Plazma Hücre Diskrazilerinde Kİ Tanısı ve Ayırıcı Tanı
advertisement
Plazma Hücre Diskrazilerinde Kİ Tanısı ve Ayırıcı Tanı Dr. Nalan Akyürek Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı Kemik İliği Patolojisi Kursu 26. Ulusal Patoloji Kongresi 2-6 Kasım, Antalya İçerik • Plazma hücreli neoplazmların sınıflaması – güncel konsensus • Tanı • • • • • Morfoloji İmmünfenotip Ayırıcı tanı Paraneoplastik sendromlar Genetik Sarah Newburyt, ilk bildirilen MM’lu hasta Remarks on the pathology of mollities ossium; with cases Samuel Solly. Med Chir Trans. 1844; 27: (435)-461, 498-3-498-8 Plazma hücreli neoplazilerde DSÖ sınıflaması – WHO 2017 Non-IgM (plazma hücreli) önemi bilinmeyen monoklonal gammopati (MGUS) Plazma hücreli myelom Klinik varyantlar Smoldering (asemptomatik) myelom Non-sekretuar myelom Plazma hücreli lösemi Normalde Kİ’de plazma hücre oranı: %0.5-4 Plazmasitom Kemiğin soliter plazmasitomu Kemik dışı (ekstramedüller) plazmasitom Monoklonal immünglobulin depo hastalığı Primer amiloidozis Sistemik hafif zincir ve ağır zincir depo hastalıkları Paraneoplastik sendrom ile ilişkili plazma hücreli neoplaziler POEMS sendromu TEMP1 sendromu (geçici) Plazma hücreli neoplazmlar - Uluslararası Myelom Çalışma Grubu (IMWG) kriterleri Önemi bilinmeyen monoklonal gammopati (MGUS) • Monoklonal serum protein <30 g/L • Kemik iliğinde <%10 plazma hücreleri • PHM ilişkili son organ hasarı yok (CRAB kriterleri) Uluslararası Myelom Çalışma Grubu (IMWG) Rajkumar SV Lancet 2014; 15:e538-e548 Plazma hücreli neoplazmlar - Uluslararası Myelom Çalışma Grubu (IMWG) kriterleri Smoldering (asemptomatik) myelom • Kİ’de >%10 ve <%60 plazma hücreleri ve/veya paraprotein >30 g/L (idrarda 500mg/24sa) • Myelomu tanımlayan olaylar veya amiloidozisin yokluğu Uluslararası Myelom Çalışma Grubu (IMWG) Rajkumar SV Lancet 2014; 15:e538-e548 Plazma hücreli myelom için tanısal kriterler Kİ’de klonal plazma hücreleri ≥ %10 (veya plazmasitom) ve Aşağıdaki myelomu tanımlayan olaylardan bir veya daha fazlası 1) Son organ hasarı Hiperkalsemi Renal yetmezlik Anemi Litik kemik lezyonları Radyografi, BT, PET-BT 2) Malignite biyobelirteçlerinden bir veya daha fazlası Klonal Kİ plazma hücre oranının ≥ %60 Serum serbest hafif zincir oranı ≥ 100 MR da ≥1 fokal lezyonlar Uluslararası Myelom Çalışma Grubu (IMWG) Rajkumar SV Lancet 2014; 15:e538-e548 Plazma hücreli lösemi • Plazma hücrelerinin periferik kanda >2x109 /L’den veya lökositlerin >%20’sinden fazlasını oluşturması • Periferik kan ve kemik iliği yanı sıra dalak, karaciğer, plevral effüzyon, asit sıvısı veya serebrospinal sıvı gibi ekstramedüller alanlarda da neoplastik plazma hücreleri mevcut • Morfolojik olarak diğer PHM’lara göre daha dar sitoplazmalı, plazmasitoid lenfositlere benzer görünümde küçük plazma hücrelerinden oluşmaktadır. • CD56 aberran ekspresyonu izlenmemektedir. • kKısa sürede ölümle sonuçlanan agresif seyirli bir hastalıktır MGUS / SMM MGUS • Preneoplastik B-hücre hastalığı (>50y, %2-3) • MM, LPL veya amiloidoza progresyon riski %1/yıl • Genellikle poliklonal Ig düzeyleri korunmuştur • Poliklonal plazma hücreleri MGUS lehine SMM • Yeni tanı alan MM’ların %8-14’ü • İlk 5 yıl boyunca MM progresyon %10/yıl • İlk 5 yıldan sonra oran azalır MGUS ve SMM’de progresyon için risk faktörleri • • • • • • • • M-protein boyutu: >25g/L %49; <5g/L %14 M-proteinde artış M-protein tipi: IgA, IgM >IgG Kİ plazma hücre oranı Serbest hafif zincir oranı Akım sitometride aberran plazma hücre fenotipi ve anöploidi Ig düzeyleri veya akım sitometride prognostik skorlar Sadece SMM için: Olumsuz sitogenetik: t(4;14), del17p, +1q PET-BT veya MR’da fokal lezyonlar (aşikar osteolizis olmaksızın) MGUS ve SMM MGUS SMM • Sitolojik anormallik yok • Normal dağılım (perivasküler ve tek tek interstisyel) • Düşük Kappa:lambda oranı (<10:1; <1:5) • CD56 ekspresyonu yok • Sitolojik atipi veya nükleer inklüzyonlar • Fokal ve nodüler agregatlar, damar çevresi dışı • Yüksek Kappa:lambda oranı (>10:1; >1:5) • CD56 ekspresyonu MGUS VE SMM arasında ayırıcı tanı: • Klinik bilgiye ihtiyaç var • Primer sitogenetik değişiklikler MGUS ve MM ayıramaz Kemik iliği infiltrasyon paternleri Plazma hücreli myelom - Morfoloji • PH infiltrasyonu oldukça heterojen ve fokal olabilir. Biyopsi boyutu önemli! • Damarlardan uzakta PH grupları MM için şüpheli – Tanısal değerin altında olsa bile • İnterstisyel infiltrasyonlar gözden kaçabilir. Özellikle küçük hücreli/LP myelom • PH’leri immünhistokimyasal boyalı kesitlerde sayılmalı • Akım sitometri, hemodilüsyon ve adezyona bağlı olarak plazma hücre oranlarını daha düşük gösterir. H&EX400 Sitolojik Özellikler • Nukleus: matür, küçük hücreli, lenfoplazmasitik, çentikli, polimorfik, asenkron, anaplastik, blastik – Dutcher cisimcikleri • Sitoplazma: matür, immatür, flaming, çeşitli inklüzyonlar (Mott hücreleri, Russell cisimcikleri, psödo- Gaucher hüceleri, kristaller) • İnklüzyonlar ve binükleer olması malignite kriteri değil Bartl et al, AJCP 1987 Morfolojik varyantlar Russel Cisimcikler Dutcher bodies Mott cell Flame cells Kristalin İnklüzyonlar Auer rod-benzeri inklüzyonlar Plazmablastik MM Tanım: (Greipp et al, Blood 1985) – >%2 plasmablastik myelom hücreleri Diffüz kromatin patern • Nukleus > 10μm veya nukleol > 2μm • Yüksek N/S oranı • Santral yerleşimli nukleus, perinukleer hof yok CD138 kappa lambda İmmünhistokimyanın rolü • Diğer neoplazmlardan ayırıcı tanı • Plazmasitik differansiyasyon gösteren düşük dereceli B-NHL • Yüksek dereceli NHL ve diğer anaplastik tümörler • Reaktif/preneoplastik plazma hücre proliferasyonları • Plazma hücre sayımı • Tedavi cevabı • Prognostik belirteçler İmmünhistokimya CD138 • • • • PHM’ların %98’inde Normal ve neoplastik PH Bazı epitel hücrelerinde LPL, PEL ve bazı DBBHL’da pozitif • Bazı blastlar ve stroma pozitif olabilir • DİKKAT: – Düşük dereceli B-NHL’da reaktif PH – Metastatik karsinoma dikkat MUM1/IRF4 • PHM’ların %98’inde • GC sonrası B-hücrelerinde • Geç B-hücre differansiyasyonunun ana regülatörü • MM yaşaması için gerekli • DİKKAT: – Non GC DBBHL, PBL, ABHL, HL İmmünglobulin hafif ve ağır zincir ekspresyonu • Monoklonal hafif zincir ekspresyonu tüm PHM ve çoğu nonsekretuar PHM’da • PHM’ların %15’inde ağır zincir yok • Ekpresyon dereceleri sıklıkla normal PH’lerinden daha düşük. Değerlendirme zor olabilir. • Alternatif olarak CISH ile saptanabilir. • IgA PHM sıklıkla belirgin atipi gösterir. (Flame hücreleri) • DİKKAT: – Nadir biklonal PHM! – NHL’da poliklonal PH CD56: Nöral hücre adezyon molekülü (NCAM) • • • • • • • Neoplastik PH proliferasyonu için güvenilir bir belirteç NK hücreleri, osteoblastlar ve (sub)endosteal hücreler de pozitif MM>%70 pozitif, MGUS<%10, genellikle zayıf Osteolitik lezyonlar ile birlikte Sıklıkla plazma hücreli lösemide kaybolur Genellikle solid ekstramedüller infiltrasyonlarda yoktur. IgM+ PHM’da negatif DİKKAT: • AML ve T/NK hücreli lösemide, • Lenfomalar ve küçük hücreli karsinomda pozitif Van Camp et al, Blood 1990; Ely et al AJP 2002 Kremer et al, J Pathol 2005 Diğer PHM belirteçleri • CD45 (LCA): – Matür plazma hücrelerinde downregülasyon – PHM’da değşken ekspresyon • CD19: normal PH’de pozitif, PHM’da negatif • CD20 (pan B): – Yaklaşık %10-20’sinde ekspresyon • CD38: – Plazma hücrelerinde en güçlü ekspresyon – T hücrelerinde, özellikle timositler ve GC hücrelerinde • CD28: %50 T hücre belirteci • VS38c: sensitif PH belirteci • EMA (MUC1): PH’de eksprese edilir. PHM’ların %50’si • Transkripsiyon faktörleri: XBP-1 ve BLIMP-1 • C-MYC: PHM’da eksprese ancak mGUS’da değil • P53: geç evre PHM’da PHM – Diğer B-hücreli lenfoproliferatif hastalıklar Ayırıcı Tanı • Plazmasitik differansiyasyon gösteren küçük B-hücreli NHL • LPL, MZL, KLL • Plazmablastik differansiyasyon gösteren büyük hücreli lenfomalar Tanı için ipuçları: • Klinik özellikler • Sitomorfolojik bulgular • PH’de aberran immünfenotip (CD56) veya B hücrelerde (CD5) diskordan hafif zincir ekspresyonu • Sitogenetik ve MYD88 L25P mutasyonu Problemler • LP-PHM CD20+, Siklin D1+, CD56- (MCL, HCL) • PHM ve B-NHL veya MBL birlikteliği • Sistemik plazmablastik lenfoma – plazmablastik PHM Plazma Hücreli Myelom, t(11;14) transloksyonu 60 y Erkek, Anemi, IgG κ paraprotein + Organomegali veya litik lezyonlar yok LPL tanısı almış FISH t(11;14) + SH, Workshop, 2009 Olağan dışı prezentasyon ve aberran antijen ekspresyonu CD117 ekpresyonu MM’un %3-%30’unda • MGUS’da da pozitif olabilir • Daha iyi prognoz ile ilişkili • Terapötik hedef olarak bağlantısı yok Diğer aberran ekspresyon paternleri: • CD4, CD10, CD30 pozitifliği • CD138 veya MUM1 yokluğu Sitoplazmik değişiklikler: Russell cisimcikleri Kristal-depolayan histiyositoz ve MM • IG sekresyonunda veya sekrete edilen M-protein içeriğinde bozukluk sonucu ortaya çıkar • Düşük infiltrasyon oranı varlığında malignite göstergesi • Diğer B- lenfoproliferatif hastalıklarda da görülebilir (Waldenstrom Makroglobinemisi) • %1-30’unda amiloid saptanabilir. (Amiloidoz kliniği olmaksızın) Kristal-depolayan histiyositoz ve MM POEMS sendromu • Klonal plazma hücre hastalığı (osteosklerotik PHM, çoğunlukla lamda), paraneoplastik semptomlar, artmış VEGF üretimi ile ilişkili • Polinöropati, Organomegali, Endokrinopati, Monoklonal PH hastalığı, Deri değişiklikleri • Diğer semptomlar: – Castleman hastalığı, Plasma hücreli varyant (%15-60) – Sklerotik kemik lezyonları – Ektravasküler volüm yükü – Trombositoz/Eritrositozis – Papilödem – Anormal pulmoner fonksiyon testleri POEMS sendromu tanı kriterleri POEMS kemik iliği morfoloji • • • • • Klonal plazma hücrelerinde artış (>%90 lambda) Sıklıkla reaktif plazma hücrelerinde artış, lenfoid agregatlar PH ile çevrelenmiş (%50) Hematopetik hiperplazi, özellikle megakaryosit kümelerinde artış Sklerotik kemik lezyonları dışında fibrozis yok Sitogenetik konvansiyonel MM’a benzer – %45 14q32 translokasyonları, %15 t(4;14) ve %2 t(11;14) – del(13q14) ve 1q21 amplifikasyonu PHM’da diğer paraneoplatik sendromlar PHM ve ‘kronik nötrofilik lösemi’ • Matür granülositler ve klonal hücrede belirgin artış (MM veya MGUS düzeyi) • Vakaların çoğu klonal değil • Yüksek G-CSF, myelom-hedef tedavisine yanıt TEMPI syndrome • Teleanjektaziler, eritropoetin düzeylerinde artış ve eritrositoz, monoklonal gammopati (IgGκ), perinefrik sıvı toplanması, intrapulmoner şant • Eritrositik hiperplazi ve MGUS • Oldukça yüksek eritropoetin düzeyleri, normal VEGF düzeyleri Sykes et al, NEJM 2011; Rosado et al, Mod Pathol 2015 Blombery et al, Leuk & Lymphoma 2014; Nagai et al, J Clin Pathol 1996 PHM’da iki büyük sitogenetik grup var 1. Non-hiperdiploid MM/MGUS Primer IgH translokasyonları - 11q13 CCND1 (%15-20) 4p16.3 FGFR3/MMSET (%15-20) 6p21 CCND3 (<%5) 16q23 C-MAF (%2-5) 20q11 MAFB (%2) 6p25 MUM1/IRF4 (nadir) 1q21 IRTA1/IRTA2 (%1-2) 2. Hiperdiploid MM/MGUS IgH translokasyonları yok PHM’da multistep patogenez Morgan et al, Nat Rev Cancer 2012 MM’da genetik heterojenite Lohr et al, Cancer Cell 2014; 25:91-101 Chapman et al, Nature 2011 Monoklonal immunoglobulin depo hastalıkları Primer amiloidozis Monoklonal hafif ve ağır zincir depo hastalıkları H&EX200 Amiloidozis P component ABVDX400 Congo Red X400 Congo Red X1000 Congo Red X1000 Congo Red X400 Monoklonal hafif ve ağır zincir depo hastalıkları Monoklonal Ig depolanması non-amiloid nonfibriler amorf eozinofilik materyal Congo red (-) Immunophenotype LCDD: kappa (80%)
