Slayt 1 - Kanser Daire Başkanlığı

Smear’dan HPV’ye
Serviks Kanseri
Taramaları
Müjdegül Z. Karaca
Kadın Hastalıkları ve Doğum Uzmanı
THSK, Kanser Daire Başkanlığı
dr_mujdegul@hotmail.com
Serviks kanseri dünyada en sık görülen 4.
kanserdir (yılda 528.000 yeni olgu)…
…ve kanser ilişkili ölümlerde yine 4.
sıradadır (yılda 266.000).
Serviks kanseri-Geçmişten bugüne
MÖ 500- Hipocrates (tedavisiz hastalık)
1900- Yetim bırakan (her beş kadından birini öldürüyor).
İlk Epidemiyolojik Çalışmalar:
Rahibelerde hastalığın hiç görülmemesi
İlk eşleri serviks kanserinden ölen erkeklerin ikinci
eşlerinin de aynı hastalıktan ölmesi
1940- Sitolojinin keşfi (G. Papanikolaou)
1960 -Tarama programları
1990- HPV ve bugün (önlenebilir ölüm nedeni)
Serviks kanseri-Geçmişten bugüne
Sitoloji tabanlı tarama
programları servikal
kanserin insidans ve
mortalitesini %70’ten
fazla bir oranda azalttı.
başarıyla uygulandığı
ülkelerde…
İngiltere- 1971-1995
Kanser Taramaları
Avrupa Birliği
% 70 kapsama
% 70 kapsama
%70 kapsama
12 ülke
8 ülke
0 ülke
Belçika
G. Kıbrıs Rum K.
Estonya
Finlandiya
Fransa
Almanya
Macaristan
Lüksemburg
Hollanda
İspanya
İsviçre
İngiltere
Finlandiya
İsviçre
Danimarka
Hollanda
İngiltere
Macaristan
Slovenya
Almanya
İngiltere
Fransa
İtalya
Finlandiya
Meme
Serviks
başladı
Kolorektal
Sitoloji Tabanlı Tarama, Uluslar Arası
Sorunlar
1. Çok zor ve kompleks bir halk sağlığı hizmetidir.
2. Tarama için ana engeller aşılsa bile pap-testin
düşük sensitivitesi çok büyük bir sorun teşkil
eder.
Sonuçta; servikal kanser gelişmiş ülkelerde
yaşayıp, rutin taramaya katılan kadınlarda bile
gelişmektedir.
Sitoloji Tabanlı Taramanın Sorunları
• CIN2+ lezyonlar için tek bir pap-testin sensitivitesi
çok düşüktür.
• Pap-testin yanlış negatiflik oranı çok yüksektir.
• Pap-testin tekrarlanabilirliği düşüktür.
• Pap-test servikal adenokarsinom tanısı koymada
yetersizdir.
Sitoloji Tabanlı Taramanın Sorunları
•CIN2+ lezyonlar için tek bir pap-testin
sensitivitesi çok düşüktür.
• Tek bir pap-testin sensitivitesi %50-60’tır.
Nanda K, et al, systematic review, Ann Intern Med. 2000;132(10):810-819
• Sık tekrar edilmesi gerekir.
• 3 kez negatif sonuç alınmaksızın tarama aralığı 3
yıla çıkarılırsa servikal kanser risk, 3 kat artar.
Kitchener HC, Castle PE, Cox JT. Chapter 7: Achievements and limitations of
cervical cytology screening. Vaccine 2006;24:S63-70
Sitoloji Tabanlı Taramanın Sorunları
•Pap-testin yanlış negatiflik oranı çok yüksektir.
2275 servikal kanser vakasının tarama öyküsü:
Tarama Öyküsü (%)
İtalyan Verisi₁
Kaiser Verisi₂
İsviçre Verisi₃
Taranmadı
%62
%56
%64
Normal Sitoloji
%14
%32
%24
Anormal sitoloji &
Yetersiz takip
%24
%13
%7
n=262
n=833
n=1180
1 Amadori A, et al. Int J Gyn Can 1998, 8; 251-256
2 Leyden WA, et al. J Nat Can Ins 2005, 97; 675-683
3 Andrae B, et al. JNCI 2008, 100; 622-629
Sitoloji Tabanlı Taramanın Sorunları
•Pap-testin tekrarlanabilirliği düşüktür.
• İnter-observer ve inter-laboratuar variabilitesi
yüksektir.
• Bu variabilite klinik tutarlılığı azaltır.
• Eğitim farkı arttıkça variabilite daha da
belirginleşir.
• Bu durum özellikle taramanın yeni başlatılacağı
yerler için önemli.
Castle PE et al. ATHENA study. 2011 Lancet Oncol 12:880-90
Sitoloji Tabanlı Taramanın Sorunları
•Pap-testin tekrarlanabilirliği düşüktür.
Oran (%)
Lab A
Lab B
Lab C
Lab D
Normal
96,2
94,6
91,8
90,1
Anormal
3,8
5,2
8,1
9,9
ASC-US/LSIL
2,1
1,1
1,2
2,3
CIN2+ lezyonlar için Sitolojinin
Sensitivitesi
42,0
51,0
60,5
73,0
Wright TC et al. Insights from ATHENA. 2013
Sitoloji Tabanlı Taramanın Sorunları
•Pap-test servikal adenokarsinom tanısı
koymada yetersizdir.
• Sitoloji tabanlı etkin taramalara rağmen servikal
adenokarsinom insidansı artmaktadır.
Ault KA et al. 2011 Int J Can. 128, 1344-1353
• AIS özellikle <40 yaş grubunda artmaktadır.
Saslow D et al. 2012 CA Can J Clin. 62(3):147-172
• SCC’lerin %70’i HPV16/18’e bağlıyken
adenokarsinomların %85-90’ı bu tiplerle ilişkilidir.
Katki HA et al. Lancet Oncol 2011;12:663-672
Sitoloji Tabanlı Taramanın Sorunları
•Pap-test servikal adenokarsinom tanısı
koymada yetersizdir.
Sensitivite
Histoloji (n)
Sitoloji
HPV
CIN3 (254)
%52
%92
AIS (16)
%63*
%88
Adenoca ve Adenosq ca (1)
%100
%100
SCC (3)
%100
%100
*%25 fark
%%25
Castle PE et al. ATHENA study. 2011 Lancet Oncol 12:880-90
Servikal taramada kullanılabilecek
daha etkin bir yöntem var mı?
• HPV testi tek bir pap-testin kaçırdığı olguların
en az %25-50’ini tespit edebilir.
HPV Testi
• HPV servikal kanserlerin %100’ü için etken ajan
1990lar
2000
2007
2012
2015
Munoz N. Int J Cancer 2004 Aug 20;111(2)278-85
• HPV testleri daha çok klinik kullanıma girdi
• İlk metaanalizler HPV testlerinin yüksek
sensitivitesini gösterdi
• Primer tarama için randomize kontrollü çalışmalar
planlandı
• İlk tur sonuçlar
• Avrupa ve Dünya’da primer taramalar
• İkinci tur sonuçlar
• Primer taramada önerildi
Metaanalizler HPV testlerinin daha
sensitif olduğunu gösterdi
Sitoloji
HPV testi
Sensitivite
53%
96%
Spesivite
97%
92%
Mayrand MH et al. Int J Cancer 2006 119;615-623
Primer HPV taraması ilk tur sonuçları
(10,000’de)
CIN3+ leyonların kümülatif insidansı
Birleşik avrupa verisi
Başlangıç testinden itibaren zaman (ay)
Dillner, J. et al. BMJ 2008;337:a1754
Hindistan çalışmasından ilave sonuçlar
• 4 kollu randomize
kontrollü çalışma:
• N=131.476
• Uygun yaş aralığında
yapılan tek bir HPV testi
mortaliteyi belirgin
azaltmaktadır
• HPV- olgular 4 kat daha az
kanser riski var
• HPV en objektif ve
tekrarlanabilir test
Sankaranarayanan R et al. 2009. NEJM 360;14
HPV taramasının sorunları
• Sitoanomali olmaksızın çok fazla HPV pozitif olgu
– Regrese olacak olguların fazladan tanı alması (overdiagnosis)
• Uygun yaş aralığında yapılmalı
• İkinci tur veri
– POBASCAM, Swedescreen, ARTISTIC,NTCC
• Refleks sitoloji / HPV Genotipleme / Moleküler Tesler
• HPV tek başına mı pap ile kombine mi?
• HPV testleri pahalı
– Tarama intervalini uzatıyor
• İletişim sorunları
HPV taramasının sorunları
• Yaş aralığı uygun seçilmeli
Sensitivite özellikle de 35 yaş üstü kadınlarda yüksek
Cuzick J et al. 2006 Int J Cancer
HPV taramasının sorunları
• Sitoanomali olmaksızın çok fazla HPV pozitif olgu
– Regrese olacak olguların fazladan tanı alması (overdiagnosis)
• Uygun yaş aralığında yapılmalı
• İkinci tur veri
– POBASCAM, Swedescreen, ARTISTIC,NTCC
• Refleks sitoloji / HPV Genotipleme / Moleküler Tesler
• HPV tek başına mı pap ile kombine mi?
• HPV testleri pahalı
– Tarama intervalini uzatıyor
• İletişim sorunları
HPV vs sitoloji 94.370 kadın RKÇ
Tarama
HPV
CIN2
Pap
CIN3/AIS
Kanser
CIN2
CIN3/AIS
Kanser
1. Tur
108 98
6
54
47
8
2. Tur
8
8
0
15
17
9
Toplam
116
106
6
69
64
15
Ronco et al, Lancet Oncol, 2010
HPV tek mi kombine mi?
2. round çalışmalarla birlikte relatif kesitsel yeterlilik
Tek başına HPV taraması yeterli
M. Arbyn et al. / Vaccine 30S (2012) F88–F99
Farklı Yönetim Seçenekleri
Maliyet
• Tarama intervalini uzatıyor
Testin NPV’i yüksek. Yeterli güven aralığında test
İntervalini 5 yıla çıkarmak mümkün
Dillner, J. et al. BMJ 2008;337:a1754
• Başlangıç testlerine göre kümülatif serviks kanseri
oranları:
Negatif sitoloji;
Negatif HPV testi;
3,5 yıl
15.4 / 10⁵
4.6 / 10⁵
5,5 yıl
36.0 / 10⁵
8.7 / 10⁵
Bir Alman mikrosimülasyon Analizi
de Kok I MCM, et al. BMJ 2012;344
Genotiplendirmenin önemi
Wheeler C.M. et al. Int. J. Cancer: 135, 624–634 (2014)
İletişim Sorunları
• Kişide risk altında, hastalık yok
• Tek risk fazladan tedavi (overtreatment)
yapacak kadın doğum uzmanı
• Pozitif olgular izleme alınan, tedavi edilmeyen
ve kanser olmayacak olan şanslı bir grup
HPV taramasının ek faydaları
• Objektif bir test ve sitolojiye göre çok daha az kompleks kalite kriterleri
mevcut
• Otomatize ve santralize edilebilir
• HC2 sonuçları tüm dünyada tutarlı
• Daha uzun tarama intervali
– Tedavi için katılımın artması
• Kendi kendine HPV Testi (self HPV)
– Vizit sayısının azalması, kadın kendi kendine testi uygulayabilir
• HPV aşıları
• Gelecek tarama politikaları
– Aşı
– Hayat boyu 3 ya da daha az tarama
– Serviks kanserinin tam eradikasyonu
Servikal Tarama için DSÖ Önerileri:
• 25 yaş altını taramayın
• 65 yaş üstünü taramayın
• Asla yıllık tarama yapmayın
Hedef Grup:
Tarama Aralığı:
Tarama Testi:
33-64
Hayatta bir defa
Sitoloji
10 yıl
HPV-DNA Testi
7 yıl
VIA/VILI
5 yıl
Paralel ve ardışık
30-59
35-49
30-49
30-39
35-39
Arbyn, M. et. al. 2010. Europian Guidelines for Quality Assurance in
Cervical Cancer Screening Annals of Oncol. 21:448-458
ACS/ASCCP/ASCP Rehberi-Mart 2012
Popülasyon
Tarama Metodu
<21 years
21 - 29 years
30-65 years
Taramayın
Her 3 yılda bir Pap
Her 5 yılda bir "co-testing"
HPV+Pap
(önerilen)*
Önceki tarama normalse tarama
programından çıkart
>65 years
*Her 3 yılda bir Pap (kabul edilebilir)
NCI, ASCCP, ACS, SGO
https://www.sgo.org/newsroom/news-releases/medical-societies-recommendconsideration-of-primary-hpv-testing-for-cervical-cancer-screening/
Primer HPV taramasında güncel durum
Avrupa
• Yeni eğilim pap’tan çok HPV yönünde
– Pap ile triaj
• Tamamlanmış çalışmalar
• Çoğu ülkede pilot uygulamalar var
• Ulusal tarama programına eklendi (Hollanda, İtalya)
Cuzick, J. Clinical workshop IPV 2012, Pueto Rico
ABD
• 2015 ACS/ASCCP ve 2013 ACOG servikal tarama ara rehberinde primer HPV
tabanlı tarama önerildi.
• Use of primary high-risk human papillomavirus testing for cervical
cancer screening: Interim clinical guidance
Warner K. Huh. Et. al. Gynecologic Oncology 2015
Available online http://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2014.12.022
Değişim zamanı!
Kitchener, H.C. Cytopathology 2015, 26, 4–6
Türkiye’de Kanser Taramaları
ULUSAL TARAMA STANDARTLARI
Meme
Serviks
Kolorektal
Kadının kendini muayenesi
20 Yaş üzeri, ayda bir
Doktorun meme muayenesi
20 Yaş üzeri, 2 yılda bir
40 Yaş üzeri, yılda bir
Mamografi
Smear Testi
30-65 Yaş arası, 5 yılda bir
HPV Testi
30-65 Yaş arası, 5 yılda bir
40-69 yaş arası, 2 yılda bir
ULUSAL HPV LABORATUARI
Dışkıda Gizli Kan Testi
50-70 Yaş arası, 2 yılda bir
Kolonoskopi
51 ve 61 Yaş, 10 yılda bir
Türkiye için Neden HPV?
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Daha yüksek negatif prediktif değer
Daha yüksek sensitivite
İş gücü avantajı
Merkezi kalite kontrolü
Düşük HPV positifliği (düşük prevalans)
Kesin tanı için geçen zamanın kısalması
Gelecekte kendi kendine örnek alma (Self-test) imkanı
Farkındalığın yeniden sağlanması için yeni bir test
Büyük hedef nüfus için merkezi ihale avantajı
Türkiye’de uygulama; adım adım
•
•
•
•
•
•
•
Ulusal ve uluslar arası uzman görüşleri
Pilot çalışmalar
Mevzuatın hazırlanması
AH programa dahil edildi
Hizmet içi eğitim
TC kimlik no tabanlı yazılım
Medya kampanyası
Aile Hekimlerinin Katılması
• Her bir Aile Sağlığı elemanı servikal örnek alma eğitiminden geçirildi
• Kadın doğum uzmanlarının eğitimi
• Malpraktis çekincesi
HPV Tarama Süreci
• Örnek almak için gereken tüm malzemeler (HPV
fırçası, HPV tübü, lam, lam kabı, fiksatif, kilitli zarf,
broşür, onay formu, 4 adet barkot) KETEM ve aile
hekimlerine dağıtıldı.
Birinci Basamak Yönetim Şeması
HPV (-)
Normal
5 yıl sonra tekrar
HPV (+)
Sitoloji
anormal
Kadın Doğum
Uzmana Sevk
Yetersiz
Sitoloji normal
HPV 16-18
(+)
Not HPV 16-18
(+)
1 yıl sonra
tekrar et
3 ay sonra
tekrar
Türk Servikal Tarama Programı
HPV Tabanlı
Yüksek riskli HPV testi (13 yüksek riskli tip)
+ ler için Refleks sitoloji ve genotipleme
Sonuçlar, örneklerin laboratuara
ulaşmasından sonra 7 gün içinde çıkıyor.
Kalite Kontrolü
• Bütün süreç:
– Türkiye Halk Sağlığı Kurumu, Kanser Dairesi
– Türkiye Kamu Hastaneleri Kurumu
– Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü ve
– İlgili dernekler
tarafından izlenmekte ve AB kalite standartları
çerçevesinde kalite kontrolü sağlanmaktadır.
Teşekkürler…