Beta-Bloker ve Diüretik Yan Etkileri

Beta-Bloker
ve
Diüretik
Yan Etkileri
Dr. Bülent Tokgöz
Erciyes Üniversitesi
Adrenerjik Reseptörler
Katekolaminlerin reseptörlere bağlanması
sempatik sinir sisteminin uyarılmasına yol açar
Sempatik sinir sistemi
’kaç veya savaş’ yanıtından sorumlu
pupillerde genişleme,
kan akışının iskelet kasına yönlendirilmesi …
ALFA RESEPTÖRLER
Alfa-1
Alfa-2
BETA RESEPTÖRLER
Beta-1
Beta-2
Beta-3
BETA RESEPTÖRLER
Metabolik ve fizyolojik birçok fonksiyon
beta adrenerjik reseptörler aracılığıyla düzenlenir
Beta-1
kalp, böbrekler
Beta-2
akciğer, GİS, karaciğer, uterus, damar düz kasları, iskelet kası
Beta-3
yağ hücreleri
Beta Bloker İlaçlar
PROPRANOLOL
1964 yılında
James Black tarafından
geliştirildi.
James Black bu buluşuyla
1988 Nobel Tıp Ödülü’nü kazandı.
Tex Heart Inst J, 1997;24:336-42
BETA BLOKER İLAÇLAR
endojen katekolamin etkilerini
reseptör düzeyinde engeller
ilk ilaçlar
sadece nonselektif beta blokaj yapar
daha sonra
selektif beta blokerler geliştirildi
BETA BLOKER İLAÇLAR
Alfa blokaj
Asebutolol
Nadolol
Atenolol
Nebivolol
Yok Yok
Yok Yok
Betaksolol
Oksprenolol
Bisoprolol
Penbutolol
Yok Yok
Yok Yok
Karteolol
Pindolol
Karvedilol
Propranolol
Yok Yok
Yok Var
Esmolol
Sotalol
Labetolol
Timolol
Yok Yok
Yok Var
Beta-1
selektivite
HayırEvet
Evet Evet
HayırEvet
HayırEvet
Hayır
Hayır
Hayır
Hayır
HayırEvet
Hayır
Hayır
ISA
MSA
+
Hayır
Hayır
Evet
Hayır
Hayır
+
Evet
Evet
Evet
Hayır
+
Evet
Hayır
Hayır
Zayıf
Evet
Hayır
+ (Beta-2)
Hayır
Hayır
Zayıf
Hayır
Lipid
çözünürlüğü
Zayıf
Zayıf
Yüksek
Zayıf
Orta
Orta
Yüksek
Zayıf
Orta
Yüksek
Zayıf
Orta
Metoprolol
tartrat
Yok
Evet
-
Zayıf
Orta
Metoprolol
süksinat
Yok
Evet
-
Zayıf
Orta
ISA: intrinsik sempatomimetik aktivite, MSA: membran stabilize edici aktivite
Beta Blokaj Tedavisi
Kullanım Alanları
Aritmiler
Hipertansiyon
Miyokard infarktüsü
Kalp yetmezliği
BETA BLOKER İLAÇLAR
YAN ETKİLER
beta adrenerjik blokaja bağlı
önemli yan etkilerin çoğu
beta blokajla ilgisiz reaksiyonlar
nadir rastlanır
BETA BLOKER İLAÇLAR
Kardiyak Yan Etkiler
Kalp yetmezliğini presipite etmesi
veya ciddileştirmesi
Negatif kronotropik etkiye bağlı yan etkiler
İlacın kesilmesine bağlı yan etkiler
Beta Bloker İlaçlar
Kalp Yetmezliğinde Kullanım
Kronik Stabil Kalp Yetmezliği
• Stabil KY hastalarında uzun dönemde BB tedavisi faydalı:
• Sistolik KY’de sağkalımı uzatır
• Diyastolik KY’de diyastolik işlevlerde düzelme sağlar
• Stabil kalp yetmezliğinde BB sonrası fazla sorun çıkmaz:
• Kalp yetmezliğinde şiddetlenme (çok nadir)
• Hipotansiyon ve bradikardiye bağlı baş-dönmesi (genellikle ilaç
kesilmesini gerektirecek kadar ciddi ve sık değil)
Beta Bloker İlaçlar
Kalp Yetmezliğinde Kullanım
DİKKAT EDİLMESİ GEREKEN DURUMLAR
• Akut dekompanse kalp yetmezliğinde kullanılmamalı
• Bu durumda kullanımı kalp yetmezliğini şiddetlendirebilir
• Miyokard disfonksiyonu olup kompansasyonun son
sınırındaki hastalarda kalp yetmezliğini presipite edebilir
• Bu hastalarda kardiyak outputun idamesi sempatik aktiviteye
bağımlı
• Bu durumda selektif olmayan BB’lerin yol açtığı periferik
vasküler direnç artışı da miyokard işlevinde azalmaya yol
açabilir
• İntrinsik sempatomimetik aktivitesi olan pindolol gibi BB’ler
miyokard işlevini bozmayabilir
Beta Bloker İlaçlar
Negatif Kronotropiye Bağlı Yan Etkiler*
beklenen beta blokaj etkisi
istirahat kalp hızında yavaşlama
sinüs bradikardisi
AV blok tehlikesi!
Altta yatan AV ileti bozukluğu olanlar
AV iletiyi etkileyen başka bir ilaç kullananlar
(digoksin, kalsiyum kanal blokeri)
Semptomatik bradikardisi olan hastalarda BB rölatif kontrendike
Hasta sinüs sendromu varlığında pacemaker olmadıkça
kullanılmamalı
*ISA + olanlarda daha az
Beta Bloker İlaçlar
İlaç Kesilmesine Bağlı Yan Etkiler
beta bloker tedavi
sempatik blokaj
adrenoreseptörlerde upregülasyon
katekolaminlere aşırı duyarlılık
Beta bloker tedavisi aniden terk edilmemeli
Beta Bloker İlaçlar
İlaç Kesilmesine Bağlı Yan Etkiler
ilaç kesilmesine bağlı gelişebilecek olumsuzluklar
iskemik semptomların belirginleşmesi
bilinen KAH olan hastalarda AMI’ye dahi yol açabilir!
ciddi ventriküler taşiaritmiler
ani kalp ölümüne de yol açabilir!
iskemik belirtiler
KAH öyküsü olmayan insanlarda da ortaya çıkabilir!
Beta Bloker İlaçlar
İlaç Kesilmesine Bağlı Yan Etkiler
ilaç kesilirken doz tedricen azaltılmalı
kısa yarı ömürlülerde
(propranolol, kısa etkili metoprolol, karvedilol vb)
2*1  1*1  1*1 g.a.
uzun yarı ömürlülerde
(atenolol, uzun etkili metoprolol, nadolol vb)
günlük doz yarıya düşürülerek bir hafta, daha sonra g.a.
uzun etkililerde (atenolol veya nadolol gibi)
kesilmeye bağlı yan etkiler nadir
Beta Bloker Yan Etkileri
Kardiyak Olmayan
Artmış hava-yolu direnci
Periferik arter hastalığının ciddileşmesi
Hipoglisemiye eğilim
Hiperkalemi
Halsizlik, depresyon
Cinsel işlev bozukluğu
Lipid metabolizması üzerine olumsuz etki
Kilo almaya eğilim
Beta Bloker Yan Etkileri
Artmış Hava-Yolu Direnci
Bronkospazmlı hastalarda dikkat!
Nonselektif ajanlar beta-2 reseptör blokajı nedeniyle
bronkodilatasyona engel olur
ISA+ veya beta-1 selektif bileşiklerde nadir
ancak yüksek dozlarda yine oluşabilir!
Beta Bloker Yan Etkileri
Artmış Hava-Yolu Direnci
Kronik AC hastalığı olanlarda
nonselektifler yerine alfa blokaj özellikli
labetalol veya karvedilol iyi bir seçenek olabilir
Ciddi dekompanse bronkospazmlı hastalarda
tüm beta blokerlerden kaçınmak gerekir!
Beta Blokerler Yan Etkileri
Periferik Arter Hastalığının Ciddileşmesi
Klaudikasyon ilerleyebilir, siyanoz ve gangren
gelişecek denli iskemi ağırlaşabilir!
Nonselektif beta blokaj
Raynaud fenomenini tetikleyebilir
Vasküler yetmezlik derinleşebilir
(kardiyak outputta azalma ve beta 2 aracılı vazodilatasyonun olmamasına bağlı)
Beta-1 selektif veya ISA+ ajanlar
nonselektifler kadar olumsuz etkilemez
Beta Bloker Yan Etkileri
Hipoglisemiye Eğilim
Adrenaline Bağlı
Hipoglisemiden Korunma Mekanizmaları
Birçok dokuda glukoz kullanımını azaltır
Alfa-2 reseptörler aracılığıyla
insülin sekresyonunu inhibe eder
Erken uyarı sistemi:
nöroglikopenik semptomlar - terleme / anksiyete
Beta Bloker Yan Etkileri
Hipoglisemiye Eğilim
beta bloker kullananlarda hipoglisemi riski
1960’lı yıllarda yapılan araştırmalar
Nonselektif beta blokerler:
İnsüline bağlı hipogliseminin düzelmesini geciktirir.
Hipogliseminin daha ciddi seyrine yol açar
Erken belirtilerin maskelenmesine yol açar.
Antihypertensives and the risk of serious hypoglycemia in older persons
using insulin or sulfonylureas. JAMA 1997;278(1):40
Beta-1 selektifler ve ISA+’ler daha güvenli
Beta Bloker Yan Etkileri
Hiperkalemi
Nonselektif beta blokerlerde
özellikle potasyum yüklenmesi sonrası
‘shift’ gecikir!
Çoğu olguda plazma K düzeyinde yükselme
0.5meq/L’nin altında
Beta-1 selektif (atenolol, metoprolol vb) bileşiklerde
risk düşük
Beta Bloker Yan Etkileri
Halsizlik, Depresyon, Cinsel İşlev Bozukluğu
Beta-blocker therapy and symptoms of depression,
fatigue, and sexual dysfunction.
JAMA 2002;288(3):351
15 randomize, plasebo kontrollü çalışma, 35000’den fazla hasta
Halsizlik  her yıl her 57 hastadan birinde
Cinsel disfonksiyon  her yıl her 199 hastada bir hasta
Depressif semptomlarda  artış yok
---Lipofilik BB’ler (propranolol, metoprolol) daha fazla MSS’ne
geçip daha fazla depressif semptoma yol açabilir  bu
derlemede lipidde çözünürlüğün bir etkisi görünmüyor!
Beta Bloker Yan Etkileri
Dislipidemi ve Kilo Alma
Lipid metabolizması üzerine olumsuz etki
Serum TG ve HDL düzeyini etkileyebilirler
Reseptör selektivitesiyle ilgili
Kilo almaya eğilim
Özellikle ilk birkaç ayda kendini gösterir
1.2 kg (-0.4 – 3.5 kg)
Beta Bloker Yan Etkileri
İlaç Etkileşimleri
TEHLİKELİ
KOMBİNASYONLAR
Miyokard işlevini baskılayan veya
pacemaker etkinliği olan ilaçlar
Bazı antiaritmikler:
disopramid, propafenon, flekainid
Kalsiyum kanal blokerleri
DİÜRETİKLER
İdrar üretimini artıran maddelere diüretik denir.
MANNITOL
ACETOZOLAMIDE
THIAZIDES
FUROSEMIDE
BUMETANIDE
ETHACRINIC ACID
AMILORIDE
TRIAMTERENE
SPRINOLACTONE
http://www.pharmaceutical-journal.com/learning/learning-article/highlights-of-cpd-and-learning-in-2015/20200278.article
Diüretikler
1)
Karbonik anhidraz inhibitörleri ve osmotik diüretikler
• Asetazolamid ve mannitol
• Etki yeri: Proksimal tübül
• Zayıf diüretik etki
2)
Kulp diüretikleri
•
•
•
•
•
•
3)
Furosemid, bumetanid, etakrinik asit
Etki yeri: Henle Kulpu çıkan kalın kolu
Güçlü diüretik etki
Ödem tedavisi
Hipervolemiyle birlikte hipertansiyon tedavisi
GFH < 30 ml/dk  tiyazidler yerine kullanılabilir
Tiyazidler
• Etki yeri: Distal tübül
• Hipertansiyon tedavisinde en çok tercih edilen diüretikler
4)
Potasyum tutan diüretikler
• Amilorid, triamteren, spironolakton ve eplerenon
• Etki yeri: Toplayıcı tübüller
• Hiperaldosteronizm tedavisi, diğer diüretiklerle kombine edilerek ödem tedavisi
Kulp Diüretikleri
Yaygın Ödem Tedavisi
NEFROTİK SENDROM + ÖDEM
KONJESTİF KALP YETMEZLİĞİ + ÖDEM
DEKOMPANSE SİROZ + ÖDEM
BÖBREK YETMEZLİĞİ + ÖDEM
diyette tuz kısıtlaması + kulp diüretikleri
çoğunlukla cevap alınır
Kulp Diüretikleri
Diüreze Bağlı Yan Etkiler
Sıvı-elektrolit dengesizlikleri
hipokalemi
metabolik alkaloz
hipotansiyon
prerenal azotemi
hiperürisemi
hiponatremi
(hipovolemiye ikincil ADH artışına bağlı)
Kulp Diüretikleri
Alerji
Hipersensivite reaksiyonları
Sülfonamid duyarlılığı
Deri döküntüsü
Akut interstisyel nefrit (nadir)
Etakrinik asit kullanmaya gerekçe olabilir
Kulp Diüretikleri
Ototoksisite
Tinnitus, işitmede azalma, sağırlık
Kalıcı sağırlığa yol açabilir
Oral veya İV uygulamaya bağlı gelişebilir
Dozla ilişkili – Doz yükseldikçe risk de yükselir
(Ör: İV furosemid >240 mg/saat)
En fazla risk etakrinik asitte
Eşzamanlı aminoglikozid kullanımı riski yükseltir
Sürekli infüzyon, tekrar eden bolus uygulamaya göre
daha az ototoksisite riski taşıyor olabilir
Kulp Diüretikleriyle Ödem Tedavisi
Tedavide Başarısızlık Sebepleri
Aşırı tuz tüketimi
Diüretik dozunda yetersizlik
Ağızdan alınan ilaçların yetersiz emilimi
Diüretiklerin idrara yetersiz geçişi
Distal nefrondan sodyum geri-emilimi
NSAİ ilaç kullanımı
Kulp Diüretikleri
IV Bolus mu? Sürekli İnfüzyon mu?
Sürekli infüzyon ile
etkin ilaç ekskresyonu idame ettirilerek
Henle kulpunda
NaCl geri emilimi sürekli inhibe edilir
Bolus
Sürekli İnfüzyon
UpToDate.com
Kulp Diüretikleri
IV Bolus mu? Sürekli İnfüzyon mu?
Sürekli infüzyonla diürez cevabı daha iyi!
İV bolus tedavide ototoksisite daha sık!
Akut Dekompanse Kalp Yetmezliği
Nasıl bir diüretik stratejisi izlemeliyiz?
DOSE Çalışması
Akut Dekompanse Kalp Yetmezliği
Bolus mu? İnfüzyon mu?
DOSE Çalışması
308 akut dekompanse kalp yetmezlikli olgu
RANDOMİZASYON
İV BOLUS,12 saatte bir kez
İV SÜREKLİ İNFÜZYON (düşük doz / yüksek doz)
Süre 72 saat
Akut Dekompanse Kalp Yetmezliği
Nasıl bir diüretik stratejisi izlemeliyiz?
DOSE
Etkinlik ve güvenlik yönünden anlamlı fark YOK!
BOLUS TEDAVİ GRUBU:
48. saatte doz artışı daha fazla gerekti
Toplam furosemid dozu anlamlı olarak daha yüksek
SÜREKLİ İNFÜZYON – YÜKSEK DOZ FUROSEMİD GRUBU:
Net sıvı kaybı daha fazla
Dispnede azalma daha iyi
Renal fonksiyonda bozulma daha fazla! (%23 vs %14)
Bolus ve düşük doza kıyasla
sürekli infüzyon yüksek doz furosemid grubunda:
ventriküler taşikardi ve Mİ sıklığı yüksek (p>0.05)
Kulp Diüretikleri
Sürekli İnfüzyon
En iyi cevap için
en başta yükleme dozu unutulmamalı!
NEJM 1998, 339-6:387-395
Tiyazid Diüretikler
Yan Etkiler
Grubun ilk üyesi 50-100 mg dozlarda kullanıldığında
metabolik ve elektrolit denge bozukluğuna yol açIyordu
Daha sonra düşük doz tedavinin de benzer etkinlikte
ancak daha az yan etkiye yol açtığı bulundu
Klortalidon hidroklorotiyazide göre daha güçlü
antihipertansive etki gösterir ve mortaliteyi azaltır
Tiyazid Diüretikler
Yan Etkiler
Yeni diyabet
Dislipidemi
Elektrolit denge bozuklukları:
Hipokalemi
Hiponatremi
Hiperürisemi
Hipomagnezemi
Beta Bloker ve Thiazidler
Yeni Diyabet Gelişimi
En az yeni diyabet
ARB ve ACEi
En fazla yeni diyabet
Beta-blokerler ve tiyazidler
Diüretik Yan Etkilerinden Kaçınabilir miyiz?
Kombine Diüretik Tedavisi
PATHWAY 3
Amilorid + HCTZ
Glukoz intoleransı daha az!
teşekkürler