akut serebrovasküler hastalıklar ve tiroid fonksiyon bozuklukları ilişkisi
advertisement
T.C. Sağlık Bakanlığı Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi II. Nöroloji Kliniği Şef Doç.Dr.Hülya Tireli AKUT SEREBROVASKÜLER HASTALIKLAR VE TİROİD FONKSİYON BOZUKLUKLARI İLİŞKİSİ UZMANLIK TEZİ Dr. Banu YILDIRIM İSTANBUL-2008 ÖNSÖZ: Nöroloji uzmanlık eğitim sürem boyunca bilgi ve deneyimlerinden yararlanma olanağına sahip olduğum, bilimselliğini ve girişimciliğini örnek aldığım, yanında yetişmiş olmaktan gurur duyduğum, her türlü konuda yardım ve desteğini hissettiğim çok değerli hocam ve klinik şefim Doç.Dr. Hülya Tireli’ye, Nöroloji eğitimime katkıları olan şef yardımcımız Dr.Cihat Örken ve 1.Nöroloji klinik şef yardımcısı Dr.Handan Mısırlı’ya, Rotasyonlarım sırasında değerli mesleki bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım 3. Dahiliye klinik şefi Dr.Refik Demirtunç’a, Psikiyatri klinik şefi Dr. Mecit Çalışkan’a, Marmara Üniversitesi Çocuk Nörolojisi ABD başkanı Prof. Dr. Yüksel Yılmaz’a, Tez danışmanım Dr. Figen Varlıbaş’a, Birlikte çalışmaktan büyük keyif duyduğum uzman ve asistan arkadaşlarıma, Kliniğimiz hemşire ve personeline, Tüm eğitimim boyunca her zaman yanımda olan ve her türlü kararımda beni destekleyen anne ve babama, Sevgili oğullarım Ali ve Ömer’e sonsuz teşekkürler… Dr. Banu Yıldırım İstanbul, 2008 İÇİNDEKİLER: GİRİŞ VE AMAÇ............................................................................1 GENEL BİLGİLER.........................................................................2 1. SEREBROVASKÜLER HASTALIKLAR.............................................2 2. TİROİD BEZİ VE TİROİD HORMONLARI........................................19 GEREÇ VE YÖNTEM..................................................................40 BULGULAR..................................................................................44 TARTIŞMA...................................................................................55 SONUÇLAR..................................................................................64 ÖZET.............................................................................................66 KAYNAKLAR..............................................................................68 GİRİŞ VE AMAÇ: Serebrovasküler hastalıklar (SVH) tüm dünyada koroner kalp hastalıkları ve kanserden sonra ölüm nedeni olarak üçüncü sırada, özürlülük ve sakatlık nedeni olarak birinci sırada yer almaktadır. Özellikle akut dönemde mortalite riskinin yüksek olması, hayatta kalan hastaların önemli bir kısmında ise ağır fonksiyon kaybına neden olarak uzun süre yardım ve bakım gerektirmesi nedeniyle iyi tanınması gereken bir hastalıktır. İnme (stroke), SVH’yı takibederek ortaya çıkan bir klinik durumu, ani bir nörolojik yetersizliği ifade eder ve lezyonun patolojisine göre iskemik ve hemorajik olarak iki alt gruba ayrılır. Tüm inmelerin %60-80’ini iskemik infarktlar, %10-15’ini intraserebral hemorajiler ve %3-10’unu subaraknoid kanamalar oluşturmaktadır. Hastalığın oluşumunu kolaylaştıran, birbirinden bağımsız çok sayıda risk faktörü bilinmektedir. Hipertansiyon (HT), kalp hastalığı (KH), atrial fibrilasyon (AF), diyabetes mellitus (DM), hiperlipidemi kesinleşmiş risk faktörlerinden bir kaçıdır. Tiroid fonksiyon bozuklukları ve serebrovasküler hastalıkları arasında ise kesinleşmemiş ilişkiler sunulmaya başlanmıştır. Belirgin hipertiroidide kardiyoembolik inme doğrudan tirotoksik AF ile ilişkilendirilmiş olup, subklinik hipertiroidide de AF insidansı artmaktadır. Belirgin hipotiroidinin özellikle HT, hiperlipidemi ve hiperhomosisteinemi olmak üzere ateroskleroz risk faktörleri ilişkili olduğuna dair yetersiz deliller mevcuttur. Subklinik hipotiroidide bu ilişkinin kesinliği daha azdır. Bu çalışmada hipertiroidi, hipotiroidi, subklinik hipertiroidi ve subklinik hipotiroidi olmak üzere tiroid fonksiyon bozuklukları ile serebrovaskuler hastalıklar, inme altgrupları ve risk faktörleri arasındaki ilişkiler incelenmiştir. 1 GENEL BİLGİLER: 1. SEREBROVASKÜLER HASTALIKLAR Serebrovaskuler hastalıklar (SVH), beynin bir ya da birden fazla kan damarının katıldığı patolojik süreçler sonucu oluşan, ani başlangıçlı fokal veya global nörolojik semptomlar olarak tanımlanır (8). İnme, spesifik olarak SVH’ ya bağlı olarak gelişen, ani yerleşimli fokal nörolojik bir sendromu ifade eder. SVH ise, kan damarlarını ilgilendiren patolojik bir süreç sonucu beyinde oluşan tüm bozuklukları anlatmaktadır. Patolojik sürecin geniş bir anlamı olup, lümenin emboli veya trombüsle tıkanması, bir damarın rüptürü, damar duvarının permeabilite değişikliği, viskozite artışı veya kan içerisindeki diğer değişiklikler sonucu oluşabilir (1). Erişkin dönemin nörolojik hastalıkları arasında SVH, en sık ve en önemli hastalık grubunu oluşturur. Genel olarak hastanede yatan nörolojik hastaların en az yarısı bu tiptedir. Batı toplumlarındaki epidemiyolojik veriler, her yıl toplumların %0,2’sinin inme geçirdiğini göstermektedir. Vakaların üçte biri bir yıl içerisinde ölmekte ve bu oran inmeyi üçüncü ana ölüm nedeni yapmaktadır. Vakaların üçte birinde inmeden dolayı değişik derecede sekeller kalmakta ve bu oran da inmeyi, en fazla sakatlığa ve bağımlılığa yol açan hastalık kategorisine sokmaktadır (1,3,6). Son yıllarda başta HT olmak üzere düzeltilebilir risk faktörlerinin kontrol altına alınması, görüntüleme yöntemleri ile erken dönemde doğru tanı konulması, inme ünitelerinin sayısının artması ve yeni tedavi olanaklarının kullanımı sayesinde SVH’ya bağlı ölüm oranında azalma olduğu bildirilmektedir(1). Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tanımlamasına göre inme; vasküler nedenler dışında görünür bir neden olmaksızın, beyin kan akımının bozulması sonucunda fokal veya global serebral fonksiyon kaybına ait belirti ve bulguların hızla yerleşmesi ve bu bulguların 24 saat veya daha uzun sürmesi ile karakterize klinik bir sendromdur. Bu tanımlamaya göre subaraknoid hemoraji (SAK) inmeye dahil 2 edilirken, subdural hematom, travma, enfeksiyon, tümör gibi nedenlere bağlı infarkt veya kanama, serebral iskemiye bağlı geçici ataklar (GİA) tanımlama dışı bırakılmıştır (2,3). İnme epidemiyolojisi araştırılırken coğrafya, toplumların yaş, cinsiyet, ırk gibi kendine ait özellikleri önemlidir. Epidemiyolojik araştırmalarda, hastalığın ne oranda ölüme yol açtığı, insidans ve prevalansı ile inme tiplerinin frekansının değerlendirilmesi gerekmektedir. SVH’nın epidemiyolojisini incelemede en geçerli verilerden biri insidans olup, belirli bir zaman periyodunda bir toplumda ortaya çıkan yeni inme olgularını ifade etmektedir. Malmgren ve arkadaşları (1987), insidans çalışmalarında ideal kriterleri “İnmenin tanımı iyi yapılmalı, GİA dışlanmalı, popülasyonda sınırlama yapılmaksızın incelenmeli, incelemenin kayıtları iyi tutulmalı, ilk atak olmalı, yaşlara göre insidans incelenmeli” şeklinde belirtilmiştir. Yapılan araştırmalarda yaşlara göre 55–64 yaş arasında yıllık inme insidansı binde 1.7–3.6, 64–74 yaş arasında binde 4.8–8.9, 75 yaş üzerinde binde 13.5–17.9 gibi değerlerde verilmiştir. Kırkbeş yaşından önce inme insidansını tahmin etmek zordur, çünkü tüm inmelerin %3-5’ini oluşturmaktadır. Nen-cini ve arkadaşları (1988) 15–45 yaş arası inme insidansını yüzbinde 10 olarak bildirmişlerdir. Kadınlarda 55–64 yaş arası inme insidansı erkeklere göre 2–3 kat daha azdır. 85 yaşa doğru bu fark azalmaktadır (4) . İnme prevalansı, belirli bir zamanda bir popülasyondaki eski ve yeni olgu sayısının risk altındaki nüfusa bölünmesi ile elde edilen orandır. Bu oran yaşla birlikte artmaktadır. Batı ülkelerinde inme prevalansı binde 8, Japonya’da binde 20’dir. Ülkemizde ise sağlıklı veriler yoktur (9). Epidemiyolojik çalışmalar son 10 yılda özellikle kadınlarda belirgin olmak üzere inmeden dolayı ölüm oranının düştüğünü göstermektedir (3). Bunun nedeni olasılıkla sağaltım yöntemlerinin ve bakım koşullarının gelişmesidir (4). Akut inmeli hastalarda yaş, prognozu belirleyen önemli bir faktördür. Ancak yaş dışında eşlik eden risk faktörleri ve tekrarlayan inmeler prognozu etkileyen diğer etmenlerdir. Tüm bunlara rağmen, inmenin seyrinde altta yatan patolojinin doğası prognozu belirleyen en önemli faktördür. Ancak, acil servise gelen hastanın 3 etyolojisi ne olursa olsun, ilk dönemde inme ünitesinde izlenmeli, daha sonra etyolojik araştırmalara yönelinmelidir. İnme sebebinin belirlenmesi ikincil korumada önem kazanmaktadır. Akut iskemik inmeli hastalarda ilk dönem için yapılacak tedavinin amacı, mortalite, morbidite ve özürlülük oranını azaltmaktır (10,11). SEREBRAL DOLAŞIM: Beyin vücut ağırlığının %2’sini oluşturduğu halde metabolik olarak vücuttaki en aktif organlardan biridir. Bu aktiviteyi sağlayabilmek için de zengin bir kan akımına ihtiyaç duyar. Beynin arteriel kan akımı, kökenlerini arkus aortadan alan başlıca dört arteriel trunkustan sağlanır. Bu arterler beynin ön kısmında karotis sistemi ve arka kısmında vertebrobaziller sistemi oluştururlar. Sağda aortadan ayrılan brakiosefalik arter ana karotid ve subklavian arter dallarını verir. Solda ana karotid ve subklavian arter direk olarak aortadan köken alır. Boyunda subklavian arterlerin ilk dalı olarak ayrılan vertebral arterler posterior serebral sirkülasyonu oluştururken, ana karotid arterden eksternal karotid arter ile birlikte ayrılan internal karotid arter anterior serebral sirkülasyonu oluşturur. İnternal karotidlerin dalları bazal ganglionlar, frontal ve parietal lobların tümü, temporal lobların lateral kısımları ve internal kapsülün büyük bir kısmının kanını sağlarken, vertebral arterlerin dalları ise, beynin alt-arka yarısında bulunan beyin sapı, orta beyin, oksipital loblar, temporal lobların alt kısmı ve talamusun büyük bölümünün kanını sağlarlar. Her majör arterin sulama alanı belirlidir ve bu alanlar arasında sınır bölgeleri (watershed area) vardır. Karotid ve vertebrobaziller sistem arasında gelişen anastomozlar sayesinde özellikle bir arterde stenoz ya da oklüzyon gelişmesi durumunda, kanın beynin tüm bölgelerine eşit dağılımı sağlanır. İlk bağlantı eksternal karotid arterle vertebral arterler arasında, ikincisi orbital düzeyde, eksternal karotid ve internal karotid arterler arasında oluşmakta, üçüncüsü ise, Willis poligonunu da içeren grup olup, iki karotid sistemi bağlayan anterior kominikan arter ve vertebrobaziller 4 sistemle karotid sistemleri bağlayan posterior kominikan arterden meydana gelmektedir. Beynin arterlerinin seyri süperfisiyal ve penetrandır. Süperfisiyal olanlar subaraknoid aralıkta seyreden internal karotid ve vertebrobaziller sistem ve dallarıdır. Bu arterlerin otonomik afferentleri vardır ve penetran arterler için gerekli perfüzyonu sağlarlar. Penetran arterioller korteks ve beyaz cevherde vertikal ve horizontal seyrederek bölgesel otoregülasyonu sağlarlar. Bunların önemli bir nöral desteği yoktur. Birbirleriyle bağlantıları da oldukça sınırlıdır. “End arterler” de denilen bu küçük damarların tıkanması halinde sonuç iskemi ya da infarkttır. Normal serebral vasküler anatominin bilinmesi, serebrovasküler hastalıkların lokalizasyonunu anlamak açısından çok önemlidir (2,13,33). İNME FİZYOPATOLOJİSİ: Erişkinlerde kardiyak outputun yaklaşık olarak beşte bir kadarı beyne gider. Dakikada 1000 ml. civarında olan bu kanın 800 ml.’si karotis sistemiyle, geri kalanı ise vertebrobaziller sistemle taşınır. Böylece akciğerler tarafından abzorbe edilen oksijenin %20’si beyin tarafından kullanılır (13). Bir dakikada 100 gr. beyin dokusuna gelen kan miktarına bölgesel serebral kan akımı (BSKA) denir. BSKA, bölgesel serebral perfüzyon basıncının (BSPB), bölgesel serebral vasküler rezistansa (BSVR) oranıyla belirlenir. Normalde BSPB, serebral arteriel basınçla venöz basınç arasındaki farktan (arteriel basınç- venöz basınç) elde edilir. Genelde venöz basınç düşük olduğundan ihmal edilir ve BSPB sistemik arteriel basınca yaklaşık bir değerdir. Normal koşullarda BSPB sabit olup, BSKA’daki değişiklikler BSVR’deki değişimlere bağlıdır. Serebral vasküler resistansı (SVR) belirleyen serebral arterlerin yarıçaplarının değişmesi birçok faktörle meydana gelir. Bunlardan potasyum ve hidrojen iyonları, güçlü kimyasal vazodilatasyon yaparken, parsiyel arteriyel karbondioksit basınç (PaCO2) artışı vazodilatasyona, düşmesi vazokonstriksiyona yol açar. Diğer bir güçlü serebral vasküler rezistans belirleyicisi de arteriyel oksijen 5 içeriğidir. Parsiyel arteriyel oksijen basıncındaki (PaO2) değişiklikler veya hematokrit oynamaları, oksijen taşınımı sabit kalacak şekilde serebral vasküler rezistansta kompansatuvar değişikliklere neden olurlar(4). Sistemik arteriel basıncın, herhangi bir nedenle belli bir düzeye kadar düşmesi düz kaslar üzerine bir etkiyle vazodilatasyona, yükselmesi ise vazokonstrüksiyona neden olmaktadır. Bu olay serebral otoregülasyon olarak adlandırılır. Serebral otoregülasyon ortalama arteriel basıncın 70-160 mmHg arasındaki değişikliklerinde işler, bu limitleri aşan hipotansiyon ve hipertansiyonda ise yetersiz kalır (12,15). Serebral kan akım hızı gri maddede (70–80 ml/100gr beyin dokusu/dk), beyaz maddeden (30 ml/100 gr/dk) daha yüksek olup normal şartlarda ortalama 50–55 ml/100 gr/dk düzeyindeki serebral kan akımı, hassas bir regülasyonla sabit olarak tutulur. Kan akımı 20 ml/100gr/dk üzerinde olduğu sürece beyin metabolizması ve fonksiyonlarında bir değişiklik olması beklenmez. Ancak bu düzeyde kortikal nöronal fonksiyonlar etkilenir ve EEG’de yavaşlama görülür. Bu düzeyin altına düştüğünde, beynin elektriksel aktivitesi yetersiz kalır ve nörolojik semptomlar ortaya çıkmaya başlar. 15 ml/100 gr/dk altında geri dönüşümsüz beyin hasarı oluşur (12,15). Serebral infarkt temel olarak iki patolojik süreçten oluşur: 1- Vasküler tıkanmaya sekonder olarak beyin dokusunun oksijen ve glikozdan mahrum kalması. 2- Enerji üreten süreçlerin çökmesi nedeniyle gelişen ve sonunda hücre membranının parçalanmasına yol açan bir dizi hücresel metabolizma değişikliği. Vasküler Faktörler: İskemik inmenin merkezinde infarkt bölgesi bulunur. Hücre içindeki ve dışındaki su birikimine bağlı olarak nekrotik doku hızla şişer. Gelişen ödemin nedeni oksijen eksikliğidir. İskeminin sonuçları, yani fonksiyonel ve reversibl mi yoksa yapısal ve irreversibl mi olacağı iskeminin derecesi ve süresine b ağlıdır(1). Arterin tıkanmasına bağlı önce sitotoksik ödem, sonra vazojenik ödem (iskemik beyin ödemi) oluşur. Sitotoksik ödem akut iskemiden dakikalar ve saatler sonra 6 gelişir ve reversibl olabilir. İsskemik ödem inmeden 24–72 saat sonra gelişir ve giderek artar ve beş gün dolayında maksimuma ulaşır(15). Beyin kan akımının tamamen durması, saniyeler içinde nöronal elektriksel aktivitenin kesilmesine ve birkaç dakika içinde enerji durumunun ve kan homeostazının bozulmasına yol açar. Böylece yüksek enerjili fosfatlar tükenir ve membran iyon pompası iflas eder. Potasyum hücre dışına, sodyum, klor, kalsiyum ve su hücre içine girerek membran depolarizasyonu oluşur. ATP ve fosfokreatinin kaybı, sodyum-potasyum transport sisteminin iflası reversibl olduğu için irreversibl yıkım oluşmayabilir. ATP kaybını beyin hücreleri bir saat kadar tolere edebilir. Oksijen yokluğu nedeniyle laktat ve hidrojen iyonları birikmeye başlar. Hidrojen iyonları demire bağlı serbest radikal oluşumunu başlatır ve astroglial zedelenmeyi artırır. İskemik nöronda kalsiyumun hücre içine girmesi zedelenmeyi artırır. Kalsiyum fosfolipazı aktive ederek membrana bağlı gliserofosfolipidlerin serbest yağ asitlerine hidrolizine ve sonuçta diğer membran lipidlerinin serbest radikal peroksidasyonuna neden olur. Ayrıca kalsiyum, proteaz enzimlerinin aktivasyonuna neden olarak proteinlerin lizisine ve nitrik oksit sentetazın aktivasyonuyla serbest radikallerin çıkmasına neden olur(1,15,16). İskemi sonrası ürünlerden biri olan ve hasarlı endotelden salınan endotelin, güçlü bir vazokonstriktör maddedir. Platelet aktivatör faktör (PAF), endotelden veya trombositlerden salınabilir, direkt nörotoksik etkiyle vazokonstriksiyon yapar (15). Metabolik Faktörler: Krebs siklüsünün glikolitik ara ürünlerinden gelişen eksitatör nörotransmitterler, özellikle glutamat ve aspartatın rolleri ilgi odağı haline gelmiştir. İnvivo ve invitro çalışmalar, glutamata bağlı membran kanallarının hücre zedelenmesinden direkt sorumlu olduğunu göstermiştir. İskemide glutamat salınımı fazlalaşmakta, glutamat nöronları uyarararak sodyum ve kalsiyumun hücre içine geçişine neden olmaktadır. Bunun sonucunda nörotoksik etkisiyle iskemik hasarı artırmaktadır (1,15). 7 Günümüzdeki glutamat reseptörünün blokajı yoluyla infarkt genişliğini sınırlamaya yönelik tedavi girişimleri, özellikle iskemik koşullarda açılarak nöron ölümüyle sonlanan bir dizi hücresel olayı tetikleyen NMDA (N-metil D-aspartat) reseptörlerini hedef almaktadır. Glutamat veya NMDA bu etkilerini ya direkt nörotoksik etkiyle ya da hipoksi- aglisemi zedelenmesiyle yapmaktadırlar (15). Serebral Reperfüzyon Hasarı: Global veya fokal serebral iskemi sonrası parenkimal dokunun hasarı, iskemi sırasındaki kan miktarına ve iskeminin süresine bağlıdır. İskemiye uğrayan doku, belirli bir süre sonra reperfüze olduğunda, dokular normal fonksiyonlarına dönebilir. Ancak, hasarlanmış dokuyla kan karşı karşıya geldiğinde yeni hasarlar veya infarkt gelişebilir. Kan akımı normalleşmesi sırasında oluşan hasarlanmaya, reperfüzyon hasarı denir. Hasar, oksiradikal ve lipid peroksidasyonu ürünleri ile gelişebilir (1,15,16). Akut iskemik olaylarda, infarktın geliştiği ağır iskemik çekirdeği çevreleyen kollateral dolaşımın sağladığı, rezidüel serebral kan akımı nedeniyle akut hücre nekrozunun görülmediği bir alan vardır. Nöronların elektriksel olarak sessiz olduğu, ancak yapısal bütünlüğün korunduğu bu bölge penumbra olarak adlandırılır. Beyin kan akımı tekrar sağlandığında potansiyel olarak kurtarılabileceği öne sürülmektedir (12,63). İNME SINIFLANDIRMASI: İnme etyolojisine göre ilk sınıflandırmalar genellikle lezyonun patolojisine göre yapılmış ve tüm inmeler iskemik ve hemorajik olmak üzere iki ana gruba ayrılmıştır. Daha sonraki çalışmalarda ileri nöroradyolojik, kardiyolojik, hematolojik ve biyokimyasal tetkiklerin kullanılmasıyla lezyonun patolojisiyle birlikte, lokalizasyonu ve oluş mekanizması göz önüne alınarak sınıflandırmalar yapılmıştır. Buna göre inme sınıflaması şöyledir: 8 A. İnme tipine göre B. Mekanizmalarına göre C. Klinik gidişe göre D. Arter alanına göre E. Klinik kategorilerine göre A.İnme Tipine Göre: 1) İskemik inme 2) Hemorajik inme Tüm inmelerin % 80-85’i serebral infarkt, arter tıkanması , %10-15’i intraserebral hemoraji, %6-8’i ise subaraknoid kanama sonucu oluşmaktadır. Arterial veya venöz kanın, ani olarak beyin dokusu içine geçişi ile ortaya çıkan klinik tabloya intraserebral hemoraji adı verilir. İskemik inmelerden daha az görülmekte, ancak majör dizabilite ve ölüm oranı iskemik inme ve SAK’tan daha yüksek seyretmektedir. Klinik tablo, hematomun kitlesi ve lokalizasyonu ile yakından ilişkilidir. ICH gelişen hastaların %35-52’si ilk bir ay içinde ölmekte ve bu ölümlerin yaklaşık yarısı ilk iki gün içinde gerçekleşmektedir. Bu hastalarda nörolojik kötüleşme nedenleri arasında özellikle serebral ödem ve hematomda genişleme yer almaktadır. Spontan ICH’nin monofazik bir olay olduğunu ve yeniden aktif kanamanın olmadığını iddia eden çalışmaların yanı sıra, özellikle erken dönemde yapılan kontrol BT’lerinde hematom genişlemesini gösteren çalışmalar da vardır ( 4,14,17). Yaş ve HT en önemli nedenleridir. Erkeklerde kadınlara oranla daha sık görülür. Siyahlarda görülme insidansı beyazlara oranla daha yüksektir. Serebral amiloid anjiopati, yaşlılardaki lober ICH oluşumunu artıran bir nedendir. Vasküler malformasyonlar, rüptüre anevrizma, koagülasyon bozuklukları, antikoagülan ve trombolitik ajanların kullanımı, serebral infarkt ve tümör içine kanama, madde kötüye kullanımı diğer nedenlerdir. ICH’yol açan nedenler; anatomik, hemodinamik, hemostatik ve diğer nedenler olarak dört ana kategoriye ayrılabilir 9 (Tablo 1) ve anatomik olarak yerleşim yerlerine göre görülme sıklıkları değişkendir (Tablo 2). Tablo 1: İntraserebral Hemoraji Nedenleri: 1.Anatomik faktörler: Serebral kan damarlarının malformasyonu ve değişiklikleri Küçük damarların lipohiyalinozisi veya mikroanevrizması Serebral ve dural AVM Amiloid anjiopati Sakküler anevrizmalar İntrakranial venöz trombozlar Mikroanjiomlar Septik arteritis ve mikotik anevrizmalar Moyamoya sendromu Arteriel diseksiyonlar Karotikokavernoz fistüller 2. Hemodinamik faktörler: Arteriel HT Migren 3. Hemostatik nedenler: Antikoagülan veya antitrombosit ilaç kullanımı Hemofili Lösemi ve trombositopeni 4. Diğer nedenler: İntraserebral tümörler Alkol, amfetamin, kokain ve diğer sempatomimetik kullanımı Vaskülit 10 Tablo 2: İntraserebral Hemorajilerin Yerleşimleri ve Sıklıkları Kanama lokalizasyonu Görülme yüzdesi Bazal ganglion: putamen, lentiküler nükleus, kapsüla interna ve globus pallidus %50 Talamus %15 Pons %10–15 Serebellum %10 Lober (serebral beyaz madde) %10–20 B. Mekanizmalarına Göre: 1) Trombotik infarkt 2) Embolik infarkt 3) Hemodinamik infarkt Trombotik infarkt, genellikle bir aterosklerotik plak üzerine bir tromboz eklendiğinde gelişir. Embolik infarkt, bir emboli ile arterin tıkanması neticesinde, distalinde kan akımı yeterli olmadığında meydana gelir. Hemodinamik infarkt ise, en sık olarak beynin bir bölümünün kanını sağlayan, proksimal arterin tıkanma ya da ağır stenozunda ve global serebral perfüzyonun kritik düzeyde azalmasında, kompansatuar kolleteral kan akımının yetersiz olduğunda oluşmaktadır (15). C. Klinik Gidişe Göre: 1) Tamamlanmış inme 2) İlerleyen inme 11 D. Arter Alanına Göre: 1) Total anterior sirkülasyon infarktları (TACI) 2) Parsiyel anterior sirkülasyon infaktlerı (PACI) 3) Laküner infarktler (LACI) 4) Posterior sirkülasyon infarktları (POCI) Bamford ve arkadaşları 1991 yılında, klinik bulguları ön planda tutarak bir sınıflandırma yapmışlardır. TACI; yüksek kortikal fonksiyon bozukluğu (disfazi, diskalkuli, vizospasyal bozukluk gb.), homonim hemianopsi ve motor-duyusal defisit bulgularının bir arada olmasıdır. PACI; üç TACI komponentinden ikisi veya tek başına yüksek kortikal fonksiyon bozukluğu veya sınırlı kontraleteral motor/duyusal defisitin varlığını içerir. LACI; pür motor inme, pür duyusal inme, ataksik hemiparezi ve dizartri-beceriksiz el sendromu bu grupta yer alır. POCI; Wallenberg sendromu, serebellar infarkt, sınırlı beyin sapı tutulumu, geniş beyin sapı tutulumu, baziller tepe sendromları, iyi tanımlanamayan posterior sirkülasyon sendromları bu grupta yer alır. Bu sınıflamaya göre BT ve MR normalken bile olgular klinik olarak değerlendirilebilmektedir. Ancak bu sınıflandırmada potansiyel etyolojiye yer verilmemiştir (5). E. Klinik Kategorilerine Göre: 1) Geniş arter aterosklerozu (tromboz veya emboli) 2) Kardiyoembolizm 3) Küçük damar oklüzyonu (lakün) 4) Diğer belirlenen etyolojiler 5) Sebebi belirlenemeyenler 12 1993 yılında yayınlanan TOAST “Trial of Org 10172 in Acute İnme Treatment” çalışmasında kullanılan bu sınıflandırma, klinik bulguların yanı sıra etyolojiye de yer verdiğinden günümüzde yaygın olarak kullanılmaktadır(1,2,38). 1.Geniş arter aterosklerozu: Tüm iskemik inmelerin %50’si geniş arter aterosklerozuna bağlıdır. Bu durum özellikle ekstrakranyal ve daha nadir olarak intrakranyal damarlarda ve bunların bifurkasyon bölgelerinde, yıllar içerisinde gelişen aterom plaklarının stabilizasyonlarının bozulmasıyla gelişen trombozlara bağlı olarak meydana gelir. Ortaya çıkan aterotrombotik lezyon, damarın stenozu veya oklüzyonuna yol açtığı gibi, hemodinamik mekanizmalarla, daha distal sınır bölgelerinde (watershed area) infaktlara da yol açabilir. Yine aterotrombotik lezyondan kopan trombosit, kolesterol gibi bazı parçaların arterden artere embolizm mekanizması ile distal arterleri tıkaması mümkündür. Bilgiisayarlı beyin tomografisi (BT) ve kranyal manyetik rezonans görüntüleme (MRG)’ de bir arter alanına veya dalına uyan, 1.5 cm’den büyük infarktlar, hemodinamik mekanizmaya bağlı olanlarda ise sınır bölge infarktları göze çarpar. 2.Kardiyoembolizm: Tüm iskemik inmelerin %15-20’sini oluşturur. Gençlerde bu oran %35’lere çıkmaktadır. Arteriyel oklüzyonun sebebi, kalpten kaynaklanan embolilerdir. Başlıca klinik bulgular, ani gelişen, bazen bilinç bozukluğunun eşlik ettiği inmelerdir. BT veya MR’de, bir arter alanına uyan geniş kortikal infarktlar görülmekle birlikte, değişik vasküler alanlarda birden fazla lezyonun varlığı veya sistemik embolizm ayırıcı tanıda yol göstericidir. Emboliye yol açan kalp hastalıkları, “yüksek riskli” ve “düşük riskli” olmak üzere alt gruplara ayrılmıştır (Tablo 3). 13 Tablo 3: Kardiyoembolizm açısından düşük ve yüksek risk oluşturan durumlar Yüksek Riskli Durumlar Düşük Riskli Durumlar Mekanik protez kapak Miyokard infarktüsü (MI) (<6 ay) Valvüler atriyal fibrilasyon (AF) Sol ventriküler anevrizma Non-valvüler AF Sol ventriküler hipokinezi Miyokard infarktüsü (<4 hf) Mitral stenoz Sol ventriküler akinezi Mitral anulus kalsifikasyonu Enfektif endokardit Biyoprotez kapak Hasta sinüs sendromu Konjestif kalp yetmezliği Dilate kardiyomiyopati Atriyal septal defekt Sol ventriküler trombus Atriyal septal anevrizma Sol atriyal trombus Patent foramen ovale Sol atriyal miksoma Mitral valv prolapsusu Atriyal flutter 3.Küçük damar oklüzyonu (laküner infarktlar): Genellikle hipertansiyon veya diyabeti olan yaşlı hastalarda ortaya çıkan bu inme tipi, tüm iskemik inmelerin %25’ini oluşturur. Büyük serebral arterlerin, küçük penetran terminal dallarının oklüzyonu sonucunda oluşurlar. Artmış arteriyel basınç, küçük penetran arter duvarında yavaş ilerleyen bir hasara yol açmaktadır. Bu arteriopatiye “lipohiyalinozis” adı verilir. 4. Diğer belirlenen etyolojiler: Bu grupta Santral Sinir Sistemi (SSS)’nin primer ve sekonder vaskülitleri, CADASIL ve serebral amiloid anjiopati gibi nadir küçük damar hastalıkları, konjenital damar hastalıkları, mitokondriyal hastalıklar, travma 14 ve diseksiyon ile kan hastalıkları yer alır. Tüm iskemik inmelerin %5’inden azını oluşturur. 5.Sebebi belirlenemeyenler: Ayrıntılı tetkiklere rağmen etyolojisi bulunamayan serebral infarktlarla, yeterli tetkik edilemeyen vakalar bu grupta yer alır. Ayrıca yapılan tetkiklerde birden fazla etyolojik faktör bulunan vakalar da bu grupta değerlendirilir. İNMEDE RİSK FAKTÖRLERİ: Diyet, yaşam tarzı, alışkanlıklar, değişen sosyoekonomik faktörler ve çevresel koşullar inme insidansının toplumlar arasındaki farklılığını açıklamaktadır. Homeostatik sistemdeki bozukluklar da en az çevresel faktörler kadar önemlidir (10). İnme risk faktörleri aşağıdaki şekilde sınıflandırılabilir: 1.Değiştirilemeyen Risk Faktörleri: a)Yaş: Yaş ilerledikçe inme riskinin arttığı bilinmektedir. 55 yaşından sonraki her dekatta bu risk iki kat artmaktadır. b)Cins: İnme erkeklerde, kadınlara göre daha fazla görülmekle birlikte, kadınlarda inme nedenli ölüm hızı daha yüksektir. c)Irk: Zencilerde, Çinlilerde ve Japonlarda inme insidansı, beyazlara göre daha yüksektir. d) Aile öyküsü: Benzer yaşam tarzları, beslenme alışkanlıkları yanı sıra bazı herediter özellikler aile öyküsünün risk faktörü oluşunda rol oynayabilir. Monozigot ikizlerde inme riski, dizigot ikizlere göre daha yüksektir. Ancak son zamanlarda yapılan çalışmaların sonucunda ortaya çıkan bulgular, inmenin genetik temeli olmakla birlikte, tek bir “inme geni” nin sorumlu olmadığını, çevresel faktörlerle ilişkinin önemli olduğunu göstermiştir (4,10). 15 2. Değiştirilebilir Risk Faktörleri: I. Kesinleşmiş Risk Faktörleri: a) Hipertansiyon: HT, toplumda prevalansı en yüksek olan, hem serebral infarkt, hem de intraserebral hemoraji için en önemli risk faktörüdür. Bir bireyde sistolik ve/veya diyastolik kan basıncının yüksekliği, hemorajik, tromboembolik, laküner ve GİA riskinin de artması ile birliktedir (18,19,20). Kan basıncı hem birincil, hem de tekrarlayan inmelerde rol oynar. Kan basıncı düşürülmesi ise, özellikle birincil inme gelişme riskini azaltmaktadır (21). b)Diabetes mellitus (DM), hiperinsülinemi ve glukoz intoleransı: Çeşitli çalışmalarda diyabetin, iskemik inme riskini 2-6 kat arttırdığı gösterilmiştir. Hemorajik inme riskinde ise değişiklik görülmemiştir. Ciddi kan şekeri kontrolü ile izlenen hastaların, mikrovasküler komplikasyonlarında azalma gözlenirken, inme riskinde bir düşme görülmemiştir (22,23). c) Kalp Hastalıkları (KH): İskemik inmelerin %20’si kardiak embolizme bağlıdır. Gençlerde, kriptojenik inmelerin %40’ında potansiyel kardiak emboli kaynağı mevcuttur. Gençlerdeki en önemli embolijenik kalp hastalıkları, AF ile birlikte ya da yalnız olarak görülen mitral stenoz, kapak replasmanı, infektif endokardit, tek başına veya interseptal anevrizma ile birlikte olan patent foramen ovale, kardiak tümörler, mitral regürjitasyon, mitral valv prolapsusu ve dilate kardiyomiyopatilerdir. Orta yaş ve üzerinde ise, en sık görülen kardioemboli sebebi MI’dır. MI’dan sonra inme gelişme riski ilk iki hafta içerisinde yüksek olup, ileri yaş ve ventriküler disfonksiyon riski artırmaktadır. İleri yaşta ise en sık kardiyojenik emboli riski taşıyan hastalık nonvalvüler AF (NVAF)’dir. Bu hastalığın görülme sıklığı yaşla birlikte artmaktadır (24). d) Hiperlipidemi: Total kolesterol ve düşük dansiteli lipoprotein (LDL) yüksekliği ateroskleroz ile ilişkilidir. Yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) düzeyinin düşük oluşu koroner kalp hastalıkları ile ilişkiliyken, SVH ile ilişkisi çok açık değildir. Honolulu Heart Program çalışmasında, kolesterol düzeyindeki artışın, hem koroner arter hastalığı, hem de tromboembolik inme riskini artırdığı gösterilmiştir. 16 Ekstrakraniyal Doppler USG kullanılarak yapılan çalışmalarda da, kolesterol seviyesi ile karotis intima- media kalınlığının paralellik gösterdiği saptanmıştır (4,15). e) Sigara: Tüm inmeler için oldukça önemli bir risk faktörü olup, yapılan çalışmalarda iskemik inme için relatif riski %1.8- 6 olarak bulunmuştur. Risk, sigaranın bırakılmasından 5 yıl sonra içmeyenlerin düzeyine inmektedir. Sigara dumanına maruz kalanlarda da risk %1.2 bulunmuştur (4). f) Asemptomatik karotis stenozu: %50’den fazla asemptomatik karotis stenozu, 65 yaş üzeri erkeklerde %7-10, kadınlarda %5-7’dir. Çeşitli çalışmalarda ipsilateral inme riski, %1-2 olarak bulunmuştur. Stabil darlıklara göre, hızla progresyon gösteren darlıklarda risk daha yüksektir. g) Orak hücreli anemi: Bu hastalarda 20 yaşına kadar inme prevalansı %11’dir. Sık kan transfüzyonu uygulananlarda ise, riskin %1’lere düştüğü saptanmıştır. II. Kesinleşmemiş Risk Faktörleri: a) Alkol kullanımı: Kronik alkol kullanımı tüm inmeler için risk faktörüdür. Alkol, HT, hiperkoagülabilite ve kardiyak aritmilerde artışa yol açar. Sürekli ve fazla miktar alkol alımı, anevrizmal ve nonanevrizmal intraserebral kanamalarda 3 kat artışa yol açmaktadır (4). b) Obezite: Obezite, tüm yaş gruplarında ve her iki cinste, kardiovasküler hastalıklar, HT ve DM için risk faktörüdür. 47-55 yaşları arasında, 7402 sağlıklı kişinin 28 yıl boyunca izlendiği bir çalışmada, orta yaşa, vücut kitle indeksindeki artışın, iskemik inme için bağımsız bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir. c) Beslenme alışkanlıkları: Diyetteki yağ miktarı, çeşidi ve balık tüketimi ile koroner arter hastalıkları arasında ilişki bulunmakla birlikte, inme ile ilişikileri halen çelişkilidir (4). d) Fiziksel inaktivite: Çeşitli çalışmalarda düzenli düzenli fiziksel egzersizin inme riskini azalltığına dair veriler mevcuttur. Bu azalma, obezite, HT, hiperlipidemi gibi diğer risk faktörlerinin azaltması yanı sıra, plazma fibrinojen 17 düzeyinin azalması ve plazma tPAve HDL kolesterol düzeyinin artışına bağlı olabilir (4). e) Hiperhomosisteinemi: Homosistein düzeyi yüksekliğinin aterosklerotik ve tromboembolik olaylar için modifiye edilebilir ve bağımsız bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir. Boysen ve arkadaşlarının 2003’ te yayınlanan bir çalışmasında, 1039 hastanın 15 aylık takibinde, total homosistein ile rekürrens arasında anlamlı bir ilişki bulunmuştur (4). f) İlaç kullanımı ve bağımlılığı: Amfetamin, kokain ve eroin gibi bağımlılık yapan maddelerin hem hemorajik, hem de iskemik inmeye yol açtığı bilinmektedir. Bu maddelerin etkinliği multifaktöriyel olup, ani kan basıncı yükselmesi, vaskülit ve hematolojik bozukluğa yol açmaları önde gelen inme nedenleridir (4). g) Hormon tedavisi: Oral kontraseptiflerin inme riski, içeriklerindeki estradiol ile ilişkilidir. Estradiol trombositler ve koagülasyon faktörlerini etkileyerek tromboza eğilimi artırmaktadır. 50 mikrogramdan fazla estradiol içeren ilk jenerasyon ilaçlarda bu risk yüksektir. Son zamanlarda kullanılan kombine ve düşük estradiollü ilaçlar riski hafif artırmaktadır (25). h) Hiperkoagülabilite: Hiperkoagülabiliteye yol açan trombofililer (protein C ve S eksikliği, faktör V Leiden mutasyonu gibi) öncelikle venöz trombozlara yol açmakla birlikte, iskemik inmelere de neden olabilir.Özellikle çocuklar ve genç erişkinlerde tekrarlayıcı inmelere neden olan bir diğer hastalık, antifosfolipid antikor sendromudur (1). I) İnflamasyon: İntersellüler adezyon moleküllerinin aterosklerozlu bölgede, endotel tarafından eksprese edilmesi ve endarterektomi preparatlarında aktive T lenfositleri ve destabilizasyonu makrofajların ve bulunması, semptomların akut ortaya inflamatuar çıkışını cevabın plak kolaylaştırdığını düşündürmektedir (4). j) Migren: Migren spesifik bir nörovasküler disfonksiyonel hastalıktır ve özellikle migrenli genç bayanlarda iskemik inme sıklığının arttığı tesbit edilmiştir. Bu da migrenin iskemik inme için bir risk olma olasılığını akla getirmiştir. Yapılan çalışmalarda özellikle auralı migren ile inme arasında ilişki olduğu saptanmıştır (26). 18 2. TİROİD BEZİ VE TİROİD HORMONLARI Tiroid bezini ilk tanımlayan ikinci yüzyılda Galen olmuştur. Beze tiroid adını veren ise 1656 yılında bez üzerine ilk monografı yazan Thomas Wharton’ dur. Tiroid bezi boynun alt kısmında, trakeanın anterior yüzünde, larinksin hemen aşağısında, tiroid ön grup kaslarının arkasına yerleşmiştir. İstmus ile birbirine bağlanan sağ ve sol loplardan oluşur ve erişkindeki ağırlığı 15–20 gram kadardır. Büyüklüğünün belirlenmesi tiroid fonksiyonlarının değerlendirilmesinde önem taşır (27,46). Tiroid bezi, superior ve inferior tiroid arterlerinin oluşturduğu zengin bir damar ağına sahiptir. Bezin mikroskobik görüntüsü, zengin bir bağ doku ile bu dokunun içine yerleşmiş sferik foliküllerden oluşmaktadır. Foliküler yapı çoğunlukla kübik epitel hücrelerinden oluşur. Bu hücrelerin boyu, metabolik aktivite ile değişir, metabolik aktivite arttıkça arttıkça boyları da uzayarak prizmatik görünüm kazanır. Foliküllerin içi temelde tiroglobulin moleküllerinin oluşturduğu aköz protein yapıda kolloidle doludur. Foliküller arasında ise nöroektodermal orjinli, ana fonksiyonu kalsitonin üretimi olan C hücreleri yer alır (46). Tiroid Hormonlarının Sentezi ve Salgı Mekanizması: Tiroid hormonları tirozin amino asitine iyot bağlanması ile oluşurlar. Bezin en fazla sentezlenen hormonu tiroksin (T4), en etkin hormonu ise triiyodotironin (T3) dir. Tiroksinin etkinliği çok şüpheli bulunmakta ve birçok araştırıcıya göre T3’ün ön maddesi olarak görülmektedir. Tiroid bezinin salgıladığı başlıca tiroid hormonu T4’tür. Plazma total T3’ünün sadece %20’si tiroid bezi tarafından salgılanmakta olup, geri kalan %80’lik kısım ise periferde T4’ün deiyodinizasyonu sonucu oluşur. Organizmaya gereken miktarda tiroid hormonunun yapımı, uygun miktarda dış kaynaklı iyodun bulunmasına bağlıdır. Plazmadaki T3 ve T4’ün büyük bir kısmı proteinlere bağlı olarak dolaşırlar. Daha küçük bir kısım ise serbest durumdadır. Hücre içine girip biyoaktivite gösteren yalnızca serbest fraksiyonlardır. Tiroid 19 stimulan hormon (TSH) ile karşılıklı birbirini ayarlama da yine bu serbest hormonlar tarafından gerçekleştirilir. Vücutta metabolik olayların sürekliliği için, tiroid hormonlarının kontrollü olarak devamlı salgılanması gerekir. Kontrol mekanizması öncelikle hipotalamushipofiz-tiroid aksından geçer. Bezin içsel otokontrol sistemi, bezdeki organik iyodun konsantrasyonu ile regüle edilir. Bunun dışında limbik sistem aracılı hipotalamik uyarılar, hipofiz bezindeki nörohumoral değişimler, atmosferik ısı değişimleri gibi çevresel faktörler ve tiroid hormonlarının salgılanmasında etken pek çok faktör sıralanabilir (27). Tiroid hormonları dolaşımda 3 çeşit ‘’taşıyıcı protein’’ ile taşınırlar. 1. Tiroksin bağlayan globulin (TBG); plazmada en düşük konsantrasyonda bulunmasına karşın T3 ve T4’e afinitesinin yüksek olması nedeniyle dolaşımdaki hormonların %70’ini taşır. 2. Tiroksin bağlayan prealbumin (TBPA); bugün “Transthyretin’’ olarak isimlendirilen protein plazmada orta derecede konsantrasyonda bulunur. T4’e ilgisi T3’e oranla daha yüksek olduğundan, dolaşımdaki T4’ün %20’sini taşırken T3’ü hemen hiç bağlamaz. 3. Albümin: T4ve T3 için düşük afiniteye sahip olmasına rağmen plazma konsantrasyonunun yüksek olması nedeniyle T4’ün %10’u ve T3’ün %30’unu taşır. Tiroid bezinin hormon sentezlemesi, depolaması ve salgılaması hipotalamushipofiz-tiroid bezi ekseni içinde sıkı kontrol altındadır. Tetikleme olayı, hipotalamusun tirotropin serbestleştirici hormon (TRH) sentezi ile başlar. TRH, bir tripeptitdir. Hipotalamusun supraoptik ve supraventriküler bölgesindeki ‘’nükleusların’’ nöronları tarafından sentez edilir ve hipotalamus dışı beyin, medulla spinalis, hipofiz ve diğer vücut dokularında olasılıkla nörotransmitter olarak bulunur. TRH salgılandıktan sonra önce hipotalamusta depolanır, sonra portal sisteme katılarak adenohipofizde TRH reseptörlerini uyarır. Hipofiz hücrelerinin salgıladıkları TSH dolaşım yolu ile tiroid bezine ulaştığında endokrin bez aktive olur, tiroidin iyodu tutması artar, iyodür taşınması hızlanır ve tiroid hormonlarının sentez ve salgısı artar. TSH tiroid hormon salgısını düzenleyen 20 başlıca etmendir. TRH, TSH’ın salgılanması üzerine dozla ilgili dolaysız bir etki yapar. Özetle hipotalamus-hipofiz-tiroid ekseninde sırasıyla TRH-TSH-T4-T3 hormonları salgılanır. Bu noktadan itibaren hormonların (-) feed back etkisi başlar. Tiroid hormonları hipofiz bezini etkiler, TSH sentez ve salgısının azalmasıyla TRH da azalır. Ancak T3, T4 hormonlarının hipotalamik düzeyde baskılayıcı etkisi mekanizma olarak kesinleşmemiştir (27,28, 46,62). Tiroid Hormonlarının Fizyolojik ve Biyolojik Etkileri: 1-Hücresel düzeyde etkileri: Tiroid hormonları tüm vücut hücrelerini etkileyen, hücrelerde yapısal proteinlerin, enzim proteinlerinin ve taşıyıcı proteinlerin artmasını sağlayan hormonlardır. Hormonların etkisiyle vücudun her hücresinde işlevsel aktivite artar, metabolizma hızlanır. Tiroid hormonlarına özgün reseptörler hücre içinde her noktada bulunabilir. Plazma membranında, mitokondrilerde ve nükleusda hormon reseptörleri saptanmıştır. Nükleusda çoğunlukla T3 hormonuna özgün reseptörler bulunur, uyarılmaları gen transkripsiyonunu etkiler. Sonuç olarak hücrede protein sentezi artar. Mitokondriler üzerinde tiroid hormonlarının etkisi, özgün reseptörler aracılığıyla olur. Reseptöler mitokondrinin dış yüzünde ve iç membranında bulunur, T3’e afinitesi yüksektir. Reseptörlerin T3 ile uyarılması ile RNA sentezi hızlanır, organelde protein sentezi artar. Mitokondri RNA’sının yönlendirdiği protein sentezinde oksidatif solunum zincirinde görevli enzimler sentezlenir.Böylece ATP yapımı artar, O2 tüketimi hızlanır, ısı oluşumu artar. Tiroid hormonları, hücre membranındaki reseptörlerle de etkileşerek protein kinazları aktive ederler. Ek olarak tiroid hormonlarının etkisiyle metabolizma hızlanır, hücrenin glukoz, aminoasit gibi yapıtaşlarına gereksinimi artar ve membran reseptörleriyle etkileşim vasıtasıyla transport proteinlerin yapımı artar. Hemen tüm hücrelerin membranlarında bulunan Na-K ATPaz’ın sentezi tiroid hormonlarının kontrolü altındadır. Ca-ATP’az yine hücre membranında bulunan 21 ve hücreden Ca’u uzaklaştıran bir enzimdir. Ca’un hücre içinde artması fonksiyonel aktiviteyi artırır. Tiroid hormonları bir yandan metabolizmayı artırırken, diğer taraftan Ca’u hücreden uzaklaştırarak metabolik dengenin kurulmasını sağlar. Hücrelerde oksidatif stres, oksijen radikalleri ve antioksidan savunma ürünlerinin etkisi altındadır. Tiroid hormonları bu ürünlerin dengeli oluşmasını sağlayarak, hücreleri oksidatif strese karşı korur. 2- Büyüme Üzerine Etkileri: Tiroid hormonları fetal, neonatal ve çocukluk dönemlerinde büyüme için, erişkin dönemde organların yenilenmesi ve sağlıklı kalabilmesi için mutlaka gereklidir. Fetal dönemde hormon eksikliğinde ciddi nöronal defektler gelişir. Çocukluk döneminde eksikliğinde kemiklerin erken kapanması ve cücelik, fazlalığında ise aşırı büyüme görülmektedir. Dengeli bir büyüme ve olgunlaşma uygun protein yapımını gerektirir. Tiroid hormonları, hücre büyümesi ve farklılaşmasında gerekli, özgün proteinlerin yapımını hızlandırır. Çoğunlukla büyüme faktörleri adıyla tanımlanan insüline benzer özellikler gösteren faktörleri mRNA düzeyinde etkiler. Tiroid hormonlarına bağlı olarak regüle edilen genlerle büyüme hormonu (GH), TSH, karaciğer büyüme faktörleri gibi yapıların sentezi sağlanır. Bu nedenle vücut gelişimi ve büyümesinden birinci derecede sorumlu hormon, tiroid hormonudur. Karbonhidratları, hem sentez hem yıkım yönünden etkiler. Glukozun hücrelere girişini artırırken, hücre içinde glikoliz olayını hızlandırmakta, glukoneogenezi artırarak kan glukozunu düzenleyici etki yapmaktadır. Yağların sentezi, mobilizasyonu, karaciğerde depolanması, kolesterole dönüştürülüp vücuttan atılması tiroid hormonlarıyla kolaylaşır. Net etkisi serum trigliserit düzeyini düşürmektir. Flavin mononükleotid sentezi, karotenin A vitaminine dönüşmesi gibi, B12, tiamin, riboflavin ve C vitamini kullanılması gibi pek çok vitaminin yapımı, aktivitesi, kullanımı ve klirensi tiroid hormonları ile artırılır. 22 3- Sistemler üzerine etkileri: Kardiyovasküler sistem üzerine etkileri öncelikle sempatik sinir sistemini aktive etmesiyle ilgilidir. Fizyolojik koşullarda, kalpte ileti hızının artmasını, miyokardın kasılma gücünün kuvvetlenmesini, izometrik gerimin artışı ile kalbin atım hacminin artmasını sağlar. Periferik damarlarda dilatasyona, sistolik basıncın artmasına, diastolik basıncın düşmesine neden olur (35). Solunum sisteminde soluk alma frekansının arttığı, solunumun derinleştiği gözlenir. İskelet sisteminde, kasların gelişimi, metabolizması ve işlerliği tiroid hormonlarının hem anabolik hem de katabolik etkisiyle düzenlenmektedir. Kas dokusu içinde, kapiller zenginliği artırarak oksijenlenmeyi kolaylaştırır. Kemik ve mineral metabolizmasının regülasyonunda tiroid hormonlarının önemli rolü vardır. Tiroid hormonları kemik hücrelerini direk uyararak kemik dönüşümünü artırır (37). Tiroid hormonları tüm steroid hormonların kullanımını artırır, salgılanmasını düzenler. Sex steroidleriyle ilişkisi, hipotiroidili hastalarda; libido azlığı, impotans, menoraji, polimenore, amenore gibi bulgularla izlenmektedir. Merkezi sinir sisteminin gelişimi ve organizasyonu tiroid hormonlarıyla sıkı ilişki içindedir. Tiroksin etkisiyle, nöron farklılaşması, akson büyümesi, sinaptogenez ve miyelinizasyon gelişir. Tiroksin, beyindeki bazı gelişimsel olayların hızını ayarlar ve gelişimsel zamanlamaları denetler (27,46). Tiroid Bozukluklarının Laboratuvar Değerlendirilmesi: Tiroid fonksiyon testleri: Tiroid hastalıklarının tanı, tedavi ve izlenmesinde en önemli testler, TSH, serbest T3(ST3), serbest T4(ST4) bugün en sık kullanılan testlerdir. Tiroid fonksiyon testleri içinde hipotalamo-hipofiz-tiroid ekseni üzerine en önemli bilgileri TSH testi verir. 23 → TSH ölçümü: tiroid fonksiyonlarının temel testidir. Hipotiroidi kadar tirotoksikozun tanısında da kullanılmaktadır ve hipotiroidinin primer ve santral nedenlerinin ayırımında yararlıdır. → TRH uyarı testi: Testin amacı, TRH hormonu ile dışarıdan uyararak TSH’ın salgılanma yeteneğini ve tiroid hormonları ya da diğer etmenler ile baskılanma derecesini saptamaktır. → Total ve serbest T4: Serum total T4 ölçümü yalnız hormon miktarını değil serumdaki hormon bağlayan proteinlerin düzeyini de yansıtır. Bu nedenle proteinlere bağlanma oranını gösteren bir test (serum tiroksin indeksi) ile birlikte değerlendirilmesi gerekir. Hipotiroidide T3 ölçümü tanı koydurucu olmadığından T4 değerleri ölçümü gereklidir ve hipotiroidide T4 düzeyi azalır. Tirotoksikozun başlangıç döneminde bazen total T4 normal iken ST4 yüksek bulunabilir. Günümüzde ST4 ve TSH’ın birlikte ölçülmesi tiroid hastalıklarının tanısında başlangıç testleridir. →Total ve serbest T3: TSH’ın düşük T4’ün normal olduğu hastalarda T3 toksikozu ile subklinik tirotoksikozun ayırımında, antitiroid tedavi sırasında T4’ü normal, T3’ü yüksek olan hastaları saptamada, T3/T4 oranının saptanmasında, nüksün erken belirlenmesinde, aktif hormon aşırılığını saptamada kullanılan bir testtir. T3’ün düşük olması hipotiroidinin tanısı için yeterli değildir. İzotopik incelemeler: Tiroid hormon-bağlanma oranı yada T3-Resin Uptake’i, Tiroid sintigrafisi, Perklorat ile kovma testi, T3 supresyon testi, Tiroid bezinin radyoiyodu yakalama testi (RAIU), plazmadaki proteine bağlı radyoiyod oranı (PBI–131) Görüntüleme yöntemleri: Ultrasonografi, Tomografi ve/veya Manyetik Rezonans İnce iğne aspirasyon biyopsisi: Malign lezyonların saptanmasında % 98.9 oranında başarılıdır. 24 İmmunolojik testler: Bunlar; tiroglobülin otoantikoru, tiroid peroksidaz otoantikoru, TSH reseptör otoantikoru, T3 ve T4’e karşı antikorlar, TSH’a karşı antikorlar ve orbital antijenlere karşı antikorlardır (27,34). TİROİD HASTALIKLARI HİPERTİROİDİZM: Hipertiroidizm-Tirotoksikoz: Hipertiroidizm; değişik nedenlere bağlı olarak tiroid hormonlarının kandaki konsantrasyonlarının artması anlamında kullanılır. Tirotoksikoz; ST4, ST3 veya her ikisinin olmak üzere tiroid hormonlarının serumdaki konsantrasyonları arttığı zaman oluşan kliniğe ait hipermetabolizma ve hiperaktivite sendromunu ifade eder. Hipertiroidizme neden olan hastalıklar tiroid bezi kaynaklı olabiceği gibi, hipofiz ya da hipofiz dışı nedenlerle de meydana gelebilir (Tablo 4.) Subklinik hipertiroidizm: TSH düzeyinin düşük olmasına karşılık, serum T3 ve T4 düzeylerinin normal sınırlar içinde olması ile karakterize durumdur. Nedenleri hipertiroidizm nedenleri ile aynıdır. En sık neden ise dışarıdan alınan tiroid hormonudur. Endojen subklinik hipertiroidi sıklığı ancak %0,6–1.1 arasındadır. Endojen subklinik hipertiroidi nedenleri arasında, yeterince tedavi adilmemiş hipertiroidi, erken dönem Graves, iyota bağlı hipertiroidi, soliter otonom adenoma ve tiroidit sayılabilir. Subklinik hipertiroidi olgularında semptomlar olmayabilir veya ılımlı düzeyde olabilir (29,30,34). 25 Tablo 4: Hipertiroidi Nedenleri Toksik diffüz guatr(Graves hastalığı) Toksik nodüler guatr Toksik adenom Toksik multinodüler guatr Tiroidit Subakut granülomatöz Subakut lenfositik İlaç alımına bağlı tiroiditler İyot ve iyot içeren ilaçlara bağlı Tirotoksikozis faktisya Tirotoksikozis medikamentoza Tiroid karsinomu Tirotiropin (TSH) salgılayan hipofiz tümörü Toksik struma ovari (Ektopik hipertiroidizm) Trofoblastik tümörler Koriokarsinom Hidatiform mol Testislerin embriyonal hücreli karsinomu Hipertiroidizmin Klinik Özellikleri: Hipertiroidizm, tiroid bezinin sık ve önemli bir hastalığıdır. En sık neden olan Graves hastalığında görülen semptom ve bulguların sıklığı ve şiddeti hastadan hastaya farklılıklar gösterir. Bunu belirleyen hastanın yaşı ve bir ya da daha fazla sistemde bunların artmasına ya da azalmasına neden olacak olan ve zaten var olan işlevsel bozukluklardır. Semptomların derecesi hipertiroidinin şiddetine ve süresine bağlıdır. 26 Tablo 5: Toksik diffüz guatrlı hastalarda bulunan semptom ve bulgular. Semptomlar: Bulgular: Sinirlilik Guatr Aşırı terleme Taşikardi Sıcağa tahammülsüzlük Cilt değişiklikleri Aşırı hareketlilik Tremor Yorgunluk Tiroidde üfürüm Çarpıntı Göz bulguları Dispne Kalp yetmezliği Güçsüzlük Atrial fibrilasyon İştah artması Splenomegali Diyare Jinekomasti Kilo kaybı ve kilo alamama Palmar eritem Menstrüel bozukluklar Pretibial miksödem Hipertiroidizmdeki Nörolojik Komplikasyonlar: Kortikospinal trakt disfonksiyonu: Bu hastalarda genellikle progressif güçsüzlük ve idrar/gaita inkontinansı olur. Tiroid hormonunun santral sinir sistemindeki nörotransmitterler üzerindeki olası etkisi nedeni ile özellikle alt ekstremitelerde spastisite, hiperrefleksi, patolojik refleksler vardır. Tedavi edilmeyen hipertiroidizmde motor nöron hastalığına benzer klinik tablolar bildirilmiştir. Tedavi ile geriler. Nöbet: Tirotoksikozda nadiren generalize veya fokal nöbetler olabilir. Kan tiroksin seviyesindeki artışın nöbet eşiğini düşürdüğü gösterilmiştir. 27 Hareket bozuklukları: Koreoatetoz seyrek olarak hipertiroidiye eşlik edebilir. Genellikle ellerde olan bazen başı da etkileyen tremor görülür. Oküler lezyonlar: Üst göz kapağında çekilme, göz kapağı ve konjoktivada ödem, hiperemi, propitoz, ekstraoküler kas parezisi, optik sinire bası olabilir. Mental ve psikiyatrik bozukluklar: Ajitasyon ve konfüzyon bulgularının hakim olduğu tirotoksik ensefalopati tablosuna tiroid fırtınası da denir. Tedavi edilmeyen hipertiroidide ajitasyon, deliryum, huzursuzluk, hiperkinezi, apati, letarji, progresif demans ve depresyonun eşlik edebildiği mental durum bozukluklarına rastlanabilmektedir (31,57). Hipertiroid Nöropati: Hipotiroidi hastalarının %75’inde, hipertiroidi hastalarının ise %67’sinde nöromusküler semptomlar görülmektedir. Ancak hipertiroidide nöropati seyrek görülür. Özellikle alt ekstremitelerde hakim şiddetli polinöropati vakaları bildirilmiştir. Mononöropatiler nadir olsa da, özellikle KTS olmak üzere, peroneal ve fasiyal paralizi, meralgia parestetika tanımlanmıştır (32, 59). Hipertiroid Miyopati: Hipertiroidizmde özellikle proksimal miyopati görülür. Kas güçsüzlüğü, ağrı ve sertlik tirotoksikozun sık semptomlarıdır. proksimal kasları tutan, yavaş progresif bir tablodur. Genellikle Miyopatinin şiddeti, tiroid hormon seviyesi ve disfonksiyonu ile ilişkili değildir. Kas tutulumu oldukça nonspesifiktir ve hipertiroidizmin diğer belirtileri olmaması tanıda geç kalınmasına neden olur (31). Periyodik Paralizi: Hipertiroidizme sekonder olarak hipokalemik periyodik paralizi de görülmektedir. Ataklar genellikle alt ekstremite proksimalinde belirgindir. Patolojinin Na, K ve Ca kanallarındaki disfonksiyona bağlı olarak ekstrasellüler alandan intrasellüler alana K geçişine bağlı olduğu kabul edilmektedir (31,58). Miyastenia Gravis: Miyastenia Gravis’li hastaların yaklaşık %5’inde hipertiroidi vardır ve semptomların %75’i miyasteniden önce veya beraberinde ortaya çıkar. 28 Hipertiroidizm ve SVH: Akut serebral iskemi, tiroid bezinin birçok hastalığına bağlı olarak tanımlanmıştır. Hipertiroidizm ve ilişkili olduğu inme nedeni olan hastalıklar şu şekilde sıralanabilir: 1. AF ve kardioembolik inme 2. Hiperkoagülabilite a. Serebral venöz tromboz b. Kardiyak aritmi olmaksızın gelişen iskemik inme 3. Antifosfolipid sendromu 4. Serebral vaskülit 5. Moyamoya 6. Vasküler kompresyon AF ve Kardioembolik İnme: Tiroid hormonlarının kalp ve vasküler sistem üzerinde kardiyak outputu artırmak ve vasküler direnci düşürmek yoluyla inotropik, kronotropik ve lusitropik etkileri vardır. Bu etkiler daha az derecede olmakla birlikte subklinik hipertiroidizmde de izlenmektedir. AF, hipertiroidi hastalarında sıkça görülmekte ve bazen başlangıç semptomu olarak gelişebilmektedir. Bu konudaki çeşitli çalışmalar göstermektedir ki, hipertiroidi hastalarında %10–15 arası bir prevalansa sahip AF, erkeklerde kadınlara oranla daha sık izlenmektedir (36).Prevalans, yaşla doğru orantılı olarak artmaktadır. Genel popülasyonda yapılan bir karşılaştırmada prevalans 60 yaş altında <%1 iken, 80 yaş üzerine >%8 bulunmuştur. Tirotoksikozun klinik tanısı özellikle yaşlı bireylerde çok belirgin olmayabilir ve AF bu hastalarda dominant bir veri olabilir. Yakın zamanda AF atağı geçiren hastaların çoğunda, TSH düzeyindeki anormallik sık rastlanan bir durum olmasına rağmen, yeni başlangıçlı AF’lerin %1’inden azı hipertiroidizm nedeniyle oluşmaktadır. Bu nedenle AF geçirmiş hastalara uygulanan rutin TSH taraması, klinik olarak tiroid hastalığı tanımlanmayan kişilere de uygulanmalıdır. Aksi takdirde AF, subklinik tiroid hastalığının ilk belirtisi olacaktır. 29 Hipertiroidili hastalarda AF çoğunlukla akut başlar ve kendiliğinden sinüs ritmine döner. Ritmin spontan olarak düzelmesi, 60 yaş altı ve daha önceden kalp hastalığı olmayan, kısa süreli hipertiroidizm yaşayan bireylerde, ötiroid durumun geri kazanılmasıyla 6 hafta içinde beklenen bir durumdur. Eğer ötiroid duruma dönülmesinin ardından 3–4 ay geçmişse, spontan düzelme beklenmez. AF’si olan hipertiroidi hastalarına antikoagülan tedavi verilip verilmemesi çelişkili bir durumdur. Her hastada kanama riski, sistemik emboli riskiyle karşılaştırılmalıdır. Bazı yazarların epidemiyolojik bilgiler doğrultusunda, tirotoksik AF’li hastalarda tromboemboli oluşma oranının, nontirotoksik nonvalvüler AF’ye göre daha fazla olduğu savunmalarına karşın, genel görüş diğer nedenlerle oluşan AF ile tirotoksik AF arasında fark olmadığı yönündedir(29,35,36,39) . Hiperkoagülabilite: Oldukça geniş kapsamlı bir çalışmada hipertiroidizmdeki hiperkoagülabilite vakaları iki ana grupta toplanmıştır (39). 1.Serebral venöz tromboz (SVT): SVT’nin yıllık insidansı binde 4 olup mortalitesi %5–30 civarındadır. Herediter trombofili, oral kontraseptifler, gebelik, puerperium gibi çeşitli nedenlerin yanı sıra, vakaların %25’inin nedeni halen bilinmemektedir (40). Tirotoksikoz ile SVT ilişkisi 1913’te Kaliebe ve 1927’de Doyle tarafından tanımlanmıştır. Verberne ve arkadaşları tirotoksikozda prokoagülan etkinin artmasının SVT oluşumunu kolaylaştırdığını ileri sürerken, diğer otörler, guatrda hemodinamik faktörler, dehidratasyon, venöz akım yavaşlamasının SVT ile ilişkili olabileceğini ileri sürmüşlerdir (39). 2.Kardiyak aritmi olmaksızın gelişen iskemik inme: Kardiyak aritmisi olmayan tirotoksik hastalardan sadece 7 vakada akut iskemi tanımlanmıştır. Bu vakalarda paroksismal AF ve vaskülit de tesbit edilmemiştir. 30 Antifosfolipid Sendromu: Yapılan bir çalışmada Graves hastalığı ile APS birlikteliği bulunan 3 vaka tesbit edilmiştir. Buna karşılık, primer APS olan hastalarda, tiroid otoantikorlarının arttığı saptanmıştır. Bu durum ko-insidental olabileceği gibi APS’nin varlığı otoimmun tiroid hastalıklarına genetik yatkınlığın artmış olması ile açıklanabilir ya da antikardiyolipin antikorları, tiroid reseptör sitümülan antikorları gibi rol oynayabilir (39). Serebral Vaskülit: Dev hücreli (temporal) arterit, orta ve büyük damarları etkileyen kronik bir vaskülittir. Kranial iskemik komplikasyonlar bu hastalarda en korkulan bulgulardır. Hastaların %15’inde vizüel kayıp, %3-4’ünde ise inme görülmektedir. İskemik hasar, karotid ve vertebral arterde intimal proliferasyon sonucu gelişen okluziv vaskülopati veya aort diseksiyonu sonucu gelişebilir. Retrospektif olarak yapılan 98 ve 100 hastalık iki seride Dev hücreli arteriti olan hastalarda, hipertiroidizm prevalansı, kontrollere göre altı kat artmış bulundu. Literatürde, hipertiroidizm ve Takayasu arteriti birlikteliği 2 hastada saptanmıştır (39). Moyamoya: Moyamoya hastalığı, internal karotid arterlerin distal segmentlerinin yavaş progressif bilateral stenoz veya oklüzyonu ve buna sekonder gelişen anormal kollateral vaskülarite ile karakterize nadir bir serebrovasküler hastalıktır.Jüvenil grupta ağırlıklı olarak tekrarlayan GİA ve infarktlarla karakterize iken erişkin grupta bu hastalığa bağlı intrakranial kanama daha sık olarak görülür. Literatürde Graves hastalaığı ve moyamoya birlikteliği olan vakalar bildirilmiştir. Ancak aralarındaki ilişkinin patogenezi açık değildir (41,56). Vasküler Kompresyon: Guatr, venöz staza neden olarak ya da karotid arterlere bası yoluyla serebral kan akımının azalmasına yol açabilir. Literatürde büyük bir guatrı olup, direk brakiosefalik damarlara bası sonucu sağ temporoparietal infarkt gelişen 1 vaka 31 bildirilmiştir. Bu vakanın iskemiye neden olacak diğer risk faktörlerinin olmadığı tesbit edilmiştir (39). HİPOTİROİDİZM Hipotiroidizm: Tiroid hormonu yapımının azalması veya bu hormona karşı doku düzeyinde direnç gelişmesi sonucu ortaya çıkan ve tiroid bezinin en sık görülen hastalığı hipotiroidizimdir. Hipotiroidizmin en sık nedeni, bezin hormon yapımını ve salgılamasını azaltan primer hipotiroididir. Hipofiz veya hipotalamus kaynaklı olursa sekonder veya santral hipotiroidi olarak adlandırılır ve son iki durum daha seyrek izlenir (Tablo:6). Primer ve sekonder ayrımını yapmada, azalan tiroid hormon düzeyine karşılık TSH düzeyindeki logaritmik artış bir belirteçtir (42). Primer hipotiroidinin tanısı için zorunlu olan test TSH ölçümüdür. Primer hipotiroidide ST4 azalır, TSH artar. Sekonder hipotiroidide ve tiroid bezi dışı hastalıklarda ise ST4 düşük, TSH normal veya düşük olur. Subklinik Hipotiroidizm: Serum TSH düzeyinin yükselmiş olmasına karşın, ST4 ve ST3 düzeylerinin normal sınırlarda olması ile karakterizedir. Toplumda prevalansı %4–10, bazı kaynaklarda %5–15 olarak raporlanmıştır. Özellikle 60 yaş üzerindeki bayanlarda risk artmaktadır (34,39,43,44,45). 32 Tablo 6: Hipotiroidizm Nedenleri Primer hipotiroidizm Hashimoto tiroiditi Hipertiroidizmde tedavi amacı ile iyot uygulanması Boyun bölgesine eksternal ışınlama İyot eksikliği veya fazlalığı Bazı ilaçlar Kalıtsal tiroid hormonu yapım bozuklukları Tiroid glandının doğumsal gelişme bozuklukları Merkezi (santral) hipotiroidizm Sekonder hipotiroidizm ( hipofiz hastalıkları) Tersiyer hipotiroidizm (hipotamus hastalıkları) Genelleşmiş tiroid hormonu direnci Hipotiroidizmin klinik özellikleri: Vücuttaki tüm dokular tiroid hormonu eksikliğinden etkilenir. Hipotiroidi enerji metabolizmalarını etkiler ve metabolik proçesin yavaşlamasına neden olur. Orta derecede hipotiroidizmli hastalarda enerji azalması, üşüme, beden ve zihin fonksiyonlarında azalma, bazen hafif yüz ve bacak şişmeleri ve kilo alma en sık semptomlardır. Miksödem de denilen belirgin hipotiroidizmde, ciltte mukopolisakkarit birikimi sonucu yüzde, göz kapaklarında belirgin şişme, dilde büyüme, ekstremitelerde gode bırakmayan ödem izlenir. İlave olarak kabızlık, durgunluk, uyuklama hali, soğuk intoleransı, ciltte ve saçlarda kuruma ve kalınlaşma, kilo alma, sesin kalınlaşması, bradikardi gibi semptom ve bulgular saptanır. İleri olgularda perikard ve plevrada sıvı birikmesi, letarji ve koma görülebilir. Diğer karakteristik, ancak nonspesifik bulguları, serum kolesterol ve 33 kreatin kinaz düzeyinin artmasıdır. Perikardiyal efüzyon ve gode bırakmayan ödem (miksödem), uzun süre hipotiroidi etkisinde kalmış hastalarda izlenir(34,35,46). Hipotiroidizmdeki Nörolojik Komplikasyonlar: Hipotiroidiye bağlı nörolojik bozuklar oldukça iyi bilinmektedir. Literatürde tiroid disfonksiyonuna bağlı nöromuskuler bozuklukların prevalansı %20–80 arasında belirtilmektedir. Mental ve lökomotor hareketlerde yavaşlama, miyopati, mono ve polinöropatiler, serebellar ataksi, uyku apnesi, nadir olarak kraniyal sinir tutulumu, senkop ve epileptik nöbetler de görülebilir. Santral Sinir Sistemi ile İlgili Komplikasyonlar: Kretinizm: Mental retardasyon, piramidal ve ekstramidal sistemde disfonksiyon vardır. Nöronal migrasyondaki düzensizlik sonucu oluşur. Ensefalopati ve psikiyatrik değişiklikler: Hipotiroidide psikomotor yavaşlama, uyuklama, letarji, dikkat ve konsantrasyon bozukluğu gibi birçok nöropsikiyatrik semptom görülebilir. Hipotiroidizmde %3–5 oranında da psikoz görülebilir. Tedavi ile kognitif fonksiyonlar düzelir, fakat psikotik bulgular kötüleşebilir. Uyku bozukluları: Hipotiroidizmde hem obstrüktüf hem de santral tip uyku apnesi görülebilir. Ataksi: Replasman tedavisi ile düzelebilen yürüme bozukluğu ve inkoordinasyon gibi ataksik bulgular görülür. Hareket bozukluğu: Nadir olarak hemikoreoatetoz görülebilmektedir. Kraniyal sinir tutulumu: Primer tiroid yetersizliğinde hipofiz genişlemekte ve optik kiyazmaya bası yaparak replasman tedavisi ile düzelen vizüel alan defektine yol açabilmektedir. Hipotiroidizmde sıklıkla III. kraniyal sinir tutulumu ve sensoriyel işitme kaybı da görülebilir. Periferik Sinir Sistemi ile İlgili Komplikasyonlar: Hipotiroidizmde miyopati (proksimal kas güçsüzlüğü), mononöropati ve sensorimotor aksonal ancak 34 miyelin etkileniminin de olabildiği polinöropatiler görülebilir. En sık görülen mononöropati karpal tünel sendromudur (%7–92). Nöromuskuler semptom ve bulguların şiddeti, hormon yetersizliğinin süresi ve derecesi ile ilişkilidir. Polinöropati %20–70 ve miyopati %35–88 oranında görülür (31,34,60,61). Hipotiroidizm ve SVH: Hipertiroidizm ve ilişkili olduğu inme nedeni olan hastalıklar şu şekilde sıralanabilir: 1. Ateroskleroz 2. Kardiyovasküler Risk Faktörleri 3. Lipidler: 4. Hipertansiyon 5. Sigara 6. Endotelyal disfonksiyon 7. Homosistein 8. CRP, İnsülin direnci ve koagülasyon anormallikleri Ateroskleroz: İlk olarak 1878 yılında Greenfield 58 yaşında mixödemli bir kadının otopsisi sırasında yaygın ateroskleroza rastladı. 1883 yılında Kocher, aterosklerozun genelde tiroid bezinin çıkarılmasından sonra artan bir biçimde oluştuğunu gösteren çalışmalar yaptı. O günden bu yana, birçok çalışmada hipotiroidi ile ateroskleoz hep ilişkilendirilmiştir (47). Koroner arter aterosklerozu, yaş ve cinsiyete bağlı olarak kıyaslandığında hipotiroidi hastalarında kontrollere oranla iki kat daha fazla görülmekte ve tiroid hormonu tedavisi ile ilerlemesinin önüne geçilebilmektedir. Diğer arterlerde ateroskleroz sıklığı konusunda daha az çalışma yapılmıştır. Arterlerin erken dönem yapısal ve fonksiyonel tahribatları, musküler arterleri elastik arterlerden daha çok etkiler. Artmış TSH düzeyi kadınlar için periferal arteriel hastalıkların gelişimi açısından risk faktörü olarak 35 değerlendirilmektedir. Belirgin ve subklinik hipotiroidizm hastalarında, tiroid hormonu replasman tedavisi karotid intima-media kalınlığını azaltmıştır (48). Ötiroid hastalarda da tiroid hormonları ve ateroskleroz arasında bir bağlantı olduğu öne sürülmüştür. Bu konuda yapılan bir çalışmada erkek ötiroidik hiperlipidemili hastalarda, karotid aterosklerotik lezyonlar incelendiğinde, düşük ST4 seviyesinin ateroskleroz açısından bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir(49). 100 hastada yapılan anjiografik bir çalışmada ise, normal değerler içindeki tiroid hormonu varyasyonları hastaları, koroner aterosklerozun oluşumu ve gelişimi açısından etkileyebilmektedir. Kardiyovasküler Risk Faktörleri: Hipotiroidi hastalarında artmış kardiyovasküler morbidite, yükselmiş LDL seviyesi ve diyastolik hipertansiyon ile ilişkilendirilmiştir. Belirgin hipotiroidi ve bazı subklinik hipotiroidili hastalarda ateroskleroz için risk faktörleri olan hiperhomosisteinemi ve endotelyal disfonksiyon arasında önemli bir ilişki saptanmıştır. Lipidler: Yağların oluşumu ve taşınması tiroid hastalıkları esnasında sekteye uğrar. Belirgin hipotiroidi, hiperkolesterolemi ile karakterizedir. Hiperkolesterolemili hastaların %4–14’ ünde hipotiroidi saptanmıştır. (50). Hipotiroidide LDL kolesterol ve apolipoprotein B düzeyi artmıştır, çünkü LDL’nin karaciğerdeki reseptör sayısı azalmış ve buna bağlı olarak da LDL klerensi düşmüştür. HDL düzeyleri normal hatta şiddetli hipotiroidide artmış bulunabilir. Çünkü tiroid hormonları tarafından regüle edilen kolesterol-ester transfer protein ve karaciğer lipazının aktivitesi azalmıştır. Lipoprotein düzeylerindeki değişiklikler ST4 düzeyi değişiklikleriyle koreledir. TSH düzeyini baskılayan dozlarda uygulanan tiroksin tedavisi ile lipid profili de düzelmektedir. Subklinik hipotiroidizmle ise serum lipid düzeyleri değişkenlik göstermektedir. Bir kısım hastada serum total kolesterol ve LDL düzeyleri ötiroid hastalara göre 36 yüksek bulunmuştur. Ancak bir kısım hastada serum kolesterol düzeyleri ötiroid kontrollere göre daha düşük izlenmiştir. Sonuç olarak belirgin hipotiroidi, özellikle LDL olmak üzere lipidler üzerinde açık bir etkiye sahipken, tiroid hormonlarının hafif düzeydeki yetersizliğinin etkisi daha sınırlıdır. Hipertansiyon: Belirgin hipotiroidi özellikle diyastolik değerleri olmak üzere kan basıncını etkileyebilir. 169 belirgin hipotiroidili kadını içeren bir çalışmada, ötiroid kontrollere göre hipertansiyon prevalansı 3 kat artmış bulundu. Ötiroid olup kan basıncı normal olan hastaların hipotiroidizmle sonuçlanan tiroidektomi sonrası diyastolik kan basıncında yükselme saptandı (51). Subklinik hipotiroidizmle hipertansiyon konusunda yapılmış çalışmalar ise sınırlıdır. Luboshitzky ve arkadaşlarının yaptığı iki küçük çalışmada, subklinik hipotiroidizmli kadınlarda ötiroid kontrollere göre diyastolik kan basıncı daha yüksek bulunmuştur. Hipotiroidizmdeki geri dönüşümlü sistolik ve diyastolik hipertansiyondaki potansiyel mekanizma, periferik vasküler dirençte ve arteriel sertlikte artmayı içerir. Vazokonstrüksiyon, vasküler düz kaslar üzerinde vazodilatatör T3 etkisinin olmayışı ya da dolaşımdaki yüksek noradrenalin düzeyi ve β-adrenerjik reseptör sayısında azalma nedeniyle gelişebilir. Hipotiroidili hipertansif hastaların yarısından fazlası düşük plazma renin aktivitesi gösterir. Hipotiroidizmde anjiotensin düzeyleri ve atrial natriüretik faktörde düşüklük saptanmıştır. Yine plazma vazopressin düzeyleri bir miktar artmakta ve replasman tedavisi ile düzelmektedir. Sigara: Sigara ile hipotiroidizm arasında sinerjistik etkiler rapor edilmiştir. Belirgin hipotiroidili sigara içenlerde, sigara içmeyenlerle karşılaştırıldığında total ve LDL kolesterol düzeyleri artmış, kreatin kinaz konsantrasyonları yüksek bulunmuştur. Bu durum, tiroid hormonlarının hedef dokudaki etkisinin sigaraya bağlı olarak bozulması nedeniyle olabilir (52). 37 Endotelyal disfonksiyon: Endotelyal disfonksiyon, aterosklerotik oluşumun erken bulgusudur ve oluşum için başlangıç anahtarı olabilir. Bu durum vasküler hastalıklarla hipotiroidizm ilişkisini açıklayabilir. Bu hastalarda aynı zamanda hiperlipidemi de olması bozukluğun hipotiroidiye bağlanmasını zorlaştırır. Son zamanlarda yapılan iki çalışmada tiroid replasman tedavisi ile endotelyal fonksiyonlarda düzelme görülmüştür. Bir çalışmada düzelme, kan basıncı, serum lipidleri, homosistein düzeyleri ve yüksek- sensitif C- reaktif protein düzeyinde değişiklik olmaksızın saptanmıştır. Homosistein: Homosistein, kardiovasküler hastalık için, prematür ateroskleroz ve venöz trombozdan bağımsız bir risk faktörüdür. Plazma homosistein konsantrasyonu, genetik, nutrisyonel ve edinsel faktörler tarafından kontrol edilmektedir (53). Tiroid hormonları gen ekspresyon ve homosistein metabolizmasında yer alan çeşitli enzimlerin modülasyonu yoluyla homosistein düzeyini etkiler. Bir kısım çalışmalarda, hipotiroidizmde homosistein konsantrasyonunun artması, folik asit düzeyinde veya renal fonksiyonlardaki değişmelerle açıklanmıştır (55). Belirgin hipotiroidizmden farklı olarak, subklinik hipotiroidizmin hiperhomosisteinemi ile ilişkisi gösterilememiştir. CRP, İnsülin direnci ve koagülasyon anormallikleri: CRP, bir kısım akut veya kronik hastalıkta konsantrasyonu artan bir akut faz proteinidir. Belirgin ve subklinik hipotiroid hastalarda kontrollerle karşılaştırıldığında, CRP düzeyinin kandaki seviyesi artmıştır. Buna karşılık subklinik hipotiroidi hastalarında tiroksin tedavisi ile CRP seviyesi düşme göstermez. İnsülin direnci veya metabolik sendrom, diyabeti olmayan bireylerde bile kardiyovasküler hastalık için bağımsız bir risk faktörüdür. Hipotiroidi, insülin direncine neden olmuyor gibi görünse de TSH düzeyi yüksek saptanan insülin 38 dirençli bireylerde, insülin duyarlı bireylere göre LDL düzeyi daha yüksek saptanmıştır (54). Hipotiroidizm, prokoagülan ve antikoagülan yetmezliğe neden olabilir. Orta düzeyde hipotiroidizmli hastalarda von Willebrand faktör düzeyleri ve fibrinolitik aktivite düşerken, şiddetli hipotiroidizmi olanlarda fibrinolitik aktivite artmaktadır. Tiroid hastalıklarıyla, özellikle serebral küçük damar hastalığı (ak madde lezyonları) olmak üzere serebral anevrizma ve SAK arasında da ilişki olabileceği düşünülmektedir. Ancak bu konuda yapılmış çalışmalar henüz yeterli düzeyde değildir (39). 39 GEREÇ VE YÖNTEM: Hasta seçimi: Çalışma, 2004 Eylül ve 2007 Eylül tarihleri arasında Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi II. Nöroloji Kliniği’nde, akut inme nedeniyle izlenen 1061 hastanın retrospektif olarak incelenmesi ile yapıldı. Çalışmaya alınan hastalar: 1.Akut iskemik inme hastaları 2.Akut hemorajik inme hastaları Çalışmaya alınmayan hastalar: 1. Vaskülitller 2. Sinüs trombozları 3. Subaraknoid kanamalar 4. Subdural ve epidural hematomlar 5. Maligniteye bağlı kanamalar Yöntem: Çalışmaya alınan hastaların dosyaları taranarak, hastaların anamnez bilgileri incelendi. Özgeçmişinde HT, hiperlipidemi, DM, MI, koroner kalp hastalığı, ritim bozukluğu, tiroid fonksiyon bozukluğu olup olmadığı ve bu hastalıklarla ilgili tedavi alıp almadığı kaydedildi. Başvuru anındaki sistemik ve nörolojik muayene bilgileri değerlendirildi. Hastaneye ilk kabulünde ölçülen sistolik ve diyastolik tansiyon (TA), kan şekeri (KŞ) değerleri ve ritim bozukluğu açısından elektrokardiyografi (EKG) bilgileri kaydedildi. Klinikte yatış esnasında saptanan kan lipid değerleri (HDL, VLDL, LDL, trigliserit ve total kolesterol) ve tiroid fonksiyon testleri (TFT) sonuçları kaydedildi. 40 TFT’ye Beckman Coulter Access Immunoassay System Unicel DX1-800 cihazında, chemiluminescent immunoassay yöntemi ile bakıldı. Bu yönteme göre normal değer aralıkları: Serbest T3 (ST3): 2.3–3.9 pg/ml Serbest T4 (ST4): 0.58–1.64 ng/dl Sensitif TSH (STSH): 0.34–5.60 mıu/ml Bu değerlere göre TFB aşağıdaki şekilde düşünüldü: Hipotiroidizm: ST3 < 2.3 pg/ml ST4 < 0.58 ng/dl STSH > 5.60 mıu/ml Subklinik hipotiroidizm: ST3 = 2.3–3.9 pg/ml ST4 = 0.58–1.64 ng/dl STSH > 5.60 mıu/ml Hipertiroidizm: ST3 > 3.9pg/ml ST4 > 1.64 ng/dl STSH < 0.34 mıu/ml Subklinik hipertiroidizm: ST3 = 2.3–3.9 pg/ml ST4 = 0.58–1.64 ng/dl STSH < 0.34 mıu/ml Hastaneye ilk başvuru sırasında yapılan bilgisayarlı beyin tomografisi (BBT) ile ve gerekli görülen hastalarda kontrol amacıyla tekrarlanan kranial görüntüleme (BBT veya magnetik rezonans görüntüleme (MRG)) bilgileri, nörolojik muayene bulguları ile birlikte değerlendirilerek hastalar inme tipi açısından iskemik SVH ve hemorajik SVH olarak belirlendi. 41 İskemik inme hastalarının etyolojiye yönelik çekilen ekokardiyografi ve karotisvertebral arter doppler sonuçları kaydedilerek iskemik inme riski oluşturma olasılığı yönünden gruplandırıldı. Etyolojik nedenlerle birlikte ele alınan iskemik inme hastaları TOAST (Trial of Org 10172 in Acute İnme Treatment ) kriterlerine uygun olarak sınıflandırıldı: 1. Kardioembolik inme 2. Büyük damar hastalığı 3. Küçük damar hastalığı 4. Diğer nedenlar 5. Nedeni belirlenemeyenler: a) Yapılan tüm tetkiklere rağmen etyoloji hakkında karar verilemeyenler b) Tetkikleri tamamlanamamış olanlar (yatış süresi, exitus olması vb. nedenlerle) c) Birkaç risk faktörü birarada olup, birden fazla etyolojik neden olma olasılığı olan hastalar. Arter alanı ve lezyon boyutuna göre vakalar; total anterior sirkülasyon infarktları (TACI), parsiyel anterior sirkülasyon infarktları (PACI), laküner infarktlar (LACI) ve posterior sirkülasyon infarktları (POCI) şeklinde gruplandırıldı. Görüntüleme sonucunda intraserebral hemoraji saptanan vakalar lokalizasyonuna göre gruplandırıldı: a. Bazal ganglion b. Talamus c. Serebral hemisferler d. Serebellum e. Beyin sapı Çalışmamızda, bu sonuçlara göre tüm hastaların yaş, cinsiyet, inme tipi, iskemik inme alt grupları, iskemik inme risk faktörleri (HT, kardiyak hastalıklar özellikle 42 AF), kan lipid değerleri ve ateroskleroz) ve akut dönem mortalite oranları (ilk 4 hafta içinde gerçekleşen ölümler) ile TFB arasındaki ilişki araştırıldı. İstatistiksel Değerlendirme: Çalışmada istatistiksel analizler NCSS 2007 paket programı ile yapıldı. Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama,standart sapma) yanı sıra, gruplar arası karşılaştırmalarda tek yönlü varyans analizi, nitel verilerin karşılaştırmalarında ki-kare testi kullanıldı. Sonuçlar, anlamlılık p<0,05 düzeyinde değerlendirildi. 43 BULGULAR: Çalışmada 40–85 yaşları arası 1061 vaka retrospektif olarak incelendi. Bu vakaların 244’ü tiroid fonksiyon testleri olmadığı için değerlendirmeye alınmadı. Değerlendirmeye alınan 817 vakanın 397’si erkek 420’si kadın idi. Vakalar tiroid fonksiyon bozukluklarına göre, tiroid fonksiyon testleri normal olanlar, hipotiroidi, subklinik hipotiroidi, hipertiroidi, subklinik hipertiroidi şeklinde gruplandırıldı. Gruplar yaş, cinsiyet, iskemik ve hemorajik olmak üzere inme tipleri, iskemik inme risk faktörleri (HT, KH, AF, serum lipid değerleri gibi) ile karşılaştırıldı. Tiroid fonksiyon teslerine göre normal, hipotiroidi, subklinik hipotiroidi, hipertiroidi ve subklinik hipertiroidi gruplarının yaş ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark gözlenmedi. (p=0,061). Cinsiyet dağılımları arasında ise hipertiroidi grubunda kadın hasta oranının (%62,9) anlamlı olarak fazla olduğu görüldü (p=0,02.) (Tablo 7, grafik 1,2). Normal, hipotiroidi, subklinik hipotiroidi, hipertiroidi, subklinik hipertiroidi gruplarının iskemi ve hemoraji dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p=0,005). Subklinik hipotiroidi grubunda tüm hastaların (%100) iskemi olduğu görüldü. Hemoraji grubunun hipotiroidi ile birlikteliği en sık izlendi (%41) (Tablo 7, grafik 3). 44 Tablo 7: Hastaların tiroid fonksiyon testleri ile birlikte, yaş, cinsiyet ve inme tipine göre dağılımı Yaş Erkek Cinsiyet Kadın Iskemik İnme Tipi Hemorajik Normal Hipotiroidi Subklinik Hipotiroid Hipertiroidi Subklinik Hipertiroidi 67,66±12,07 70,41±13,49 69±8,94 70,66±9,88 68,25±14,02 266 55,8% 98 46,0% 5 41,7% 23 37,1% 28 52,8% χ²:11,6 211 44,2% 115 54,0% 7 58,3% 39 62,9% 25 47,2% p=0,02 429 89,9% 172 80,8% 12 100,0% 55 88,7% 49 92,5% χ²:14,6 48 10,1% 41 19,2% 0 0,0% 7 11,3% 4 7,5% p=0,005 p=0,061 Yaş 71 70 69 68 67 66 Normal Hipotiroidi Subklinik Hipotiroidi Hipertiroidi Subklinik Hipertiroidi Grafik 1: Tiroid fonksiyon testleri sonuçlarının yaşlara göre dağılımı. 45 Erkek Kadın 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Normal Hipotiroidi Subklinik Hipotiroidi Hipertiroidi Subklinik Hipertiroidi Grafik 2: Tiroid fonksiyon testleri sonuçlarının cinsiyete göre dağılımı. Iskemi Gr. Hemoraji Gr. 100% 80% 60% 40% 20% 0% Normal Hipotiroidi Subklinik Hipotiroidi Hipertiroidi Subklinik Hipertiroidi Grafik 3: Tiroid fonksiyon testleri sonuçlarının inme tipine göre dağılımı 46 Akut hemorajik inme grubunda TFB görülme oranı, akut iskemik inme grubuna göre anlamlı olarak yüksek saptanmıştır (p=0,03) (Tablo 8, grafik 4). Tablo 8: Tiroid fonksiyon testleri normal olan ve olmayan hastaların inme tipine göre dağılımı TFT normal hasta sayısı Akut iskemik inme Akut hemorajik inme TFT bozuk hasta sayısı 429 %59.8 288 %40.2 48 %48 52 %52 p değeri p=0,03 TFT normal hasta TFT bozuk hasta 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Akut iskemik inme Akut hemorajik inme Grafik 4: Tiroid fonksiyon bozukluğu olan ve olmayan hastaların inme tipine göre dağılımı 47 Normal, hipotiroidi, subklinik hipotiroidi, hipertiroidi, subklinik hipertiroidi gruplarının akut dönem sağ kalım dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmuştur (p=0,0001). Hipotiroidi grubunda kaybın (%24,4) değeri ile en fazla olduğu gözlenmiştir (Tablo 9, grafik 5). Tablo 9: Tiroid fonksiyon testleri sonuçlarına göre hastaların akut dönem sağ kalım ve ölüm oranlarına göre dağılımı Normal Hipotiroidi Subklinik Hipotiroid Hipertiroidi Subklinik Hipertiroidi Yaşıyor Yaşam 428 89,7% 161 75,6% 10 83,3% 54 87,1% 47 88,7% χ²:24,5 49 10,3% 52 24,4% 2 16,7% 8 12,9% 6 11,3% p=0,0001 Ex Yaşıyor Ex 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Normal Hipotiroidi Subklinik Hipotiroidi Hipertiroidi Subklinik Hipertiroidi Grafik 5: Tiroid fonksiyon testleri sonuçlarına göre hastaların akut dönem sağ kalım ve ölüm oranlarına göre dağılımı 48 Normal, hipotiroidi, subklinik hipotiroidi, hipertiroidi, subklinik hipertiroidi gruplarının sistolik tansiyon arteriyel (STA) (p=0,43), diyastolik tansiyon arteriyel (DTA) (p=0,383), HDL (p=0,871), VLDL ( p=0,146), LDL (p=0,274), trigliserit (TRG) (p=0,299), total kolesterol (KLS) (p=0,065), geliş kan şekeri (KŞ) (p=0,824) ortalamaları arasında anlamlı fark gözlenmemiştir (Tablo 10, grafik 6). Tablo 10: Tiroid fonksiyon testleri sonuçlarına göre hastaların tansiyon, serum lipid değerleri ve geliş kan şekerlerine göre dağılımı Normal Hipotiroidi Subklinik Hipotiroid Hipertiroidi Subklinik Hipertiroidi F p STA 154,78±31,97 153,15±29,9 144,17±31,18 159,03±30,93 150,38±35,79 0,96 0,431 DTA 90,58±17,12 89,23±17,07 82,5±15,45 89,52±14,76 87,92±15,85 1,05 0,383 HDL 42,45±10,93 42,72±12,47 43,83±11,98 41,08±12,82 42,9±10,91 0,31 0,871 VLDL 25,8±13,69 24,4±13,32 26±17,63 23,25±12,24 21,43±9,97 1,71 0,146 LDL 128±37,88 123,48±40,65 132,08±41,58 119,29±37,58 121,2±28,98 1,28 0,274 TRG 135,03±85,89 126,39±79,28 129,92±87,59 122,53±80,58 112,71±64,7 1,23 0,299 KLS 197,71±46,57 192,36±49,93 201,92±63,74 183,16±49,07 186,48±34,96 2,22 0,065 KŞ 149,11±75,36 146,33±65,86 149,25±62,81 158,9±78,05 151,96±69,74 0,38 0,824 Normal Hipotiroidi Subklinik Hipotiroidi Hipertiroidi Subklinik Hipertiroidi 250 200 150 100 50 0 STA DTA HDL VLDL LDL TRG KLS Geliş KŞ Grafik 6: Tiroid fonksiyon testleri sonuçlarına göre hastaların tansiyon, serum lipid değerleri ve geliş kan şekerlerine göre dağılımı 49 Normal, hipotiroidi, subklinik hipotiroidi, hipertiroidi, subklinik hipertiroidi gruplarının HT (p=0,805) , DM (p=0,535), lipid tedavi (p=0,975), MI (p=0,857) ve Kalp hastalığı (p=0,194) öyküsü dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark gözlenmemiştir (Tablo 11, grafik 7). Normal, hipotiroidi, subklinik hipotiroidi, hipertiroidi, subklinik hipertiroidi gruplarının ritim tedavisi dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark gözlenmiştir (p=0,004). Subklinik hipotiroidi (%33,3) ve hipertiroidi (%35,5) gruplarında ritim tedavi öyküsünün anlamlı olarak yüksek olduğu gözlenmiştir (Tablo 11, grafik 7). Normal, hipotiroidi, subklinik hipotiroidi, hipertiroidi, subklinik hipertiroidi gruplarının AF varlığı dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark gözlenmiştir (p=0,033). Normal grupta AF varlığının (%23,9) düşük olduğu gözlenmiştir. İstatiksel olarak anlamlı bulunmasa da hipertiroidi grubunda (%40,3) diğer gruplara göre AF birlikteliği daha fazla bulunmuştur(Tablo 11, grafik 7). Tablo 11: Hastalarda HT, DM, MI, KH ve AF varlığının tiroid fonksiyon testleri sonuçlarına göre dağılımı Normal Hipotiroidi Subklinik Hipotiroid Hipertiroidi Subklinik Hipertiroidi Yok 163 34,2% 73 34,3% 3 25,0% 17 27,4% 17 32,1% χ²:1,62 Var 314 65,8% 140 65,7% 9 75,0% 45 72,6% 36 67,9% p=0,805 Yok 345 72,3% 166 77,9% 9 75,0% 43 69,4% 40 75,5% χ²:3,13 Var 132 27,7% 47 22,1% 3 25,0% 19 30,6% 13 24,5% p=0,535 Yok 443 92,9% 195 91,5% 11 91,7% 58 93,5% 49 92,5% χ²:0,484 Var 34 7,1% 18 8,5% 1 8,3% 4 6,5% 4 7,5% p=0,975 Yok 474 99,4% 207 97,2% 11 91,7% 59 95,2% 53 100,0% χ²:27,9 Var 3 0,6% 6 2,8% 1 8,3% 0,0% p=0,0001 RITIM_ Yok TD Var 385 80,7% 150 70,4% 8 66,7% 40 64,5% 43 81,1% χ²:15,3 92 19,3% 63 29,6% 4 33,3% 22 35,5% 10 18,9% p=0,004 Yok 455 95,4% 205 96,2% 11 91,7% 58 93,5% 50 94,3% χ²:1,32 HT DM LIPID_ TD tiroid td MI KALP_ HST AF 0,0% Var 22 4,6% 8 3,8% 1 8,3% 4 6,5% 3 5,7% p=0,857 Yok 354 74,2% 143 67,1% 8 66,7% 39 62,9% 37 69,8% χ²:6,06 Var 123 25,8% 70 32,9% 4 33,3% 23 37,1% 16 30,2% p=0,194 Yok 363 76,1% 148 69,5% 8 66,7% 37 59,7% 35 66,0% χ²:10,4 Var 114 23,9% 65 30,5% 4 33,3% 25 40,3% 18 34,0% p=0,033 50 Normal Hipotiroidi Subklinik Hipotiroidi Hipertiroidi Subklinik Hipertiroidi 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% HT DM LIPID TD Tiroid TD RITIM_TD MI KALP_HST AF Grafik 7: Tiroid fonksiyon testleri sonuçlarına göre hastalarda HT, DM, MI, KH ve AF varlığı dağılımı Normal, hipotiroidi, subklinik hipotiroidi, hipertiroidi, subklinik hipertiroidi gruplarının G1 ( LACI)(p=0,319), G2 ( PACI)(p=0,21), G3 (TACI)(p=0,334), G4 (POCI)(p=0,229) varlığı dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark gözlenmemiştir (Tablo 12, grafik 8). Normal, hipotiroidi, subklinik hipotiroidi, hipertiroidi, subklinik hipertiroidi gruplarının G5 (geçici iskemik atak) varlığı dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark gözlenmiştir (p=0,022). Hipertiroidİ ve subklinik hipertirodİ gruplarında G5 varlığı gözlenmemiştir (Tablo 12, grafik 8). 51 Tablo 12: İskemik lezyon lokalizasyonu ve büyüklüğünün tiroid fonksiyon bozukluğu sonuçlarına göre dağılımı Normal Yok G1 Var Yok G2 Var Yok G3 Var Yok G4 Var Yok G5 Var Hipotiroidi 414 86,8% 182 85,4% 63 13,2% 31 14,6% 290 60,8% 148 69,5% 187 39,2% 65 382 80,1% 95 Subklinik Hipotiroid Subklinik Hipertiroidi 100,0% 51 82,3% 49 92,5% χ²:4,7 0,0% 11 17,7% 4 7,5% p=0,319 6 50,0% 39 62,9% 32 60,4% χ²:5,86 30,5% 6 50,0% 23 37,1% 21 39,6% p=0,21 156 73,2% 9 75,0% 46 74,2% 42 79,2% χ²:4,57 19,9% 57 26,8% 3 25,0% 16 25,8% 11 20,8% p=0,334 377 79,0% 161 75,6% 11 91,7% 50 80,6% 36 67,9% χ²:5,62 100 21,0% 52 24,4% 1 8,3% 12 19,4% 17 32,1% p=0,229 459 96,2% 207 97,2% 10 83,3% 62 100,0% 53 100,0% χ²:11,4 18 3,8% 6 2,8% 2 16,7% 0,0% p=0,022 Normal Hipertiroidi 12 Hipertiroidi Hipotiroidi Subklinik Hipertiroidi 0,0% Subklinik Hipotiroidi 50% 40% 30% 20% 10% 0% G1 G2 G3 G4 G5 Grafik 8: İskemik lezyon lokalizasyonu ve büyüklüğünün tiroid fonksiyon bozukluğu sonuçlarına göre dağılımı 52 Normal, hipotiroidi, subklinik hipotiroidi, hipertiroidi, subklinik hipertiroidi gruplarının kardiyoembolik (KE) (p=0,24), büyük damar (BD)(p=0,089), küçük damar (KD)(p=0,262), diğer nedenler (DN)(p=0,756), sebebi bilinmeyenler (SB)(p=0,073), yeterli tetkik yapılamamış olanlar (YTY)(p=0,177) ve KE-BD arasında karar verilememiş olanlar (KV)(p=0,079) varlığı dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark gözlenmemiştir (Tablo 13, grafik 9). Tablo 13: Tiroid fonksiyon testleri sonuçlarına göre iskemik inme etyolojik nedenlerinin dağılımı Normal Yok KE Var Yok BD Var Yok KD Var Yok DN Var Yok SB Var Yok YTY Var Hipotiroidi Subklinik Hipotiroid Hipertiroidi Subklinik Hipertiroidi 288 67,1% 105 61,0% 9 75,0% 31 56,4% 28 57,1% χ²:5,49 141 32,9% 67 39,0% 3 25,0% 24 43,6% 21 42,9% p=0,24 359 83,7% 157 91,3% 9 75,0% 49 89,1% 40 81,6% χ²:8,05 70 16,3% 15 8,7% 3 25,0% 6 10,9% 9 18,4% p=0,089 351 81,8% 143 83,1% 11 91,7% 45 81,8% 46 93,9% χ²:5,25 78 18,2% 29 16,9% 1 8,3% 10 18,2% 3 6,1% p=0,262 418 97,4% 169 98,3% 12 100,0% 54 98,2% 49 100,0% χ²:1,89 11 2,6% 3 1,7% 0,0% 1 1,8% 0,0% p=0,756 427 99,5% 169 98,3% 11 91,7% 54 98,2% 48 98,0% χ²:8,54 2 0,5% 3 1,7% 1 8,3% 1 1,8% 1 2,0% p=0,073 341 79,5% 125 72,7% 9 75,0% 48 87,3% 39 79,6% χ²:6,3 88 20,5% 47 27,3% 3 25,0% 7 12,7% 10 20,4% p=0,177 53 Normal Hipotiroidi Subklinik Hipotiroidi Hipertiroidi Subklinik Hipertiroidi 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% KE BD KD DN SB YTY KV Grafik 9: Tiroid fonksiyon testleri sonuçlarına göre iskemik inme etyolojik nedenlerinin dağılımı 54 TARTIŞMA: İnme, tüm dünyada hem ölüm nedenleri arasında üçüncü sırada yer alması, hem de yaşayan hastalarda uzun vadede ciddi dizabilite nedeni olması yönüyle önemli bir sağlık problemidir (3). Epidemiyolojik verilerle inme ve inme alt tipleri için birçok risk faktörü belirlenmiştir. Yaş, cinsiyet, ırk ve aile öyküsü değiştirilemeyen risk faktörleri arasında yer alırken, HT, DM, KH, hiperlipidemi, obezite, hiperkoagülabilite, hemostatik faktörler ve beslenme alışkanlıkları değiştirilebilir risk faktörleri arasındadır (1,4,64,65). Akut serebral iskemi farklı tiroid hastalıklarında (subklinik ve belirgin hipotiroidizm, subklinik ve belirgin hipertiroidizm) tanımlanmış ve iskemik inme alt grupları ile tiroid hastalıkları ilişkisi incelenmiştir (39). Literatürde, tiroid hastalıkları ile akut hemorajik inme ilişkisini inceleyen bir çalışmaya rastlanmamıştır. Bu çalışmada, inme tipleri, iskemik inme alt grupları ve iskemik inme risk faktörleri ile tiroid fonksiyon bozuklukları ilişkisi incelenmiştir. İnme, her yaşta görülebilen bir hastalıktır. Ancak ilerleyen yaşla birlikte inme insidansı, mortalite ve morbidite oranları da artış göstermektedir. İleri yaş hem kadınlarda, hem de erkeklerde inme için en önemli risk faktörüdür. İnmenin yaşam boyu prevalansı, erkeklerde daha yüksek bulunmasına rağmen, inme olgularına kadınlarda relatif olarak daha sık rastlanmaktadır. Bu durum kadınların yaşam sürelerinin daha uzun olması ile açıklanmıştır. Çünkü inme temelde ileri yaş hastalığıdır(3,10, 66). Yaşla tiroid hastalıkları da artmaktadır. Sawin ve arkadaşları, 60 yaş üzerinde 344 sağlıklı insan üzerinde yaptıkları araştırmada, 22 kişide (%5,9) serum tirotiropin (TSH) düzeyini belirgin yüksek bulmuşlardır. Bu 22 kişiden 10’unda serum tiroksin (T4) ve serbest T4 (ST4) düzeyleri düşük bulunmuştur. Ancak sadece 1 hastada serum triiodotreonin (T3) ve serbest T3 (ST3) düzeyi düşük bulunmuştur. Serum TSH düzeyi daha hafif oranda yüksek saptanan bireylerin (%14,4) ise serum T4 ya da ST4 düzeylerinde düşüklük izlenmemiştir (67). Sawin ve arkadaşlarının daha sonra yaptıkları diğer bir çalışmada, TFB kadınlarda (%5,9) erkeklerden (%2,3) daha yüksek oranda bildirilmiştir (68). Cappola ve arkadaşları yaptıkları çalışmanın 55 sonucunda, subklinik tiroid fonksiyon bozukluklarının kadınlarda erkeklere oranla daha fazla görüldüğünü bulmuşlardır (69). Bizim yaptığımız çalışmada, tiroid fonksiyon bozukluğu (TFB) görülme riski açısından yaş (40-85) grupları arasında anlamlı bir farklılık izlenmemiştir. Ancak kadın hasta grubunda hipertiroidi görülme insidansının diğer gruplara göre daha yüksek olduğu saptanmıştır (Tablo:7). Literatürde farklı tiroid hastalıklarıyla akut serebral iskemi arasındaki ilişkiye dair yayınlar mevcuttur. Ancak akut hemorajik inme ile tiroid hastalıkları arasındaki ilişki genellikle SAK ya da tümör metastazı sonrası gelişen hemorajiler niteliğinde tanımlanmıştır. Parenkim hemorajisi ve tiroid fonksiyon bozukluğu konusunda bir çalışmaya rastlanmamıştır. Bizim çalışmamızda 142 akut hemorajik inme hastasının yatış dosyası incelenmiş, hastaların yaş, cinsiyet ve diğer çalışma bilgileri kaydedilmiştir. Bu hastalardan 42’sine ait tiroid fonksiyon testleri (TFT) bulunamadığı için bu hastalar değerlendirme dışı bırakılmıştır. Ve kalan 100 hastanın 52’sinde (%52) TFB saptanmıştır. Bu oran iskemik inme grubunda %40.2’dir. Akut hemorajik inme grubunda TFB olan 52 hastanın 41’ini hipotiroidi oluştururken, subklinik hipotiroidili hastalarda akut hemorajik inme gözlenmemiştir. Ancak toplam subklinik hipotiroidili hasta sayısının (12) az olması nedeniyle bu konuda bir iddiada bulunmak pek kolay değildir. Hipertiroidi ve subklinik hipertiroidi hastalarında da hemoraji görülme olasılığı düşük bulunmuştur (Tablo:7,8). Alevizaki ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, hipotiroidizmin akut inmede hem klinik prezentasyon, hem de prognoz üzerinde olumlu etkileri olduğu sonucuna varılmıştır. Bunun nedeni olarak hipotiroidi hastalarında, akut stres durumunda artan adrenerjik stumulusa karşı sensitivitenin azalmış olması gösterilmiştir (10).Bizim çalışmamızda inmenin akut dönem mortalite üzerine etkisi, ilk 4 hafta içinde ölen hastaların kaydedilmesi sonucu belirlenmiştir. Toplam 921 akut iskemik inme hastasının 169’u ( %18,3) ilk 4 hafta içinde, bunların da 123’ü (%72,7) ilk 7 gün içinde ölmüştür. Akut hemorajik inmeli toplam 142 hastanın 39’u (%27,4) akut dönemde ve bu hastaların da 29’u (%74,3) ilk 7 gün içinde ölmüştür. TFB açısından değerlendirilen toplam 817 hastanın 117’si (%14,3) 56 akut dönemde kaybedilmiştir. Ölen hastaların 68’inde (%58) TFB bulunmuş ve bu 68 hastanın büyük bir kısmında (52 hasta) hipotiroidi saptanmıştır. Bu durum hipotiroidinin akut inmede mortalite riskini artırıyor olabileceği sonucunu doğurmaktadır. Akut hemorajik inmeli hastaların büyük bir kısmında hipotiroidi izlenmesi ve yine ölüm oranının hipotirodili hastalarda yüksek olması, hipotiroidinin hemoraji görülme oranını artırdığı ve akut inmede prognozu kötü yönde etkilediğini düşündürmüştür (Tablo:9). Kan basıncı yüksekliği inmede hem birincil, hem de tekrarlayan vakalarda önemli bir risk faktörüdür. Hipertansiyon, hemorajik inmede ve iskemik inmenin tüm alt gruplarında (GİA, laküner inme, aterosklerotik inme, embolik inme) saptanan bir risk faktörüdür (20,21,65). Tiroid hormonlarının kalp ve vasküler sistem üzerinde çeşitli etkileri vardır (35). Hipertiroidizmin kardiyovasküler sistem üzerine, sinüs taşikardisi, sistolik hipertansiyon, ventriküler sistolik ve diyastolik fonksiyon değişiklikleri, periferik vasküler direnç değişiklikleri ve ritim bozukluğu özellikle de AF’ye eğilimin artması gibi çeşitli etkileri vardır ve hipertiroidizme bağlı birçok klinik semptom, tiroid hormonlarının kardiyovasküler sistemi etkilemesi nedeniyle gelişmektedir (70). Tiroid hormonu, direk olarak miyokardiyal inotropiyi ve kalp hızını artırmaktadır. T3, periferik sirkülasyonun rezistan arteriyollerini dilate ederek, periferik vasküler direnci (PVD) düşürmekte ve kardiyak outputu artırmaktadır. Hipertiroidi hastalarında, PVD’te %50’den daha fazla düşme olmaktadır (71). Vazodilatasyon, T3’ün vasküler düz kas hücreleri üzerine direk etkisi ile gerçekleşmektedir. Tiroid hormonu, periferik O2 kullanımını ve substrat tüketimini arttırarak indirek olarak da kardiyak kontraktiliteyi artırmaktadır. PVD’nin düşmesine sekonder, Renin salınımı artmakta, angiotensin-aldosteron yolu devreye girmekte, renal sodyum geri emilimini artırmak suretiyle plazma volümünde artış görülmektedir. Tiroid hormonu eritropoietin salınımını da sitümüle eder. Bu iki etkinin sonucu olarak kan volümü ve preloadı artırır, sonuçta kardiyak output artar(35). Hipertiroidide daha çok sistolik kan basıncı yükselir, diyastolik basıncın etkilenimi sık görülen bir durum değildir. HT oluşum nedeni ise, kardiyak outputun artması ve PVD’in düşmesidir (73). Bisgard’ın yaptığı çalışmada, hipertiroidili 351 hastanın %8’inde esansiyel HT (sistolik kan 57 basıncı> 170 mmHg) ve %25’inde sistolik basınç fizyolojik sınırın üzerinde (>150 mmHg) bulunmuştur. Bu çalışmanın sonucunda hipertiroidi tedavisi alan hipertansif hastalar iki grup oluşturmuştur. Birinci grupta, sabit ya da fikse esansiyel HT hastalarında kan basıncı hipertiroidizmin tedavisi ile değişme göstermez. İkici grupta ise, latent ya da labil esansiyel HT hipertiroidinin tedavisi sonrası belirgin düşme gösterir veya normal seviyeye iner. Ve bu seviyede aylar veya yıllar süresince devam eder (72). Hipotiroidi hastalarında ötiroid kontrol grubuna oranla HT’a sık rastlanmaktadır. Çoğu hastada tiroid yetmezliğinin tedavisi tek başına kan basıncını düşürebilir. Hemodinamik mekanizma, kardiyak outputun azalması ve buna sekonder olarak PVD’teki artmadır (73). Bu etki özellikle diyastolik tansiyon üzerinde belirgindir. Streeten ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, 40 hipotiroidik hastanın 16’sında (%40) diyastolik kan basıncı 90 mmHg’nin üzerinde bulunmuştur. Bu hastalar tiroid replasman tedavisi verilerek ötiroid duruma getirildiklerinde, 16 hastanın 9’unda diyastolik basınç 90 mmHg’nin altına düşmüştür (74). Kotsis ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada ise hipotiroidi hastalarında, 24 saatlik sistolik kan basıncı gönüllülere oranla belirgin yüksek bulunmuştur. Diyastolik kan basıncında ise iki grup arasında bir fark gözlenmemiştir (75).Walsh ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada 105 kişilik subklinik hipotiroidili grup ile 1859 kişilik ötiroid grup karşılaştırıldığında hipotiroidinin HT ile ilişkisi olmadığı sonucuna varılmıştır. Aynı çalışmada, 35 subklinik hipertiroidi hastasında ötiroid gruba göre kan basıncı yüksek saptanmıştır (76). Bizim çalışmamızda hastaların ilk başvuru anında ölçülen ortalama sistolik ve diyastolik tansiyon değerleri açısından TFB olan gruplar ve ötiroid kontroller arasında anlamlı fark saptanmamıştır (tablo:10) Yine gruplar arasında özgeçmişinde HT varlığı yönünden farklılık izlenmemiştir (Tablo:11). Kalp hastalıkları iskemik SVH için önemli bir nedendir ve birkaç yolla inmeye yol açabilir. Birincisi, kalp kapaklarında ve endokardiyumda mevcut trombüsün serebral emboliye yol açması, diğeri ise ritim bozukluğu veya yetmezliğe bağlı olarak serebral perfüzyonun bozulmasıdır. Akut serebral emboliye neden olan kalp hastalıları ise çeşitlilik göstermektedir. Ancak bütün kardiyak nedenler eşit derecede embolijenik değildir. TOAST çalışmasında kalp hastalıkları 58 kardiyoembolik inme yönünden düşük ve yüksek riskli olarak tanımlanmıştır (Tablo:3). Koroner arter hastalığı ve Mİ inme için önde gelen risk faktörleridir. Akut MI sonrası gelişen inme önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Akut MI’yı izleyen ilk bir ay içerisinde inme insidansının %1–3.2 olduğu bildirilmiştir. Geniş anterior MI’lar daha sık olarak inmeye neden olur. Genellikle sol ventriküler akinetik segment veya anevrizma içinde oluşan trombus emboliye yol açar (4). Hipertiroidik hastalarda kardiyak semptomlar sıktır. Aşırı tiroid hormonuna bağlı olarak çarpıntı, egzersiz kapasitesinde bozulma, genişlemiş nabız basıncı gelişir. Hipertiroidili pek çok hastada kardiyak output yüksektir ve egzersize cevap subnormaldir, bunun nedeni, kalp hızındaki maksimal artıştaki yetersizlik veya düşük vasküler rezistans olabilir. Nadiren şiddetli ve uzun süren hipertiroidizmde düşük kardiyak output, düşük kardiyak kontraktilite ve kalp yetmezliğinin belirtileri ortaya çıkar (35). Ve bazı hastalarda konjestif kalp yetmezliği ve anjina pektoris gelişebilir (46). Subklinik hipertiroidizm kardiyak disfonksiyona daha az oranda neden olur (80). Biondi ve arkadaşları iatrojenik subklinik hipertiroidili 20 hastalık bir çalışmada, kontrol grubuna göre atriyal prematür atımların daha fazla olduğunu ve ortalama kalp hızının %20 artmış olduğunu tesbit etmişlerdir. Ekokardiyografide 20 hastanın 6’sında sol ventrikül hipertrofisi saptamışlardır (81). Başka bir çalışmada ise en az 5 yıl süreyle TSH supressif dozlarda L-tiroksin tedavisi alan ve egzersiz dispnesi şikayeti olan iatrojenik subklinik hipertiroidili hastalarda azalmış egzersiz toleransı, diyastolik disfonksiyon ve egzersiz sırasında bozulmuş sistolik fonksiyon tesbit edilmiştir (82). Endojen subklinik hipertiroidizmin kardiyak etkileri daha az bilinmektedir. Bu konuda yapılmış 23 kişilik bir çalışmada özellikle septal ve posterior duvar kalınlığında artmaya bağlı olarak sol ventrikül kütlesinde artış, dinlenme anındaki sistolik fonksiyonda artma ve diyastolik fonksiyonun doppler parametrelerinde bozulma tesbit edilmiştir (83). Hipotiroidizmde en sık bulgular bradikardi, nabız basıncında daralma, prekordiyal muayenede zayıflamış aktivitedir. Bradikardi, ventriküler dolumda ve kardiyak kontraktilitede azalma kardiyak outputta düşmeye neden olur. Sistemik vasküler rezistans %50 oranında artar, diyastolik relaksasyon ve doluş yavaşlar. Bununla birlikte kalp yetmezliği nadirdir. Çünkü 59 kardiyak output genellikle periferik oksijen ihtiyacının azalmasına bağlı olarak yeterli kalır. Perikardiyal effüzyon ve gode bırakmayan ödem (mixödem) şiddetli ve uzamış hipotiroidizmde gözlenir. Hem semptomatik, hem de subklinik hipotiroidizm prematür koroner arter hastalığı için risk faktörü olabilir. Hipotiroidizmde ateroskleroz ve KAH artmaktadır. Bunun hiperkolesterolemi ve hipertansiyonla ilişkili olduğu düşünülmektedir. Ancak şaşırtıcı bir şekilde hipotiroidik hastalar miyokard infarktüsü ve angina için düşük insidans taşırlar. Bu durum, kalbin metabolik ihtiyaçlarının ve trombosit adhezyonunun azalmasından kaynaklanabilir (35). Cappola ve arkadaşlarının 3233 kişilik 65 yaş üstü bireylerde yaptıkları çalışmada subklinik hipertiroidi, hipotiroidi ve subklinik hipotiroidi gruplar ile ötiroid grup arasında koroner arter hastalığı, serebrovasküler hastalık, kardiyovasküler hastalıklar ve mortalite arasında bir fark bulunamamıştır (69). Elisabeth Hak ve arkadaşları tarafından Hollanda’da yapılan bir çalışmada ise 1149 hipotiroidisi olan postmenapozal kadında MI öyküsü ve aortik kalsifikasyona daha sık rastlanılmıştır (84). Bizim çalışmamızda hipertiroidili ve subklinik hipertiroidili hasta grubunda istatiksel olarak anlamlı olmasa da MI görülme riskinin daha yüksek olduğu saptandı. Subklinik hipotiroidili grupta MI görülme oranı en yüksek (%8) çıksa bile, hasta sayısının (12) az olması nedeniyle MI saptanan 1 vaka oranın en yüksek olmasına yol açmıştır. Hasta sayısının az olması ve sadece 1 vakada MI görülmesi nedeniyle değerlendirmenin sağlıklı olmayacağı düşünülmüştür. Çalışmamızda her türlü TFB’de ötiroid gruba göre kalp hastalığı insidansı istatiksel olarak anlamlı olmasa da yüksek saptandı. Burada KH ile birlikteliği en yüksek olan grup ise hipertiroidik hastalardı (Tablo:11). AF genel popülasyonda görülen en sık kronik ritim bozukluğudur. AF’ye bağlı gelişen en sık komplikasyon ise inmedir. İskemik inmelerin %15’i AF’ye bağlı emboli sonucu gelişmektedir (77). AF gelişimine zemin hazırlayan risk faktörleri, ileri yaş, DM, HT, konjestif kalp yetmezliği, romatizmal ve romatizmal olmayan kapak hastalığı ve MI’dır. Romatizmal olmayan AF için ekokardiyografik risk faktörleri; sol atrium genişlemesi, sol ventrikül duvar kalınlığının artması ve sol ventrikül fraksiyonel kısalığındaki azalmadır (24). Hipertirodide kalp hızındaki 60 artış, hem sempatik tonustaki artışa hem de parasempatik tonustaki azalmaya bağlıdır. Kalp hızı istirahatte ve uykuda 90/dk üzerindedir. Hipertiroidizmdeki en yaygın ritim bozukluğu, sinüs taşikardisidir ve sıklıkla aritmiyle birliktedir. Atriyal prematür kontraksiyonlar, paroksismal atriyal taşikardi, atriyal flatter, AF, uzamış PR intervalleri, ST segment elevasyonu ve kısalmış QT intervalleri bulunabilir. AF, hipertiroidi hastalarında klinik olarak en önemli ritim bozukluğudur ve hastalar ilk kez AF semptomları ile prezente olabilir. Atriyal fibrilasyon hipertiroidizmli hastaların %10-15’inde görülebilir ve erkeklerde görülme olasılığı kadınlara oranla daha yüksektir. Tirotoksik AF’ye bağlı inme ve sistemik embolizmin sıklığı hala tartışma konusudur. Staffurth ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada, tirotoksikoz ve AF birlikteliği olan 262 hastanın 21’inde 26 arteriyel embolizm saptamışlardır ve bunlardan 17’si serebral, kalan 9’u ise diğer arterlerde izlenmiştir (78). Petersen ve Hansen’in çalışmasında, tedavi almayan 610 tirotoksikozlu hastanın 91’inde (%14,9) AF saptanmıştır. Bu çalışmada, yaş, cinsiyet ve AF bağımsız değişkenler olarak ele alınmış, inme için risk olma olasılıkları araştırılmıştır. Çalışmanın sonucunda yaş tek başına önemli bir risk faktörü olarak saptanmış, ancak cinsiyet ve AF ‘nin bağımsız risk olma olasılığı düşük bulunmuştur (79). Subklinik hipertiroidizmde de AF insidansı artmıştır. Tenerz ve arkadaşlarının yaptığı, subklinik tirotiksikozu olan 65 yaş üzeri 40 kişiyi kapsayan çalışmada hastaların %28’inde AF saptanmıştır. Kontrol grubunda ise oran %10 düzeyinde bulunmuştur. Framingham Heart Study çalışmasında ise, 60 yaş üzeri hastalar 10 yıl süre ile takip edilmişlerdir. AF gelişme oranı TSH düzeyi ile ilişkili olarak farklılık göstererek serum TSH konsantrasyonu <0,1mu/l olanlarda %28, 0,1–0,4 mu/l olanlarda %16, serum TSH düzeyi normal sınırlarda olanlarda %11 olarak bulunmuştur. Auer ve arkadaşları, serum TSH düzeyi <0.4 mu/l iken, ST3 ve ST4 düzeylerinin normal olmasının, TSH düzeyi normal olan kontrollerle karşılaştırıldığında, AF için risk oluşturduğunu bildirmişlerdir. Subklinik hipertiroidizmde AF gelişme riskini %12,7, belirgin hipertiroidizmde %13,8 olarak bildirmişlerdir (80). Bizim çalışmamızda AF insidansı hipertiroidi hastalarında yüksek saptanırken, subklinik hipertiroidi ile diğer gruplar arasında belirgin fark bulunmamıştır (Tablo 61 11). Ancak hastaların takibi ile AF görülme insidansının değişebileceği de diğer bir olasılıktır. Ve yine gruplar arasında, KE nedene bağlı inme görülme oranında istatistiksel farklılık saptanmamıştır. Bununla beraber hipertiroidi ve subklinik hipertiroidi gruplarıyla KE inme arasındaki ilişkinin daha yüksek olduğu görülmüştür (Tablo 13). Serum kolesterol düzeyi ile aterosklerotik damar hastalığı arasında sürekli ve kuvvetli bir ilişki olduğu birçok çalışmada gösterilmiştir. Ateroskleroz inmenin en sık izlenen tromboembolik formunda primer rol oynar (85). Aterosklerotik plaklar, kandaki lipoproteinlerden meydana gelen kolesterol ve kolesterol esterlerinden zengindir. Deney hayvanlarında, kolesterolden zengin diyetle ateroskleroz meydana getirilebilmektedir. LDL kolesterolden en zengin lipoproteindir. VLDL’den zengin hiperlipidemide de risk artmaktadır. HDL ile ilişki ise ters orantılıdır. HDL kolesterolün 35 mg/dl altında olması ateroskleroz gelişmesi için bağımsız bir risk faktörüdür. Hipertiroidizm ise LDL turnoverini artırarak total LDL düzeyini azaltır, HDL düzeyi değişmez ya da azalır. Hipotiroidi hastalarında lipoproteinlerin oluşumu ve taşınması oldukça ciddi bir şekilde bozulur. Hipotiroidizm hiperkolesterolemi ile karakterizedir ve LDL ile apoprotein B düzeylerinde artış görülür. Çünkü bu hastalarda, karaciğerde LDL reseptörlerinin azalmasına bağlı olarak, fraksiyonel LDL klirensi azalmıştır. HDL düzeyleri normaldir ya da şiddetli hipotiroidizmde belki yükselmiş olabilir. Bu hastalarda, tiroid hormon regülasyonunu sağlayan enzimler olan hepatik lipaz ve kolesterol ester transfer protein aktivitesi azalmıştır. Subklinik hipotiroidizm ise, normal ya da orta derecede yükselmiş total kolesterol düzeyleri, LDL düzeyinde artış ve HDL düzeyinde azalma ile karakterizedir (86).Kanaya ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada TSH düzeyi yüksek saptanan hastalarda kolesterol düzeyi artmış, TSH düzeyi düşük saptanan hastalarda kolesterol düzeyinin azalmış olduğu saptanmıştır (87). Monzani ve arkadaşlarının çalışmasında 45 subklinik hipotiroidili hasta karotid arter intima-media kalınlığı (İMK) ve lipoprotein profili açısından 6 ay süreyle takip edilmiştir. Kontrol grubuyla karşılaştırıldığında total ve LDL kolesterol düzeylerinin anlamlı olarak yüksek, İMK’nın da artmış olduğu görülmüştür. L-tiroksin replasman tedavisi sonrası total ve LDL kolesterol 62 düzeyleri ve İMK azalmıştır (88). Hollanda da yapılan 1149 postmenapozal kadını içeren çalışmada subklinik hipotiroidizmin MI ve aortik ateroskleroz için güçlü bir risk faktörü olduğu sonucuna varılmıştır (84). Bizim çalışmamızda serum lipid değerlerinde, TFB olan gruplarla ötiroid gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır (Tablo:10). Geçici iskemik atak, vasküler sistemlerden birisinin iskemisine bağlı olarak meydana gelen ve 24 saatten kısa süren fokal beyin disfonksiyonudur. Patogenezinde tromboz, embolizm, nonaterosklerotik damar patolojileri, hematolojik bozukluklar, vazospazm ve hemodinamik faktörlerin rol oynadığı düşünülür. Geçici iskemik atak olgularında karotis arter stenoz ya da oklüzyonu %31-%78.6 oranında görülür. Alevizaki ve arkadaşlarının çalışmasında hipotiroidili hastalarda GİA insidansının daha yüksek olduğu saptanmıştır (10). Bizim çalışmamızda GİA insidansı hipotiroidi grubunda ötiroid kontrollere göre daha düşük izlenirken, subklinik hipotiroidi hastalarında yüksek olduğu görülmüştür (tablo 12). Yine toplam subklinik hipotiroidi hasta sayısının düşük olması (12) ve GİA sadece 2 hastada görülmesi nedeniyle bu konuda yorum yapmanın doğru olmayacağını düşünüyoruz. Hipertiroidili hastalarda ise GİA izlenmemiştir. Sonuç olarak akut iskemik ve hemorajik tüm inme hastalarında tiroid fonksiyonlarının kontrol edilmesi gerektiği gibi HT, KH gibi sistemik belirgin bir hastalığı olan ya da belli belirsiz sistemik şikayetleri mevcut tüm hastaların da TFT’ne bakılmalıdır. Saptanan TFB’nin tedavisi inme gelişimini önlemede ve prognozu iyileştirmede önemli bir yere sahiptir. 63 SONUÇLAR: Farklı yaş grupları (40–85) arasında TFB görülme olasılığı açısından anlamlı fark izlenmemiştir (p=0.061). Kadın hasta grubunda hipertiroidi görülme olasılığı erkek hasta grubuna oranla anlamlı olarak yüksek saptanmıştır (p=0.02). Akut hemorajik inmeli hasta grubunda, akut iskemik inmeli hasta grubuna oranla TFB görülme olasılığı anlamlı olarak yüksek saptanmıştır (p=0.03). Akut hemorajik inmeli hastalarda hipotiroidi görülme olasılığı diğer gruplara göre anlamlı olarak yüksek saptanmıştır (p=0.005). İskemik ve hemorajik hasta gruplarının her ikisinde de akut dönem (ilk 4 hafta) kayıplarının yaklaşık %75’i ilk 7 gün içinde gerçekleşmiştir. Akut dönem mortalite hipotiroidili hastalarda diğer gruplar ve kontrollere göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (p=0,0001). Hasta grupları ve ötiroid kontroller arasında ortalama sistolik kan basınçları açısından anlamlı farklılık saptanmamıştır (0.431). Gruplar arasında ve ötiroid kontrollere kıyaslandığında ortalama diyastolik kan basınçları açısından anlamlı farklılık saptanmamıştır (0.383). Hasta gruplarında ve ötiroid kontrollerde HT öyküsü açısından anlamlı farklılık saptanmamıştır (0.805). Hasta grupları ve ötiroid kontroller arasında MI görülme insidansında anlamlı farklılık saptanmamıştır (0.857). Ancak hipertiroidi ve subklinik hipertiroidi hasta gruplarında MI görülme olasılığının ötiroid kontroller ve diğer gruplara göre daha yüksek olduğu saptanmıştır. Hasta grupları ve ötiroid kontroller arasında kalp hastalığı görülme insidansı açısından anlamlı farklılık saptanmamıştır (p=0.194). Ancak TFB olan tüm gruplarda ötiroid kontrollere göre KH’nın daha fazla görüldüğü saptandı. Kalp hastalığı ile birlikteliği en yüksek grubun ise hipertiroidili hasta grubu olduğu izlendi. 64 AF görülme olasılığının tüm gruplarda ötiroid kontrollere göre anlamlı olarak yüksek olduğu saptandı (p=0.033). Gruplar arasında AF ile birlikteliği en yüksek olanların hipertiroidili hasta grubu olduğu görülmüştür. Kardiyoembolik nedenle geliştiği düşünülen akut iskemik inme görülme olasılığı açısından gruplar arasında anlamlı fark saptanmamıştır (p=0.24). Ancak hipertiroidi ve subklinik hipertiroidi hasta grupları ile KE nedenli inme birlikteliği daha yüksek bulunmuştur. Hasta grupları ve ötiroid kontroller arasında ortalama serum lipid değerleri (HDL: p=0.871) ( VLDL: p=0.146) (LDL: p=0.274) (total kolesterol: p=0.065) (trigliserit: p=0.299) açısından anlamlı farklılık saptanmamıştır. Hasta grupları ve ötiroid kontroller arasında ateroskleroz neticesinde gelişen büyük damar hastalığına bağlı inme görülme insidansında anlamlı farklılık saptanmamıştır (0.089). Hipertiroidi ve subklinik hipertiroidi hasta gruplarında GİA’ya rastlanmamıştır (0.022). 65 ÖZET: Akut serebrovasküler hastalık, ölüm nedenleri arasında ciddi bir yerde olması ve hayatta kalan vakalarda ağır dizbiliteye yol açması nedeniyle önde gelen bir sağlık problemidir. SVH’ın kişi ve toplum üzerindeki olumsuz etkilerinin azaltılması için bu hastalığa neden olan risk faktörleri iyi tanınmalı ve bunlara yönelik önlemler alınmalıdır. Tiroid bezinin farklı birçok hastalığı ile SVH risk faktörleri arasında ilişkiyi araştıran ve olumlu sonuçlar bildiren çalışmalar mevcuttur. Bu araştırmalar genellikle iskemik SVH ile tiroid fonksiyon bozuklukları konusundadır. Bu çalışmada amaç, TFB ile akut iskemik ve hemorajik inme ve inme risk faktörleri arasındaki ilişkiyi incelemek, tiroid hastalıklarının inmede akut dönem mortalite üzerine etkisini araştırmaktır. Çalışmada, 2004 Eylül ve 2007 Eylül Tarihleri arasında Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi II. Nöroloji Kliniği’nde akut inme nedeniyle izlenen 1061 hasta retrospektif olarak değerlendirildi. Çalışmaya alınan hastaların yaş, cinsiyet, anamnez ve özgeçmiş bilgileri incelendi. HT, hiperlipidemi, DM, MI, koroner kalp hastalığı, ritim bozukluğu, TFB kaydedildi. Başvuru anındaki muayene bulguları, TA, KŞ, EKG sonuçları, yatışı esnasında bakılan kan lipid ve tiroid fonksiyon testleri değerleri kaydedildi. Klinik ve görüntüleme sonuçları birlikte değerlendirilerek inme tipi, lezyon büyüklüğü ve yerine karar verilerek etyolojik faktörlerle birlikte hastalar TOAST kriterlerine göre sınıflandırıldı. Tiroid fonksiyon bozukluğu görülme oranı akut hemorajik inmede akut iskemik inmeye göre daha yüksek bulundu. Klasik bilgiyle uyumlu olarak en sık görülen TFB hipotiroidi idi. Yaş grupları arasında anlamlı fark saptanmazken, kadın hasta grubunda TFB’ye daha sık rastlandı. Akut dönem mortalite oranı hipotiroidili hasta grubunda daha yüksek bulundu. Başvuru anındaki sistolik ve diyastolik TA değerleri ve HT öyküsü açısından anlamlı fark saptanmadı. MI öyküsünün hipertiroidili ve subklinik hipertiroidili hastalarda istatiksel olarak anlamlı olmasa da daha yüksek olduğu görüldü. Kalp hastalığının tüm TFB gruplarında ötiroid 66 kontrollere göre anlamlı olmasa da daha yüksek olduğu izlendi. AF görülme insidansı TFB gruplarında, ötiroid kontrollere göre anlamlı olarak yüksek bulundu. Atriyal fibrilasyonun en sık hipertiroidili hastalarla birlikteliği olduğu görüldü. Kardiyoembolik nedenli akut iskemik inmeler gruplar arasında anlamlı farlılık olmasa da en sık hipertiroidi ve subklinik hipertiroidili hastalarda izlendi. Hasta grupları arasında kan lipid değerleri ve tromboembolik (büyük damar hastalığına bağlı) nedenli inmeler arasında fark saptanmadı. Bu bilgiler ışığında özellikle HT, KH, AF gibi bilinen risk faktörlerinin yanı sıra belli belirsiz sistemik şikayetlerle de hastaneye başvuran tüm hastaların TFB açısından araştırılması gerektiğini düşünüyoruz. Özellikle subklinik hipertiroidi ve subklinik hipotiroidi bazı olgularda ciddi klinik belirti göstermeyebilir, bu durum bu incelemelerin önemini arttırmaktadır. Saptanan TFB tedavisinin akut inme prevalansını azaltacağı ve prognozunu iyileştireceği kanaatindeyiz. 67 KAYNAKLAR: 1. Adams RD, Victor M, Ropper HA, Brown HB. Principles Of Neurology. 8th ed. USA Mc Graw Hill Co. 2006; 34:660-746. 2. Ralph L Pathogenesis, classification and epidemiology of cerebrovascular disease. Rowland PL. Merrit’s Neurology. Tenth Edition 2000;35:217-274. 3. Bonita R, Epidemiology of Stroke. Lancet 1992; 239:342-344. 4. Balkan S. Serebrovasküler Hastalıklar. Güneş Kitabevi, 2005. 5. Bamford J, Sandercock P, Dennis M, Burn J, Warlow C. Classification and natural history of clinical subtypes of cerebral infarction. Lancet 1991;337: 1521-1526. 6. Hankey GJ, Stroke. How large a public health problem and how can the neurologist help? Arch Neurol 1999;56: 748-75. 7. Greenberg MS. Handbook of Neurosurgery, 3th ed.USA, 1994. 8. Sacco RL. Vascular disease. In; Rowland L(ed). Merritt’s Textbook of Neurology. 9th ed. Williams and Wilkins, New York. 1995. Ch 33:227-242. 9. Kumral E, Kumral K. İnme Risk Faktörleri. Nöropsikiyatri Arşivi, 1985: 28;55-8. 10. Bradley WG, Daroff BR, Fenichel GM, Marsden CD. Neurology in Clinical Practice. The Neurological Disorders. Third Edition. Vascular Diseases of The Nervous System 2000;1125-1126. 11. Idredavik B, Bakke F, Solberg R, Rokseth R, Haehim LL, Holme I. Benefit of a stroke unit: Randomized Controlled Trial. Stroke 1991;22:1026-1031. 12. Garcia JH, Yoshida Y, Chen H, Li Y, Zhang ZG, Lian J, Chen S, Chop M. Progression from ischaemic injury to infarct following middle cerebral artery occlusion in the rat. Am J Pathol. 1993 February; 142(2): 623–635. 13. Afifi A.K, Bergman R.A. Cerebral Circulation. Functional Neuroanatomy. Second Edition.27:348-367. 14. Broderick JP, Adams HP, Barsan W, Feinberg W,Feldmann E, Grotta J, Kase C, Krieger D, Mayberg M, Tilley B, Zabramski JM, Zuccarello M. Guidelines for the Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhagie. Stroke. 1999;30:905915. 15. Kumral E, Kumral K. Santral Sinir Sisteminin Damarsal Hastalıkları. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Yayınları No:72, Yücesahil 4-446. 16. Gilroy J. Cerebrovascular Disease. In; Basic Neurology. 3rd. Edition. USA: Mc Graw Hill Co, 2000;ch:225-277. 68 17. Çelik Y, Balcı K, Utku U, Varol G. İntraserebral hematom genişlemesini etkileyen olası faktörler. Türk Beyin Damar Hastalıkları Dergisi 2002, 8:2;95-99 18. Canhao P, Falcao F, Pinho Em T.Ferro H, Ferro J. Vascular risk factors for perimesencephalic nonaneurysmal subarachnoid hemorrhagie. J Neurol 1999:Jun:246:492-496. 19. Chamorro A, Saiz A, Vila N, Ascaso C, Blanc R, Alday M, Pujol J. Contribution of arterial blood pressure to the clinical expression of lacunar infarction. Stroke 1996: Mar:27:388-392. 20. Davis BR, Vogt T, Frost PH, Burlando A, Cohen J, Wilson A, Brass LM, Frishman W, Price T, Stamler J. Risk factors for stroke and type of stroke in persons with isolated systolic hypertension. Stroke:1998:Jul:29:1333-1340. 21. Progress Management Committee. Blood pressure lowering for he secondary prevention of stroke: rationale and design for progress. J Hypertens Suppl 1996:Dec:14:S39-46. 22. Burchfield CM, Curb JD, Rodriguez BL et al. Glucose intolerance and 22 year stroke incidence, The Honolulu Heart Program. Stroke 1994; 25:951-957 23. UK Prospective Diabetes Study Group: tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998;317:703-713. 24. Benjamin EJ, Wolf PA, D'Agostino RB, Silbershatz H, Kannel WB, Levy D. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Framingham Heart Study. Circulation. 1998 Sep 8;98(10):946-52. 25. Gillum LA, Mamidupidi SK, Johnson SC. Ischaemic stroke risk with oral contraceptives, a metaanalysis. JAMA 2000;284:72-78 26. Kurth T, Gaziano JM, Cook NR, Logroscino G, Diener HC, Buring JE. Migraine and risk of cardiovascular disease in women. JAMA. 2006 Jul 19;296(3):283-91 27. Ata M.E. Tiroid hastalıkları ve nöropsikiyatrik açılımları. S:1-60, Melisa matbaacılık, İstanbul, 1999. 28. Surks M.I, Sievert R. Drugs and thyroid function. The New England J Med, Dec.21:1688-1693, 1995. 29. Cooper D.S. Approach to the Patient with Subclinical Hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 92: 3-9, 2007 30. Shrier DK, Burman D.K. Subclinical hyperthyroidism: Contraversies in Management. American Family Physician 2002; 65(3):431-8 69 31. Tonner D.R. Schlechte J.A. Neurological complications of thyroid and parathyroid disease. Med Clin North Am. 77: 251-263, 1993. 32. Klein I, Ojamaa K. Tiroid (neuro)myopathy. The Lancet, Commentary, 356:614,2000. 33. Campbell WW. Dejong’s The Neurologic Examination. Lippincott Williams and Wilkins. 6th ed.2008;585-596. 34. Braverman LE, Utiger RD. The Thyroid. A Fundomental and Clinical Text. Werner and Ingber’s. 9th ed. 2005;22:453-456. 35. Klein I, Ojamaa K. Thyroid hormone and the cardiovascular system. N Engl J Med.2001;344:501-509. 36. Peterson P. Thromboembolic complications in atrial fibrillation: Stroke. 1990; 21:413. 37. Pantazi H, Papapetrou PD. Changes in parameters of bone and mineral metabolism during therapy for hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2000 Mar;85(3):1099-106. 38. Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, Gordon DL, Marsh EE 3rd. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke. 1993 Jan;24(1):35-41 39. Squizzato A, Gerdes V.E.A, Brandjes D.P.M, Büller H.R, Stam J. Thyroid Diseases and Cerebrovascular Diseases. Stroke.2005; 36:2302-2310. 40. Stam J. Cerebral venous and sinus thrombosis: incidence and causes . Adv Neurol. 2003;92:225-232. 41. Kushima K, Satoh Y, Ban Y, Taniyama M, Ito K, Sugita K. Graves’ thyrotoxicosis and moyamoya disease. Can J Neurol Sci.1991;18:140-142. 42. Topliss DJ, Eastman CJ. Diagnosis and management of hyperthyroidism and hypothyroidism. MJA 2004;180:186-193. 43. Wilson S, Parle JV, Roberts LM, Roalfe AK, Hobbs FDR, Clark P, Sheppard MC, Gammage MD, Pattison HM, Franklyn JA. Prevalence of Subclinical Thyroid Dysfunction and Its Relation to Socioeconomic Deprivation in the Elderly: A Community- Based Cross-Sectional Survey. J Clin Endocrinol Metab,2006;91(12):4809-4816. 70 44. Çoban E, Yazıcıoğlu G, Özdoğan M. Platelet activation in subject with subclinical hypothyroidism. Med Sci Monit, 2007;13 (4):CR211-214. 45. Robert LM, Pattison H, Roalfe A, Franklyn J, Wilson S, Hobbs FDR, Parle JV.Is Subclinical Thyroid Dysfunction in the Elderly Associated with Depression or Cognitive Dysfunction? Ann Intern Med,2006;145:573-581. 46. Ünal G. Tiroid Hastalıkları. İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Yayınları, Birinci baskı, 2000; 3:28-64. 47. Cappola AR, Ladenson PW. Hypothyroidism and atherosclerosis. J Clin Endocrinol Metab. 2003;2438-44. 48. Monzani F, Caraccio N, Kozakova M, Dardano A, Vittone F, Virdis A, Taddei S, Palombo C and Ferrannini E. Effect of Levothyroxine Replacement on Lipid Profile and Intima-Media Thickness in Subclinical Hypothyroidism: A Double-Blind, Placebo- Controlled Study. J Clin Endocrinol Metab, 2004; Vol. 89, No. 5 20992106 49. Bruckert E, Giral P, Chadarevian R, Turpin G. Low free-thyroxine levels are a risk factor for subclinical atherosclerosis in euthyroid hyperlipidemic patients. J Cardiovasc Risk. 1999 Oct;6(5):327-3 50. Diekman T, Lansberg PJ, Kastelein JJ, Wiersinga WM. Prevalence and correction of hypothyroidism in a large cohort of patients referred for dyslipidemia. Arch Intern Med. 1995 Jul 24;155(14):1490-5. 51. Fommei E, Iervasi G. The role of thyroid hormone in blood pressure homeostasis: evidence from short-term hypothyroidism in humans.J Clin Endocrinol Metab. 2002 May;87(5):1996-2000. 52. Müller B, Zulewski H, Huber P, Ratcliffe JG, Staub JJ.Impaired action of thyroid hormone associated with smoking in women with hypothyroidism. N Engl J Med. 1995 Oct 12;333(15):964-9. 53. Welch GN, Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis.N Engl J Med. 1998 Apr 9;338(15):1042-50. 54. Bakker SJ, ter Maaten JC, Popp-Snijders C, Slaets JP, Heine RJ, Gans RO. The relationship between thyrotropin and low density lipoprotein cholesterol is modified by insulin sensitivity in healthy euthyroid subjects. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Mar;86(3):1206-11. 55. Barbe F, Klein M, Chango A, Fremont S, Gerard P, Weryha G, Gueant JL, Nicolas JP. Homocysteine, folate, vitamin B12, and transcobalamins in patients undergoing 71 successive hypo- and hyperthyroid states. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Apr;86(4):1845-6. 56. Hsu SW, Chaloupka JC, Fattal D.Rapidly progressive fatal bihemispheric infarction secondary to Moyamoya syndrome in association with Graves thyrotoxicosis.AJNR Am J Neuroradiol. 2006 Mar;27(3):643-7. 57. Abend W.K, Tyler H.R. Thyroid disease and the nervous system. Ed: Aminof J.M. Neurology and General Medicine. 18:333-347, Churchill Livingstone, New York, 1995. 58. Kelley D.E. Gharib H. Kennedy F.P. Ralph J.D. McManis P.G.Thyrotoxic periodic paralysis. Report of cases and review of electromyographic findings. Arch Intern Med. 149:2597-2600, 1989 . 59. Feibel J.H. Campa J.F. Thyrotoxic neuropathy (Basedow's paraplegia), J Neurol Neurosurg Psychiatry. 39:491-497, 1976. 60. Chi Lin C., Tsan K.W.,.Chen P.J. The relationship between sleep apnea syndrome and hypothyroidism. Chest. 102:1663-1667, 1992. 61. Rao S.N. Katiyar B.C., Nair K.R.P., Mısra S. Neuromuscular status in hyothyroidism. Acta Neurol Scand. 61:167-177, 1980. 62. Tietgens S.T. Leinung M.C. Thyroid strom. Med Clin North Am. 79.169-183, 1995. 63. Heiss WD. Experimental evidence of ischemic thresholds and functional recovery. Stroke. 1992 Nov;23(11):1668-72. 64. Folsom AR, Rosamond WD, Shahar E, Cooper LS, Aleksic N, Nieto FJ, Rasmussen ML, Wu KK. Prospective study of markers of hemostatic function with risk of ischemic stroke. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study Investigators. Circulation. 1999 Aug 17;100(7):736-42. 65. Ohira T, Shahar E, Chambless LE, Rosamond WD, Mosley TH Jr, Folsom AR. Risk factors for ischemic stroke subtypes: the Atherosclerosis Risk in Communities study. Stroke. 2006 Oct;37(10):2493-8. 66. Broderick J, Brott T, Kothari R, Miller R, Khoury J, Pancioli A, Gebel J, Mills D, Minneci L, Shukla R. The Greater Cincinnati/Northern Kentucky Stroke Study: preliminary first-ever and total incidence rates of stroke among blacks. Stroke. 1998 Feb;29(2):415-21. 72 67. Sawin CT, Chopra D, Azizi F, Mannix JE, Bacharach P. The aging thyroid. Increased prevalence of elevated serum thyrotropin levels in the elderly. JAMA. 1979 Jul 20;242(3):247-50. 68. Sawin CT, Castelli WP, Hershman JM, McNamara P, Bacharach P. The aging thyroid. Thyroid deficiency in the Framingham Study. Arch Intern Med. 1985 Aug;145(8):1386-8. 69. Cappola AR, Fried LP, Arnold AM, Danese MD, Kuller LH, Burke GL, Tracy RP, Ladenson PW. Thyroid status, cardiovascular risk, and mortality in older adults. JAMA. 2006 Mar 1;295(9):1033-41. 70. Osman F, Franklyn JA, Holder RL, Sheppard MC, Gammage MD. Cardiovascular manifestations of hyperthyroidism before and after antithyroid therapy: a matched case-control study. J Am Coll Cardiol. 2007 Jan 2;49(1):71-81. Epub 2006 Dec 13. 71. Faber J, Wiinberg N, Schifter S, Mehlsen J. Haemodynamic changes following treatment of subclinical and overt hyperthyroidism. Eur J Endocrinol. 2001 Oct;145(4):391-6. 72. Bisgard JD. The Relation Of Hyperthyroidism to Hypertension. Ann Surg. 1942 Jan;115(1):42-6. 73. Saito I, Saruta T. Hypertension in thyroid disorders. Endocrinol Metab Clin North Am. 1994 Jun;23(2):379-86. 74. Streeten DH, Anderson GH Jr, Howland T, Chiang R, Smulyan H. Effects of thyroid function on blood pressure. Recognition of hypothyroid hypertension. Hypertension. 1988 Jan;11(1):78-83. 75. Kotsis V, Alevizaki M, Stabouli S, Pitiriga V, Rizos Z, Sion M, Zakopoulos N. Hypertension and hypothyroidism: results from an ambulatory blood pressure monitoring study. J Hypertens. 2007 May;25(5):993-9. 76. Walsh JP, Bremner AP, Bulsara MK, O'Leary P, Leedman PJ, Feddema P, Michelangeli V. Subclinical thyroid dysfunction and blood pressure: a communitybased study. Clin Endocrinol (Oxf). 2006 Oct;65(4):486-91. 77. Sherman DG. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation. Pharmalogical Rate Versus Rhythm Control. Stroke. 2007;38(part 2):615-617. 73 78. Staffurth JS, Gibberd MC, Fui SN. Arterial embolism in thyrotoxicosis with atrial fibrillation. Br Med J. 1977 Sep 10;2(6088):688-90. 79. Petersen P, Hansen JM. Stroke in thyrotoxicosis with atrial fibrillation. Stroke.1988 Jan;19(1):15-8. 80. Hoogendoorn EH, den Heijer M, van Dijk AP, Hermus AR. Subclinical hyperthyroidism: to treat or not to treat? Postgrad Med J. 2004 Jul;80(945):394-8. 81. Biondi B, Fazio S, Carella C, Amato G, Cittadini A, Lupoli G, Sacca L, Bellastella A, Lombardi G. Cardiac effects of long term thyrotropin-suppressive therapy with levothyroxine. J Clin Endocrinol Metab. 1993 Aug;77(2):334-8. 82. Biondi B, Fazio S, Cuocolo A, Sabatini D, Nicolai E, Lombardi G, Salvatore M, Sacca L. Impaired cardiac reserve and exercise capacity in patients receiving longterm thyrotropin suppressive therapy with levothyroxine. J Clin Endocrinol Metab. 1996 Dec;81(12):4224-8. 83. Biondi B, Palmieri EA, Fazio S, Cosco C, Nocera M, Sacca L, Filetti S, Lombardi G, Perticone F. Endogenous subclinical hyperthyroidism affects quality of life and cardiac morphology and function in young and middle-aged patients. J Clin Endocrinol Metab. 2000 Dec;85(12):4701-5. 84. Hak AE, Pols HA, Visser TJ, Drexhage HA, Hofman A, Witteman JC. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: the Rotterdam Study. Ann Intern Med. 2000 Feb 15;132(4):270-8. 85. Benfante R, Yano K, Hwang LJ, Curb JD, Kagan A, Ross W. Elevated serum cholesterol is a risk factor for both coronary heart disease and thromboembolic stroke in Hawaiian Japanese men. Implications of shared risk. Stroke. 1994 Apr;25(4):814-20. 86. Duntas LH.Thyroid disease and lipids. Thyroid. 2002 Apr;12(4):287-93. 87. Kanaya AM, Harris F, Volpato S, Perez-Stable EJ, Harris T, Bauer DC. Association between thyroid dysfunction and total cholesterol level in an older biracial population: the health, aging and body composition study. Arch Intern Med. 2002 Apr 8;162(7):773-9. 74 88. Monzani F, Caraccio N, Kozakowa M, Dardano A, Vittone F, Virdis A, Taddei S, Palombo C, Ferrannini E. Effect of levothyroxine replacement on lipid profile and intima-media thickness in subclinical hypothyroidism: a double-blind, placebocontrolled study. J Clin Endocrinol Metab. 2004 May;89(5):2099-106. 75
