Tamamlanmış Yurtdışı Projeler

METABOLİK SENDROMUN MOLEKÜLER PATOGENEZİ VE PREVANSİYONU
S.BÜYÜKDEVRİM1, B.SÜSLEYİCİ DUMAN2, Ç.TÜRKOĞLU3, B.AKPINAR4, A.VERTİİ2,
D.GÜNAY5
1
2
3
4
5
Kadir
Has
Üniversitesi
Tıp
Fak.
Kurucu
Dekanı.
Florence Nightingale (Çağlayan) Hast. Diyabetoloji Bölümü, İstanbul
Kadir Has Üniversitesi Tıp Fak. Tıbbi Biyoloji ve Genetik Anabilim Dalı, İstanbul
Kadir Has Üniversitesi Tıp Fak. Kardiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul
Kadir Has Üniversitesi Tıp Fak. Kalp ve Damar Cerrahisi Anabilim Dalı, İstanbul
Florence Nightingale (Çağlayan) Hast. Biyokimya Lab., İstanbul
İnsüline-bağlı-olmayan (Tip 2) şeker hastalarında trombotik olaylarla komplike
ateroskleroz gelişmektedir. Bu hastalar, çoğunlukla, şişmanlığı, hipertansiyonu, dislipidemiyi,
hiperürisemiyi, intravasküler pıhtılaşmaya aşırı eğilimi ve aterosklerotik-trombotik
kardiyovasküler patolojiyi bünyesinde toplayan, oluşumunda insülin direncinin merkezi rol
oynadığı, bu çok yüzlü (yönlü) sendroma, değişik zamanlarda ve ortaya çıkan en belirgin
klinik tablosuna göre “Plürimetabolik sendrom, Hormonal metabolik sendrom, Sendrom X,
İnsülin direnci sendromu, Metabolik sendrom veya Metabolik beşli (Pentad),
Hyperinsulinemik-insülin direnci” gibi farklı isimler verilmiştir. Kaplan’ın “deadly quarted”
adını verdiği, tarafımızdan “beşli katil” olarak isimlendirilen rahatsızlıkta hastanın kaybı
kadar tedavide kaynak ziyanı çok önemli bir rol alır. Metabolik sendrom, özellikle yaşamın
erken dönemlerinde ölümcül kalp ve damar tıklanmaları ile ortaya çıkmaktadır.
Ateroskleroz, sebep olduğu sakatlıklar ve erken yaşta ölüm sonucu insan gücü
kaybında büyük rolü bulunan bir damar hastalığıdır. Yapılan sayısız çalışmalara rağmen
hastalığın gerçek tabiatı, etyopatogenezinde rolü bulunan faktörlerin çeşitliği nedeniyle, hala
esrarını korumaktadır. “İnsan Genom Projesi”nden elde edilen veriler bu alanda da ümit verici
gelişmelerin habercisi gibi görünse de, mültifaktöriyel bir görünüm arz eden bu sendrom,
genlerin fonksiyonları ve birbirleriyle olan etkileşimleri aydınlatıldığı oranda çözümlenecek
kanısındayız.. Ateroskleroz; intima kalınlaşması ve lipid tabiatında maddelerin birikimi ile
kendini gösteren bir arter hastalığıdır. Meydana getirdiği hastalıklar ve klinik tablosu
hakkında çok fazla bilgi sahibi olmasına rağmen, patogenezinin ve tabiatının yeterince
aydınlatıldığı söylenemez. Bu bilgisizlikte, çoğu kez sebebi gibi gösterilen risk faktörlerinin
çokluğu, başlangıcı ve klinik belirtilerin ortaya çıkması arasında geçen sürenin uzunluğu ve
nihayet, sistemik bir hastalık olmasına karşılk belirtilerini genellikle dolaşım sisteminde ve bu
sistemin belirli bölgelerinde
göstermesinin rolü bulunmaktadır. İnsülinin kendisinin
“aterojen” olduğunu kanıtlayan çeşitli çalışmalarımız vardır. İnsülin direnci ile başlayan
süreçte gelişen kompansatris hiperinsülemi, kalıtsal zemini uygun bireylerde, hiperlipidemi ve
hipertansiyon gibi risk faktörlerini ve daralmış arterin tıkanması ile sonuçlanan yetersiz
fibrinolizin hızlandırdığı trombotik süreci geliştirmektedir. Ancak, bütün bu sebepler arasında
unutulmaması gereken en önemli faktörün “genetik” olduğunu vurgulamak istiyoruz.
Koroner kalp hastalığına yakalanmada (morbidite) her iki cinsiyette, arteriyel
hipertansiyon, hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, obezite, menapozal dönem, çarpık
yeme alışkanlığı, sigara içimi, sedanter yaşam, şekerli diyabetin birer etken olduğu
belirtiliyor. Koroner arter hastalığı kökenli ölümlerde (mortalite) ise, hipertansiyon,
hiperkoleserolemi ve sigara içimi gibi “üç major risk faktörü”nün ön sırada geldiği
vurgulanıyor. Halkımızdaki koroner hastalıktan ölümlerin, yaşlı nüfus yapısına sahip gelişmiş
toplumlardaki kadar yüksek olması, hem günümüz hem de gelecek kuşaklar için kaygı
vericidir.
Bu nedenlerden dolayı metabolik sendrom vakalarını moleküler fizyoloji ve patoloji
açısından incelemeyi ve tedavisinde uygulanması gerekli yöntemleri belirlemeyi uygun
bulduk. Böylece, sonu hüsranla bitecek ve maliyeti çok yüksek bir tedaviyi gerektirecek
“ölümcül beşli”nin kaderinin değişeceği inancındayız.
Bu konuda klinik ve deneysel çalışmalarımız, konu ülke çapında değerlendirildiğinde
sadece etiyopatogenez açısından değil, aynı zamanda gereksiz ölümlerin ve sakatlıkların
önlenmesi mümkün olacaktır. Çünkü, bugün biliyoruz ki metabolik sendromu temelde
oluşturan genetik faktörler iç ve dış çevrenin düzenlenmesi ile büyük ölçüde ortadan
kaldırılabilir görünüyor. Bu itibarla çalışmalarımız metabolik sendromlu hastaların sağlıklı
görünen akrabaları ile; hiç bir surette ailesi hastalıkla karşılaşmamış bireyler üzerinde
yapılmaktadır. Kişilerin bütün klinik, metabolik ve endokrinolojik parametreleri ölçülerek
sendromun komponentleri ile ilişkileri ayrı ayrı değerlendirmektedir.
Önerdiğimiz bu çalışmayı ülke çapında gerçekleştirmek amacındayız. Bu suretle ülke
sağlığına ve ekonomisine ciddi katkılar sağlayacağımızı düşünmekteyiz. Ayrıca, yukarıda
ana hatlarını verdiğimiz metabolik ve kalıtsal ögelerin aydınlatılması ve kitle taramalarında
kolaylık sağlayacak teknolojilerin geliştirilmeside hedeflenmektedir.
Sendrom X (Metabolik Sendrom) için risk genleri:
1- Lipid ve lipoprotein hemoztazında rol alan genler








Lipoprotein Lipaz
Apolipoprotein APOA1, CIII, AIV cluster
Apolipoprotein APOA2
Apolipoprotein APOB
Apolipoprotein APOD
Apolipoprotein APOE
Lipoprotein (a) (Lpa)
Paraoxonaz PON
2- İnsülin ve glisemiyi modüle eden genler













Heksokinaz
Glükokinaz
İnsülin
İnsülin reseptör
Glükoz transporter 1
Gkükoz transporter 2
Glükoz transporter 3
Glükoz transporter 4
Glükoz transporter 5
Amilin
Glükagon reseptör
ADA
Fosfolipaz C
3- Karbohidrat metabolizmasında insülin salgısı ve direncin kontrol
eden genler
 Glikojen sentaz
 Resistin
 İnsülin reseptör subsrtat-1 (IRS-1)
 Β-hücresi piruvat kinaz
 ATP-bağlı K+ kanal komponentleri
 Angiotensin çevirici enzim (ACE)
Yürütülmekte olan Projeler
1- Türk populasyonunda insüline bağımlı olmayan diabetes mellitus’ta apolipoprotein A, B ve
lipoprotein lipaz gen polimorfizmlerinin saptanması
2- Apolipoprotein (apos) Gen Çeşitliliklerinin Türk Toplumundaki Dağılımı ve Plâzma Lipid
Düzeylerine Etkilerinin Araştırılması: Koroner (İskemik) Kalp Hastalığı Ağırlıklı Metabolik
Sendrom Vakalarında Gözlemlenen Antilipolitik Tedavi Cevabında Bu Gen Polimorfizminin
Rôlü
3- Viseral yağ dokusunun Metabolik Sendrom Patogenezindeki yeri : Homosistein
ekspresyonu
4- Şekerli Diyabet tedavisinde eser elementler
5- Ağır insülin direnci vakalarında lipotoksisite’sinin acipimox ile tedavisi
6- Metabolik Sendromun Moleküler Patogenezi ve Prevansiyonu
7- Tip 2 Diyabetik Kişilerde Tek Nükleotid Polimorfizmleri’nin Obezite ve İnsülin Direnci
Üzerine Etkileri’nin Araştırılması
Tamamlanmış Yurtdışı Projeler
1- Frequency and Effects of Apolipoprotein E Polymorphism in Turkish
NIDDM subjects
2- Serum Paraoxonase and Arylesterase Activities in Individuals With Non Insulin Dependent
Diabetes Mellitus.
3- Thiols, malonaldehyde and total antioxidant status in Type 2 diabetes mellitus
Tamamlanmış Yurtiçi Projeler
1-Türk populasyonunda insüline bağımlı olmayan diabetes
apolipoprotein E (apo E) gen polimorfizmlerinin araştırılması
mellitus’ta
(NIDDM)
2- Aterotrombotik hastalarda etiyolojik risk faktörü olarak 5,10 Metiltetrahidrofolat redüktaz
gen mutasyonu ve homosisteinemi araştırılması
3- Ateroskleroz ağırlıklı insulin direnci sendromun’da erken faz insülin salgısının, prandiyal
ve postprandiyal hipergliseminin yeri ve insülin direnci sendromun’da Meglitinide analogları
ile tedavinin önemi : Moleküler fizyoloji ve patoloji açısından yaklaşım
4- İnsülin Direnci Sendromu’nun Ateroskleroz ve Mikroanjiopatiler ile ilişkilerinin
araştırılması
4a. The Magnitude of Obesity Severely Influences upon Insulin Resistance Syndrome in
Relation to the Atherosclerotic Cardiovascular Disorders and Microangiopathies:
Evidence supporting obesity as the central feature.
4b. The Interrelationship Between Insulin Secretion and Sensitivity in NIDDM Patients
with Different Grades of Body Weight. Evidence Supporting Central Obesity.