amino asit metabolizması bozuklukları

AMİNO ASİT
METABOLİZMASI
BOZUKLUKLARI
Sindirim kanalında besinsel proteinlerin enzimlerin
etkisiyle parçalanması sonucu amino asitler oluşur ve
bunlar emilerek vücuda alınırlar. Besinlerden kaynaklanan
amino asitlere ek olarak önemli miktarda amino asit doku
metabolizması sırasında sentezlenmektedir.
• Hücreler içindeki proteinler devamlı olarak
yıkılmakta ve yeniden sentezlenmektedir.
•
VÜCUT PROTEİNİ
Amino asitler
• Protein dönüşümü sırasında serbest hale geçen
amino asitlerin %75-80’i yeni protein sentezi için
tekrar kullanılır.
• Çeşitli
kalıtsal
hastalıklar,
A.A
metabolizmasındaki bozukluklardan oluşur.
• Bu
bozukluklar
A.A’rin
normal
metabolizmalarında görevli anahtar bir
enzimin eksikliği veya bloku söz
konusudur.
• Özel önem taşıyan A.A şunlardır;
Fenilalanin, tirozin, sistin; homosistein
ve diğer dallı zincirli A.A’dir.
Fenilalanin Metabolizması
Bozuklukları
• Fenilalanin kan
düzeyleri 2 mg/dL’den
daha yüksektir. Normal
kişilerde fenilalanin
hidroksilaz fenilalanini
tirozine hidroksiller.
• Hiperfenilalaninemiler
bu enzimin defektine
bağlı olarak meydana
gelir
Klasik Fenilketonüri (PKU):
• Amino asit metabolizmasının en sık karşılaşılan
hastalığı, dünya da yaklaşık 15000 yenidoğandan
birinde görülmektedir.
• Otozomal resesif taşınmakta
• İsmini idrarda yüksek miktarda bulunan
fenilketondan almaktadır
•
Klasik Fenilketonüri
• Büyük
çapta
fenilalanin
hidroksilaz
eksikliğine bağlı olmakla birlikte;
• Daha nadir olarak tetrahidrobiopterin
kofaktörünün veya kofaktörün indirgenmiş
aktif
durumda
kalmasını
sağlayan
dihidrobiopterin redüktaz eksikliğine bağlı
olarak ortaya çıkmaktadır.
• Fenilalanin hidroksilaz kusuru tam (klasik
PKU) veya kısmi (tip ll ve lll)olabilmektedir.
• Tüm olguların yaklaşık yarısını oluşturan klasik
PKU
de
fenilalanin
hidroksilaz
hiç
bulunmamakta ve normal şekilde katabolize
olamayan fenilalanin tüm vücut sıvılarında
birikmektedir.
• Normalde <%2 mg olan erişkin pha düzeyi,
klasik tipte >%20 mg olabilmektedir
• Fenilalanin, fenilpiruvat üzerinden katabolize
olduğu için idrar ile büyük miktarda fenilpiruvat
ile bu ketonun dönüştüğü fenilasetat,
fenilasetilglutamin artmaktadır
• Doğumda normal görünen bebeklerde kısa
zaman içinde gelişme geriliği, beslenme güçlüğü
ve kusma belirtileri ortaya çıkar.
• Artmış fenilpiruvat nedeni ile bazı bebeklerin
idrar ve terlerinde küf kokusu olmaktadır.
• Fenilalanin ve metabolitlerinin birikimi beyin
gelişimini bozarak zeka geriliğine yol açmaktadır.
• Beyinde
gelişen
kusurlu
miyelinizasyon
yüzünden sık epileptik nöbetler görülmektedir
• Fenilketonların beyinde serotonin enzimatik
sentezini engellemelerine bağlı olarak düşük
serotonin düzeyinin bu hastalardaki zeka
kusurlarının nedeni olabilir
• Ayrıca fenilglutaminin oluşumunda fazla
glutamin kullanılmasına bağlı olarak , kronik
glutamin azlığının beyin hasarında doğrudan
etkili olabileceği ileri sürülmektedir
• FKU’li çocukların % 60’ında açık saç rengi, açık
göz rengi, açık cilt rengi ile karakterize
görünümü vardır
• Çünkü besinsel tirozin, endojen tirozin sentez
eksikliğini
ortadan
kaldırmada
yeterli
görülmemektedir.
• Fenilketonüride erken tanı önemlidir.
• Dolayısıyla neonatal dönemde kan fenilalanin
düzeyinin ölçülmesi önemlidir
• En yaygın kullanılan ve yarı kantitatif
mikrobiyolojik yöntem olan Gutrie testi dir.
* Test pozitif ise daha ileri
tetkikler olan kan ve idrardır.
• PKU tedavisi
düşük proteinli besinler ile
yapılmaktadır. Geri dönüşümü olmayan beyin
hasarını önlemek için düşük proteinli besin
tedavisinin doğumdan hemen sonra başlaması ve
bu tedavinin 8-10 Yaşa kadar ciddi bir şekilde
devam etmesi gerekmektedir (yaşam boyu
fenilalaninden kısıtlı diyet).
• Biopterin ve biopterin redüktaz eksikliğinin
tedavisi, fenilalanin ve tirozin kısıtlılığı ile
çözülmez (sentezlenemeyen öncül bileşikler
verilmeli).
Geçici neonatal hiperalaninemi
• Kalıtsal bir eksiklik olmayan bu bozukluk,
karaciğerin olgunlaşmasının gecikmesine bağlı
olarak
fenilalanin
enzim
sisteminin
yetersizliğidir. Bebek büyüdükçe fenilalanin
düzeyi normal sınırlar içinde kalır.
Tirozinemiler
Tip ll tirozinemi: tirozin transaminaz eksikliği,
hipertirozinemi ve tiroziüri ile ortaya çıkar.
• İdrarda n-asetiltirozin, hidroksifenil piruvat,
hidroksifenil laktat ve hidroksi fenilasetat gibi
tirozin metabolitlerinin atılımı artmaktadır.
• Göz ve deri lezyonları, tirozinin, intaselüler
kristaleşmesine bağlı olan inflamasyon ve birçok
olguda görülen zeka geriliği ile karakterize bir
hastalıktır.
Tip l tirozinemi(hepatorenal tirozinemi).
• Fumarilasetoasetat
hidroksilaz
eksikliğine
bağlıdır. Karaciğer yetmezliği, renal tübüler
fonksiyon bozukluğu, anemi ve D-vitaminine
dirençli raşitizim ile birlikte, idrar ile tirozin,
metiyonin gibi amino asitler ve metabolitleri
atılmaktadır.
• Besinsel kısıtlama, ilerleyici karaciğer hasarını
iyileştirememektedir.
Neonatal tirozinemi
Bebeklikte tirozinemilerin en sık görülen
tipidir, özellikle prematür bebelerde Kc’in
olgunlaşmamasından dolayı serum tirozin
yüksektir, geçici bir durumdur, ve hidroksifenilpiruvat oksidaz eksikliği sonucu ortaya
çıktığı
düşünülmektedir.
Karaciğerin
olgunlaşması ile (4-8 hafta) normal dönüş olur.
Alkaptonüri:
(ilk tanımlanan kalıtsal
metabolik
hastalık,
nadir
gözüken),
homogentizik asit oksidaz (HGA oksidaz)
eksikliğine bağlı olarak homogentizik asit
birikmekte ve idrarla büyük miktarda
atılmaktadır.
• Renksiz bir hidrokinon olan bu bileşik, beklediği
zaman oksidasyon ve polimerizasyon ile koyu
renkli melanine benzeyen bir pigment
oluşturmaktadır. Alkaptonürinin en çarpıcı klinik
belirtisi idrar renginin açık havada bekletilmekle
esmerleşmesidir.
• Hastalığın
geç
evrelerinde
oksidlenmiş
homogentizik asit kıkırdak, kemikler ve diğer
organlarda birikmesi sonucu görülen yaygın
pigmantasyona okronozis adı verilmektedir.
Özellikle erkeklerde pigment depolanması artirit
gelişimine neden olmaktadır.
• Tirozin ve fenilalanin kısıtlanması yararlı
olmaktadır (ancak tatmin edici bir tedavi yoktur).
Ayrıca homogentisik asit oksidazın maksimum
aktivitesi için C vitamini de verilmektedir.
Albinizim: Melanin sentezindeki kalıtsal
hatalara bağlı olarak ortaya çıkan bir sendrom.
• Tirozinaz enziminin (melanositlerde tirozinin
melanine dönüşümünü sağlayan bakır içeren bir
enzim) yokluğu veya yetersizliğine bağlı olarak
deri, saç ve gözlerde pigmentasyon azalmaktadır.
• Deride pigment azlığı , albinoların güneşe
duyarlılığını artırmakta ve sıklıkla deri
kanserlerine
yol
açmaktadır.
İris
pigmantasyonunun azalması, fotofobiye neden
olmaktadır.
Sistinüri
• En sık rastlanan doğuştan A.A transportu
bozukluğudur.
• İdrarla aşırı miktarda sistin, lizin, arjinin, ve
ornitin atılır.
• Bu A.A ler için spesifik taşıyıcılar vardır,
bunlardan birincisi sistin, ikincisi lizin arjinin
ornitin, üçüncüsü bu dört A.A’ din tümü içindir.
Sistinüri üçüncü taşıyıcı sistemin defektine bağlı
oluşur.
• Sistin en az çözünen A.A’dir, idrarla aşırı atılımı
renal pelvis, üreterler ve mesanede sistin
taşlarının oluşumuna yol açar.
• Tedavide hastaya bol su içirilerek sistinin
idrardaki konsantrasyonunun düşmesi amaçlanır.
Homosistinüri/Homosisteinemi
• Homosistein, metiyonin sistein metabolik
yolunda önemli dallanma noktasındadır. Karasız
bir molekül olduğundan homosistein normalde
plazmada birikmez.
• Homosisteinemi
kardiovasküler
hastalıkla
ilişkilendirilmektedir ve yüksek kan düzeylerinin
önemli bir risk faktörü olduğu düşünülmektedir
Homosistinüri
• Görülme insidansı 1:200 000
• Vücut dokularında homosistein konst. artışı ile
karakterizedir
Maple Syrup Hastalığı (MSUD)
• İsmini hastalıklı kişilerin idrarının karakteristik
kokusundan almaktadır. Akçaağaç şurubu veya
yanmış şeker kokusu, idrarda alifatik keto asitlerin
yüksek konst. Olmalarından kaynaklanmaktadır..
• Kan ve idrar örneklerinde, A.A analizi yüksek düzeyde
lösin, izolösin ve valin gösterir.
• Klasik tipte, hastalıklı bebekler doğumda normal
görünürler, daha sonra sık kusma ve gelişme geriliği
görülür.
• Ciddi nörolojik fonksiyon bozukluğu, nöbet, koma,
solunum yetmezliği ve birçok hastada ölüme yol
açar. Hayatta kalan hastalar genellikle zihinsel gerilik
gösterir.
• Tietz, Klinik Kimyada Temel İlkeler
• Lippincott
• Marks’ Temel Tıbbi Biyokimyası, Klinik
Yaklaşım