Geriatrik Populasyonda Sık Olarak Gözlenen Bitki
advertisement
GERİATRİK POPULASYONDA SIK OLARAK GÖZLENEN BİTKİSEL KÖKENLİ PREPARAT-İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ Prof. Dr. Gönül ŞAHİN Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi F. Toksikoloji Anabilim Dalı Bitkisel İlaç ve Fitoterapi ? Bitkisel İlaç; Bitkisel drog veya karışımlarını olduğu gibi veya değişik preparatları halinde etkili kısım olarak taşıyan bitmiş, etiketlenmiş tıbbi ürünler veya müstahzarlardır. DSÖ, Cenevre,2001 Fitoterapi: Yunanca phytos=bitki + therapy=tedavi kelimelerinin birleşiminden oluşan bir sözcüktür ve tıbbi bitkilerle tedavi anlamına gelir. Bitkisel Tedaviye Bakış Fitoterapinin uygulanışı yüzlerce yıl önceye dayanmaktadır. Bitkiler, sağlığı korumak ya da geri kazanmak için tarihin her döneminde, her toplum tarafından kullanılmıştır. Bitkisel Tedaviye Bakış Bu konuda ilk yazılı belge olan M.Ö. 3000 yıllarına ait belgeler (Ninova tabletleri), Mezopotamya’da kurulan Sümer, Akat, Asur medeniyetlerinde bitkisel ve hayvansal ilaçlarla tedavilerin mevcut olduğunu kanıtlamaktadır. Bitkisel Tedaviye Bakış M.Ö. 2500 yıllarında Çin tıbbıyla paralel bir gelişme içinde olan Hint tıbbının önemli temsilcilerinden Rig Veda, eserlerinde bine yakın şifalı bitkiden bahsetmiştir. Modern tıbbın kurucusu olarak kabul edilen Hipokrat kitaplarında 400’e yakın bitkisel ürünü anlatmıştır. Bitkisel Tedaviye Bakış İslamiyet döneminde, yirmiye yakın şifalı bitkiden bahseden bir kopyası Orhan Gazi kütüphanesi’nde bulunan Kitab-al Saydalafi al Tıp adlı kitabın yazarı Ebu Reyhan, 1650li yıllara kadar referans kitap olarak kabul edilen 800 hayvansal ve bitkisel tedaviden bahseden “Tıp Kanunu” adlı eseri yazan ibn-i Sina ve Al Gafini bitkisel tıp konusunda önemli eserlere imza atmışlardır. Bitkisel Tedaviye Bakış Son yıllarda dünyada ve özellikle gelişmiş ülkelerde büyük ilgi gören bitkilerle tedavi (fitoterapi) yöntemi yurdumuzda da önem kazanmıştır. Ancak her derde deva olarak görülen bitkilerin bilinçli, yerinde ve doğru olarak kullanılması gerekmektedir. Kullanımları Hakkında Veriler Amerika’da yetişkin populasyonun %82’si en azından bir tane ilaç, vitamin/mineral veya herbal/doğal destekleyici ürün kullanmaktadır. 65 veya üzeri yaşlı kadınlar en fazla ilaç tüketen gurup (konvansiyonel veya alternatif ilaçlar) ve 18-44 yaş arası erkekler de en az ilaç tüketen gurup olarak tespit edilmiş. Veriler DSÖ 2000 yılındaki raporunda Avrupa, Avustralya ve Kuzey Amerikada yaşayan insanların %50’sinin alternatifdestekleyici tedavi metodlarından birini kullandığını ve bu metodlar içinde en çok kullanılanın da bitkisel ilaçlar olduğunu açıklamıştır. Veriler Amerika’da yaklaşık olarak toplumun %69’u vitamin & mineral suplementi %19’unun ise bitkisel destekleyici ürünler kullandığı tahmin edilmektedir. Bunların kullanımı yaş ile beraber artmakta ve tüm guruplarda kadınlar arasındaki kullanım erkeklere göre daha yaygındır. (The Hartman Group, 1998) Populasyonun %40’ı son bir hafta içersinde en azından bir tane vitamin/mineral ürünü, %14’ü ise en az bir adet herbal destekleyici kullandığını belirtmiştir. (Slone Survey, JAMA 2004) Change in V/M, H/N or Prescribing Use With Age 60 50 % 40 Men 30 Women 20 10 0 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 >80 Gelişen Bir Endüstri • Yüksek doz vitamin ve bitkisel ürün kullanımı 1990-97 yılları arasında sırasıyla %130 ve %380 artmıştır. 1997 yılında ABD’nde bitkisel ilaçların satışı bir önceki yıla göre %59’luk bir artış göstermiştir, Hastaların %3-5’lik bir bölümünü temel tedavi olarak yalnızca bitkisel tedavi alıyor, Bu tedaviler için yalnız Amerika’da yılda 3,24 milyar dolar, İngiltere’de 40 milyon sterlin harcanıyor, Dietary Supplement Sales in 2002: $18.7 Billion Minerals Vitamins $1.5 billion $6.2 billion Herbs / Botanicals $4.3 billion Other Suppl. $4.9 billion Sports Nutrition $1.8 billion Source: NBJ, derived from a variety of sources Bitkisel Tedaviye Yönelimin Nedenleri Koruyucu hekimliğe olan artmış ilgi Sağlık hizmeti bedellerinin artması Uygulanan tedavi yöntemindeki başarısızlıklar Konvansiyonel ilaç masraflarının artması Yanlış inanış (bitkisel ilaçlar doğal oldukları için güvenli kabul edilirler bu üretici firmaların pazarlama taktiğinden başka bir şey değildir.) Son yıllarda sentetik ilaçlarla meydana gelebilen ciddi yan etkilerin yol açtığı medikal ve ekonomik sorunlar, uluslar arası ilaç sanayiinin de yer aldığı, endüstrileşmiş ülkelerdeki çevre kirliliğinin güçlendirdiği ekolojik yaklaşımlar ve hareketler, küratif tedavileri henüz mümkün olmayan bir çok kronik hastalığın oluşturduğu tehdit ve doğallığın her zaman etkili ve yan etkiden arınmış olduğu düşüncesi gibi bir çok etmene bağlı olarak bitkisel tedavi yeniden popüler duruma gelmiştir. Dünya Sağlık Örgütü’nün insanların %80’inin doğal tedaviye inandığını açıklaması bu popülaritenin iyi bir göstergesidir. Bitkisel Ürünlerin Toplumda Kullanım Şekli; Ne Amaçla ? %36’sı bitkisel ürünleri tedavide kullandıkları ilaçların yerine kullanıyor 31% reçeteli ilaçları ile birlikte kullanıyor 48% OTC ilaçların yerine kullanıyor 30% OTC ilaçlarla birlikte kullanıyor Prevention Magazine Survey, May 1999 Mevcut sağlık problemlerini tedavi etmek için (%31) Belirli bir hastalıktan korunmak için (%27) Genel sağlığını korumak ve artırmak (%78) Diyet ile alamadıkları nutrientleri sağlamak için (%52) A Bitkisel İlaçlarla İlgili Problemler DSÖ 2004 yılında yayınladığı raporunda bitkisel ilaç ticareti yapılan bir çok ülkede yasal düzenlemelerin yeterli oladığını, bu ürünlerin kalite kontrol, etkililik ve güvenlilik çalışmalarının yapılmadığını ve bunun da halk sağlığı için büyük bir tehdit oluşturabileceğini ifade etmektedir. Herbal-toxicity-Medline 19661996: number of adverse events (A.E.) Bitkisel İlaçlarla İlgili Problemler Kullanılan bitkisel ilçaların etkinliğini ve güvenliğini doğrudan etkileyebileceği için en önemli konu kalitedir. Şu anda bütün dünyada kullanılan ürünlerin kaliteleri arsında en alt sınırdan en üst sınıra kadar değişen basamaklarda neredeyse bir uçurum bulunmaktadır. Bitkisel İlaçlarda Kaliteyi Etkileyen Faktörler 1. İçeriğin Farklı Olması; Bitkilerin en az 50 kadar kimyasal bileşiği içerebildiği ifade edilmiştir. Bu içerik bitkinin kullanılan kısmına göre (kök, yaprak, çiçek vb.) değişebilmektedir. Bu kimyasal bileşiklerin konsantrasyonu ve kalitesi iklim koşulları, tarım ile ilgili faktörler, depolama koşulları (sıcaklık, nem) ve bitkinin işlenmesi gibi birçok faktörden etkilenebilir. Bu nedenle aynı bitkiden elde edilen ilaçların kalite ve içerikleri üretici firmadan firmaya değişebilmektedir. Bitkisel İlaçlarda Kaliteyi Etkileyen Faktörler Örneğin ABD’de St. John’s Wort preparatları araştırılmış ve içeriğinde bulunan hiperforin miktarlarının %0,01 ile %1,89 arasında değişebildiği gösterilmiştir. Sadece iki firmanın ürettiği SJW preperatının antidepresan için yeterli miktarda hiperforin içeriğine sahip olduğu anlaşılmıştır. Bitkisel İlaçlarda Kaliteyi Etkileyen Faktörler 2. Kontaminasyon; İşlenmiş bitkinin kalitesi farklı nedenlerle oluşabilen kontaminasyonlar nedeniyle de değişebilmektedir. Bitkinin yanlış tanımlanması ve/veya zararlı başka bitkiler ile bir arada bulunması sonucu meydana gelmiş önemli toksik olaylar literatürde bildirilmektedir. 3. Standardizasyon; Bitkideki etken madde konsantrasyonlarına ekstraksiyon ve işleme teknikleride etki etmektedir. Her bir ürün için yöntemler standardize edilmelidir. Geriatrik Grup Bugün 65 yaş ve üzeri yaşlı popülasyon geriatrik grup olarak kabul edilmektedir. Genel sosyo-ekonomik kalkınmanın, daha iyi beslenmenin, çeşitli hastalık ve enfeksiyonların önlenmesi ve tedavisinde çok çeşitli ve etkin ilaçların bulunuşu, eğitimdeki gelişmeler, daha iyi yaşam standartlarının sağlanması, sağlık hizmetindeki ve biyomedikal teknolojideki önemli ilerlemelerin sonucu başta gelişmiş toplumlarda olmak üzere tüm dünyadaki yaşlı insan sayısının belirgin bir şekilde artması beklenmektedir Yaşlı popülasyonun Herb-İlaç Etkileşmeleri Açısından Risk Grubu Olma Nedenleri Birden fazla ve çoğunlukla kronik hastalıklar Çoklu ilaç kullanımı (Polifarmasi) Yaşla birlikte değişmiş farmakokinetik ve farmakodinamik özellikler Hemostatik kontrol mekanizmalarındaki değişiklikler Yaşlılıkta Meydana Gelen Fizyolojik Değişiklikler ve ADME’nin Etkilenmesi Absorpsiyon Gastrik asit üretimi Gastrik pH Gastrointestinal kan akımı Gastrointestinal mukoza hücre kütlesi Gastrointesinal motilite Dağılım Total vücut suyu Vücut yağ/vücut ağırlığı oranı Serum albümini Kalp debisi Kalp, beyin, ve kaslara kan akımı Metabolizma Hepatik kan akımı Hepatik kütle Enzimatik aktivite Itrah Renal plazma akışı Glomerüler filtrasyon oranı Tübüler fonksiyon Vücut Bileşenlerinde ve Fonksiyonlarında Değişiklikler, 20-60 yaş Vücut yağ/total vücut ağırlığı Plazma hacmi Plazma albümini Plazma globülini Total vücut suyu Ekstrasellüler sıvı (20-65 yaş) İletim hızı Kardiyak indeks Glomerüller filtrasyon hızı Vital kapasite Kalp debisi Böbrek ve splanknik kan akımı + 35 -8 - 10 - 10 - 17 - 40 - 20 - 40 - 50 - 60 - 30 - 40 Yaşın normal plazma albumin konsantrasyonuna etkisi Yaşa bağlı dağılım hacminin değişimi Antipirin Dağılım hacmi (lit re/kg) 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 10 20 30 40 50 Yaş (yıl) 60 70 80 Yaşa bağlı dağılım hacminin değişimi Dağılım hacm i (lit re/kg) Diazepam 200 175 150 125 100 75 50 25 10 20 30 40 50 60 70 80 Yaş (y ıl)) 1- İlacın Farmakodinamik Özelliklerinde Meydana Gelen Olası Değişikler: Reseptör yoğunluğunda veya duyarlılığında değişiklikler, Hücre içi haberleşme (2.ulak) sisteminde değişiklikler (cGMP veya cAMP), Glikojenoliz gibi biyokimyasal cevaplarda değişiklikler, Vasküler gevşeme gibi mekaniksel etkiler. Yaşlı ve genç kişilerde plazma propranolol konsantrasyonları 7 genç kişide 8 yaşlı kişide 120 Plazma propranolol (ng/mL) 100 80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 Dozlam adan sonra geçen süre (saat) 6 7 8 Amerika’da En Çok Satan 7 Bitkisel İlaç, 2004 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Ginkgo biloba St. John’s wort Ginseng Kava Saw palmetto Garlic Echinacea St. John’s Wort St. John’s Wort Yurdumuzda sarı kantaron ve binbirdelik otu olarak bilinir Hypericum performatum adındaki bitkinin kurutulmuş çiçek veya bitkinin hava ile temas eden kısımlarından elde edilir. Avrupa'da uzun süredir ruhsal bozuklukların (orta şiddette depresyon) tedavisinde kullanılan bir bitkidir. ‘Almanya’da hekimler tarafınca prozac’tan fazla reçetelenmiştir’ St. John’s Wort Diğer sık kullanım alanları; anksiyete, baş ağrısı, topikal olarak birinci dereceden yanıkların ve yaraların iyileştirilmesinde kullanılır. Yapısında biyolojik aktivitesinden sorumlu çok sayıda komponent vardır (hiperisin, psödohiperisin, hiperin, hiperosid, isoquersetrin, kamferol, luteolin, quercitrin, rutin, hiperforin gibi) ve kimyasal kompozisyonu toplama zamanı, kurutma işlemi ve depolama koşullarına göre değişir. St. John’s Wort Esas olarak aktif bileşenler naftodiantron türevi olan hipericin ve psödohipericin, floroglucinol türevi hiperforin ve bir flavonoid olan hiperosid’dir. Bu 3 madde de ışık ve sıcaklığa karşı dayanıksızdır, dolayısı ile raf ömrü ve saklama koşulları aktivitesinde önemlidir. Ters etkileri nadir olmakla beraber allerjik hipersensitivite, konstipasyon, ağız kuruluğu, GI rahatsızlık, başdönmesi, halsizlik ve uyku bozukluğu yapabilir Depresyon tedavisindeki popülaritesini olumlu kar-zarar profilinden almıştır. Olumsuz etkileri hafif ve genellikle plaseboyla benzer insidans gösterir ve konvansiyonel ilaçlara kıyasla daha azdır. Diğer taraftan plasebodan daha etkili ve pek çok antidepresan ilaç kadar etkili olduğu gösterilmiştir. (Kim et al., 1999; Brenner et al., 2000; Whiskey et al., 2001) Comparison with Sertraline and Placebo Comparison with Sertraline and Placebo 26 24 22 20 18 16 14 12 10 Hypericum 8 6 placebo 4 Sertraline 2 Hypericum Depression Trial Study Group, JAMA, 2002. 287:1807-14 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 HAMD Total Score Son zamanlarda yapılan bir başka çalışmada ise ne SJW ne de sertralin’in sonuç olarak plasebodan anlamlı bir farklılık göstermediği belirlenmiştir. Adverse Events in Sertaline, Hypericum, and Placebo Groups Adverse events that Differed Significantly by Treatment P value Event, No (%) Hypericum (n = 122) Placebo Sertraline (n = 116) (n = 111) Hypericum Sertraline V. Placebo V. Placebo Diarrhea 23 (21) 22 (19) 42 (38) 0.81 0.003 Nausea 21 (19) 24 (21) 41 (37) 0.78 0.02 Anorgasmia 28 (25) 16 (14) 35 (32) 0.04 0.002 Forgetfuness 28 (25) 26 (22) 13 (12) 0.75 0.04 Frequent urination Sweating 30 (27) 13 (11) 23 (21) 0.003 0.06 20 (18) 14 (12) 32 (29) 0.21 0.003 Swelling 21 (19) 9 (8) 9 (8) 0.02 0.90 Hypericum Depression Trial Study Group, JAMA, 2002. 287:1807-14 Etki Mekanizması Çok sık kullanımı ve belirtilen etkinliğine rağmen, SJW’un etki mekanizması hala daha kesin değildir. Sık kullanılan antidepresanlar norepinefrin, dopamin ve özellikle de serotonin’in nöronal geri alınımını bloke ederek çalışmaktadırlar. Eski kuşaklar ise muskarinik, adrenerjik ve histaminerjik reseptörler üzerinden etkilerini ve yan etkilerini (sedasyon, ağız kuruluğu, konstipasyon, ortostatik hipotansiyon gibi) gösterirler. Benzer yan etkilerin azlığı, SJW’un muskarinik ve adrenerjik reseptörler üzerinde çok düşük etkinliğe sahip olduğunu desteklemektedir. Etki Mekanizması Pek çok in vivo ve in vitro çalışmalar SJW’un seratonin, norepinefrin ve dopaminin geri alımını imipramin ve fluoksetin gibi konvansiyonel antidepresan ilaçlar kadar güçlü ve spesifik bir şekilde inhibe ettiğini göstermiştir. Etki Mekanizması SJW’un bu etki mekanizması serotonin. Dopamin ve noradrenalin geri alımını inhibe eden tüm ilaçlarla etkileşme göstermesine neden olur. Etkileşme riski yüksek olan ilaç ve ilaç grupları; - SSRI (fluoksetin, paroksetin, sertralin) - TCA (imipramin, serotonin geri alımını da inh. eder) - Venlafaxine (SNARI) Serotonin Sendromu SJW ve serotoninin geri alımını inhibe eden (SSRI, TCA gibi) ilaçlar arasındaki etkileşimler sonucu artan nörotransmiter konsantrasyonu; akathisia, kas seğirmesi ve miyoklonus, hiperfleksi, terleme, titreme, ereksiyon ve ciddi vakalarda nöbet ve koma ile karakterize Serotonin Sendromu oluşturabilir. Son yıllarda yapılan çalışmalar buna ek olarak SJW ile konvansiyonel ilaçlar arasındaki etkileşmelerin bazı CYP enzimleri indüksiyonundan dolayı da olabileceğini göstermiştir. Etki Mekanizması Klinik çalışmalar SJW’un alprazolam ve midazolam plazma konsantrasyonunu azalttığını göstermiştir. (Markowitz et al., 2003) SJW ürünleri yapılan insan çalışmalrında intestinal mukoza mikrozomlarında CYP3A4 ekspresyonunu indüklediği ve bu enzimin hepatik aktivitesini aşağı yukarı iki katına çıkardığı tespit edilmiştir. (klinik dozlarda) Bununla birlikte CYP1A2, 2D6 ve 2C9 enzim aktivitelerini de artırmıştır. Markowitz et al. JAMA 290:1500,2003 n=12 14d of SJW Etki Mekanizması Olumsuz etkileşimlere sebep olan bir başka mekanizma ise P-glikoprotein indüksiyonudur. Bu taşıyıcı proteinin indiüksiyonu çok sayıda ilaçın dağılımını ve farmakokinetik aktivitesini etkiler. SJW’un intestinal P-gp/MDR1 ekspresyonunu önemli bir şekilde indüklediği pek çok çalışmada gösterilmiştir. (Hennessy et al., 2002; Dresser et al., 2003; Weber et al., 2004) P-gp, multiple drug resistance (MDR) genenin ürünü olup ilaçların hücre dışına pompalanmasını sağlayarak intraselüler ilaç konsantrasyonunu azaltır Etki Mekanizması İntestinal P-gp/MDR1 ve CYP3A4 ekspresyonu ve hepatik CYP3A4 fonksiyonu üzerine olan indüktif etkiler SJW ile olan etkileşimlerin mekanizmasını büyük ölçüde açıklar. Sonuçta - P-gp ve CYP3A4 substratlarının karaciğerden ilk geçişte eliminasyonları artar. - Enterosit ilk geçişte eliminasyonları azalır. - Net biyoyararlanım azalır. St. John’s Wort, İlaç Etkileşimleri SJW konvansiyonel ilaçlarla en sık etkileşen bitkisel ilaç olduğu tespit edilmiş ve yayınlanan vaka raporlarında ençok digoksin, teofilin, amitriptilin, warfarin, indinavir, siklosporin, oral kontraseptifler ve paroksetin ile etkileştiği bildirilmiştir. (2) Ioannides C. Xenobiotica, 2002,32:451-78 St. John’s Wort, İlaç Etkileşimleri İlaç Bulgu Sonuç siklosporin plazma kons. organ reddi amitriptilin AUC (-21.7) ? antidepresan etki digoxin AUC ? etkinlik indinavir AUC ? antiretroviral etki nevirapin plazma kons. ? antiretroviral etki oral. Kontraseptif. Intermenstrual kanama teofilin ------ plazma kons. ? bronkodilator etki ------- antikoagulan etki warfarin Kava Kava Kava, Piper methysticum bitkisinin kurutulmuş kök ve köksü kısımlarından hazırlanan bir ekstarkt’tır. Çok uzun senelerden beri Pasific adalarında geleneksel bir içki olarak kullanılmaktadır. Son 20 yılda anksiyolitik, sedatif ve anti-stres özelliklerinden dolayı herbal preperat olarak kullanımı batı ülkelerinde popularite kazanmıştır. Kimyasal Bileşenleri Aktivitesinden (%95) kavalaktonlar olarak adlandırılan 18 civarında bileşik (kavain, yangonin, desmetoxyyangonin, methysticin, dihydromethysticin, dihidrokavain v.b.) sorumludur. Kavalaktonlar bitkinin gövede ve yaprak gibi üst kısımlardan ziyade köklerinde yoğun olarak bulunurlar. Gövdesinin kabukları hava ile temas eden kısımları pipermethystine gibi bazı toksik maddeler içerir. Yerliler kullandıkları geleneksel yöntemlerde gövde ve dallarının kabuklarını ve diğer hava ile temas eden kısımlarını kullanmaktan kaçınmışlar ve hazırladıkları sulu ekstraktlarda sadece köksü kısımlarını kullanmışlardır. Ticari kava ekstraktlarında ise genellikle etanol-su veya aseton-su solvan karışımları kullanılmıştır. Kava ekstraktlarının anksiyolitik etkinliği plasebo kontrollü çok sayıda çalışma ile kanıtlanmıştır. (Pittler and Ernst, 2003, review) Ancak son yıllarda ticari olarak satılan kava preparatlarının hepatotoksisiteye neden olduğu raporları sağlık otoriteleri ve medyada alarm oluşturmuş ve çeşitli ülkelerde ürünlerin pazarlanması ve kullanılması yasaklanmıştır. Toksisitesi ile ilgili sonuçlar ürünlerin piyasadan geri çekilmesinde etkili olmuştur. Fakat geleneksel kava içkisi Pasific adalarında tüketilmeye devam etmektedir. Pasifiğin kava üreten ülkeleri bölgelerinde eski tarihlerden beri güvenli olarak kullanılan bu bitki ile ilgili olduğu iddia edilen hepatotoksisitenin nedenini bulmak için 2004 yılında uluslar arası bir konferans düzenlediler. Hepatotoksik etkinin nedeni olarak çok çeşitli hipotezler öne sürüldü, bunlar; Preparatların hazırlanmasında kullanılan ekstraksiyon metodlarındaki farklılıklar. (Organik solvan – suda infüzyon) Bitkinin kullanılan kısımları. (pipermethysticin) Var olan karaciğer ve böbrek fonksiyon bozuklukları Aşırı doz tüketim Kava-ilaç etkileşmesi Avrupalılar ve yerliler arasındaki genetik farklılıklar. Etkileşmeler Farmakokinetik Etkileşmeler Kava ve farmasötik ilaçlar arasındaki en önemli etkileşimler Sitokrom P450 enzimlerinin kavalaktonlar tarafından inhibisyonuna dayanmaktadır. Son zamanlarda yapılan çalışmalar özellikle methysticin ve dihydromethysticin’in CYP450 enzimlerinin potent bir inhibitörü olduğunu göstermiştir. (Mathews et al., 2002; Unger et al., 2002; Zou et al., 2002) Farmakokinetik Etkileşmeler Mathews ve birlikte çalıştığı arkadaşları kava ekstraktlarını ve bu ekstraktlardaki kavalaktonların tek başına CYP enzimleri üzerine olan inhibitör etkilerini in vitro insan karaciğer mikrozomu kullanarak çalışmışlardır. metanol veya asetonda hazırlanmış 100 uM’lık kava ekstraktları istatiksel olarak önemli ölçüde CYP inhibisyonu yapmıştır. CYP2C9 (%92 kontrole oranla), CYP2C19 (%86), CYP3A4 (%78), 2D6 (%73), 4A9/11 (%65) ve 1A2 (%56) (p<0.001for all CYPs) Farmakokinetik Etkileşmeler 10 uM lık daha düşük kava konsantrasyonları hala daha çok çeşitli CYP enzimlerini daha az olsa da anlamlı oranda inhibe etmiştir. CYP2C9 (%53, p<0.001), 2C19 (%30, p <0.01), 3A4 (%42, p <0.001), 2D6 (%22, p <0.01) ve 1A2 (%36, p <0.01) Kavalaktonların (kavain, desmetoxyyangonin gibi) tek başına olan etkilerini incelemek için her birinin 10 uM’lık çözeltileri hazırlanmıştır. Elde edilen sonuçlar tabloda gösterildiği gibidir. Farmakokinetik Etkileşmeler CYP Kavalakton Kavain 2C9 2C19 3A4 2D6 - - - - - %40 - Desmetoksiyangonin %42 Dihidrometistisin %69 %76 %54 - Metistisin %58 - %27 %44 P < 0.001 Farmakokinetik Etkileşmeler * Güvenilir mi ? * Tekrarlanabilirlik ? Değişkenlik ? Hesaplamalar ? Bunun gibi in vitro bilgilerle etkileşmelerin in vivo olarak gerçekleşebileceği tahmin edilebilir ama öngörülen etkileşmelerin gerçekten olup olmadığını saptamak için insanlarda yapılmış klinik çalışmalar ve vaka raporları çok daha önemlidir. Farmakodinamik Etkileşmeler Kava ile ilgili pek çok farmakodinamik etkileşme öne sürülse de gerçek etkileşimler bir kaç vaka raporu veya in vivo ve in vitro çalışmalarla sınırlı kalmıştır. Kavanın ispatlanmış sedatif etkileri yüzünden kavalaktonların benzodiazepin, barbitürat veya alkol gibi SSS depresanlarının etkilerini güçlendirebileceği düşünülmektedir. SSS depresanları ile olan etkileşmeler Vaka raporu; 54 yaşında bir erkek. Hiçbir ters etki gözlenmeksizin alprazolam, terazosin ve simetidin kullanmakta. Kendi kendine kava tedavisine başladıktan 3 gün sonra koma halinde hastaneye kaldırılmış. (Kanında alkol bulunmamış) kava ile ilgili yapılmış önceki çalışmalar kava bileşenleri ile fentobarbital ve pregnan steroidleri arasında additif etkileşmeleri işaret ettiği için kava ile alprazolam arasında da aynı türden bir etkileşme olabileceği öne sürülmüştür. SSS depresanları ile olan etkileşmeler Bu varsayım Amerikan Botanical Council tarafından değerlendirilmiş (cited in Schmidt, 2003) ve oluşan komanın kava alınmasa bile alprazolam’ın öngörülen olumsuz etkilerinden biri olarakta ortaya çıkabileceği bildirilmiştir. Ayrıca bir benzodiazepin olan alprozalam CYP3A4 enzimi ile metabolize edilir ve simetidin ise CYP1A2, 2C9, 2C19 ve 3A4’ün potent bir inhibitörüdür. Bu nedenle koma yüksek doz alprazolam veya kavalaktonların nedeni de olabileceği belirtilmiştir. SSS depresanları ile olan etkileşmeler Barbituratlar, fentobarbital ve hekzobarbital ve diğer barbiturat türevi olmayan SSS depresanları (urethan, glutetimid) kavalaktonlar ile sinerjistik etki gösterdiği hayvanlar üzerinde gösterilmiştir. (Klohs et al., 1959; Meyer, 1962) Uzun zaman önce yapılan bu çalışmalarda fentobarbital ile indüklenen uykunun dihidrometistisin ile beraber kullanıldığında çok daha fazla arttığı görülmüş. (kontrol grybuna oranla en az 10 farede %410 artış) SSS depresanları ile olan etkileşmeler 1996 yılımda Herberg’in 18 sağlıklı gönüllü ile yaptığı çalışmada ise benzodiazepin (bromazepam, 9 mg/gün) ile kava (120 mg kavalakton, 2x1) additif veya sinerjistik etki göstermemiştir. Bu çalışma randomize edilmiş kontrollü bir deneme olduğu için önceki zamanlarda hayvanlar ile yapılan deneylerden daha güvenilirdir. Ancak daha fazla gönüllü ile daha çok araştırma yapılması gerekmektedir. Kava-Alkol Etkileşimi Jamieson ve Duffield alkol ile kava ekstraktının kombine olarak uygulandığında farelerde uyku süresini artırdığını rapor etmişlerdir. (1990) 40 gönüllü ile yapılan klinik bir çalışmada (10 x plasebo, 11 x kava, 10 x alkol, 9 x kava+alkol) Foo ve Lemon (1997) tek başına kava çok az bir etki gösterirken alkol ile birlikte kullanıldığında sedasyon, intoksikasyon, ve bilinç bozukluğunu önemli olarak artırdığı gösterilmiş. SSS depresanları ile olan etkileşmeler 1993’te Herberg 40 gönüllü üzerinde alkol ve kava’yı birlikte alanlar ile tek başına kava alan insanlar arasında mental konsantrasyon, vijilans ve motor aktiviteler arasında fark bulunmadığını göstermiştir. Bu iki çalışma arasındaki farklı sonuçlar araştırmacıların değişik dozlarda alkol kullanması olabilir. Bu nedenle kava ve alkolün SSS’de oluşturduğu farmakolojik veya toksik etkileri üzerinde daha net, tartışma götürmez çalışmalara ihtiyaç vardır. Levodopa ile Etkileşim 76 yaşındaki yaşlı bir Parkinson hastasının kava ürünü kullanmasını takip eden 10 gün sonra hastalığın belirtilerinde artış olmuş kava kullanımının bırakılmasından 2 gün sonra ise hastalığının normal hale döndüğü bildirilmiştir. (Schelosky et al., 1995) Kava’nın levadopa ile ters farmakodinamik etkileşime girdiği düşünülmektedir. Levodopa ile Etkileşim Kavalaktonlardan bazılarının (yangonin ve kavainin, tek başına) sıçanlarda dopamin konsantrasyonunu azalttığı, desmetoksiyangonin’in ise nörotransmiter düzeyini artırdığı gösterilmiştir. Dihidrokavain, metisticin, dihidrometisticin ise dopamin düzeylerine etkisi olmamıştır. Dopamin sisteminin kava tarafından düzenlenmesi az önce bahsedilen rapordaki vakanın açıklaması olabilir. Antikonvülzanlarla Etkileşim Sıçanlarda elektrik şoku, striknin ve fentilentetrazol ile oluşturulan konvüls,yonlara karşı major kavalaktonlar antikonvülzif etki göstermiştir. (Klohs et al., 1959; Kretzschmar and Mayer 1969; Kretzschmar et al., 1970) Bu sonuçlardan kavalaktonlar ile antikonvülzif ilaçlar birlikte kullanılırsa additif terapötik veya toksik etkiler oluşabilir. Diğer Etkileşimler Kavalaktonlar teorik olarak Parkinson hastalığının tedavisinde kullanılan selegiline (Seldepar ®) gibi MAO-B inhibitörleri ile additif etkiler oluşturabilir. (Pepping, 1999) Gleitz et al., (1997) kavainin insan plateletleri üzerinde doza bağımlı olarak antitrombotik etki gösterdiğini tespit etmişleridir. Bu nedenle aspirin, dipiridamol veya warfarin gibi antikoagülanlarla etkileştiği kabul edilmektedir. Farmakokinetik etileşme de olabilir. Sonuç Kava çok sayıda farmasötik ilaçlar ve/veya bitkiler ile farmakokinetik ve/veya farmakodinamik olarak etkileşme eğilimi göstermektedir. Ancak klinik tavsiyeler sistemik olarak yapılmış deneysel verilerden çok teorik öngörülere dayanmaktadır. Kavanın gösterdiği olumsuz etkileri, toksisitesini ve ilaçlarla olan etkileşimlerini tam olarak anlayabilmek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır (Asci, 2006) Ginkgo biloba Ginkgo biloba Çince Ginkyo ‘silver apricot’ manasına gelir. (Gin=silver, kyo=apricot) Biloba, two lobed (bi=double, loba=lobes) Sinonimi; Salisburia adiantifolia Sık kullanılan isimleri; Ginkgo, maidenhair tree Ginkgo biloba Ginkgo biloba ağacının yapraklarından elde edilen herbal bir ekstrakt’tır. Ekstrakt’lar hazırlanırken, aktif bileşikleri konsantre etmek ve toksik olanların uzaklaştırmak (ginkgolik asid) için çok aşamalı kompleks bir sistemden geçerler. Ginkgo biloba ekstraktları polar ve nonpolar özellik gösteren maddelerin karışımıdan oluşur oluşur. Kimyasal Bileşenleri Flavon ve flavonol glikozitleri Laktonlar (ginkgolik asit, ginkgetin ve izoginkgetin) Ginkgolidler (ginkgolid A, B, C, J ve M) Bilobalid Diğer izole edilen komponentler (askorbik asit, kateşin, p-hidroksibenzoik asit, şikimik asit, vanillik asit ve steroller) Etkileri Arteryal ve venöz vazoaktif değişiklikler yaparak doku perfüzyonu ve serebral kan akımını artırır. Arteryal vazodilatasyon ve arteryal spazm inhibisyonu yapar, kapiller geçirgenliği azaltır. Eritrositlerin agregasyonunu azaltır, plateletleri aktive edici faktörü inhibe eder, kanın vizkositesini düşürür. Antioksidan etki gösterirler (Flavonoidler hidroksi radikalleri ile etkileşerek antioksidan etki gösterir) Bildirilen kullanılışı Oral yoldan hafıza kaybı, Alzheimer’s hastalığı, dolaşım bozuklukları, kulak çınlaması, aritmilerde Topikal olarak da uzun süre aşırı soğukta kalmaya bağlı ciltte ve dokularda oluşan rahatsızlıklarda(frosbite) ve yaraların iyileştirilmesinde kullanılır. Olumsuz Etkileri Hipersensitivite reaksiyonları Dermatitis (meyvenin pulpası veya tohum kabukları ile temasta, ginkgolik asit ve bilobiden dolayı) Diyare Mide de şişlik Başağrısı Kusma Kanama (nadir olmakla beraber subdural hematom) Nöbetler (çocuklarda aşırı miktarda ginkgo tohumlarının yenmesi ile) Etkileşimler Aspirin ile birlikte kullanıldığında additif etkileşmeden dolayı kanama riski artar. (Ginkgolit B platelet aktive edici faktörü inhibe eder.) Rosenblatt ve Mindel tarafından aspirin ve ginkgo’nun eş zamanlı kullanılması sonucu bir vakada spontan kanama bildirilmiştir. Antikovülzif Etkileşimler Ginkgo, trazodon ile alındığında koma riskini artırabilir. Literatüre geçen vaka raporlarında ginkgo nut’ları tüketiminin antikonvülzan ilaç kullanan hastalarda konvülziyon riskini artırabilceği belirtilmiştir. Hatta bir vaka raporunda sağlıklı bireyde bile kusma ve konvülziyona neden olduğu bildirilmiştir. Antikovülzif Etkileşimler Bu durum Ginkgo nuts’larının içerdiği güçlü bir nörotoksin olan 4-O-metoksipiridoksin (4MPN)’den kaynaklanmaktadır. (4-MPN) dolaylı olarak glutamat dekarboksilaz enzimini inhibe ederek gama-amino-bütirik asit düzeylerini düşürür. GABA inhibitör bir nörotarnsmiterdir ve konsantrasyonunun azalması nöbetleri indükleyebilir. Antikovülzif Etkileşimler Ticari olarak satılan ginkgo ürünlerinin çoğu nörotoksik etki oluşturacak düzeyde 4-MPN içermez ancak hasat zamanı ve kontaminantlara bağlı olarak 4-MPN içeriği artabilir. Arentz ve arkadaşları ginkgo yaprakları ve ticari olarak satılan bazı Ginkgo ürünlerinde de 4-MPN varlığını tespit etmişlerdir. Ginkgo’nun nöbet indüksiyonu yapmasına dair önerilen bir başka hipotez de CYP enzim sistemindeki indüktif etkilerine dayandırılmaktadır. Antikovülzif Etkileşimler Antiepileptik bir ilaç olan fenitoin (Dilantin®) ve antikonvülzif valproat (Depakin®) CYP2C9* ve CYP2C19 tarafından metabolize edilmektedir. Son zamanlarda Yin ve at al. yaptıkları çalışmada Ginkgo’nun CYP2C19 enzim indüksiyonu yaptığını göstermişlerdir. ? Ginkgo’nun CYP2C19 indüksiyonu antikonvülzif ilaçların etkinliğini azaltarak konvülsiyonlara neden olmasını açıklayabilir. Antikovülzif Etkileşimler Granger’ın yolladığı raporda sodyum valproat ile başarılı bir tedavi gören 2 epilepsi hastasında ginkgo ürünleri kullanmasının arkasından nöbetler geliştiğini belirtmiştir. Ve ginkgo alımı kesildikten sonra hastaların herhangi bir doz ayarlaması yapmasına gerek kalmadan eski hallerine döndüğünü bildirmiştir. • Epileptik hastalar ginkgo’nun antiepileptik ilaçların etkisini önleyebileceği konusunda uyarılmalıdır Diğer Etkileşimler İlaç veya ilaç grubu Etki NSAII GI Kanama riski (platelet agregasyonu inh.) Antiplatelet ilaçlar Kanama riski Insulin İnsulin sekresyonunu etkileyerek kan glukoz seviyesini değiştirir Antihipertansif ilaçlar (nifedipin. Amlodipin) Kalsiyum kanal blokörlerinin etkisini azaltabilirler. Aspirin Additif etkileşmeler sonucu spotan kanamalar Antikoagülanlar Kanama riskini artırabilirler Patient Ginkgo use age Other therapy Bleed 70 1 week Aspirin Iris 1 78 2 mos Warfarin Intracerebral 2 33 2 years None Subdural 3 61 6 mos None Subarachnoid 4 1. 2. 3. 4. NEJM 336:1108,1997 Neurology 50:1933-1934,1998 Lancet 352:36-37,1998 Neurology 46:1775-1776,1996 ref Ginseng Ginseng Ginseng preparatlarının hazırlanmasında kullanılan birden fazla türü vardır. Bunlardan başlıca kullaılanları - Panax giseng (chinese or korean ginseng) - Siberian ginseng - Panax quinquefolium (American ginseng) - Pfaffia paniculata (Brezilian ginseng) Kimyasal Bileşenleri Esas olarak panaxoid olarak da bilinen ginsenosidlerden oluşur.Yaklaşık olarak 12’ye yakın panaxoid izole edilmiştir. Farmakolojik olarak etkinlik gösteren diğer bileşenleri volatile oil, beta-elemine, steroller, flavonoidler, peptidler, vitaminler ( vit B, pantotenik asit, nikotinik asit ve bioti) yağlar, mineraller ve enzimlerdir. Çeşitli dozlarda ginseng içeren ürünlerden sadece %25’inde gerçekten ginseng bulunduğu tespit edilmiştir. Ginseng Güçsüzlük ve halsizliğe karşı Kısa süreli hafıza kaybını geri döndürebilir. Platelet agregasyonunu inhibe edebilir Hayvan çalışmalarında antikanserojen SSS stimulasyonu (sinirlilik, uykusuzluk) Etkileşimler Warfarin’in antikoagülan etkisini azaltabileceği vaka raporlarında ve hayvan çalışmalarında ifade edilmiştir. Ginsenoidlerin sıçanlarda protrombin zamanını uzattığı ve tromboplastini aktive ettiği gösterilmiştir. Park et al. Biological Pharmac. Bulletin, 1996. Etkileşimler İlaç Etki SSS İlaçları (izokarboksazid, Tranilcipromin) SSS etkiler (manik semptomlar, başağrısı, uykusuzluk, titreme) Digoksin Digoksin etkinliiği E. Mekanizması Bilinmiyor Farmakokinetik etkileşme Fenelzin (MAOI) Manik benzeri semptomlar (insomnia, başağrısı, tremor, ajitasyon) Bilinmiyor Antidiyabetik İlaçlar Artmış hipoglisemi riski Nifedipin Kons. bağlı farmakolojik ve ters etkilerde artış Opioidler Azalmış analjezik etkinlik Östrojen Additif Östrojenik etki Diltiazem Abartılı etki ve ters etki Kalsiyum kanal blokörlerinin metabolizmasını inh. edebilir Warfarin antikoagülan etki ve trombozis riski ?* Bilinmiyor CYP3A4 inhibisyonu ?* Echinacea Echinacea Echinacea angustifolia veya E. Pallida‘nın kurutulmuş kök ve köksü kısmlarından, E. Purpurea’nın toprak üstü kısımlarından ya da köklerinin taze sıkılmış suyundan elde edilir. Echinacea ürünleri çeşitli bitkilerin değişik kısımları kullanılarak hazırlandığı için ürünlerin içeriği büyük oranda değişiklik göstermektedir. 200 çeşit Echinacea preparatı bulunmaktadır. Kimyasal Bileşenleri Echinacea alkilamidler, kaffeik asit türevleri, polisakkaritler, esansiyel yağlar, flavonoidler ve glikoproteinler içerir. İmmünostimülan aktivitesinden alkilamidler, chicoric asit ve diğer glikozitler ile yüksek molekül ağırlıklı polisakkaritler sorumludur. Farmakolojik olarak aktif olan bileşenlerin konsantrasyonu bitkinin türüne ve kullanılan kısımlarına göre değişiklik gösterir. Farmakolojik etkileri İmmünostimulan (beyaz kan hücrelerinin üretimini artırır.) Lokal anestezik Anti-inflamatuvar etki (ÜSYE) Hormonal etki Antiviral etki Serbest Radikal süpürücü In vitro deneyeler E. Purpurea nın yapısında bulunan bir polisakkartitin TNF-, IL-1 ve ILB2 ‘yi uyararak makrofaj üretimini artırdığı ileri sürülmüştür. Uriner kanal infeksiyonlarının tedavisinde immunostimulan özelliğinden dolayı sıklıkla kullanılmaktadır. Ancak Bu amaçla kullanımını destekleyen sadece anektodal veriler mevcuttur. Almanya’da fungal enfeksiyonların tedavisinde (C. albicans ve Trichomonas vaginalis) topikal antifungal kremlerle birlikte taze sıkılmış Echinacea suyu oral yoldan kombine olarak kullanılmaktadır. Ancak bu etkinliğinin kesinlik kazanması için daha çok çalışma yapılmalıdır. ÜSYE ve Echinacea purpurea En iyi bilinen endikasyonu üst solunum yollarının tedavisi ve önlenmesidir. ÜSYE’de semptomlar başlar başlamaz ve en fazla 8 gün süre ile kullanılması öerilmektedir. (E. Purpurea) Uzun süre kullanımı vücutun nezle ve grip virüslerine karşı direncini azaltır. Sağlıklı bir immün sistem için birkaç hafta ara verilerek kullanılmalıdır. Ters etkiler Echinacea preparatlarının yan etkileri nadiren görülmekle beraber esas olarak allerjik reaksiyonlardan ibarettir. Allerji öyküsü olan insanlar özellikle de Asteraceae/daisy familyasından herhangi bir bitkiye allerjisi olanlar yüksek risk taşırlar. The Australian Adverse Drug Reactions Advisory Comittee ‘ne 1996-97 yılları arasında Echinacea ile ilgili hepatit (3 olgu), astım krizi (3), kızarıklık (1), bulantı (1), baş dönmesi(1), anaflaksi (1) olmak üzere 11 olumsuz etki rapor edilmiştir. Ancak Echinacea’nın gösterdiği ters etkiler ile ilgili sistemik bir çalışma yapılmamıştır Ters etkiler Çok uzun süre kullanılırsa karaciğer hasarına neden olabilir. Kesinlik kazanmamış bir çalışmaya göre de Gebelikte kullanımının tehlikeli olmadığı öne sürülmüştür. Etkileşmeler Echinacea ile ilgili önemli bir ilaç etkileşimi bildirilmemiştir. Sadece in vitro çalışmalara dayanarak Echinacea’nın zayıf olarak CYP3A4 inhibisyonu yapabileceği öngörülmektedir. İnsanlarda bu etkisi tespit edilmediği için CYP3A4 enzimi ile metabolize olan ilaçlar Echinacea ile dikkatli bir şekilde kullanılması tavsiye edilmelidir. Echinacea immun fonksiyonu artırabileceği için organ nakli uygulanmış ya da oto-immün bir hastalık nedneiyle (ulseratif kolit, multiple sklerozis, romatoit artrit gibi) immunosupresan tedavisi görmekte olan hastalarda kullanılmaması gerektiği deneysel çalışmar ile gösterilmese de teorik olarak kabul edilmektedir.s Garlic Garlic Antitrombotik Antimikrobiyal Antitümör Lipid-düşürücü Etkileri Kolesterol düşürücü etkisi iyi bilinmektedir. Garlic HiDL’i artırırken serum kolesterolunu, LDL ve trigliserit düzeylerini azaltmaktadır. Yapılan bir çalışmada total serum kolesterolunde %6, LDL düzeyide %11 azalma yaptığı rapor edilmiştir. (plaseboya oranla) (Jain et al., 1993) Etkileri Tavşanlarda hipoglisemik, hayvan ve insanlar üzeride hipotansif, antibakteriyal, antifungal, insektisidal, amebisidal ve antiviral aktiviteleri pek çok in vivo ve in vitro olarak kanıtlanmıştır. Metilalliltrisülft ve ajoene ‘in platelet agregasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir. İmmünostimülan; Japan ekstraktlarının makrofaj aktivitesini stimüle ettiği gösterilmiştir. İlaç Etkileşimleri Warfarin veya antiplatelet etkili ilaç kullanan hastalarda antiplatelet etki tehlikeli olabilir. Spontan spinal epidural hematom, artmış pıhtılaşma zamanı ve koma raporları bildirilmiştir. • CYP2D6 ve 3A4 enzimi üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Markowitz J.S. CPT August, 2003 İlaç Etkileşimleri Metformin ile verildiğinde hipoglisemiye neden olailir. garlic antidiyabetik aktivite gösterebilir • ASA(6 vaka) ve naproksen kullanan (2 vakada) hastalarda Garlic ile Antiplatelet sinerjizmadan kaynaklanan artmış kanama riski
