Çocukluk Ça** Kanserlerinin Tedavisi Sonras* Over Rezervi ve

advertisement
Çocukluk Çağı Kanserlerinin
Tedavisi Sonrası Over Rezervi ve
Fertilite
Yrd Doç Dr. Servet HACIVELİOĞLU
ÇANAKKALE ONSEKİZ MART ÜNİVERSİTESİ
KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM AD.
Kadın hastalıkları ve doğum hekimi
olarak neler yapalım?
• Giriş ve genel bilgiler
• Sitotoksik tedavinin fertilite üzerindeki
etkileri
• Over rezervinin değerlendirilmesi
• Fertilite koruyucu yöntemler
• Hasta ve anne-babaya danışmanlık
Kadın hastalıkları ve doğum hekimi
olarak neler yapalım?
• Giriş ve genel bilgiler
• Sitotoksik tedavinin fertilite üzerindeki
etkileri
• Over rezervinin değerlendirilmesi
• Fertilite koruyucu yöntemler
• Hasta ve anne-babaya danışmanlık
Çocukluk Çağı Kanserleri
• 110 çocuk/milyon x yıl
• 15 yaş altında %80’inde 5 yıldan fazla yaşam
şansı
• %24’ü 30 yıldan fazla yaşıyor
• Toplumdaki erişkinlerin 1/715’i çocukluk çağı
kanserine sahip olup uzun dönem yaşayan
kişilerdir
• Beklenen 5 yıllık yaşam şansı en az %70
Kanser Tipleri
•
•
•
•
•
•
•
Lösemi ; %34
Beyin/spinal kanal; %24
Embriyonel; %15
Lenfoma; %11
Yumuşak doku; %6
Kemik; %5
Diğerleri; %5
Kadın hastalıkları ve doğum hekimi
olarak neler yapalım?
• Giriş ve genel bilgiler
• Sitotoksik tedavinin fertilite üzerindeki
etkileri
• Over rezervinin değerlendirilmesi
• Fertilite koruyucu yöntemler
• Hasta ve anne-babaya danışmanlık
Primordial Folikül Sayısı
• Gebelik 5.ayında: 7 milyon
• Doğumda: 2 milyon
• Menarşda: 300.000
• Menopozda: 1000
Primordial Folikül Sayısı
• Primordial folikül sayısını etkileyen her türlü
kanser tedavisi fertiliteyi azaltmakta ve
menopoz sürecini hızlandırmaktadır
• Pelvik, abdominal veya bütün vücut
radyoterapide primordial folikül kaybı
olmaktadır
Sitotoksik Tedavinin Etkileri
• Radyoterapi ve kemoterapinin overlere
toksik olduğu net olarak bilinmektedir
Riskli Radyasyon Bölgeleri
• Abdomen
• Pelvis
• Total vücut
• Lumbo-sakral vertebra
Radyoterapinin Overdeki Etkileri
• Doza
• Zaman aralıklarına
• Yaş’a bağlıdır (yaş ne kadar düşükse zarar daha az)
• LD50: 2- 4 Gy (Green ve ark. 2009)
• Radyasyon sonrası yaşayan promordial folikül
sayısı fertilite ve menopoz şansını belirlemektedir
Ortalama Sterilizasyon Dozu
• Doğumda: 20 Gy
• 12 yaşında: 18 Gy
• 45 yaşında: 9.5 Gy (Wallace ve ark. 2005)
Pelvik Radyasyon ve Uterus
• Uterus büyümesini ve gelişimini azaltıyor
(irreversibl hasar olabilir) (Sudour ve ark. 2010; Bath ve ark.
2002)
• Azalmış myometrial elastisite
• Azalmış uterin kan akımı (Hudson ve ark. 2010)
• Uterusun non-fonksiyonel olması over
kriyoprezervasyonu için engel değil (taşıyıcı
anne)
Radyasyon Sonrası Gebelik
Komplikasyonları
•
•
•
•
•
•
Fetal kayıp veya spontan abortus
Erken doğum
Ölü doğum
Düşük doğum ağırlığı /SGA
Fetal malpozisyon
HT
Critchley ve ark. 2005; Green ve ark. 2009
Kemoterapi Gonadal Etkisi
•
•
•
•
Kümülatif doz
Spesifik ajanın tipi
Tedavinin süresi
Yaş (ileri yaşta daha az folikül havuzu mevcut
bu nedenle daha fazla etki)
• Cinsiyet
Alkile Edici Ajanlar
Kombine Tedavi
• Radyo ve kemoterapi kombinasyonu over
yetmezliği için en fazla riski oluşturmaktadır
(Johnston ve ark. 2009)
• Alkile ajan + abd pelvik radyasyon: %30-40
erken menopoz (Byrne ve ark. 1992)
Cerrahi ve Fertilite
• Gonadal veya ekstragonadal germ hücreli
kanser tedavisi: ooferektomi (günümüz
tedavisi fertilite koruyucu cerrahi +
kemoterapi)
• Pelvik veya spinal cerrahi esnasındaki otonom
sinir harabiyeti veya vasküler yaralanmalar
sonucu fertilitenin azalması
• Estrojen eksikliği sonucu cinsel disfonksiyon
Childhood Cancer Survivor Study
(CCSS)
• Retrospektif çok merkezli çalışma
• Tedavi sonrası 5 yıldan fazla yaşayan 20.000
kanserli çocuk hastanın takibi
• 15 yıldan fazla takip
• 4.000 kardeş ile karşılaştırma
CCSS Sonuçlar
• %8 oranında cerrahi olmayan erken menopoz
görülmüştür (kardeşlerinde %0,8) RR:13.2 (Sklar
ve ark. 2006)
• AOY: %6,3
• Alkile edici ajan + pelvik radyasyon: erken
menopoz oranı %30 (Byrne ve ark. 1992; Sklar ve ark. 2006)
• Risk faktörleri: yaş, radyasyon miktarı, artmış
alkile edici ajan skoru, hodgkin lenfoma
CCSS ve Fertilite
• Kardeşlerine göre daha az oranda gebe kalıyor
RR: 0,81 (CI: 0,73– 0,90) (Green ve ark. 2009)
• Hipotalamik/hipofiz radyasyon dozu >30 Gy
ise RR:0,61
• Over/uterin radyasyon dozu >5 Gy ise RR:0,56
• Kemoterapi ajanları fertiliteyi azaltıyor
CCSS ve Gebelik
• Uterin radyasyon >5 Gy ise 4 kat fazla SGA riski
• 2500 gr altı doğum oranı daha fazlaydı RR:2.1
• 37 hafta altında doğum oranı daha fazlaydı
OR: 1,9 (%21 vs %12)
• 5 Gy ve daha fazla uterin radyasyon alanlarda
daha fazla SGA mevcut OR:4,0 (%18,2 vs %7,8)
•
Sorunlar
• Puberte gelişimi
• Erken menopoz /over yetmezliği
• İnfertilite
• Gebelikte ortaya çıkan sorunlar
Prematür Over Yetmezliği
• 2 formu bulunmaktadır;
• 1. Akut over yetmezliği, AOY
• Kanser tedavisi esnasında veya hemen sonrasında
over fonksiyon kaybı,
• Tedavi esnasında büyüyen foliküllerin kaybı
nedeniyle oluşur
• Folikül havuzunda yeteri kadar folikül kalmışsa
overler tekrar fonksiyonel olur
• 2. Erken menopoz (Johnston ve ark. 2009; Wallace ve ark. 2005)
Bu Hastalarda Erken Menopoz
Nedenleri
• Overlere sitotoksik tedavi (kemoterapi
ve/veya radyoterapi)
• SSS radyasyonu (aksın bozulması)
• Cerrahi erken menopoz
İnfertilite Riski -Etkilenme yeri
• Hipotalamus-hipofiz-over aksı
• Overler
• Uterus
• Gebelik üzerindeki etkiler
Kadın hastalıkları ve doğum hekimi
olarak neler yapalım?
• Giriş ve genel bilgiler
• Sitotoksik tedavinin fertilite üzerindeki
etkileri
• Over rezervinin değerlendirilmesi
• Fertilite koruyucu yöntemler
• Hasta ve anne-babaya danışmanlık
Tedavi Sonrası
• Düzenli adet görmek her zaman fertiliteyi
göstermemektedir
• Düzensiz adet yada amenore her zaman
infertiliteyi göstermez
Over Rezervini Belirlemek
• AMH ve AFC etkinliği birbirine yakın ve FSH ve
İnhibin-B’den daha kullanışlı
AMH
• Preantral folikül sayısını gösterir
• Azalmış over rezervi: 0,75-1 ng/mL
• FSH ve İnhibin B’ye göre daha spesifik ve
sensitif (Domingues ve ark. 2010)
• Diğer markerlardan daha önce anormal hale
gelir (De Vet ve ark. 2002)
AMH
• AFS ile AMH arasında güçlü bir korelasyon
mevcuttur (Kaya ve ark. 2010)
• Prepubertal dönemde de kan düzeyi
belirlenebilir (diğer markerlardan farkı) (Kelsey ve
ark. 2011)
• Puberteyle düzeyi artmaya başlar ve 24
yaşında peak yapar
AMH
• Prepubertal dönemdeki tedaviler sonrası AMH
düzeyine göre puberte indüksiyonu yapılıp
yapılmayacağına karar verilir
• Eğer tedavi sonrasında AMH düzeyi tedavi
öncesi düzeye gelmişse fertilite büyük bir
ihtimalle devam edecektir
Puberte Öncesi ORT
• Prepubertal dönemde gonadal etkilenmeyi
klinik veya biyokimyasal olarak belirlemek
mümkün değil (aks henüz çalışmıyor)
• AMH bir seçenek olabilir (çalışma sayısı henüz
az)
Puberte ve Over Yetmezliği
• Yüksek gonadotropin düzeyleri
• Azalmış estrojen düzeyleri
• Pubertal gelişimin olmaması over yetmezliğini
gösterir
• Puberte indüksiyonu için estrojen tedavisi
gerekir
Kadın hastalıkları ve doğum hekimi
olarak neler yapalım?
• Giriş ve genel bilgiler
• Sitotoksik tedavinin fertilite üzerindeki
etkileri
• Over rezervinin değerlendirilmesi
• Fertilite koruyucu yöntemler
• Hasta ve anne-babaya danışmanlık
Fertilite Koruyucu Önlemler
• Henüz pahalı ve çoğu araştırma safhasında
• Kanser tedavisinin öncelikli veya acil olması bu
önlemlerin alınmasını engelleyebilir
Fertilitenin Korunması
• 2 ana yöntem;
• Dondurma (kriyoprezervasyon):
Embriyo
Oosit
Over dokusu
• Kanser tedavisinin overdeki etkileri azaltmak
için yapılan müdahaleler (Mitwally ve ark. 2007)
Fertilite koruma yöntemleri
• Puberte öncesi veya sonrası durumu
• Partner varlığı yöntemi etkilemektedir
Embriyo kriyoprezervasyonu
• En etkin töntem
• Fakat bu yaş için çok gerçekçi değil çünkü
partner yada donör spermi gerek ve hasta
puberte sonrası olmalı
Embriyo Kriyoprezervasyonu
• Oİ ve IVF (Zaman gerekli!!)
• Zaman nedeniyle antagonist protokol daha
mantıklı olabilir
• OPU teknik olarak zor olabilir (virginity)
• OPU’dan 1-2 gün sonra kemoterapi
başlanabilir
Oosit Kriyoprezervasyonu
•
•
•
•
Partnera gerek yok
Prepubertal dönemde yapılmaz
Oİ (Zaman gerekli!!)
Zaman nedeniyle antagonist protokol daha
mantıklı olabilir
• OPU teknik olarak zor olabilir (virginity)
• OPU’dan 1-2 gün sonra kemoterapi
başlanabilir
Oosit Kriyoprezervasyonu
• İmplantasyon oranı: %6-8 (Cobo ve ark. 2008)
• Gebelik oranı taze yumurtaya göre 1/3-1/4
oranda daha az (Oktay ve ark. 2006)
• Prepubertal dönemde over korteks
criyoprezervasyonu ile birlikte yapılabilir (biopsi
esnasında matur ve immatür oositlerin aspire
edilmesi + IVM) (Revel ve ark. 2009)
Over Dokusu Kriyoprezervasyonu
• Kanser hücresi re-implantasyonu ve yöntemin
henüz deneysel olması nedeniyle işlem, over
yetmezliği için yüksek riskli hastalara
yapılmalıdır
Over Dokusu Kriyoprezervasyonu
• Reimplantasyon
• Foliküler izolasyon ve IVM
Over Dokusu Reimplantasyonu
• Ortotopik: Hasta remisyona girdiğinde pelvik
kaviteye (ovarian fossa peritonu ve/veya
overe)
• Heterotopik: Pelvis dışına tekrar implante
edilir (karın ön duvarı, kol ciltaltı ve rektus
abdominis kası) (Donnez ve ark. 2010)
• Ortotopik daha çok tercih edilir. Spontan
gebelik şansı vardır
Over Dokusu Kriyoprezervasyonu
• Tüm overi mi alalım? Kortikal biopsi mi
yapalım?
• Geriye kalan over dokusu fonksiyonel olabilir
• İki yöntem;
• Konvansiyonel yavaş soğutma metodu
• Vitrifikasyon
Over Dokusu Kriyoprezervasyonu
• Puberte öncesi hastalarda tek yöntem (Oktay ve ark.
2009)
• Oİ için vakit olmayan hastalar için yapılabilir
(Oktay ve ark. 2009)
• Overler tekrar fonksiyonel olabildiğinden over
yetmezliği bulguları olmayabilir (avantaj)
• Daha fazla fertilite potansiyeli olabilir (daha
fazla oosit elde edilir)
Puberte Öncesi
• Fertiliteyi koruyucu yöntemler bu dönemde
kısıtlı
• Over korteks dokusu dondurulması (anestezi
ve L/S gerektirir) (-196 C) ve
ototransplantasyon (kanser rekürensi?)
• Ayrıntılı onam formu çok önemli (hasta ve
ebeveynlerden)
Puberte Sonrası Dönem
• Oİ ve ardından matür oositler toplanıp
dondurulabilir
Ovarian Transpozisyon (ooforopeksi)
• Overler pelvis dışına (pelvik radyasyon) yada
mümkün olduğunca pelvis yan duvarlarına
(kraniyo spinal radyasyon) asılır (Jadoul ve ark. 2010)
• Pelvis dışına asılan overlerin %16-90’ında over
fonksiyonları devam eder (Mitwally ve ark. 2007)
• İnvazif olması dezavantaj
• Overler yeteri kadar uzaklaştırılmazsa veya geri
yerlerine dönerse veya işlem esnasında kan akımı
bozulursa over yetmezliği gelişebilir (Mitwally ve ark. 2007)
Ovarian Transpozisyon (ooforopeksi)
• Pelvisin dışına çıkartılırsa spontan gebelik şansı
az olacak ve kanser tedavisi sonrası overleri
tekrar yerine getirmek gerekebilir (OPU için)
(Oktay ve ark. 2009)
• Overin laterale çekildiği durumlarda over-tuba
anatomisi korunabilir
• Tedavide radyoterapi ile birlikte kemoterapi de
kullanılacaksa işlemin gerekliliği tartışılabilir
Fertilite Koruma Yöntemleri
• Tedavi öncesi aksın GnRH agonist veya
antagonistlerle baskılanması (gonadları
koruduğu ve folikül kaybını azalttığı
tartışmalıdır)
Kadın hastalıkları ve doğum hekimi
olarak neler yapalım?
• Giriş ve genel bilgiler
• Sitotoksik tedavinin fertilite üzerindeki
etkileri
• Over rezervinin değerlendirilmesi
• Fertilite koruyucu yöntemler
• Hasta ve anne-babaya danışmanlık
Hasta ve Anne-babaya danışmanlık
• Tedavi sonrası oluşacak fertilitenin prognozu
için tam bir tahmin yapmak zordur
• Fertilite riskini /prognozunu belirleyen
faktörün çoğu zaman hastalığın kendisi değil
yapılan tedavilerin olduğu anlatılmalıdır
• Tedavi sonrası ölçülen AMH düzeyi bize over
rezervi/ fertilite prognozu hakkında yardımcı
olur
Hasta ve Anne-babaya danışmanlık
• İlerde oluşabilecek infertilite riski anlatılmalı
• Fertilite koruma opsiyonları ayrıntılı anlatılmalı
• Fertilite koruyucu yöntemlerin büyük oranda henüz
deneysel olduğu belirtilmeli
• Anormal puberte gelişimi olabilir
• Menstrual disfonksiyon gelişebilir
• POF riskinden dolayı hasta evlendiğinde gebe kalması
ertelememelidir
• Over rezervi takip edilmelidir
• Gebelik komplikasyonları anlatılmalıdır ve yüksek riskli
gebelik olarak takip edilmelidir
Hasta ve Anne-babaya danışmanlık
• Akut over yetmezliği: %6,3
• Cerrahi olmayan erken menopoz %8
• Kardeşlerine göre daha az oranda gebe
kalıyorlar RR: 0,81
• Kısalmiş fertil dönem riski olduğundan
hastalar kariyer ve eğitim planlarını yaparken
bu durumu göz önüne almalıdır
• Aile planlaması ve gelecekteki gebelik
planlarını iyi yapmalıdırlar
Hasta ve Anne-babaya danışmanlık
• Doğan bebeklerinde artmış malformasyon,
sitogenetik ve tek gen hastalıkları riski yoktur
• Fakat doğan bebeklerinde daha fazla
prematürite ve SGA görülmektedir
• Genel olarak kemoterapiden en az 2-3 yıl
sonra gebelik önerilir
• Fertilite koruyucu yöntemler anlatılmalı
Teşekkür ederim…
ÇOMÜ - Çanakkale
Download