Non-Sendromik Yarlk Dudak/Damakll Olgularda ACOD4 Geni

Kocatepe TIp Dergisi
The Medical Journal ofKocatepe
8: 31-35 I Ocak 2007
Afyon Kocatepe Oniversitesi
N on-Sendromik Yarlk Dudak/Damakll Olgularda
ACOD4 Geni Mutasyon Analizi
Mutation Analysis of ACOD4 Gene in Cases with
Non-syndromic Cleft Lip/Palate
Mehmet Ali S6ZEN 1,3, Marie M TOLAROVA 2 , Richart A SPRITZ}
/ Human Medical Genetics Program, University ofColorado at Denver and Health Sciences Center, Denver, CO
2Department of Orthodontics, University ofthe Pacific, San Francisco, CA
3Afyon Kocatepe Universitesi Tip Fakultesi Ttbbi Biyoloji AD, Afyonkarahisar
OZET: Non-sendromik yank dudak ve/veya damak
(nsYD/D= nsCLIP, MIM 119530) en yaygm bashca do­
gum defektlerinden biridir. Bircok aday gen alel iliskilen­
dirme metodu ile non-sendromik yank dudak/damak
malformasyonunda olasi rol ahp almadigiru test etmek icin
cahsilnusnr. Kromozom yeniden dtizenlemelerine sahip
nadir olgular, ilgilenilen bir hastahk icin aday genleri be­
lirlemede essiz ipuclan saglayabilir. Son zamanlarda, bu
sekildeki iki cahsma yeni kromozom yeniden diizenlen­
meleri belirlemis ve bu suretle non-sendromik yank du­
dak/damak hastaligr icin iki yeni aday gen ortaya cikar­
rrnsttr: CLPTMI ve ACOD4. Buna dayali olarak, biz
A COD4 geninin non-sendromik yank dudak/damak hasta- .
hgindaki potansiyel roltinti belirlemek icin ilgili gende
mutasyon analizi gerceklestirdik. Kuzey Venezuella'dan
toplam 96 hastada ACOD4 geninin kodlayan be~
ekzonunda mutasyon taramasi gcrceklestirdik, Iki hastada
A COD4 geninin 4. ekzonunda bir sessiz mutasyon,
Ala241 Ala, belirledik ve baska herhangi bir vary ant
bulamadik. Sonuc olarak, bu bulgular A COD4 geninin
nsYD/D malformasyonu gelisiminde yaygm bir genetik
risk faktoru oldugunu, en azindan bu arastirmada cahsilan
giiney
Amerika' h
(Venezue11a)
populasyonda,
desteklememektedir.
Anahtar Kelimeler: A COD4 geni, perisentrik inversiyon,
yank dudak, yank damak, mutasyon analizi
ctnts
Non-sendromik
yank
dudak/damak
(nsYD/D=nsCL/P) ikincil damak yang: veya yank­
SIZ damakla seyreden cografi ve etnik kokene gore
degisen yaklasik 1/1000 canh dogumu etkileyen
(Kuzey Amerika beyazlann bebeklerinde yaklasik
Yaztsma ve ttpkt bastm icin; Yrd. 009. Dr. Mehmet Ali Sozen,
Afyon Kocatepe Oniversitesi TIp Fakultesi Tibbi Biyoloji AD,
A fyonkarahisar
Tel: (272) 2142067 I Fax: (272) 7632060
(E-posta: masozen@hotmail.com)
ABSTRACT: Non-syndromic cleft lip with or without
cleft palate (CLIP, MIM 119530) is perhaps the most
common major birth defect. A large number of candidate
genes have been studied by allelic association studies to
test possible involvement in non-syndromic cleft lip and
palate. Rare patients with de novo chromosomal
rearrangements and a rare disease can offer unique clues
for identifying candidate genes for a disorder of interest.
Two recent studies identified novel chromosomal
rearrangements and thereby identified two novel candidate
genes for nsCL/P: CLPTMI and ACOD4. Based on this,
we carried out mutation analysis of the A COD4 gene for
its potential involvement in nsCL/P. We screened a total
of 96 nsCL/P patients from Venezuela for variation in the
five coding exons of ACOD4. We detected a silent variant,
Ala242Ala, in exon 4 in two patients, but found no other
variants. Altogether, our data do not support ACOD4 as a
common genetic risk factor for nsCL/P malformation, at
least in the South American (Venezuelan) population
studied here.
Key Words: ACOD4 gene, pericentric inversion, cleft lip,
cleft palate, mutation analysis
1/800) yaygin bir anomalidir (1,2). Yank du­
dak/damak (YD/D) olgulanrun yaklasik %70'i izole,
sporadik bozukluk olarak gorulurken, %30'unu da
sendromik olgular olusturmaktadir. Non-sendromik'
YD/D (nsYD/D=nsCL/P; MIM 119530) bircok
lokusun goreceli olarak ktlctik etkileriyle ortaya 91­
kan poligenik, multifaktoryel bir hastahktIr (3,4,5,6).
Bircok sendromik versiyonda rol oynayan genlerin
non-sendromik olgularda da rol aldigi gosterilrnistir
(7). Bircok kromozom bolgesi ornegin, 2p13, 4p ve
4q31, 6p24, 17q21-24 ve 19q13.2 potansiyel kantita­
tif ozellik lokuslan (Quantitaive trait loci, QTR) ola­
rak su ana kadar cahsilrms ve bircok aday gen non­
sendromik yank dudak/damak'ta rol oynayip oyna­
32
S6ZEN l'e ark.
madi grrn test icin aiel iliskilendirrne metoduyla ana­
.'
liz edilrnistir (8,9,10,11,12,13,).
Baglanti analizi ve parametrik olmayan yakla­
simlar kullarularak gerceklestirilen calismalarda
kromozom 4p ve 4q'daki bazi bolgelerin sendromik
ve non-sendrornik YOlO (CLIP) ile iliskili oldugu
gosterilmistir (14, IS,16). 4p sendromu (Wolf­
Hirschhorn sendromu) yank dudak/damak hastalrgi­
mn baska bir nedeni olarak literatiirde yer almistrr
(l7 ). 4. kromozomun krsa (p) kolunda yer alan
MSXl geni insanlarda non- sendrom ik yank du­
dak/damak olgulanyla iliskili bulunan bir baska
aday gendir ( J8). 4. kromozomun uzun (q) kolunu
icine
alan
delesyon,
translokasyon
ve
dublik asyonlan ice re n bircok kromozom yeniden
dUzenlemeleri ile gozlene n birc ok o lgular rapor
edilmistir (19,20,21,22,23). Bu delesyon ve yenid en
dUzenlemelerden bazil an sendromik yan k/dudak
damakla iliskilendirilmistir, Bircok hastalikla ilgili
genleri belirlemed e kromozom yeniden dilzenlem e­
leri tasiyan hastalar ilgili aday genleri ortaya cikar­
mada bUyUk katkid a bulunrnustur, Bu baglamda
bobrek kanserlerinde rol oynayan bir gen bir
tranlokasyonla belirlenmesinin yarusira (24), yakm
zamanlardaki bask a bir ca hs ma da da, kromozom 19
Uzerinde bir membran proteinini kodlayan ve denge­
Ii bir translokasyon, t(2;19) (q l l.2q 13.3), ile bozu­
Ian bir gen de (CLPTlvIJ) non-senromik yan k du­
dak/damak malforma syonuna aday bir gen o larak
belirlenrnistir (25). GilnilmUzdeki pozisyonel klon­
lama stratejileri kullarularak yeniden duzenlenen
kromozom yerlerindeki veya yakmindaki muhteme­
len fonksiy onlan bozulan ve ilgili hastahk tablolarr­
run ortaya crkrnasma yol acan genler buyuk bir basa­
nile tesbit edilebilmektedir. Bunun en yakm ornegi­
ni A COD4 geni olusturmaktadir, ACOD4 geni iki
kusak boyunca yan k dudak/dam akla birlikte segrege
olmus bir ailede belirlenen 4. kromozomdaki bir
perisentrik inversiyonun , inv(4)(p 13q21), tesbit i ile
ortaya koyulmu stur (26). Flourescence In situ
Hybrid iation (FISH), Y AC, BAC Contig haritalama­
Sl
tekn iklerinin
kombinasyonu
kullarularak
inversiyon kink noktasi belirlenmis ve dizi analizi
yapildrgmda, inversiyon ile ACOD4 geninin bozul­
dugu ortaya konmu stur. Ki bu genin 4q21 ' de lokali­
ze olan ve yeni bir AS; il-CoA desatiiraz enzimini
kodlayan 5 ekzonlu bir gen oldugu gosterilrnistir
(26).
Bu calrsmanin amac r yan k dudakh bir ailede
iki kusak boyunca segrege olrnus olan perisentrik
KO("111epe lfp Dergisi, Cilt R N o: I, Ocuk ] OO?
inversiyonla bozulan A COD 4 ge ninin intron ekzon
sirur kisnnl an dahil kodlayan ekzonlannd a non­
sendromik yan k dudak ve/veya damakh olgularda
SSCP teknigi ile mutasyon analizi gerceklestirrnekti,
Bunun sonucunda ACOD4 geninin ilgili hastahkl a
iliskili olup o lmadrgma veya ilgili hastahgm gelisi­
minde katkida bulunup bulunmadrgim ortaya koy­
makti , Bunun icin 96 non-sendromik yan k du­
dak/damakli olguda ACOD4 geninin bes ekzonunda
yapdan mutasyon analizi sonucu 2 olguda sess iz
mutasyon belirlenm istir.
GERE<; vc VONTEM
Genomik DNA ornekleri kuzey Venezulla'nm
Cumana bolgesindeki non-sendrornik yan k du­
da k/d am akli hastalardan go nullu n za esasma bagh
kalmarak almdi. Bu calisma Kuzey VenezUell a'd an
96 non-sendrorn ik YD /D 'h hastada ACO D4 geninin
kodlayan bes ekzonund a SSCP ve dizi analizi meto­
du kullamlarak mutasyon analizi ya pildi. Genomik
DNA' Iar hastalardan filtre kagitl an ilzerine daml ati­
Ian ve kurutulan kan darnlalanndan izole edildi (27)
ve elde edilen genomik DNA'lar Polimeraz Zincir
Reaksiyonu (PCR) icin kahp olarak kullamldr, Tablo
I ' de verilen intronik oligonukleotid primerler kulla­
rularak PCR ilrilnlerinin amplifikasyo nu yaprldr,
PCR reaksiyonund a zincir sentezi icin Platinum
DNA Taq polimeraz enzimi kullaruldt ve ilretici
firrnanm (Invitrogen) tavs iyeleri dogrultusunda re­
aksiyon sartlan optimize edildi. ACOD4 geninin
kodlayan bolgeler inde (bas lica 5 ekzon) mutasyon
tararnasi icin arnplifikasyo nu yapilan farkh uzunluk­
taki PCR urunler i kullamldi , Bunun icin ilgili ilrun­
ler esit miktarda (10 ul'lik bir PCR Iininu icin 10 ul
2X formamid iceren j el yUkleme tamponu ilave edi­
lerek yaklasik 5 dakika 99 derecede denature edildi
ve jele yUkl eninceye kadar buzda muhafaza edildi.
Denature edilen PCR ilrilnleri 0.5X 'li k MOE kulla­
nrl arak (Biowhittaker Molecular Applications) on­
ceden hazrrlanmis % I 0 gliserol iceren j ele yU klendi
(28). Yiiklerne bittikten sonra, je l 25-30W sabit guc­
te yaklasik PCR iirllnuniln uzunluguna bagh olarak
3-5 saat yiirtittilerek elekroforez yaptldi ve farkh
SSCP/heterodupleks kahpl an gos te re n PCR iirilnle­
ri, ilgili hasta genomik DNA'l armdan tekrar PCR ve
takiben de "j elden DNA ekstraksiyon kiti" (Qiage n)
kullarularak DNA' lar saflasnn ldiktan sonra DNA
dizi analizine tabi tutuldu ve rnutasyon olup olmadi­
gina bakrldi.
33
Non-Sendromik Yan k Dudak /Damakh Olgularda ACOD4 Geni Mutasyon Analizi /
Mu tation Analysis ofACOD.J Gene in Cases with Non-syndrom ic Cleft Lip/Palate
T:lblo 1. ACOD.J ge ninin ekzo nlar ll1l11 ampl itika syon unda kullalll ian o ligo nUkleotid pri me rler
Primer adr
Ampl iko n
bUyUklUgU(be)"
Primer dizisi
ACO DEkzon lf
ACODEkzon 1f2
ACODExonlR
5 ' GTGCGGAGAATTCCCCCCTA 3 ' (forward primer)
5' ACCCTCGAGCTCCGC TCGGGCA 3' ( forward prim er )
5' ACTTA CCCC AGAGCA GAG TGA 3 ' (re ve rse prime r)
350
308
ACO DEkzon2f
ACOD Ekz on2R
5' ACGTGTGTCCC TGTTCAGG A 3' (fo rwa rd prime r)
5' CTCCCATACTGCCA TCTGCA 3' (reve rse prime r
280
ACODEkzon3 F
ACOD Ek zon 3R
5' GCGGTTCCTCTCTTC ACTCA 3 ' (forwa rd pr imer)
5'ATGAGTCCACCTCATTGTGC 3' (re ve rse primer
32 1
ACO DEkzon4 F
ACO DEkzon4 R
5' TC AGCGGGTCCTCATGGTGA 3' ( forward primer)
5' ATTCTCCCCATTGGCCCTCA 3' (reverse primer )
307
ACOD Ekz on5 F
ACO DEk zo n5 R
5 ' CTAT GC AG AGAGGTGGTG A 3' (fo rwa rd primer)
5 ' GAGGTTGCAACGGCAGA CA 3' (reverse pri mer
283
Tablo 2, Kuzey Venczue llah o lgulan n ACO D.J geninin m utayon ana lizindc bel ir lcncn varyantlar
Vary ant
Al a241Al a
(A24 IA)
Ekzo n
Yabaru l ti p aiel
mut ant tip aIel
4
GCC (A la)
GCT (Ala)
BULGULAR
ACOD4 geninin non-sendrom ik yan k du­
dak/damak hastalrgi ile iliskili olup olmadrgrm belir­
lemek icin Kuzey VenezUella' dan 96 non-sendrornik
yan k dudak/d amakiI olguda kromozom 4q2 1'd e 10­
kalize o lmus ACOD" geninin kodlayan bes
ekzonunda mutasyon taram asi sonucu, ilgili genin 4.
ekzonund a iki hastada sess iz bir rnutasyon belirlendi
(Ta blo 2). Bu rnutasyon ile 24 1. kodond aki
GCT>GCC' ye donu sumu herhan gi bir aminoas it
degisimi ortaya crkarmarmsnr. Dolayrsiyla bll sess iz
mutasyon "A la24 1Ala" olarak gosterilmistir. MlI­
tasyon analizi yapilan diger ekzon larda (ekzon 1,2,3
ve 5) baska herhang i bir mutasyon veya varyant
tesbit edilrne mistir, BlI yilzden, bu calismada
ACO D4 gcninin non-sendromik yan k dudak/d amak
malforrnasyonunun etyolojisinde rol oynabileceg i
yonund e kesin destekliyici bulgu elde edilemernistir.
TARTISMA
Non-se ndrornik yan k dudak ve/veya damak
(YD/D=CL/P) malforrnasyonunun etyo lojisi hastali­
gm kornpleksliginden dolayi hala buyu k oranda bi­
linmemektedir. Bircok genetik ve cevresel faktorle­
nsY D/D 'li ha stala rdak i slklIg l (n=96)
2/ 192 (0.0 I )
rin non- sendrornik yan k dudak/damak (nsCL/ P)
rnalformasyonun ge lisirninde rol oynaya bileceg i go­
zukmektedir. $1I ana kadar baglanti analizleri ve
iliskilend irme cal ismalanyla 4q dahil bazi kromo­
zom
bolgeleri
non-sendr ornik
ya n k
malform asyonunun etiyo lojisinde dustlntllmils ve bu
bolgelerdeki bir cok aday genlerdeki mutasyonlann .
hastahgm gelisirn inde katkida bulundugu gosteril­
mistir (7). BlI aday genleri belirlemede kromozom
yeniden duzenlenmelerinin yarar h katkilan birkac
cahsrna da gosterilmistir (24,25,26).
Bu calismada, 2 kusak yank dudak damak ile
seg rege olmus olan bir ailcde tesbit edilen bir
perisentrik inversiyond an dolayi inversiyon kin k ye­
rinde belirlenen ACOD" aday bir gen o larak dU ~U­
nulmus ve ilgili gende mutasyon analizi yapilrms ur
ve bll genin non-sendromik yan k dud ak/darnak
malform asyonun olusumunda bir katkrsimn o lup
olmadtgi arastmlrm stir (26) . ACO D4 geninin 4.
ekzo nundaki iki hastada heterozigot olarak belirle ­
nen Ala241Ala mutasyonu drsrnda incelenen diger
kodlayan ekzonlarda baska bir degisim goz lenrne­
mistir. Gendeki bu sess iz degisimin fonksiyo nel bir
etkisinin o lup olmadrgrru ortaya koya n herhangi bir
ca hsrna mevcut degild ir, BlI nedenle bll degisimin
fonks iyonu ile ilgili ileri calismalar yaprlmasi geKoccn epc TrpJ)(:rX ls( ("111R No: J. Ocuk ] OU7.
SOZEN ve ark.
34
rekmektedir. Bunun beraber, bu degisimin hastahk
etiyoloj inde bir rolunun olmamasi da ihtimal dahi­
lindedir. Ayn ea, mutasyon analizinin gerceklestiril­
digi tek zineir konformasyon polimorfizmi (SSCP)
tekn igi ile yaklasik % 70 eivan nda mutasyonlann be­
lirlenebild igi goz online alimrsa; bu teknigin simrla­
yrci bir sonueu olarak ortaya cikan sudur ki; cahs­
mada
non-sendromik
yank
dudak/damak
malformasyonunun etyoloj isinde rol oynayan baz:
patoloj ik degisirnlerin kacinlrms olmasi da ihtimal
dahilindedir. Bundan baska, bu ca hs ma da ineelen­
meyen yukan 5' promoter bolgesi, intron bolgel eri
ve hatta 3' bolumtindeki muhtemel dlizenleyiei bol­
gelerdeki potansiyel patolojik degisiklikl er olabile­
cegi goz ardr edilmemelidir. Bu duzenleyici bolge­
lerdeki mutasyonlar ACOD-l geninin ekspresyonunu
etkileyebilir. Bu bol gelcr ile ilgili genis
populasyonlarda detayh ca hs rlmalidrr.
Sonne olarak, Venezuella populasyonunda ya­
pilau bu calismada bclirlenen ACO D4 varyanu acik­
ca 4q 12 de yer alan bu genin non-sendromik yank
dudak damaktaki roliinii destekleyiei gorunmemek­
tedir. Bununla birlikte, bu calisma ACO D4 geninin
muhtemel regulator bolgelerinde veya farkh teknik­
lerle mutasyon analizi yaprlmasi bu genin ilgili
malformasyonda genetik risk faktoru olarak rol oy­
nayip oy namadrgim belirlemede yararh olabilecegini
ve aynea ACO D4 geninin non-sendromik yan k du­
dak/damak malformasyonundaki rolunu acikhga ka­
vusturmak icin farkh populasyonlarda yapilacak
baska mutasyon analizi cah smalarin a ihtiyac oldu­
gunu ongormektedir,
TESEKKUR
Bu ca hs ma R.A.S.'e verilen National Institutes
of Health DE 13571 proj esi ile desteklenm istir. Ayn ­
ea kritik amach okurnasmdan dolayi Dr. Nejat
Duzgunese de tesekkur ederiz.
KAYNAKLAR
1.
Vanderas A P. Inc idence of cleft lip, c left palate, and
cleft lip and pal ate amo ng race s: a revi ew, C left
Pal ate J, 1987; 24 : 2 16-22 5.
2.
To larov a MM, Cerve nka J. C lass ification and birth
prevalen ce of orofacial c lefts. Am .I Med Ge ne t,
1998: 75 : 126-13 7.
3.
Sc hutte BC, Murray .Ie. T he many faces and factors
of oro facial cle fts. Hum Mo lcc Gene t. 1999; 8: 1853­
1859.
Kocatep e l ip De rlii.,i. O ft 8 No : I. Ocok 211117.
4.
Sp ritz, RA. T he ge ne tics and epige net ics of orofac ia l
clefts, Curr Opinion Ped iatr, 200 I ; 13: 556-5 60.
5.
M urray TC. Ge ne/en viro nment ca uses of cleft lip
and/o r palate . Clin Ge ne t, 2002; 6 1: 24 8-2 56.
6.
Co bourn e MT . T he comp lex ge ne tics of cleft lip and
palate. Eur .l Ortho d, 200 4; 26 : 7- 16.
7.
Stani er P, Moo re GE . Ge ne tics of cleft lip and palate:
sy ndromic ge nes co ntribute to the inciden ce of non ­
sy ndro mic clefts . Hum Mo l Gene t, 20 04 ; 13 Spec No
I :R73-81. Epub 2004 .Ian 13.
8.
Pezzetti F, Sca po li L, Ma rtinelli M, Ca rinci F, Bodo
M, Ca rinci P, Tog non M . A locu s in 2p 13-p 14
(OF C2), in add ition to that mapped in 6p23 , is
invo lved in non syndrom ic fam ilial orofa cial cleft
mal formation . Geno rnics , 1998; 50: 299 -30 5.
9.
Scapoli L, Pezzetti F, Carinci F, Martinelli M, Ca rinc i
P, Tognon M. Evide nce of linkage to 6p23 and
ge ne tic heterogen eity in non synd rom ic cleft lip w ith
or wit hout cleft palate. Gen omi cs, 1997; 43 : 21 6-220 .
10. Blanco R, Suazo .I, Sa ntos .IL, Paredes M, Sung H,
Ca rreno H, Jara L. ' Association between 10
m icrosatellit e markers and nonsyn dro mi c cle ft lip
palate in the C hilea n popul ation . Cleft Palate
Craniofac .l, 20 04; 4 1: 163-167.
II . Ma razi ta ML , Field LL, Co oper ME, To bias R,
Mah er
BS.
Pean ch itlertkaj orn
S,
Liu YE o
No nsy ndromi c cleft lip w ith or wi tho ut cleft palate in
China: assessment of ca nd idate reg ions. C left Pa late
Craniofac .I, 2002; 39 : 149-1 56.
12. Marazit a ML, Fie ld LL, Co oper ME, To bias R,
Mah er BS, Peanc hit lertkajo rn S, Liu YEo Genome
sca n for loci invo lved in c left lip wi th or witho ut cleft
pala te, in Chines e multiplex families. A m .I Hum
Gen et 20 02; 7 1: 349 -364 .
13. Warr ington A, Vieira A R. Christensen K, Orio li 1M,
Cas ti lla EE, Rom itti PA, M urray I'C. Ge ne tic
evi de nce for the role of loci at I9q 13 in cleft lip and
palat e . .I Med Ge net, 20 06 ; 43: e26 .
14. Mitc he ll LE, Healey SC , C he nevix-Tre nch G.
Ev ide nce for an assoc iation between non syndrom ic
c left lip w ith or w itho ut cleft palate and a gene
located on the lon g arm of chromosome 4. Am .I Hu m
Genet. 1995; 57: 1130-113 6.
15. Beiraghi S, Foro ud T, Diouhy S, Bixler D. Co nneally
PM, De lozier- Blanc het D, Hod es ME. Possible
local izati on of a maj or ge ne for cle ft lip and palate to
4q . C lin Ge ne t, 1994; 4 6: 255-2 56. No abstra ct
available
16 . Ko baya sh i .I. Kimiji ma Y, Yama da S, Am agasa T.
Sa ito-O hara F. 4p - sy ndrome and 9p tetrasorny
mosaicism
wi th
c left
lip
and
pa late. .I
Cra niom ax illofac Sur g, 2000; 28: 165- 70.
Non-Sendromik Yank Dudak/Damaklt Olgularda ACOD4 Geni Mutasyon Analizi /
Mutation Analysis ofACO/J4 Gene in Cases with Non-syndromic Cleft Lip/Palate
17. Zellweger H, Bardach J, Bordwell J, Williams K. The
short arm deletion syndrome of chromosome 4 (4p­
syndrome). Arch Otolaryngol, 1975; 101: 29.;.32.
18. van den Boogaard MJ, Dorland M, Beemer FA, van
Amstel HI<. MSX 1 mutation is associated with
orofacial clefting and tooth agenesis in humans. Nat
Genet, 2000; 24: 342-343.
19. Butler LJ, Pahner A V, Spencer T, Tabios-Broadway
R, Wall WJ. A new interstitial deletion of
chromosome No.4 del(4) (q22::q25). Clin Genet,
1987; 31: 199-205.
20. Raczenbek C, Krassikoff N, Cosper P. Second case
report of dele4) (q25q27) and review of the literature.
Clin Genet, 1991; 39: 463-466.
21. Kulharya AS, Maberry M, Kukolich MK, Day DW,
Schneider NR, Wilson GN, Tonk V. Interstitial
deletions 4q21.1 q25 and 4q25q27: phenotypic
variability and relation to Rieger anomaly. Am J Med
Genet, 1995; 55: 165-170.
22. Fujimoto A, Reddy KS, Spinks R. Interstitial deletion
of chromosome 4, dele4)( q 12q21.1), in a mentally
retarded boy with a piebald trait, due to maternal
insertion, ins(8;4). Am J Med Genet, 1998; 75: 78-81.
23. Strehle EM, Ahmed OA, Hameed M, Russell A. The
4q-Syndrome. Genet Couns, 2001; 12: 327-339
35
24. Gemmill RM, West JD, Boldog F, Tanaka N,
Robinson LJ, Smith DI, Li F, Drabkin I-IA. The
hereditary renal cell carcinoma 3;8 translocation fuses
FHIT to a patched-related gene, TRC8. Proc Natl
Acad Sci u S A, 1998; 95: 9572-9577.
25. Yoshiura 1<', Machida J, Daack-Hirsch S, Patil SR,
Ashworth LK, Hecht JT, Murray JC. Characterization
of a novel gene disrupted by a balanced chromosomal
translocation t(2; 19)( q 11.2;q 13 .3) in a family with
cleft lip and palate. Genomics, 1998; 54: 231-240.
26. Beiraghi S, Zhou M, Talmadge CB, Went-Sumegi N,
Davis JR, Huang D, Saal H, Seemayer TA, Sumegi J.
Identification and characterization of a novel gene
disrupted
by
a
pericentric
inversion
inv( 4)(p 13.1 q21.1) in a family with cleft lip. Gene,
2003 24;309(1): 11-21.
27. Polski .JM, Kimzey S, Percival RW, Grosso LE.
Rapid and effective processing of blood specimens
for diagnostic PCR using filter paper and Chelex-l 00.
Mol Pathol, 1998; 51: 215-217.
28. Lee ST, Park SK, Lee KIf, Holmes SA and Spritz
RA. A non-radioactive method for simultaneous
detection
of
single-strand
conformation
polyrnorphisms (SSCPs) and heteroduplexes. ~101
Cells, 1995; 5: 668-672.
J
Kocatepe Tip Dergisi, Citt R No: I, Ocak 2007.