Farmakoantropoloji

Farmakoantropoloji: Polimorfizm ve Bireysel Ýlaç Tedavisi
Dr. Göknur Aktay*
Farmakoantropoloji, ilaçlarýn vücut
üzerindeki etkilerini (farmakodinamik) ve
vücudun ilaçlar üzerindeki etkilerini
(farmakokinetik) deðiþtiren kalýtsal etkenleri
araþtýran bir bilim dalýdýr. Bir baþka deyiþle,
farmakoantropoloji, toplumlar arasýndaki nicel
farklýlýklarýn neden olduðu durumlarýn
araþtýrýlmasý ve deðerlendirilmesiyle ilgilenen,
sosyal ya da ekonomik olmaktan çok, týbbi ve
biyolojik açýdan anlamý olan bir kavramdýr (1).
Son yýllarda, etnik farklýlýklarýn
farmakokinetik, farmakodinamik ve ilacýn
güvenli kullanýmý üzerine olan etkileriyle ilgili
araþtýrmalar artmaktadýr. Bu konudaki
araþtýrmalar, özellikle etnik farklýlýklara
dayanan moleküler mekanizmalar üzerinde
yoðunlaþmaktadýr. Ýlaç metabolize eden
enzimlerin (sitokrom P-450 enzimleri), ilaç
taþýyýcý moleküllerin (P-glikoprotein), ilaç
reseptörlerinin (adrenoseptörler) ve Gproteini gibi diðer iþlevsel olarak önemli
yapýlarýn moleküler mekanizmalarý
aydýnlatýldýkça, bireysel ilaç tedavisinde
geliþmeler beklenecek ve hekimin hastasý için
akýlcý bir ilaç tedavisi uygulama olanaðý
artacaktýr. Ýlaç metabolize eden enzimlerin
aktivitesi, ilacýn etkisinin þiddetini ve
sürekliliðini saðlayan en önemli ölçüttür. Enzim
polimorfizmi, ilacýn alýnan dozu ile kandaki
konsantrasyonu ya da kanda bulunma süresi
(ya da uzaklaþma süresi) arasýnda olmasý
gereken iliþkiyi deðiþtirebilir. Enzimlerdeki
polimorfizm, terapötik etkide bir artma ya da
azalmaya neden olabileceði gibi ilaç
toksisitesine de yol açabilir (1,2).
Klasik zehirlenme olgularýnýn bir kýsmýnda
hekim "polimorfizm" düþünmelidir. Örneðin;
asetilasyon polimorfizmi, glukoz-6
dehidrojenaz enzim noksanlýðý, orak hücre
anemisi gibi... Alkole verilen yanýtlarýn deðiþik
olmasýnda, açýklanamayan ve çoðunlukla alkol
ve aldehit dehidrogenaz enzimlerinin etnik
gruplar arasýnda gösterdiði genetik farklýlýklara
baðlanan durum, polimorfizme iyi bir örnektir.
Bu duruma eþlik eden ikincil durumlar da
elbette söz konusu olabilir: Kan gruplarý, HLA
tipleri ya da etnik gruplar arasý diðer nedenler
gibi (3).
*Doç.; Ýnönü Ü. Eczacýlýk Fak. Farmakoloji AD, Malatya
Alkolün metabolizma hýzýnýn genetik
özelliklere baðlý olarak bireysel farklýlýklar
gösterdiði, ikizlerde yapýlan araþtýrmalarla
kanýtlanmýþtýr. Bireyler arasýndaki alkole
duyarlýlýk farklýlýðý, alkolü inaktive eden "alkol
dehidrogenaz" enziminin, alkolü yavaþ ya da
hýzlý yýkan izozimlerinin bulunmasýndan ileri
gelir. Yapýlan araþtýrmalar, beyazlarýn yaklaþýk
%90'ýnda bu enzimin yavaþ metabolize eden
biçimde olduðunu, oysa Çin ve Japonya gibi
Doðu Asya kökenlilerde hýzlý metabolize eden
biçimde bulunduðunu ortaya koymuþtur.
Diðer bir genetik farklýlýk ise oluþan
asetaldehiti metabolize eden "aldehit
dehidrogenaz" aktivitesindeki farklýlýktýr. Doðu
Asya kökenlilerin ve Amerika kýzýlderililerinin
%90'ýnda bu enzim yavaþ metabolize eden
biçimdedir. Sonuçta, Asyalý ve kýzýlderililerde,
alkolün ciltte, boyun ve yüzde oluþan
kýzarmalardan sorumlu olan metaboliti
asetaldehite dönüþümü hýzlý, yýkýmý yavaþ
olmaktadýr. Bu durum, kanda asetaldehit
birikimine ve asetaldehite baðlý istenmeyen
reaksiyonlarýn ortaya çýkmasýna neden
olmaktadýr (4).
Ýlaç metabolizmasýnda kalýtsal farklýlýklar
gösteren bir diðer enzim grubu "sitokrom P450" ailesidir. Polimorfik P-450'ler ve diðer
polimorfik enzimler, popülasyonu genel
anlamda iki gruba ayýrýrlar; "yavaþ metabolize
ediciler" ve "hýzlý metabolize ediciler". Yavaþ
metabolize edicilerde enzimler ya inaktiftir ya
da disfonksiyoneldir; hýzlý metabolize
edicilerde ise enzim aktivitesi normaldir (5).
Ýlk kez 1957'de, advers etki olarak
deðerlendirilen birçok reaksiyonun gerçekte
karaciðerdeki ilaç metabolize eden enzimlerin
aktivitelerindeki deðiþiklikten
kaynaklanabileceði ileri sürülmüþtür. Bundan
çok kýsa bir süre sonra, 1959'da
"farmakogenetik" kavramý tanýmlanmýþtýr.
Farmakogenetik, ilaçla tedavi ve kalýtým
arasýndaki iliþkiyi araþtýrmaya baþladýktan
sonraki yýllarda, normal dozlarda alýndýktan
sonra ortaya çýkan advers reaksiyonlarda
kalýtýmýn rolünü ortaya koyan yüzlerce olgu
aktarýlmýþtýr. Özellikle yavaþ metabolize
• 2003 • cilt 12 • sayý 12 • 462
Kaynaklar
1- Kalow, W.
Pharmacoanthropolog
y: outline, problems,
and the nature of
case histories. Fed.
Proc., 1984;
43(8):2314-2318.
2- Kalow, W.
Pharmacoanthropolog
y: drug metabolism.
Fed Proc. 1984;
43(8):2326-31.
3- Belpaire, F.M.,
Bogaert, M.G.
Cytochrome P450:
genetic polymorphism
and drug interactions.
Acta Clin Belg.1996;
51(4): 254-60.
4- Kayaalp, S.O.
Farmakogenetik,
Rasyonel Tedavi
Yönünden Týbbi
Farmakoloji; 5. basým,
Cilt:I, 1989; 375.
5- Hong-Guang
Xie, R., Kim Alastair,
B., Wood, JJ., Michael
Stain, C. Molecular
basis of ethnic
differences in drug
disposition and
response. Ann. Rev.
Pharmacol. Toxicol.
2001; 41:815-850.
6- Bullock, P. L.
Pharmacogenetics and
Its Impact on Drug
Development, Drug
Benefit Trends 1999;
11(1):53-54.
7- Alvan, G.
Genetic
polymorphisms in
drug metabolism. J
Int. Med. 1992;
231(6):571-3.
ediciler, ilaçla tedavide advers etkilere genetik
olarak bir yatkýnlýk gösterirler. Terapötik
indeksi dar olan ilaçlar için bu durum daha
geçerlidir. Birçok olguda, kiþinin aldýðý ilaçtan
beklenen etkiyi görememesinin nedenini de
bu biçimde açýklamak olasýdýr. Gerçekten,
güvenli ve standart dozda ilaç aldýklarý halde,
ciddi advers etkilerin ortaya çýkmasý durumu
da az rastlanýlan bir durum deðildir. Klinik
olarak önemli olan bu tip olaylara hem eski,
hem yeni ilaçlar arasýnda rastlanabilir. Hekim,
hastasýnda bir ilaçla tedaviden beklenen
etkiyle ilgili bir sorun yaþamýþsa, polimorfizm
olgusunu ve diðer ilaçlarla yapýlacak
tedavilerde de doz ayarlamasý gerekebileceðini
göz önünde bulundurmalýdýr (4-6).
Sitokrom P-450 polimorfizmi açýsýndan en
önemli enzim CYP 2D6’dýr. Birçok eski trisiklik
antidepresan ilaç (desipramin gibi) ve yeni
kuþak antidepresanlarda serotonin gerialým
inhibitörleri (fluoksetin ve sertralin) de bu
enzimle metabolize olurlar. Dolayýsýyla, bu
enzimle ilgili polimorfizm, bu ilaçlarýn ayný
dozdaki etkilerinde çok büyük deðiþikliklere
neden olabilir. Ne yazýk ki, bazý ülkelerde bu
grup ilaçlar marketlerde (OTC; over the
counter) satýlmaktadýr (6,7).
Ýlaçlarýn farmakokinetiðindeki bireysel
farklýlýklar, verilen dozun klinik yanýtýný
deðerlendirmede zorluklara neden olur. Ayný
durum, CYP 2C9 enzimi için de geçerlidir.
Standart antikonvülzan tedavide kullanýlan bir
ilaç olan "fenitoin" bu enzimle metabolize olur
ve polimorfizm durumlarýnda plazma
düzeylerinin ayný dozu alan kiþilere göre 16
kat fazla olabileceði gösterilmiþtir (2.5-40
g/ml). Hýzlý ve yavaþ metabolize ediciler
arasýndaki farký irdeleme açýsýndan fenitoin iyi
bir örnektir.
Bir diðer karaciðer polimorfik enzimi ise
CYP 2C19’dur. Bu enzim, anksiyolitik bir ilaç
olan "diazepam" ile ülser tedavisinde kullanýlan
"omeprazol"ün metabolizmasýndan
sorumludur. Hýzlý ve yavaþ metabolize
edicilerde plazma düzeyleri anlamlý derecede
deðiþiklik gösterir ve ilaçtan beklenen yanýt da
beklenmedik biçimde deðiþebilir (3,7).
Polimorfizm nedeniyle ortaya çýkabilecek
klinik zehirlenme tablolarý, tedaviyi
güçleþtirecek, tedavi giderlerinin artmasýna
neden olacaktýr. Bir hekimin, kalýtsal
özelliklerin ilaç metabolizmasýný
deðiþtirebileceðini bilmesi; uygun ilaç ve
uygun dozu seçmesini saðlamasýnýn yaný sýra,
advers etkilerin önlenmesi, tedavinin etkili
olmasý ve maliyetin düþmesi açýsýndan da
yararlý olacaktýr. Bununla birlikte; ilaç ve toksik
maddelere karþý oluþan yanýtlar arasýndaki
bireysel farklýlýðýn önceden
deðerlendirilebilmesi için, öncelikle
toplumlarýn sosyal ve genetik özelliklerinin iyi
bilinmesi, ikincil olarak da farmakolojik ve
toksikolojik analizler için uygun yöntemlerin
araþtýrýlýp geliþtirilmesi gerekmektedir.
Dergilerden
Derleyen: Dr. Özen Aþut
Ýç Hastalýklarý
Annals of Internal Medicine’in 16 Eylül
sayýsýnda yayýmlanan bir araþtýrmaya göre;
metronidazol ya da makrolid kullanýmý H.
pilori direncine yol açýyor. Araþtýrýcýlar, ilaç
direncinin sýk görüldüðü bölgelerde, tedavi
seçiminin ilaç öyküsüne göre yapýlmasýný ve
tedavi sonrasýnda H. pilori eradikasyonu
yönünden test yapýlmasýný öneriyorlar.
Medscape Medical News 2003
Archives of Internal Medicine’in 27 Ekim
sayýsýndaki bir rapora göre; oral
antidiyabetiklerle kontrol edilemeyen tip 2
diyabetlilerde, yemek öncesi inhale insulin
eklenmesi, glisemik kontrolü iyileþtiriyor.
Reuters Health Information 2003
Nöroloji - Nöroþirurji
Journal of Neurology, Neurosurgery and
Psychiatry’nin Ekim sayýsýnda yayýmlanan altý
yýllýk çok merkezli Avrupa izlem araþtýrmasýna
göre, unilateral talamik stimulasyon, esansiyel
tremor'da güvenilir ve sürekli etkili bulundu.
Neurology dergisinin 28 Ekim sayýsýnda
yayýmlanan ileriye dönük bir araþtýrmaya göre;
inmeden sonraki ilk 24 saatte kan basýncýnýn
düþürülmesi, prognozu olumsuz etkiliyor.
Medscape Medical News 2003
Kadýn Saðlýðý
Amerikan Kanser Araþtýrmalarý Birliði'nin
bir toplantýsýnda yapýlan sunuma göre,
düzenli aspirin alan kadýnlarda pankreas
kanseri riski artýþý söz konusu olabilir.
Reuters Health Information 2003
• 2003 • cilt 12 • sayý 12 • 463