Fabry hastalığı
advertisement
FABRY HASTALIĞI TEDAVĠ ETMEK ĠÇĠN TANIMAK GEREKĠR Dr. Kültigin TÜRKMEN NE Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Nefroloji Bilim Dalı Anderson-Fabry Hastalığı 1898 Yılında 2 Ayrı Bilim İnsanı Tarafından Tanımlanmıştır Anderson-Fabry hastalığı Seramid triheksidozis Alfa-galaktosidaz eksikliği Ruiter-Pompen-Wyers sendromu Angiokeratoma corporis diffusum Sweeley-Klionsky hastalığı Johannes Fabry (1860–1930) William Anderson (1842–1900) Anderson, Br J Dermatol 1898;18:113–17; Fabry, Arch Derm Syph 1898;43:187–200 Fabry Hastalığı Tanımı Gaucher Hastalığından sonra ikinci en sık lizozomal depo hastalığıdır X-linked GLĠKOSPĠNGOLĠPĠD METABOLĠZMA HASTALIĞIDIR Seramid Triheksosidaz Yolağı a-galaktozidaz A (a-Gal A) Fabry Hastalığı Tarihçesi • Pompen (1947): Hastaların kan damarlarında anormal vakuoller olduğunu bildirdi ve jeneralize bir depo hastalığı olduğunu ileri sürdü. • Scriba (1950): Biriken maddenin lipid karakterinde olduğunu buldu. • Hornbostel ve Scriba (1953): Tanıyı deri biyopsisi ile doğruladılar. • Sweeley ve Klionsky (1963): Glikosfingolipid birikimini gösterdiler. • Opitz ve ark. (1965): X kromozomuna bağlı resesif geçiş gösterdiğini buldular. • Brady ve ark. (1967): Seramidtriheksosidaz (a-galaktosidaz A) eksikliği olduğunu buldular. • Kint (1970): Hastaların dokularında a-galaktosidaz A eksikliği olduğunu buldu. • Kornreich ve ark. (1989): a-galaktosidaz A genini (GLA geni) buldular. Fabry Hastalığı İnsidans ve Prevalansı Fabry Hastalığı Genellikle Yanlış Tanı Konan, Yaşamı Tehdit Edici bir Hastalıktır • Gerçek insidans ve prevalans tahmin edilenden daha fazla olabilir1,2. • Genel popülasyonda “Klasik Fabry Hastalığı”nın insidansının 1/3,100 ile 1/117,000 arasında olduğu tahmin edilmektedir. – Fabry hastalığının tanısını koymak zordur1 – Atipik ya da oligosemptomatik formlar nedeniyle Fabry hastalığının gerçek insidansı ve prevalansı bilinmemektedir2 1. Fuller M, et al. Epidemiology of lysosomal storage diseases: an overview. In: Mehta A, et al. ed. Fabry disease: perspectives from 5 years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006:Chapter 2; 2. 2. Barba-Romero et al. Int J Clin Pract 2011;65:903–10. Fabry Hastalığının İnsidansı ve Prevalansı Coğrafi Değişkenlik Gösterir İngiltere Hollanda 1:366,000 (erkek)1 1:339,000 (kadın taşıyıcı)2 1:476,0003 İtalya 1:37,000 (erkek)4 TÜRKİYE Avustralya 1:117,0005 Tahmini insidans Tahmini prevalans 1:1,250 (erkek)6 1:40,840 (kadın)6 Tayvan 1. MacDermot KD, et al. J Med Genet 2001;38:750–60; 2. MacDermot KD, et al. J Med Genet 2001;38:769–75; 3. Fuller M, et al. Epidemiology of lysosomal storage diseases: an overview. In: Mehta A, et al. ed. Fabry disease: perspectives from 5 years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006:Chapter 2; 4. Spada M, et al. Am J Hum Genet 2006;79:31–40; 5. Meikle PJ, et al. JAMA 1999;281:249–54; 6. Hwu WL, et al. Hum Mutat Fabry Hastalığı Yaşamı Tehdit Edici, İlerleyici Bir Hastalıktır • Fabry hastalığı en sık karşılaşılan lizozomal depo hastalıklarından biridir1,2 • Fabry hastalığının tahmini prevalansı 117.000 canlı doğumda 1’dir3 Erken inme, TĠA Duyma kaybı, tinnitus Cornea verticillata Kardiyak komplikasyonlar aritmiler ileti bozuklukları valvular disfonksiyon sol ventrikül hipertrofisi myokard enfarktüsü kalp yetmeziği ani ölüm Kardiyovasküler, • X kromozomu üzerindeki GLA genininnörolojik mutasyonu αve galaktosidaz A eksikliğine yol açar renal tutulum • Bütün dünyada 600’ün üzerinde mutasyon tanımlanmıştır – çoğu kişiye ya da aileye özel beklenen yaşam • Bu durum globotriaosilseramidin (Gb ) patolojik bir süresini kısaltır. şekilde birikimine neden olur 4 5 1,6 3 GI dismotilite abdominal kramp diyare abdominal şişkinlik bulantı 1. Barbey et al. Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents 2004;2:277–86; 2. Fuller M, et al. Epidemiology of lysosomal storage diseases: an overview. In: Mehta A, et al. ed. Fabry disease: perspectives from 5 years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006:Chapter 2; 3. Meikle et al. JAMA 1999;281:249–54; 4. Schäfer E, et al.Hum Mutat 2005;25:412; 5. Barba-Romero et al. Int J Clin Pract 2011;65:903–10; 6. Mehta et al. Eur J Clin Invest 2004;34:236–42. Psikolojik Problemler (depresyon) Yorgunluk Anjiyokeratom Renal komplikasyonlar GFR’de düşüş Proteinüri SDBY Hipohidroz kuru cilt sıcak, soğuk ve egzersiz intoleransı Periferik nöropati kronik yanma şeklinde ağrı ciddi epizodik ağrı krizleri parestezi duyusal anomaliler ‘Klasik’ ya da ‘Ağır’ Fenotip ‘Varyant’ yada ‘Hafif’ Fenotip α-galaktosidaz A enziminin saptanabilir işlevsel aktivitesi yok Her Birden çok organ sistemini etkileyen semptomlar1 •Geç başlangıçlı, iki fenotipteki hastalarda az •α-galaktosidaz A’da bir miktar sayıda mutasyona rastlanmış 1 Klasik fenotipin görüldüğü işlevsel aktivite olması başka modifiye edici bireylerde sık rastlanan •Belirtiler genellikle kardiyak mutasyonlar2 etkenlerin de rol oynadığını 1 anormalliklerle sınırlı Büyük ve küçük gen yeniden 2 düşündürmektedir düzenlenmeleri •Mutasyonlar tipik olarak Splicing defektleri Yanlış anlamalı (missense) ya da anlamsız (nonsense) mutasyonlar splicing defektleri ya da yanlış anlamalı mutasyonlardır2 1. Garman & Garboczi. J Mol Biol 2004;337:319–35; 2. Mehta & Hughes. In: Pagon RA et al. (eds.). Fabry Disease. GeneReviews™, 2011. Fabry Hastalığında Progresyon Evreleri Geç komplikasyonlar2 Erken Hastalık yükü belirtiler2 Ağrı Gİ semptomlar Hipohidroz Soğuk/sıcak intoleransı QoL bozulması Böbrek yetmezliği Kardiyovasküler komp. MSS komplikasyonları Ölüm Organ yetmezliği Doku tutulumu Gb3 depolanması SÜRE (YIL) Yaşamın 3.–4. dekadları 1. Eng CM, et al. J Inherit Metab Dis. 2007;30:18492; 2. Eng CM, et al. Genet Med 2006;8:539– 48. Klasik Fabry Hastalığının Seyri Ekstremite uçlarında ağrı atakları (Fabry krizi) Ekstremitelerde kronik ağrılar Akroparesteziler Karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma Anhidroz, hipohidroz 10 + 30 40 Anjiyokeratomlar Proteinüri Tinnitus, işitme kaybı Yaş Böbrek Yetersizliği İnme Kornea değişiklikleri Ekstremitelerde kronik ağrılar (“Cornea verticillata”) Akroparesteziler Karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma Sol Ventrikül Hipertrofisi Anhidroz, hipohidroz 10 20 Erkeklerde çoğu kez 55 yaşına kadar organ tutulumu olur İnme Sol Ventrikül Hipertrofisi 20 Ekstremite uçlarında ağrı atakları (Fabry krizi) v Kornea değişiklikleri (“Cornea verticillata”) Proteinüri Tinnitus, işitme kaybı Yaş Anjiyokeratomlar 50 Kadınlarda çoğu kez bulgular daha siliktir. Organ tutulumu olmayabilir. Böbrek Yetersizliği 30 40 50 Fabry Hastalığının Tanısı Multidisipliner Yaklaşım Gerektirir Tanıda farklı uzmanların rol oynadığı vakaların yüzdesi Nefrologlar %14 Genetik Uzmanı %10 Diğer %51 Pediyatristler %8 Dermatologlar %7 Aile Hekimleri %5 Kardiyologlar %5 • Tanı konana dek Fabry hastaları pek çok farklı uzman tarafından görülmüş olabilir1,2 • Belirtilerin başlangıcı ile tanı arasında geçen ortalama süre 12-16 yıl olmakla birlikte >20 yıllık gecikmeler sıktır, hatta bazı hastalarda >50 yıllık gecikmelere rastlanmıştır1 • Hastaların %25’inden fazlasına yanlış tanı konur1 1. Mehta et al. Eur J Clin Invest 2004;34:236–42; 2. Data in Beck M, et al. Demographics of FOS – the Fabry Outcome Survey. In: Mehta A, et al. ed. Fabry disease: perspectives from 5 years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006:Chapter 16. Hastalığın Başlangıcı ile Tanı Arasında Genellikle Ciddi Gecikme • Büyük ölçüde klinisyenlerdeki farkındalık eksikliği ile semptomların çeşitliliğinden ve özgül olmamasından kaynaklanır1 • FOS* veritabanında semptomların başlangıcıyla tanı arasında geçen ortalama süre erkeklerde 13.7, kadınlarda 16.3 yıldır2 Fabry hastalığı olan 194 kişide† semptomların başlangıcından sonra tanıda gecikme2 50 Hastaların yüzdesi (%) • Tanı genellikle en az üç yıl gecikir – Sıklıkla belirti ve bulguların başlangıcından >20 yıl sonra1 – Bazı hastalarda >50 yıla varan gecikmeler yaşanmıştır2 40 30 20 10 0 0 5 10 15 25 30 35 40 45 Semptomların başlangıç yaşından tanı yaşına kadar geçen süre (yıl) Gözlemsel veritabanı çalışması † İndeks Fabry hastalığı vakaları 1. Mehta et al. Q J Med 2010;103:641–59; 2. Mehta et al. Eur J Clin Invest 2004;34:236–42. * 20 50 55 Fabry Hastalığının Erken Semptom ve Bulguları Organ / Sistem Bulgu / Semptom Sinir Sistemi Akroparestezi Sinirsel sağırlık Sıcağa tahammülsüzlük İşitme kaybı, tinnitus Gastrointestinal Sistem Bulantı, kusma, diyare Postprandial şişkinlik ve ağrı, erken doyma hissi Kilo alamama Deri Anjiyokeratomlar Hipohidrozis Gözler Korneal ve lentiküler opasiteler Vaskülopati (retina, konjunktiva) Böbrekler Mikroalbüminüri, proteinüri Konsantrasyon yeteneğinin bozulması Hiperfiltrasyon İdrarla Gb3 atılımının artması Kalp Kalp hızı değişkenliğinin artması Aritmiler EKG bozuklukları (PR aralığının azalması) Hafif kapak yetersizlikleri Anjiyokeratomlar Fabry Hastalığında Oküler Tutulum • Cornea verticillata: En sık ve en erken görülen bulgudur. Görme sorununa yol açmaz. Amiodaron veya klorokin kullanımına bağlı benzer görünüm olabilir. • Konjunktiva ve retina damarlarında hafif ve orta derecede kıvrılmalar olabilir. Görme sorununa yol açmaz. • Santral retinal arterde tıkanıklığa bağlı akut görme kaybı bildirilmiştir. • Ön ve arka subkapsüler katarakt gelişebilir. • Arka subkapsüler katarakt (Fabry kataraktı), Fabry hastalığının patognomonik oküler bulgusudur. Germain DP: Orphanet Journal of Rare Diseases 5-30, 2010 Cornea Verticillata Subepitelyal kahverengi çiziler İnme 27 yaşında asemptomatik erkek hasta Sol serebellar hemisferde iskemik lezyon Erkeklerin %4.9’unda (21/432), kadınların %2.4’ünde (7/289) mutasyonu saptandı. Erkeklerde inme yaşı ort. 38.4, kadınlarda inme yaşı ort. 40.3 idi. a-GAL gen Gençlerde nedeni anlaşılamayan tüm inmelerde (özellikle vertebrobaziler arter sistemini ilgilendiriyorsa ve proteinüri varsa) Fabry hastalığı akla gelmelidir. “Pulvinar” Belirtisi 66 yaşında erkek hasta 42 yaşında erkek hasta Vertebrobaziler Damarlarda Dolikoektazi Sol Ventrikül Hipertrofisi Kardiyak MR Sol Ventrikül Hipertrofisi 51 yaşında erkek hasta Diyaliz tedavisi görmekte Serebrovasküler tutulum hikâyesi var. Hipertrofik Kardiyomiyopati 56 yaşında erkek hasta Böbrek transplantlı Aritmileri var Sol Ventrikül Hipertrofisi Olan 230 Hastadan 7’sinde Fabry Hastalığı Saptandı (%3) Fabry hastalığına özgü bulgular yok! Endomyokardiyal Biyopsi 3 mm Sarkoplazmik Vakuolizasyon 0.1 mm Erkeklerde nedeni anlaşılamayan sol ventrikül hipertrofisi varlığında Fabry hastalığı akla gelmelidir. 11 Ülkeden 714 Hastanın 369’u kadın hasta (336’si agalsidaz alfa tedavisi görmekte) Yaş ortalaması: 35 + 17; Sol ventrikül hipertrofisi yok Sol ventrikül hipertrofisi var Ritim Bozuklukları 24 Saatlik EKG Holter Aort Kökünde Dilatasyon İşitme Kaybı 54 yaşında böbrek transplantlı erkek hasta Sol kulakta ani işitme kaybı ve bilateral hipoakuzi Tinnitus, vertigo, vertebrobaziler geçici iskemik atak hikâyesi var Fabry Hastalığında Renal Tutulum • Fabry hastalığı olan kişilerin %55’inde renal tutulum olur.1 • Renal tutulum tipik olarak 30’lu yaşların ortalarında aşikâr hale gelirse de2 çocukluk çağında da görülebilir.3 • Renal fonksiyon genellikle zaman içinde progresif olarak azalır ve erkek hastaların hemen hepsinde ve bazı kadın hastalarda SDBY ile sonuçlanabilir.4,5 • SDBY, kronik hemodiyaliz ya da böbrek transplantasyonu yapılmadığı zaman tedavi edilmemiş erkek hastalarda ölüme neden olur1,6 7 1. Mehta et al. J Med Genet: 2009; 46:548-552; 2. Mehta et al. J Med Genet 2009;46(8):548–52; 3. Ries et al. Eur J Pediatr 2003;162:767–72; 4. Branton et al. Medicine (Baltimore) 2002;81:122–38; 5. Sunder-Plassmann In: Mehta et al. (eds). Fabry disease: perspectives from five years of FOS, 2006; UK: Oxford PharmaGenesis; 6. Germain et al. Orphanet J Rare Dis 2010;5:30; 7. Schiffmann et al. Nephrol Dial Transplant 2009;24:2102–11; Fabry Hastalığında Böbrek Yetmezliği FOS* (n=1453, 2001Aralık 2007)1 • 42 hasta kaybedilmiş • Ölümlerden 3’ünde neden renal hastalık (hepsi erkek) • En sık ölüm nedeni kalp hastalığı (12 erkek, 4 kadın) Fabry Kayıt (n=2848, Nisan 2001–Ağustos 2008)2 • 87 hasta kaybedilmiş; ölüm nedeni 66’sında biliniyor (56 erkek, 10 kadın) • Ölümlerden 7’sinde neden renal hastalık (6 erkek, 1 kadın) • En sık ölüm nedeni kalp hastalığı (30 erkek, 5 kadın); %60’ına (19 erkek, 2 kadın) renal replasman tedavisi uygulanmış FOS’ta kayıtlı hastaların etkilenmiş akrabaları (n= 181 Aralık 2007 itibariyle)1 • 181 hasta kaybedilmiş; çoğu 2001’den önce • En sık ölüm nedeni renal hastalık (50 erkek, 7 kadın) 1. Mehta et al. J Med Genet 2009;46:548–52; 2. Waldek et al. Genet Med 2009;11:790–6. Fabry Hastalığında Renal Tutulum ‘Klasik’ ve ‘Varyant’ Olarak Sınıflandırılır • ‘Klasik’ renal tutulumun önde gelen bulguları1: – – – – Glomerüler hasar ve glomerüloskleroz Proteinüri, mikroalbüminüri ve hematüri Böbrek kistleri GFR’de progresif azalma Erkeklerde yaşamın ikinci ya da üçüncü dekadlarında diyaliz veya böbrek transplantasyonu • ‘Varyant’ tutulum olan hastalarda ‘klasik’ bulguların çoğu görülmez2 – Tipik olarak 50 yaşından sonra geç başlangıçlı proteinüri ve SDBY2 – Hemodiyalize giren erkeklerin %0.24–1.00’inde saptanır2 – α-Gal A gen mutasyonları E66Q, A97V, M296I ve G373D ‘varyant’ hasta fenotipi ile ilişkili bulunmuştur3 1. Golfomitsos et al. Br J Cardiol 2012;28:1228–3; 2. Mehta et al. Int J Clin Pharm Ther 2009;47(suppl1):S66S74; 3. Nakao S et al. Kidney Int 2003;64:801–7. Fabry Hastalığında Proteinüri • Proteinüri nefropatinin ilerlemesinde yüksek risk faktörüdür.1,2 • Adolesan çağda başlayabilir, yaşamın üçüncü ve dördüncü dekadlarında sıklığı artar.2,3 • Fabry hastalığı olan erkeklerde %48’e, kadınlarda ise %35’e varan oranda proteinüri gelişir.4 • Başlangıçta KBH’si olan Fabry hastaları arasında, erkeklerde %96, kadınlarda %50 oranında aşikâr proteinüri görülür (>0.3 g/24 h).1 • Başlangıçtaki proteinüri düzeylerinin yüksek olması renal hastalığın hızlı ilerlemesi ve SDBY’Ne progresyon ile ilişkilidir.1 1. Schiffmann et al. Nephrol Dial Transplant 2009;24:2102–11; 2. Germain at al. Orphanet J Rare Dis 2010;5:30; 3. Branton et al. Medicine (Baltimore) 2002;81:122–384; 4. Mehta et al. J Med Genet 2009;46:548–52. Türkiye’de Hemodiyaliz Hastalarında Fabry Hastalığı Prevalansı • 32 hemodiyaliz merkezinde tedavi görmekte olan ve Fabry hastalığı tanısı olmayan 2849 hasta • 1556 (%54.6) erkek, 1293 (%45.4) kadın • Yaş ortalaması: 60.3 + 14.7 (11 – 94 arasında) • • • • Her hastadan DBS yöntemi ile a-galaktosidaz A enzimi eksikliği olup olmadığı tarandı. Düşük bulunan 53 hastada 2. kez bakıldı. İkinci kez düşük bulunan 12 hastada genetik analiz yapıldı. İki erkek hastada gen mutasyonu bulundu. Hemodiyaliz hastalarında Fabry hastalığı prevalansı: %0.07 Okur et al: Prevalence of Fabry disease among hemodialysis patients in Turkey: ERA-EDTA 2013 Annual Congress Vakuolizasyon Glomerüler Endotel Hücrelerde, Mezangeal Hücrelerde, İnterstisyel Hücrelerde ve Podositlerde Glikosfingolipid Depolanması Podositlerde Glikosfingolipid (Gb3) Depolanması “Zebra Cisimleri” ve “Myelin Figürleri” Podositlerin lizozomlarında yoğun glikosfingolipid birikimi Distal tubulus hücrelerinde glikosfingolipid birikimi Renal arteriyolde endotel hücrelerinde ve düz kas hücrelerinde glikosfingolipid birikimi Fabry Hastalığında Diğer Sistemler • Solunum sistemi Dispne Efor dispnesi Bronkoobstrüksiyon • İskelet sistemi Osteoporoz Spontan fraktürler Germain DP: Orphanet Journal of Rare Diseases 5-30, 2010 Fabry Hastalığında Diğer Bulgular • Anemi • Yüz anomalileri (dismorfizmler) • Hipotiroidi • Lenfödem • Parapelvik böbrek kistleri • Azoospermi • Priapizm Germain DP: Orphanet Journal of Rare Diseases 5-30, 2010 Tedavi Hedefleri • Konvansiyonel medikal tedavi Semptomatik tedavi Organ koruyucu tedavi • Enzim replasman tedavisi Semptomatik Tedavi • Ağrıların tedavisi Nöropatik ağrıların tedavisinde karbamazepin, gabapentin, pregabalin, fenitoin kullanılabilir. Nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar etkisizdir. Narkotik analjezikler kullanılmamalıdır. • Gastrointestinal semptomların tedavisi Mide boşalmasında gecikmeye ve barsak hareketlerindeki yavaşlamaya bağlı semptomların tedavisinde metoklopramid kullanılabilir. Rekombinant a-Gal A Agalsidase alpha (Replagal) 0.2 mg/kg, İV infüzyon (40 dakikada) 2 haftada bir Agalsidase beta (Fabrazyme) 1.0 mg/kg, İV infüzyon (4 saatte) 2 haftada bir Enzim Replasman Tedavisi Endikasyonları • Erkekler >16 yaş <16 yaş Fabry hastalığı tanısı konduğu zaman Belirgin semptomlar başladığı zaman Asemptomatik ise 7 – 10 yaşlarında • Kadınlar (Tüm Yaşlarda) Semptomlar varsa İlerleyici organ tutulumu varsa Eng et al: Fabry disease: Guidelines for the evaluation and management of multiorgan system involvement. Genet Med 8: 539-548, 2006 Kimler taranmalı? Genel popülasyonun taranmasını önermiyoruz. Tarama yapılmadan önce, hastadan bilgilendirilmiş onam alınmasını öneriyoruz. Nedeni anlaşılamamış kronik böbrek hastalığı olan 50 yaşın altındaki tüm erkeklerin Fabry hastalığı açısından taranmasını öneriyoruz. Nedeni anlaşılamamış kronik böbrek hastalığı olan ve Fabry hastalığı ile ilişkili olabilecek nedeni açıklanamayan semptomları olan tüm kadın hastaların, yaşa bakılmaksızın taranmasını tavsiye ediyoruz. Nephrol Dial Transplant 28: 505-517, 2013 Tarama metotları Erkeklerde öncelikle a-Gal A enzimi aktivitesinin tayin edilmesini, bunun düşük bulunması durumunda mutasyon analizi yapılmasını öneriyoruz. Kadınlarda öncelikli tarama metodu olarak mutasyon analizi yapılmasını tavsiye ediyoruz. Nephrol Dial Transplant 28: 505-517, 2013 Takip Tedavi Böbrek dışı nedenlere bağlı indikasyon olmadığı sürece, proteinürisi (protein-kreatinin oranı >1 g/g) olan veya eGFR <60 ml/dak/1.73 m2 olan hastalarda enzim replasman tedavisine (ERT) başlanmasını önermiyoruz (1D). Hemodiyaliz tedavisi gören bir hastada ERT indikasyonu varsa, bu tedavinin hemodiyaliz seansı sırasında yapılmasını öneriyoruz (1A). Böbrek transplantasyonu için uygun olan hastalarda böbrek transplantasyonunu kıymetli bir seçenek olarak öneriyoruz. Böbrek transplantasyonu yapıldıktan sonra, renal açıdan ERT tavsiye etmiyoruz fakat böbrek dışı indikasyonlarla tedavi verilebilir. Çok merkezli, randomize, plasebo kontrollü, çift-kör çalışma; 58 Fabry Hastası 20 hafta boyunca 2 haftada bir, rekombinant a-galaktosidaz-A (1 mg/kg) veya plasebo Birincil Sonlanım Noktası: Renal mikrovasküler endotelyal globotriaosilseramid birikiminin ortadan kalktığı hastaların yüzdesi Eng et al: N Engl J Med 345; 9-16, 2001 20 haftalık takipte renal fonksiyonlarda iyileşme ve nöropatik ağrıda azalma plasebo ile aynı • 6 ay sonra kontrol biyopsi yapılmış • ERT alanlarda Glb3 endotelden, mesangiyal hücrelerden ve interstisyel alandan temizlenmiş, • Fakat podositlerde, distal RT hücresinde ve düz kas hücresinde Glb3 depolanmasının devam ettiği gözlenmiş. • Aynı hasta grubunun 4 yıllık takibinde • 6 hastada (hepsi 40 yaş üstü) renal hastalık progresyonu olduğu, • 2g/gün üzerinde proteinürileri mevcut, • Başlangıca göre %50 oranında GS artışı olduğu tespit edilmiş. • Kalan 52 hastada böbrek fonksiyonları stabil seyretmiş. 9 ülkede, 41 merkezde, randomize, plasebo kontrollü, çift-kör çalışma; 82 Fabry Hastası 35 hafta boyunca 2 haftada bir, agalsidaz beta (1 mg/kg) veya plasebo Birincil Sonlanım Noktası: İlk klinik olaya kadar geçen süre (renal, kardiyak, serebrovasküler olay veya ölüm) Banikazemi et al: Ann Intern Med 146: 77-86, 2007 82 hasta, hafif-orta KBH ort 53 ml/dak ve 1.3 g/d proteinüri) randomize agalsidaz b (1 mg/kg) veya plasebo, 35 aylık izlem %27 Banikazemi et al: Ann Intern Med 146: 77-86, 2007 %42 Tedaviden yararlanan grup GFR≥55 ml/dak ve sKreatinin ≤1.5 mg/dl olan hastalar, fakat istatisteksel olarak anlamlı değil Banikazemi et al: Ann Intern Med 146: 77-86, 2007 Randomize, Çift-kör, Plasebo-kontrollü Çalışma; 6 Aydan sonra 2 Yıl Boyunca Açık Etiketli 15 Hasta: 7 Hastada Agalsidaz Alfa Tedavisi, 8 Hastada Plasebo Hughes et al: Heart 94: 153-158, 2008 Randomize, Çift-kör, Plasebo-kontrollü Çalışma; 6 Aydan sonra 2 Yıl Boyunca Açık Etiketli 15 Hasta: 7 Hastada Agalsidaz Alfa Tedavisi, 8 Hastada Plasebo 24 saatlik Ġdrarda Glb3 atılında azalma Hughes et al: Heart 94: 153-158, 2008 Plazmada Glb3 miktarında azalma Üç Farklı Prospektif Randomize, Plasebo-kontrollü Çalışmanın Verilerinin Analizi 108 Erkek Hasta Yıllık GFR düşüşü agalsidaz α grubunda 4.8 ml/dak iken, plasebo grubunda 7.0 ml/dak saptandı. Aktif tedavi alan grupta proteinürisi 1g/d altında olan hastalarda GFR düşüşü 2.1 ml/dak iken, proteinürisi 1g/d üzerinde olan hastalarda GFR azalması 6.4 m/dak olarak tespit edildi. Sonuç olarak; yazarlar, bu veriler ışığında agalsidaz α’nın erkek hastalarda böbrek fonksiyonlarını stabilize edebileceğini belirtmiş Sonuç Olarak • İntermittan, episodik ekstremite ağrısı, • Kutanöz vasküler lezyonları (Angiokeratom), • Hipohidrosis , • Genç erişkin bir hastada nedeni bilinmeyen SVH, stroke ve KBH bulunan ve • İnsidental olarak renal sinus kistleri saptanan hastalarda FABRY HASTALIĞI DÜŞÜNÜLMELİDİR İlginiz için Teşekkürler …
