EMÜLSİYONLAR Prof. Dr. Ayşegül Karataş Tanım: Birbiriyle karışmayan en az iki sıvıdan birinin diğeri içinde bir emülgatör yardımıyla damlacıklar halinde dağılması ile oluşan, homojen görünümlü heterojen sistemlerdir. Damlacıklardan (globüller) oluşan faza, dispers faz yada iç faz; içinde dağıldığı ortama da dispersiyon ortamı yada dış faz denir. Damlacıklar; opak, beyaz ve 0.1-10 m dir. Emülsiyon bileşenleri Yağ fazı Su fazı Emülgatör Birbirleriyle karışmayan faz Bileşenleri Polar yardımcı maddeler Polioller Gliserin Polietilen glikoller Propilen glikol Su Nonpolar yardımcı maddeler Esterler Yağlar Lanolin Sentetikler (izopropil miristat, palmitat, gliseril monostearat) Bitkisel yağlar Eterler Polioksipropilenler Perfluropolieterler Yağ asitleri Yağ alkolleri Hidrokarbonlar Mineral yağlar Vazelin Skualen Karışık Halohidrokarbonlar Perflorokarbon Mumlar, bitkisel ve hayvansal yağlar Üstünlükleri Tadı kötü olan maddelerin, istenmeyen tat ve kokularını maskelemek için. Örn. Balık yağı, hint yağı, yağda çözünen vitaminler (A, E) Etkin maddelerin emilimini artırmak için; Örn. İnsülin, heparin gibi makromoleküllü maddelerin GI kanalda absorpsiyonları artırılabilir. Etkin maddenin kimyasal stabilitesini artırmak için. Ayrıca; Topik olarak uygulandıklarında deride ince bir tabaka oluştururlar ve kolay yıkanırlar. Tiksotropik emülsiyon formları deriden hızla penetre olur. Radyoopak emülsiyonlar teşhis amacıyla kullanılırlar. Emülsiyon tipleri 1- Klasik emülsiyonlar: -Su içinde yağ tipi (yağ/su; o/w):Yağ damlacıkları sulu fazda dağılmıştır. Daha çok oral kullanım ve topik kullanım için -Yağ içinde su tipi (su/yağ; w/o): Su damlacıkları yağ fazında dağılmıştır. Topik 2- Çok fazlı (çoklu, multipl, çift) Aynı anda her iki emülsiyon tipini birarada bulunduran sistemlerdir. Su/yağ/su; w/o/w ve yağ/su/yağ ; o/w/o. 3- Mikroemülsiyonlar veya miseller emülsiyonlar (damlacık çapı < 140 nm). . Emülsiyon tipleri 4-Kuru (dry) emülsiyonlar: Suda çözünen veya çözünmeyen taşıyıcılar kullanılarak hazırlanırlar. Toz taşıyıcılar içeren y/s emülsiyonun kurutulmasıyla elde edilir. Kurutulma sırasında su fazı uzaklaşırken katı taşıyıcı madde, yağ fazını içine almaktadır. *Toz halindedirler. *İn vivo ortamda tekrar y/s tipine dönüşürler. *Suda çözünen taşıyıcı olarak; laktoz, mannitol, HPMC, MC *Çözünmeyen taşıyıcı olarak; kolloidal silika sayılabilir Emülsiyon tipleri 5-Kuru adsorbe emülsiyonlar: s/y tipi emülsiyonlardan hazırlanan partikül büyüklüğü 1001000 m olan katı sistemlerdir. Emülsiyonun her iki fazına uygun polariteye sahip adsorban toz madde ilave edilir. Bunlar tablet şeklinde basılabilir ve sert jelatin kapsüllere konabilir. Hidrofilik adsorban olarak; silika, pektin, kitozan Hidrofobik adsorban olarak; alkil grubu bağlanmış silika kullanılabilir Avantajları 1) Daha dayanıklıdır 2)Çözünürlüğü düşük, ışıktan ve oksidasyondan korunması gereken maddelerin formülasyonları için daha uygundur. 3) Etkin maddenin kontrollü salımı sağlanır. Emülsiyon tipleri 6-Perflorakarbon emülsiyonlar: Kan yedeği olarak ve O2 taşınmasını gerektiren tedavilerde kullanılmaktadır. Perflorokarbonların; oksijen ve karbondioksit gibi gazları çözme yetenekleri yüksektir, Kimyasal ve biyolojik olarak geçimli ve inerttirler. 7-Lipit submikron emülsiyonlar. Düşük biyoyararlanım gösteren ve kısa yarı ömre sahip etkin maddelerin farmakolojik özelliklerini ve biyoyararlanımlarını artırmak için son yıllarda tercih edilen kolloidal taşıyıcı sistemlerdir. •██ Faz I •██ Faz II •██ Surfaktan •A. Karışmayan iki sıvı •B. Faz II disperse edildi Faz I içinde •C. Stabil olmayan emülsiyon •D. Faz I ve Faz I arasında yer alan Surfactant . Stabil emülsiyon Oluşması EMÜLSİYONLARIN FORMÜLASYONU Emülsiyon Tipinin seçimi Oral emülsiyonlar: Amaç: Tadı kötü olanların tadını maskelemek; Bazı etkin maddelerin emilimini ve biyoyararlanımın artırmaktır. y/s tipindedirler. Sıvı parafin gibi laksatifler, yağda çözünen vitaminler, yağlı besleme preparatları Emülgatör olarak genellikle noniyonik yüzey etkin madde kullanılır. Topikal emülsiyonlar: Losyonlar, linimentler Çoğu kozmetik amaç için kullanılmaktadır. Hem y/s (lokal etki için) Hem de s/y (oklüsif etki ve cilt temizleyicisi) Yararlılıkları penetrasyon yeteneğine bağlıdır. Parenteral Emülsiyonlar Yağda çözünen etkin madde uygun bir taşıyıcıda çözünür ve karışım emülsifiye edilir. Damlacık boyutu 1 m den küçük olmalıdır. 1) y/s tipi allerjenik ekstreler (SC) 2) s/y tipi Sürekli etkili depo preparatlar (IM) 3) y/s tipi besleme emülsiyonları (IV) IV emülsiyonlar %5-30 yağ içerir (soya yağı/ aspir yağı, doymamış yağ asitleri (Besleyici) Damlacık çapı 0.1-0.5 m pH’ları 5.5-8.0 dir y/s tipi Emülgatör olarak %1.2 yumurta lesitini (besleyici) ve poloksamerler (diğer) kullanılmaktadır A ve K vitaminlerin Hormonların Antineoplastik maddelerin IV emülsiyonları da bulunmaktadır Yağ fazının seçimi Oral veriliş IV beslenme Hint yağı Yerfıstığı yağı Balık yağı Soya yağı Ayçiçek yağı Keten tohumu yağı Aspir yağı Topik kullanım Hidrokarbonlar (sıvı, katı, yumuşak parafin) Mumlar (karnauba mumu, beeswax) Silikon yağları (dimetikon) Emülgatörlerin emülsiyon oluşturma mekanizması üç teori ile açıklanabilir. Arayüzey gerilimini düşürmek ve termodinamik stabilizasyonu sağlamak (Yüzey filmi teorisi) Bir arayüzey filmi oluşturmak ve koalesansa karşı mekanik bariyer sağlamak Bir elektriksel çifte tabaka oluşturmak ve elektriksel bariyer sağlamak Arayüzey gerilimini düşürmek ve termodinamik stabilizasyonu sağlamak (Yüzey filmi teorisi): Ara yüzey gerilimi düşürülmesi (emülgatör ile) ile dispersiyonun ara yüzeydeki serbest enerjisi de düşer. Damlacıklar yüzey gerilimi daha fazla olan tarafa doğru bükülür (iç bükey şekil), o taraftaki sıvıyı çevirir. Bir arayüzey filmi oluşturmak ve koalesansa karşı mekanik bariyer sağlamak: Su ve yağ damlalarının yüzeyi üzerinde emülgatör madde tarafından bir film oluşturulmaktadır. Emülgatörler su-yağ arayüzeyinde monomoleküler film oluşturarak adsorbe olurlar. Bu filmi oluşturan monomoleküler emülgatörün suda çözünen katyon taşıyıcı ucu su tarafına yönelir. Tek emülgatör yerine birden fazla emülgatör (yani sulu fazda hidrofilik yağlı fazda da hidrofobik emülgatör) kullanılırsa. Ara yüzeyde kompleks bir film oluşacaktır. Stabil bir emülsiyon oluşturmak için emülgatör oranları ve tipleri çok önemlidir. Hidrofilik tween ve lipofilik span değişik oranlarda kombine edilerek kullanılmaktadır. Polioksietilen sorbiton monopalmitat (tween 40) ve Sorbiton monooleat (span 80) karışımı gibi Bir elektriksel çift tabaka oluşturmak Birbirine yaklaşan damlalar arasında elektriksel itme kuvvetleri meydana gelir. Bu durum, emülsifiye olan globüllerin yüzeyindeki elektriksel yük grupları ile elektriksel çifte tabaka arasındaki etkileşimden kaynaklanmaktadır. Yüzey etkin maddelerin polar yapıları da önemlidir. Emülgatör Emülgatörlerin taşıması gereken özellikler Yüzey gerilimi 10 dyn/cm’nin altına düşürebilmeli Disperse olan damlacıklar etrafında adsorbe olmalı, arayüzeyde film oluşturmalı ve koalesansa engel olmalı Emülsiyonun viskozitesini artırmalı Düşük konsantrasyonlarda bile etkisi olmalı (%1-5) Suyu seven polar kısmı ve yağı seven nonpolar ucu olmalı Toksik olmamalı Emülgatörlerin sınıflandırılması Oluşturdukları film tipine göre Monomoleküler film oluşturanlar Multimoleküler film oluşturanlar Katı partiküler film oluşturanlar Yapısına göre Sentetik Anyonik emülgatörler Katyonik Noniyonik (iyonik olmayanlar) Amfoterik Doğal Kaynaklı İnce öğütülmüş tozlar Emülgatörlerin sınıflandırılması (oluşturdukları film tipine göre) Monomoleküler film oluşturanlar: Yüzey etken maddeler Yağ-su ara yüzeyinde şeklinde film oluştururlar. tek tabaka Multimoleküler film oluşturanlar: Hidrofilik kolloidler -Yağ damlacıkları etrafında çok tabakalı, koalesansa karşı çok sıkı, kuvvetli bir film oluştururlar. - Damlacıklara yük kazandırarak birbirlerini itmelerini sağlarlar -Emülsiyonun viskozitesini arttırırlar. Bitkisel kaynaklı: Arap zamkı, kitre zamkı, pektin, lesitin Hayvansal kaynaklı: Jelatin, kolestrol Yarı sentetik: MC, CMC Sentetik: Karbomerler Katı partiküler film oluşturanlar: Yağ ve su fazları tarafından ıslanarak emülgatör olarak etki ederler. Katı partiküller hidrofilik ise su fazında, hidrofobik ise yağ fazında disperse olurlar. Hidrokolloidler Bentonit Veegum Emülgatörlerin yapısına göre sınıflandırılması Sentetik Anyonik emülgatörler Katyonik Noniyonik (iyonik olmayanlar) Amfoterik Doğal Kaynaklı İnce öğütülmüş tozlar Anyonik emülgatörler Etkin grupları anyon olup negatif yük taşırlar. Haricen kullanılan (Topik) preparatlarda yer alırlar. Uzun hidrokarbon zincirli karboksilik asitlerin (laurik ve oleik asit gibi) K, Na NH3, Ca, Al, Zn tuzları ya da bu asitlerin sülfonlanmış ya da sülfatlanmış bileşiklerinin K, Na ve NH3 tuzları dır. 1. Alkali metal ve amonyum sabunları. Yağ asitlerinin, Na, K ve NH3 gibi tuzlar ile yaptığı sabunlar olarak tanımlanir. *Suda çözünürler, y/s tipi emülsiyon yaparlar. *Alkali çözelti oluştururlar. pH 10’un üzerinde emülsiyonları dayanıklıdır. İrritandırlar. *Deterjan özellikleri vardır. *Aynı zamanda in situ emülgatör oluştururlar. Oleik asit ve amonyum’dan oluşan sabun, emülgatör etki gösterek beyaz linimentin stabil olmasını sağlar. *Çok değerli katyonlarla geçimsizdirler. Bu nedenle formülasyonlarda deiyonize su kullanılmalıdır. Potasyum laurat Sodyum stearat 2. Toprak alkali (iki ve üç değerli metal) sabunları: Yağ asitlerinin, Ca, Mg, Al tuzları ile yaptığı metalik sabunlar olarak tanımlanir. S/y tipi emülsiyon oluştururlar. Al-, Ca-, Mg-, Zn-stearat, Zn-oleat Kireç linimenti (in situ oluşan emülsiyon; CaCl2 ve oleik asit) Çinko krem (ZnO ve oleik asit) 3. Organik (amin) sabunları: Bir yağ asidi ile aminin oluşturduğu tuzlardır. Trietanolamin stearat. In situ olarak y/s tipi emülsiyon oluştururlar. (Trietonalamin ve bir yağ asidi) Daha az irritandır. Nötral pH oluşturur. Daha çok kozmetik ürünlerde kullanılır. 4. Sülfatlanmış bileşikler: Yağ asitleri ile sülfirik asitin sabunlaştırılmasından elde edilir. Sodyum lauril sülfat. Şampuanlarda tercih edilir. Y/s tipi emülsiyon oluşturur. Islatıcı özellikleri vardır. Sodyum lauril etersülfat Mono-di-trietanolamin lauril sülfat 5. Sülfonlanmış bileşikler: Yağ alkolleri ile sülfirik asitin sabunlaştırılmasından elde edilir. Emülgatör olarak daha az kullanılırlar. Islatıcı ve deterjan ajan olarak tercih edilirler. Sodyum setil sülfonat Sodyum dodesil benzen sülfonat Katyonik emülgatörler Etkin grupları katyondur, pozitif yüklüdürler. Dezenfektan ve koruyucu özellikleri vardır. Emülsiyonlarının pH’ları 4-6 dır. Emülsiyon oluşturma özellikleri zayıftır. Anyoniklerle geçimsizdirler. Kuaterner amonyum bileşikleri. Benzalkonyum klorür Setil trimetilamonyum bromür (Cetrimide) Noniyonik emülgatörler Uzun zincirli yağ asitlerinin polihidrik alkollerle olan esterleri ile bunların etilen oksitle olan esterleri ve eterleridir (Poliol esterleri) Hem y/s hemde s/y tipi emülsiyonları stabilize ederler. Toksisite ve irritan özellikleri düşüktür. Bazıları oral ve parenteral ürünlerde kullanılabilir. pH değişikliklerine ve elektrolitlere daha az duyarlıdir. Daha pahalıdırlar. 1)Yağ asitlerinin polihidrik alkollerle olan esterleri. s/y tipi emülsiyon oluştururlar. Gliserol esterleri: Gliseril monostearat Gliseril monooleat (“Self emulsifying” gliseril monostearat Y/s tipi emülsifier) Sorbitan esterleri: Sorbitan monolaurat (Span veya Arlecal 20), Sorbitan monooleat (Span veya Arlecal 80) 2) Bunların etilen oksitle olan esterleri ve eterleri: y/s tipi emülsiyon yaparlar Spanların polioksietilen esterleri (polisorbatlar): Polioksietilen sorbitan monolaurat (®Tween 20) Polioksietilen sorbitan monooleat (®Tween 80) (polisorbat 80) *Polisorbatlar anyonik, katyonik ve noniyoniklerle geçimlidir. *Nötral pH oluştururlar. Sıcaklık pH değişimi ve elektrolit konsantrasyonuna dayanıklıdırlar. *Toksisiteleri düşüktür, hem parenteral hem de oral kullanım için uygundurlar. Yağ alkollerinin polioksietilen eterleri Polioksietilen stearil alkol (Cremophor A) 3)Polioksietilen/polioksipropilen blok kopolimerler Poloksamerler Amfoterik emülgatörler Aynı molekül içinde hem anyonik hem de katyonik grup içerirler. Düşük pH larda katyonik, yüksek pH larda anyonik özellik gösterirler. Sodyum N alkil amino propiyonat Lesitin Doğal Kaynaklılar Bitkisel veya hayvansal kaynaklıdır. Genellikle y/s tipi emülsiyon oluştururlar Mikroorganizma üremesine neden olabilirler Arap zamkı Jelatin Agar Kitre zamkı Kolesterol gibi İnce öğütülmüş tozlar Çok küçük katı partiküllerden oluşur Globüllerin etrafında her iki faz tarafından ıslatılabilen katı partiküler bir film oluştururlar. S/y ve y/s tipi emülsiyon oluştururlar. Bentonit (Alüminyum silikat)(haricen) Veegum (Magnezyum aluminyum silikat) (haricen) Hektorit Kaolin (dahilen) Yüzey etkin madde moleküllerinin belli bir konsantrasyonun üzerinde kendi oranlarında oluşturdukları agregatlara misel denir. Misellerin oluşmaya başladığı konsantrasyona kritik misel konsantrasyonu (cmc) denir. Cmc’nin üzerinde misel oluşumu artar. Miseller tek bir molekül gibi hareket ederler.
