Murat - Üreme Tıbbı ve Cerrahisi Derneği

Hormon Tedavisi –
Kardiyovasküler Hastalık İlişkisi
Doç. Dr. Cavidan Gülerman
Zekai Tahir Burak Kadın Hastalıkları
Eğitim ve Araştırma Hastanesi
14-15 Şubat 2009
Üreme Tıbbı Derneği
Eshre Workshop
İzmir
Kadınlarda Kardiyovasküler Hastalıklar
(KVH) İçin Risk Faktörleri
Dislipidemi
Fiziksel inaktivite
Diabet
Kötü beslenme
Hipertansiyon
Aile hikayesi
Sigara
İleri yaş, menopoz
Obezite
Am J Cardiol 2002;89(Suppl):5E-11E
Hormon Tedavisi (HT) - Klinik Çalışmalar
1985
1991
1995
1998
2002
2004
2006
2007
Nurses Health Study; HT MI riskini %50 azaltıyor
HT’nin kardiyoproteksiyonunu araştırmak için WHI
başlatıldı.
PEPI; HT kolesterol profilini iyileştiriyor
HERS; KKH olanlarda HT kullanımı, riski artırıyor
WHI sonlandırıldı. HT zararlı, kullananlarda daha
fazla MI, hormon kullanımı 
WHI tek - E kolu sonlandırıldı. HT, inme riskini
artırıyor
Nurses Health Study; hormon kullanımının
zamanı, CVS hastalık riskini etkiliyor
WHI; yakın zaman önce menopozal döneme
girenlerde HT, CVS hastalık riskini artırmıyor
Postmenopozal hormon tedavisi
Koroner kalp hastalığı
Observasyonel çalışmalar
WHI
İnme
Observasyonel çalışmalar
WHI
Pulmoner embolizm
Observasyonel çalışmalar
WHI
Kalça kırığı
Observasyonel çalışmalar
WHI
Meme Ca
Observasyonel çalışmalar
WHI
Kolorektal Ca
Observasyonel çalışmalar
WHI
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
Relatif risk
Observasyonel çalışmalar ve WHI çalışmasında, PM HT kullanımıyla çeşitli klinik end pointler arasındaki ilişki
Michels KB, Manson JA, Circulation 2003;107:1830-1833
Hormon tedavisinin başlama zamanı
kardiyovasküler sistem için kritik önem
taşımaktadır
1. Estrogen in the Prevention of
Atherosclerosis1 çalışması
2. Nurses’ Health Study2
3. Meta-analiz3 (Salpeter)
4. WHI4,5
1
2
3
4
5
Hodis HN, Circulation 2000;102:811-837
Grodstein F, J Womens Health 2006;15:35-44
Salpeter SR, J Gen Intern Med 2006;21(4):363-376
Hsia J, Arch Intern Med 2006;10:166;357-365
Rossouw JE, JAMA 2007;297:1465-1477
Postmenopozal kadınlarda HRT/ERT’nin
kardiyovasküler hastalıklara etkisi
Başlama zamanı
CEE
<10
0,56
10-19
0,92
>20
1,04
0
0,5
Menopozdan itibaren
geçen süre (yıl)
CEE + MPA
1,0
1,5
2,0
2,5
Hazard ratio (%95 CI)
<10
0,89
10-19
1,22
>20
1,71
0
0,5
1,0
1,5
2,0
Hazard ratio (%95 CI)
2,5
JAMA 2002; 288: 321-333
JAMA 2004; 291: 1701-1712
HT’nin Başlama Zamanı
Effect of Estrogens on Atherogenesis in Nonhuman Primates
Premenopausal Years
Postmenopausal Years
Ovariectomy
Plaque Area
(% of Placebo)
1.
Healthy diet
CEE + atherogenic diet
70%1,2
2.
Atherogenic diet
CEE + atherogenic diet
50%3
3.
Healthy diet
Atherogenic
diet
Healthy diet
+ CEE
0%4
~ 6 Year Human
Equivalent
Time
1Clarkson
et al. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:721.
2Adams et al. Arterioscler Thromb Vase Biol 1997;17:217.
1995;15:827.
et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:41.
4Williams et al. Arterioscler Thromb Vase Biol
3Clarkson
Koroner ateroskleroz patogenez safhaları
(ERT/HRT’nin muhtemel faydalı etkileri)
< 35 - 45 yaş
Koroner ateroskleroz patogenez safhaları
(ERT/HRT’nin potansiyel zararlı etkileri)
45 - 55 yaş
55 - 65 yaş
 Atherom
> 65 yaş
 Fibroz
 Plak
 Komplike
lezyon
 Rüptür
%0
%10
%20
%45
%25
< 50 yaş
50-54 yaş
55-59 yaş
60-69 yaş
70-79 yaş
WHI çalışmasında yaş dağılımı ve ateroskleroz progresyon safhaları
35-45 yaş
Endotelyal hasar
45-55 yaş
Lipid akkümülasyonu
55-65 yaş
İnflamasyon
65 >
Estrojen koruyucu etkisi için sağlıklı doku gerekir.
Kardiyovasküler hastalıklar ve hormon tedavisi
“HealthPlan for the Adult Woman” dan adaptasyon, Birkhauser 2005
WHI: KKH Riski
HR
2
KKH olayları (E+P)
HR
KKH olayları (E)
2
1.5
1,5
1
1
0.5
0,5
0
0
<10
10-19
>20
Postmenopozal yıllar
50-59
60-69
70-79
Yaş (yıllar)
Manson et al. N Engl J Med 2003; 349: 523-34
Hsai et al. Arch Intern Med 2006; 166: 357-65
HRT ve menopozdan itibaren geçen
süreyle ilişkili kardiyovasküler
hastalık riski
Menopozdan
itibaren geçen
süre
Hazard ratio
CI
Absolü risk artışı
(10.000 kadın yılı
başına)
<10
0.76
0.50-1.16
-6
10-19
1.10
0.84-1.45
4
>20
1.28
1.03-1.58
17
Rossouw et al. JAMA 2007; 297: 1465-77
WHI: HT ve KKH Olayları
KKH
CVA
global index
total mortalite
• Kombine WHI verileri
(E+P ve tek E’ye ait)
• 50-59 yaş arası kadınlar
50-59 yaş
•
plasebo n=4356
• HT
n=4476
• 70 - 79 yaş arası kadınlar
70-79 yaş
•
plasebo n=3053
• HT
n=3100
0
1
2
HR
Rossouw et al. JAMA 2007; 297: 1465-77
WHI; Kombine Analiz
HT’ne 60 yaşından önce başlanması ile
KKH riskinde muhtemel azalma eğilimi
görülmüştür.
İnme riskinde artış olmamıştır.
HT, KKH’nın önlenmesinde yararlı olabilir.
(Henüz, HT kullanımı için endikasyon değil)
En fazla fayda genç PM kadınlarda görülür.
“window of opportunity”
Rossouw et al. JAMA 2007; 297: 1465-77
Postmenopozal hormon kullanımı ve
kardiyovasküler hastalık (KVH)
Hormon başlama zamanının yaşla ilişkisi (NHS)
(KVH olan PM kadınlar hariç tutulmuştur)
RR (%95 CI)
50-59 yaş
60 + yaş
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
Yaş, BMI, hiperkolesterolemi, hipertansiyon, ailesel KKH, diabet, sigara
kullanımı, diyeter veriler, alkol alımı, fiziksel aktivite, vitamin E veya
multivitamin suplementasyonu, aspirin kullanımı parametreleri ayarlanmıştır.
Grodstein F, et al. J Womens Health 2006; 15: 35-44
Daha genç ve yaşlı PM kadınlarda
HT ile ilişkili KKH olayları:
Meta-analiz
23 çalışma, 39.049 katılımcı, 191.340 kadın yılı
Total mortalite için OR
Replasman
Tedavisi
<60 yaş*
0.68 (CI 0,48-0,96)
>60 yaş
1.03 (CI 0,91-1,16)
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
* İstatistiksel önemli
Salpeter SR. J Gen Intern Med 2006;21:363-366
KEEPS
Kronos Early Estrogen Prevention Study
42-58 yaşları arasında 9 merkezde,
720 postmenopozal kadın
5 yıl boyunca çalışılmıştır
3 yıldan daha az süredir postmenopozal dönemde
Günlük 0.45 mg CEE veya 50 mcg 17β TD estradiol plasebo
ile randomize ediliyor.
Tüm kadınlar her ay 12 gün, 200 mg/gün oral mikronize
progesteron alıyor
U/S carotid arter I/M kalınlık
CT koroner kalsiyum skorları
Temmuz 2008, koroner arter hastalığı riskinde %24 azalma
saptanmış
E, erken dönemde verildiğinde plak oluşumunu önlüyor
ELITE
Early versus Late Intervention Trial with Estradiol
504 postmenopozal kadın
2 - 5 yıl boyunca çalışılmakta
<6 yıl veya >10 yıl postmenopozal
1 mg 17β estradiol plasebo ile randomize
ediliyor
non-histerektomize kadınlar her ay 10 gün
boyunca %4’lük vaginal progesteron gel
kullanıyor
U/S karotid arter I/M kalınlığı her 6 ayda bir
ölçülüyor
Estrojen + Progestin Tedavisi ve
Venöz Tromboz Riski
WHI Çalışması
7,46
70-79
EP
70-79
Plasebo
Yaş
BMI > 30
Plasebo
3,37
60-69
EP
50-59
EP
50-59
Plasebo
2,31
BMI 25-30
Plasebo
2,27
BMI < 25
EP
BMI < 25
Plasebo
1
1
2
4
Risk hızı
2,87
BMI 25-30
EP
BMI
4,28
60-69
Plasebo
5,61
BMI > 30
EP
6
8
3,8
1,63 (NS)
1,78 (NS)
1
0
1
2
4
6
Risk hızı
JAMA 2004; 292: 1573-1580
Hormon Replasman Konsepti
Hasta seçimi
Universal tedaviden kaçınma
Tedavi zamanlaması
Erken başlama
Estrojenik yararların idamesi
Bireysel tedavi
“Gold standart” doz uygulamasından
kaçınma
Yaşla birlikte azalan doz
Hormon tipi
HRT Etkileri
Hormon tipine bağlı olanlar (progestogen):
Endometrial etkiler – benzer
Kemik üzerine etkiler – benzer
Metabolik etkiler – farklı
Vasküler etkiler – farklı
Yan etkiler – farklı
Progestogenler farklılık oluştururlar
Progestinler ve HT
Progestinler; sadece endometriumun
korunması amaçlı
Direkt genital salınımlı sistemler
avantajlı olabilir
Sentetik progestinlerin klasifikasyonu
Progestogenler
C-21 progestogen
Pregnan
Medroksi
progesterone asetat
Megestrol asetat
Cyproterone asetat
Dehydrogesterone
C-19 nortestosterone
Estran
Norethindrone
Norethindrone
asetat
Etinodiol diasetat
Lynestrenol
Norethynodrel
Gonan
Spironolactone
Drospirenon
Norgestrel
Levonorgestrel
Norgestimate
Desogestrel
Gestrodene
Dienogest
Progestogenlerin Hormonal Aktiviteleri
Progestogenik
aktivite
Androjenik
AntiAntiaktivite
androjenik aldosterone
aktivite
aktivite
Glukokortikoid
aktivite
Progesterone
+
–
(+)
+
–
Drospirenone
+
–
+
+
–
CPA
+
–
+
–
(+)
LNG
+
(+)
–
–
–
MPA
+
(+)
–
–
(+)
NETA
+
(+)
–
–
–
DYG
+
–
–
–
(+)
+ etkili, (+) zayıf etkili, – etkisiz
Schindler AE. Maturitas 2003;46:7-16
Rübig A. Climacteric 2003;6:49-54
Aldosteronun farmakolojik ve klinik etkileri ve
Drospirenonun (DRSP) anti-aldosterone etkisi
Renin-angiotensin-aldosterone sistemi (RAAS)
Aldosterone
Drospirenone:
Aldosteron reseptörünü
bloke eder
Aldosterone reseptörleri
Vasküler
Myokardial
Renal
CNS
Vasküler hasar
Endotelyal
disfonksiyon
Protrombotik etki
Aritmi
Fibrosis
Sodyum retansiyonu
Sıvı retansiyonu
K+ ve Mg+2 kaybı
Santral
hipertansif
etki
Yüksek kan basıncı
Kardiyovasküler hastalık
Farklı estrojenler angiotensinogen üzerine
dozla ilişkili farklı etkiler gösterirler
250
Baseline, %
200
150
100
50
0
17bE2
1 mg
17bE2
2 mg
EV
2 mg
17bE2
TD 50 mg
Lippert TH. Sex Steroids and the Cardiovascular System 1998;201-10
Premenopozallerle karşılaştırılmış değişim
Menopozal Geçiş Dönemi: Kardiyovasküler
risk faktörleri üzerine etkiler
(n=496)
16
14
14
12
12
10
10
8
8
7
6
6
4
2
0
Sistolik TA
Diastolik TA
Kolesterol
TG
Glukoz
Geçiş dönemi boyunca % olarak değişim
Abdominal
çevre
Metabolik Sendrom
Abdominal obezite
bel çevresi
>88 cm
Trigliseridler
≥150 mg/dl
HDL
<50 mg/dl
Kan basıncı
≥130/85 mmHg
AKŞ
≥110 mg/dl
Yüksek-Normal kan basıncının KVH riski
üzerine etkileri
Yüksek-normal kan basıncının
kadınlarda kardiyovasküler
olaylar üzerine etkisi
(kümülatif insidans %si)
14
Kategori
Sistolik
(mmHg)
Diastolik
(mmHg)
Optimal
<120
<80
Yüksek-normal
Normal
120-129
80-84
Normal
Yüksek-normal
130-139
85-89
Optimal
Grade 1
hipertansiyon
(mild)
140-159
90-99
Grade 2
hipertansiyon
(moderate)
160-179
100-109
Grade 3
hipertansiyon
(severe)
>180
>110
İzole sistolik
hipertansiyon
>140
90
12
10
8
6
4
2
0
0
Kan basıncı seviyelerinin
tanımlanması ve klasifikasyonu
2
4
6
8
Takip yılları
10
12
Vasan RS. NEJM 2001;345:1291-1297
Journal of Hypertension 2003; vol 21, No:6
Postmenopozal kadınlar yüksek kan basıncı
riski altındadırlar, hormon replasman tedavisi,
riski biraz azaltır
(n=45.204)
OR (%95CI)
1.44
51-53 yaş arası kadınlar*
1.61
54-57 yaş arası kadınlar*
1.91
58 yaş ≥ kadınlar*
1.14
Postmenopozal kadınlar**
0.88
Halen HRT kullananlar***
0
0.5
1
1.5
2
* 50 yaş altı kadınlarla karşılaştırılmış
** Perimenopozal kadınlarla karşılaştırılmış
*** HRT kullanmayanlarla karşılaştırılmış
Maturitas 2006;53(1):83-88
Erken HRT başlanmasıyla ortalama arteryel kan
basıncında daha fazla azalma olmaktadır
Ortalama arteryel basınçtaki
değişiklik (mmHg)
6 ay, çift kör çalışma, 69 kadın, CEE 0.625 mg/gün veya plasebo
p < 0.001
5
0
-5
p < 0.10
-10
p < 0.001
-15
Menopozdan itibaren ilk 5 yıl içinde HRT
Menopozdan itibaren 5 yıldan sonra HRT
Plasebo
Brownley KA. Am J Obstet Gynecol 2004;190(4):1052-1058
Sonuç
1. Menopoz, kardiyovasküler sistem
üzerinde kardiyovasküler hastalık
riskini artıran etkiler oluşturmaktadır.
2. Menopoz, ciddi problemler oluşturan
metabolik sendromun ortaya çıkmasına
zemin hazırlamaktadır.
HT – KVH Riski
PM kadının bazal hastalık riski
Yaşı
Menopoz yaşı
Menopoz nedeni
Menopozdan itibaren geçen süre
Önceden hormon kullanımı
HT tipleri, verilim yolları ve uygulanan doz
Tedavi boyunca ortaya çıkan medikal
durumlarla ilişkilidir.
Hormon Tedavisi – Koroner Kalp
Hastalığı (KKH)
HT metabolik sendromu birçok yönden
iyileştirir ve diabet riskini azaltır.
HT’nin menopoza yeni girmiş ve 60 yaşından
genç postmenopozal kadınlara başlanıp
devam edilmesi KKH riskini azaltabilmektedir
(“window of opportunity” konsepti).
NAMS Position Statement, Menopause 2008
HT ve Koroner Kalp Hastalığı
Menopoz başlangıcından uzun süre geçmiş olan
kadınlarda kısa süreli HT, KKH riskini artırabilir.
Erken başlanan uzun süreli HT kullanımı, daha
az koroner arter kalsiyumu birikmesi ile
karakterizedir.
HT, halihazırda herhangi bir kadında koroner
proteksiyon primer endikasyonuyla
önerilmemektedir.
İskemik stroke riski artışı nedeniyle HT primer
veya sekonder stroke önleme amacıyla
önerilmemektedir.
NAMS Position Statement, Menopause 2008