Pürin metabolizması II - mustafaaltinisik.org.uk

PÜRİN NÜKLEOTİDLERİNİN
SENTEZ VE YIKILIMI II
Yrd.Doç.Dr. Mustafa ALTINIŞIK
ADÜ Tıp Fakültesi
Biyokimya Anabilim Dalı
Pürin nükleotidlerinin biyosentezi
(IMP’tan AMP ve GMP oluşması)
IMP’tan AMP sentezi, GTP’tan sağlanan enerji ile
adenilosüksinat üzerinden adenilosüksinat sentetaz ve
adenilosüksinat liyaz enzimlerinin etkisiyle iki basamakta
gerçekleşir; birinci basamakta aspartat kullanılır, ikinci
basamakta fumarat ayrılır.
IMP’tan GMP sentezi, ATP’den sağlanan enerji ile
ksantin monofosfat (XMP) üzerinden NAD+gerektiren
IMP dehidrojenaz ve XMP-glutamin amidotransferaz
enzimlerinin etkisiyle iki basamakta gerçekleşir; birinci
ve ikinci basamakta su kullanılır; ikinci basamakta ayrıca
glutamin amino grubu vericisi olarak kullanılır
Riboz -5-fosfattan AMP sentezinde toplam 7, GMP
sentezinde ise 8 yüksek enerjili fosfat bağı
tüketilmektedir.
Pürin nükleotidlerinin de novo
sentezinin düzenlenmesi
Pürin
nükleotidlerinin
de novo sentezi,
feedback kontrol
vasıtasıyla
düzenlenir;
intrasellüler
PRPP
konsantrasyonu
en önemli
düzenleyicidir
PRPP oluşumu
AMP, GMP, IMP
ile inhibe olur.
XMP oluşumu
GMP ile ve
adenilosüksinat
oluşumu AMP
ile inhibe olur
Pürin nükleotidlerinin kurtarılma
yolları 1
Serbest pürin bazları adenin, hipoksantin
ve guaninden pürin nükleotidleri olan
AMP, IMP ve GMP oluşumu için PRPP
gereklidir;
AMP oluşumu adenin-fosforibozil
transferaz etkisiyle katalizlenir;
IMP ve GMP oluşumu hipoksantin-guanin
fosforibozil transferaz etkisiyle katalizlenir
Pürin nükleotidlerinin kurtarılma
yolları 2
Nükleozid monofosfatların
nükleozid difosfat ve nükleozid
trifosfatlara dönüşümü 1
Nükleozid monofosfat kinazlar, nükleozid
monofosfatları nükleozid difosfatlara
dönüştürür.
Oluşan nükleozid difosfatlar da nükleozid
difosfat kinaz etkisiyle nükleozid trifosfatlara
dönüşür.
Nükleozid monofosfatların
nükleozid difosfat ve nükleozid
trifosfatlara dönüşümü 2
Nükleozid
monofosfat
kinazlar, baza
özgünlük
gösterirler, fosfat
kaynağı olarak ATP
kullanırlar ve
bazlarına göre
isimlendirilirler.
Pürin deoksiribonükleotidlerinin
sentezi 1
Deoksirbonükleotidlerin sentezinde önce
ribonükleotidler oluşmakta ve daha sonra
ribonükleozid difosfatlar, ribonükleotid redüktaz
etkisiyle deoksiribonükleozid difosfatlara
indirgenmektedir.
Ribonükleozid difosfatların deoksiribonükleozid
difosfatlara dönüşmesi sırasında NADH kullanılır.
Pürin deoksiribonükleotidlerinin
sentezi 2
Deoksiribonükleozid
difosfatların sentezi,
karmaşık bir
allosterik regülasyon
mekanizması ile
düzenlenir
Pürin biyosentezi inhibitörleri 1
1) Folat biyosentezi inhibitörleri: Sulfonamidler.
2) IMP oluşumunun inhibitörleri: Methotrexate gibi
folat analogları, azaserine ve 6-diazo-5-oxo-Lnorleucine (DON) gibi glutamin analogları
3) AMP ve GMP oluşumunun inhibitörleri:
Hadacidin (N-formil-N-hidroksiglisin) gibi aspartik
asit analogları AMP oluşumunu inhibe eder.
Mycophenolic acid ve ribavarin monophosphate
GMP oluşumunu inhibe eder.
Pürin biyosentezi inhibitörleri 2
4) 6-mercaptopurine, azathiopurine, 6-thioguanine,
vidarabine (adenin arabinosid) gibi pürin analogları,
pürin sentezinin birçok basamağını inhibe ederler.
5) Hydroxyurea, ribonükleozid difosfatın
deoksiribonükleozid difosfata dönüşümünü inhibe
eder.
Pürin nükleotidlerinin yıkılımı
Pürin nükleotidlerinin yıkılımı, 5nükleotidaz etkisiyle fosfat grubunun
ayrılmasıyla başlar;
pürin nükleozid fosforilaz etkisiyle
sürdürülür;
son olarak ksantin oksidaz etkisiyle ürik
asit oluşur
Allopurinol,
hipoksantin
analoğudur;
ksantin oksidazı
inhibe eder.
Pürin nükleotidleri başlıca karaciğerde yıkılırlar
Ksantin oksidaz etkisiyle hipoksantinin ksantine ve
ksantinin ürik aside dönüştüğü reaksiyonların
mekanizması tam olarak anlaşılmamıştır. Molibden
elektron akseptörü olarak rol alır.
Ksantin oksidaz, aynı zamanda süperoksit radikali
(O2-) oluşturur. Superoksit radikali de superoksit
dismutaz etkisiyle hidrojen perokside dönüştürülür.
2O2- + 2H+  H2O2 + O2
Süperoksit radikali ve hidrojen peroksit,
hidroperoksi radikali (HO˙2), hidroksil radikali
(OH˙), hipoklorit (OCl-) gibi reaktif ürünler
oluştururlar.
Pürin nükleotid metabolizması
bozuklukları 1
Gut: Kanda ürat ve idrarda ürik asit artışı ile karakterize.
Ürik asit sentezini azaltmak için allopurinol, atılımını
artırmak için probenecid yararlı
Lesch-Nyhan sendromu: Hipoksantin guanin
fosforiboziltransferaz (HPRT) yokluğu nedeniyle aşırı ürik
asit üretimi ile karakterize
Adenin fosforiboziltransferaz (APRT) eksikliği nedeniyle
kanda ve idrarda 2,8-dihidroksiadenin artışı
Adenozin deaminaz (ADA) ve pürin nükleozid fosforilaz
(PNP) eksikliği nedeniyle lenfosit disfonksiyonu
Myoadenilat deaminaz (AMP deaminaz) eksikliği
nedeniyle yorgunluk ve egzersize bağlı kas ağrısı
Ksantin oksidaz yetmezliği
Pürin nükleotid metabolizması
bozuklukları 2
Pürin nükleotid metabolizması
bozuklukları 3
Pürin nükleotid metabolizması
bozuklukları 4
Pürin nükleotid metabolizması
bozuklukları 5
ADA eksikliğinde T
ve B lenfosit
fonksiyonları bozulur;
PNP eksikliğinde T
lenfosit fonksiyonu
bozulur
Pürin nükleotid metabolizması
bozuklukları 6