Tiroid Hastalıkları ve İnfertilite

Tiroid ve İnfertilite
Dr.Gülnaz Şahin
EU Aile Planlaması ve İnfertilite
Merkezi
15.02.2009
TİROİD BEZİ
TİROİD BEZİ HİSTOLOJİSİ
Tiroid hormon sentezi
TİROİD HORMONLARI
OH
OH
I
I
I
I
I
O
O
NH2
I
O
OH
Thyroxine (T4)
NH2
I
O
OH
3,5,3’-Triiodothyronine (T3)
TİROİD FOLLİKÜL HÜCRELERİNDEN
TİROİD HORMON SEKRESYONU
T4
T3
KOLLOİD
DIT
MIT
TSH
TSH reseptörü
I-
DOLAŞIMDA TİROİD HORMONLARI
• Yaklaşık olarak T4’ün % 99.98’i 3 tip serum
proteinine bağlı olarak bulunur:
Thyroid Binding Globulin (TBG) : ~%75
Thyroid Binding Prealbumin (TBPA veya
transthyretin ): % 15-20
Albumin ~ % 5-10
• Total T4’ün sadece~ % 0.02’si kanda serbest olarak
bulunur
• Yine total T3’ün sadece ~ % 0.4’ü serbesttir.
• Fizyolojik olarak etkin olan sadece serbest
hormonlardır.
T3/T4
• T3’ün biyolojik etkisi T4’ün üç katıdır
• T4 deiyodinase enzimi ile aktif form olan T3’e
çevrilir.
• Dolaşımdaki T3’ün yaklaşık olarak %15 kadarı tiroid
bezinde, geri kalanı T4’ün KC’de deiyodinasyonu ile
oluşur
• T3 ve T4’ün biyosentezi için diyetle iyod alımına
mutlak ihtiyaç vardır (deniz ürünleri, iyotlu tuz vb.günlük ihtiyaç 150-200μgm’dır)
• Tiroid hormonları KC’de metabolize olup safra ile
atılırlar.
HİPOTALAMUS-HİPOFİZ-TİROİD BEZİ
AKSI
TİROİD FONKSİYON TESTLERİ
•
•
•
•
•
•
•
•
TSH
Total T4- Free T4
Total T3- Free T3
Anti-TPO, Anti-Tg Antikorları
Radyoaktif iyot uptake testi
TRH testi
Tiroid sintigrafisi
Tiroid ultrasonografisi
İYOD
• Gebelikte artmış FT4 ve FT3 üretimi için iyod gereksinimi
artar. Iyod, tiroid hormonlarının biyosentezi için gerekli bir
elementtir.
• Önerilen günlük iyod alımı 200 μgm/gün
• Gebelik ve laktasyonda yetersiz iyod alımı yenidoğanda
nörolojik hasara yol açabilir
• Iyot eksikliğinde TSH normal seviyelerdeyken FT4 ve T4’de
düşme, FT3 ve T3’te sabit kalma veya yükselme görülebilir
• Özellikle iyod yetersizliği olan bölgelerde besinlerle takviyesi
sağlanmalı ve gebelikte tiroid fonksiyonları takip edilmeli
• İyod eksikliği dünyada en sık önlenebilir mental retardasyon
nedenidir
BÖLGESEL İYOD EKSİKLİĞİ
TİROİD HORMONU FİZYOLOJİK
ETKİLER
•
•
•
•
•
•
•
Büyümenin desteklenmesi
GIS glukoz absorsiyonu
Metabolik hızın artışı
Kalp hızı artışı
Serum kolesterol seviyesinde azalma
Termogenezisin sağlanması
Karotenlerin Vit A’ya dönüşümünün
sağlanması
TİROİD HASTALIKLARI
• Hipotiroidi
• Hipertiroidi
• Tiroidin otoimmun hastalıları
Hashimato tiroiditi
Graves Hastalığı
• Tiroid nodülleri
• Tiroid kanseri
HİPOTİROİDİ ve İNFERTİLİTE
• Üreme çağındaki kadınlarda hipotiroidi
insidansı : %0.4-0.5
• Subklinik hipotiroidi: %2-4
• Tiroid otoimmunitesi: %5-20 oranında
• Tiroid otoimmunitesi en sık hipotiroidi nedeni
• Anormal seksüel gelişim, menstrüel
düzensizlik, ovulatuvar disfonksiyon ve
infertilite ile sıklıkla ilişkili
HİPOTİROİDİ ve İNFERTİLİTE
• Krassas ve ark. hipotiroidili grupta %23,
ötiroid grupta %8 oranında menstrüel
düzensizlik saptadılar. En sık bulgu
oligomenore
idi.
TSH
yükseldikçe
oligomenore sıklığı artıyordu
• Hipotiroidi aynı zamanda menoraji ile de
ilişkili. Faktör VII, VIII, IX ve XI’de azalmaya
bağlı olarak koagülasyon bozukluğu neden
olabilir
Krassas GE. Thyroid disease and female reproduction. Fertility & Sterility 2000
HİPOTİROİDİ ve İNFERTİLİTE
• Hipotiroidide artmış TRHPRL sekresyonu
• Hiperprolaktinemi pulsatil GnRH sekresyonunu etkileyerek
gecikmiş LH cevabı, ovulatuvar disfonksiyon ve CL
yetmezliğine yol açar, anovulatuar sikluslara neden olur
• Hipotiroidide sex hormon binding globulin (SHBG) azalma,
serbest testesteron ve androstenedionda artma görülür,
hirsutismus insidansı artar
• Ayrıca kumulus hücreleri ve insan oositlerinde tiroid hormon
reseptörleri gösterilmiştir
• T3 ve T4, granulosa hücrelerinde gonadotropin bağımlı
estrojen ve progesteron üretimini stimüle eder
• Cramer ve ark. ART’ de fertilizasyon başarısızlığı olan
vakalarda serum TSH düzeylerini yüksek saptadılar
Cramer et al, Journal of Assisted Reproduction and Genetics 2003
HİPOTİROİDİ ve İNFERTİLİTE
• İnfertil populasyonda prevalansı ile ilgili
çalışmalar kısıtlı
• Arojoki ve ark. 299 infertil kadında %4
oranında artmış TSH ve % 3.3 belirgin
hipotiroidi saptadılar
Arojoki et al, Gynecological Endocrinology 2000
HİPOTİROİDİ ve İNFERTİLİTE
Levotiroxinle tedavi, menstrüel irregülaritenin
düzelmesi ve fertilite restorasyonunda etkili
Poppe et al, Best Practice and Research, 2007
SUBKLİNİK HİPOTİROİDİ (SKH)
• FT4 düzeyleri referans aralığında iken TSH
konsantrasyonunun üst sınırdan yüksek olması olarak
tanımlanır
• TRH stimülasyonu sonrası TSH>20
• TSH için normalin üst sınırında konsensusa
varılamamıştır (2.5- 5 mIU/L). TSH için normalin üst
sınırı 5’den 2.5’a indirildiğinde genel populasyondaki
SKH prevalansı %4’den %20’ye çıkacaktır
• SKH sık rastlanan bir patolojik durumdur (%4-10) ,
kadınlarda > erkekler ve yaşla risk artıyor
SUBKLİNİK HİPOTİROİDİ (SH)
• En sık nedeni kronik otoimmun tiroidittir ve tiroid
otoantikorları ile birliktedir
• Bu hastalarda diğer otoimmun bozukluklar ( Tip 1
diyabet, otoimmun adrenal yetmezlik, çölyak
hastalığı ) daha sıklıkla görülür
• Bu hastaların yıllık %2-5’i hipotiroidizme gider,
artmış TSH ve yüksek otoantikorları olanda risk fazla
SH
• Hastalarda kas zayıflığı, kramplar, soğuk
intoleransı, zayıf hafıza, düşünmede
yavaşlama, depresyon, anksiyete,
konstipasyon, ses kısıklığı, kilo artışı,
reflekslerde yavaşlama gibi hipotiroidi
bulguları olabilir
• Bu grup hastada serum total kolesterol ve
LDL’de artış, insülin direncine artış; KVS için
risk oluşturur
SH ve İNFERTİLİTE
• Üreme çağında insidansı %2-4 civarında bildirilmiştir
• Ovulatuvar disfonksiyonu ve CL yetmezliği olan olgularda
TRH stimülasyon testi ile SH oranı %11.3 ve %24
• Eldar-Geva ve ark. 87 infertil kadında TRH stimülasyon testi
ile % 13.8’inde yüksek TSH yanıtı saptadılar. Ovulatuar
bozukluğu olan grupta (n=39); %20.5 iken, bu oran diğer
infertile etiolojili grupta: %8.3 idi. Bu olguların % 8’inde 3-4
ay sonra basal TSH düzeylerinde de artış olduğu saptanmış .
• Bu nedenle özellikle ovulatuar problemi olan infertil grupta
latent tiroid disfonksiyonu açısından tetkik ve takip
önerilmiştir.
SH ve İNFERTİLİTE
• Abolovich ve ark. 244 infertil kadın ve 155 fertil
kontrol grubunda SH’i ; infertil grupta (n=34) %13.5
ve kontrol grubunda (n=6) %3.9 saptadılar.
Ovulatuar disfonksiyon grubunda ve premature
ovaryan failure grubunda daha sık SH vardı.
• Levotiroksin tedavisi verilen SH’li hastalarda en az 6
aylık izlemde %44 gebelik oranı gözlendi
• Araştırmalarda SH sıklıkla ovulatuvar disfonksiyonlu
hastalarda gözlendi
SH ve İNFERTİLİTE
TİROİD OTOİMMUNİTESİ VE
İNFERTİLİTE
• Tiroid antikorları kadınlarda erkeklerden 5-10 kat
fazla görülür
• Bu sıklığın X’e bağlı yada östrojen hormonunun
etkisi ile olduğu düşünülmektedir
• Üreme çağındaki kadınlarda en sık görülen otoimmun
bozukluktur (%5-20 kadında)
• Tiroid disfonksiyonunun en sık nedeni ancak TFT
etkilenmeyebilir, tanı gecikebilir
• Tiroid otoimmunitesi ile infertilite bağlantısını
araştıran bir çok çalışma vardır
TİROİD OTOİMMUNİTESİ VE
İNFERTİLİTE
• TAI ile endometriozis arasındaki ilişkiye dikkat çekilmiştir.
(% 25 vs %14:Abolovich et al., %44 vs %9: Gerard et al.,
RR:3.57 Poppe et al.)
• Prematür ovaryan kayıplı hastalarda TAI sıklığı da
gözlenmiştir: ortak otoimmun süreç? (Abolovich et al.)
• Polikistik over sendromlu hastalarda 3 kat daha fazla TAI
prevelansı bildirilmiştir (%27 vs. %8 Janssen et al.)
• Tiroid otoimmunitesi ile infertilite arasındaki bağlantıyı
açıklayan mekanizmalar spekülatiftir ve henüz konu ile ilgili
bir hayvan modeli veya in-vitro veri bulunmamaktadır
TİROİD OTOİMMUNİTESİ VE
ABORTUS
• TAI ile abortus riski arasındaki ilişkiye birçok
çalışmada dikkat çekildi.
• Abortus riskinde 3-5 kata varan artışlar (diğer
otoantikorların varlığından bağımsız)
• Stagnaro-Green ve ark. (1990) ; 552 gebede
I.trimesterde TAI taraması sonucu TAI+ olan
grupta 2 kat fazla abortus oranı saptadı
TİROİD OTOİMMUNİTESİ VE
ABORTUS
Abortus sıklığı ile ilgili olası mekanizmalar;
 Immun sistem imbalansı (Anormal Tlenfosit fonksiyonu)
 Gebelikle birlikte tiroid disfonksiyonu
gelişme riski (TSH’da sınırda artma, FT4’de
hafif düşüklük)
 İleri yaş (TAI+olan grup genellikle sağlıklı
kontrollerden daha yaşlı)
TİROİD OTOİMMUNİTESİ VE
ABORTUS
• Prummel ve ark. yaptığı meta-analizde TAI+ ile
abortus açısından RR: 2.30 (%95 CI: 1.80-2.95) (8
olgu kontrollü ve 10 prospektif çalışma)
• Negro ve ark. çalışmasında; 984 gebede %12 TPO
Ab+ prevalansı. Otoimmun tiroid hastalığı olan ve
eutiroid olan bu grupta L-Tiroksin ile tedavi ile
abortus ve prematür doğum oranlarında anlamlı
azalma, tedavi almayan grupta %19 subklinik
hipotiroidi gelişimi rapor edildi.
Prummel M et al, European Journal of Endocrinology 2004
Negro et al, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2006
TİROİD OTOİMMUNİTESİ VE
TEKRARLAYAN ABORTUS
TİROİD OTOİMMUNİTESİ VE
TEKRARLAYAN IVF BAŞARISIZLIĞI
• Bussen ve ark. çalışmasında tekrarlayan ART
başarısızlığı olan ötiroid 24 kadın ve aynı
sayıda infertil ötiroid hastada tiroid antikorları
araştırıldı.
Çalışma grubunda 13/24 (%55) ve kontrol
grubunda 2/24 (%8) oranında tiroid ab+ idi
• Benzer olarak Geva ve ark. tekrarlayan IVF
başarısızlığı olan grubta kontrollere göre daha
yüksek tiroid ab+ bildirdiler.
Bussen et al, Human Reproduction 2000
Geva et al, Human Reproduction 1995
TİROİD OTOİMMUNİTESİ ve ART
SONUÇLARI
• Kutteh ve ark. ART uygulanan 873 infertil ve
200 fertil kontrol grubunda eşit oranda tiroid
ab+ saptadılar (%16.5 vs %14.5)
• Tiroid ab+ grupta ART sonrası gebelik,
gebelik kaybı ve doğum oranları, tiroid abolan grupla benzer bulundu.
Kutteh et al, Human Reproduction, 1999
TİROİD OTOİMMUNİTESİ ve ART
SONUÇLARI
• Poppe ve ark. çalışmasında 234 hasta ilk ART
uygulamasından önce tiroid ab+ açısından
taranmış. Tiroid ab+ grupta (%14) gebelik
oranları ab- grupla benzer (% 53 vs %44)
saptanmış. Fakat düşük oranları tiroid ab+
grupta anlamlı olarak daha yüksek (%53 vs.
%23) RR:3.37***
Do increased thyroid antibodies have any effect on
first ART cycles of euthyroid women?
• EU Aile Planlaması ve İnfertilite Merkezi
• 2005 Ocak-2006 Aralık
• 329 ötiroid infertil hastada ilk ART siklusları öncesi tarandı
• %15.1 (50/329) hastada Anti TG ve/veya Anti TPO+
(% 13.3 Anti TG, % 6 Anti TPO + )
• Ab+ grupla Ab- grup infertilite etioloji dağılımları benzer
ASRM-2007
Do increased thyroid antibodies have any effect on
first ART cycles of euthyroid women?
Ab+ Grup n, %
(n=50)
Kontrol Grup n,%
(n=279)
10 (20)
65 (23.3)
Male faktör
28 (56)
175 (62.5)
Tuboperitoneal
7 (14)
31(11.1)
Ovulatuar
4 (8)
4 (1.4)
Uterin
1 (2)
2 (0.7)
Diğer
0
2 (0.7)
Etioloji
Idiopatik
Ab+ Grup n, %
(n=50)
Kontrol Grup n,%
(n=279)
Yaş
32,5±5,1
30,8±4,7
İnfertilite Süresi
8,1±5,3
7,3±4,8
TSH
2,2±1,0
1,7±2,0
FT3
2,8±0,4
3,0±0,5
FT4
1,1±0,2
1,2±0,4
TG-Ab
115,8±136,4
20,0±5,5
TPO-Ab
73,6±148,0
11,4±4,5
FSH
6,4±2,0
6,4±2,3
Total FSH doz
2435,5±774,1
2318,6±699,8
PRL
19,4±10,1
20,4±14,6
Oosit sayısı
11,7±6,2
12,3±7,3
MII oosit
8,8±5,6
10,1±6,4
Transfer embryo sayısı
2,9±0,3
2,8±0,5
Gebelik oranı
36,0% (18/50)
40,5% (113/279)
• EU Aile Planlaması ve İnfertilite Merkezi
• 2005-2007 Aralık
• 921 infertil ART öncesi
• 208 hastada (% 22.6) Antikor +
• Toplam 112 hastada (% 12.2) tiroid problemi +
 Hipertiroidi
%1.1
 Hipotiroidi /Tiroidit %7.3
 Opere
%1.8
 Nodüler guatr
%1.5
Ab+ Grup n, %
(n=208)
Kontrol Grup n,%
(n=713)
Yaş
33.1±5.1 *
32.2±4.9 *
İnfertilite Süresi
8,5±5,4
8,3±5,0
TSH
2,1±1,8 *
1,5±0,9 *
FT3
3,0±0,5
3,0±0,5
FT4
1,0±0,2
1,1±1,1
TG-Ab
216,8±466,1
20,0±3,7
TPO-Ab
178,6±325
11,2±4,0
FSH
7,1±3,9
6,9±3,6
Total FSH doz
2398,5±756,5
2348,8±775,9
PRL
18,7±9,3
19,0±12,7
Oosit sayısı
11,7±6,2
12,3±7,3
MII oosit
7,8±5,0
8,3±6,0
Transfer embryo sayısı
2,5±0,7
2,5±0,7
Ab+ Grup n, %
(n=208)
Kontrol Grup n,%
(n=713)
Gebelik Oranı
% 41.3 (86/208)
% 41.1 (293/713)
Biyokimyasal Gebelik
% 10.5 (9/86)
%10.9 (32/293)
Abortus Oranı
% 14.0 (12/86)
%14.7 (43/293)
Canlı Doğum
% 70.9 (61/86)
% 72.0 (211/293)
Ab+ Grup
Tedavi+ (n=63)
Ab+Grup
Tedavi – (n=145)
Gebelik Oranı
%47.6 (30/63)
% 38.6 (56/145)
Erken Gebelik Kaybı
% 20 (6/30)
%26.7 (15/56)
Canlı Doğum Oranı
% 73.3 (22/30)
%69.6 (39/56)
Total n=809
Ab+ Grup n, %
(n=138)
Kontrol Grup n,%
(n=671)
Yaş
33.3±5.0 *
32.1±4.8 *
İnfertilite Süresi
8,7±5,3
8,2±5,0
TSH
1,9±1,0 *
1,5±0,8 *
FT3
3,0±0,4
3,0±0,4
FT4
1,0±0,2
1,0±0,9
TG-Ab
118,5±137,2
20,0±3,8
TPO-Ab
69,3±130,5
11,2±4,0
FSH
7,4±4,1
6,9±3,6
Total FSH doz
2457,4±815,5
2339,8±768,8
PRL
18,2±9,1
18,9±12,7
Oosit sayısı
9,7±7,6
10,4±7,3
MII oosit
8,0±5,0
8,5±6,1
Transfer embryo sayısı
2,5±0,7
2,5±0,7
Ab+ Grup n, %
(n=138)
Kontrol Grup n,%
(n=671)
Gebelik Oranı
% 38.4 (53/138)
% 40.7 (273/671)
Biyokimyasal Gebelik
% 15.1 (8/53)
%10.6 (29/273)
Abortus Oranı
% 13.2 (7/53)
%14.3 (39/273)
Canlı Doğum
% 67.9 (36/53)
% 72.5 (198/273)
HİPOTİROİDİ ve GEBELİK
• Gestasyon öncesinde ötiroid olan birçok AIT’li kadın
ile SH’li hastada, gebelikte artan tiroid hormon
ihtiyacı karşılanamayabilir, ilerleyen hipotiroidi
tablosu gelişebilir
• Gebelikte hipotiroidi erken ve geç birçok
komplikasyon riski yaratır (abortus, anemi,
preeklampsi, ablatio plasenta, erken doğum ve
postpartum hemoraji)
• Uygun dozda tiroid hormon tedavisi ile riskler
minimalize edilebilinir
HİPOTİROİDİ ve GEBELİK
• Yeterli maternal tiroid bezi fonksiyonu fetal nörolojik gelişim
için şarttır. Özellikle gebeliğin ilk yarısında tanı almamış
hipotiroidili hastaların fetal nörolojik gelişiminde sorun riski
var
• Maternal serum FT4 düzeylerinin izlemi oldukça önemli
• Tiroid hormonlarının gebelik boyunca fetal dolaşımdaki
miktarı giderek artar
• Gebeliğin 5. haftasında T3 ve T4 amnion sıvısında
gösterilmiştir
• Gebeliğin 9. haftasında fetal beyin kortexinde tiroid
reseptörleri gösterilmiştir.
HİPERTİROİDİ ve İNFERTİLİTE
• TSH düşük, FT4-FT3 yüksek
• En sık nedeni Graves Hastalığı, diğer nedenler toxic
guatr ve tiroiditler
• Kadınlarda daha sık, genel populasyonda %1.5
• Menstrüel düzensizlikler olabilir
• SHBG artmış, androjenlerden estrojenlere dönüşüm
artmıştır
• Gonadotropinlerde artış olabilir
• Tedavi ile siklus düzensizlikleri normalize edilebilir
• İnfertilite ile ilgili çalışmaların çoğu kontrol grubu
olmayan, retrospektiv özellikte
TİROİD FONKSİYON TARANMASI
• Aile öyküsü
• Geçirilmiş tiroid cerrahisi, tiroid fonksiyon bozukluğu öyküsü,
postpartum tiroidit öyküsü
• Tiroid disfonksiyonunu düşündüren semptomların bulunması,
guatr varlığı
• Infertilite
• Öyküde tekrarlayan düşük veya preterm doğum varlığı
• Tip 1 DM
• Tiroid antikorları ve/veya diğer otoimmun antikor varlığı
• Öyküde baş/boyun bölgesine radyasyon uygulaması
SONUÇ
• Tiroid hormonları üreme fonksiyonunda direkt
overler üzerine ve seks steroidleri üzerine
etkileri ile önemli rol oynarlar
• Tiroid fonksiyon bozuklukları menstrüel
düzensizlik ve infertiliteye neden olabilir
• İnfertil hastalar TF açısından taranmalıdır
• Hipotiroidi saptandığında tiroksin ile tedavi
normal fertilite restorasyonunda etkili
SONUÇ
• TAI’li kadınlarda abortus riski artmıştır
• Gebelikte hipotiroidi hem anne hem de bebek
için komplikasyon sıklığında artış ve kötü
neonatal sonuçlar ile ilişkilidir, bu nedenle
tarama ve tedavi önemlidir
• Subklinik ve belirgin HT olan kadınlarda
infertilite tedavisi yanısıra ve gebelikte
levotiroksin tedavisi uygulanmalıdır
İlginiz için teşekkürler…