Slayt 1 - Nefroloji Bilim Dalı

Esansiyel Hipertansiyon
Bir Böbrek Hastalığıdır
Dr. Şehsuvar Ertürk
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Nefroloji Bilim Dalı
Prof. Dr. Nuri Kamel Anısına
2. Hipertansiyon ve Adrenal Bez Hastalıkları Sempozyumu
5 Haziran 2010, Ankara
Hedef
• Esansiyel (primer) hipertansiyonda
böbreğin temel rolünü anımsamak.
Sunum planı
• Hipertansiyon patojenezi hipotezleri - tarihçe
• Böbreğin temel rolünün deneysel ve klinik kanıtları
• Böbreğin temel rolünün mekanizmaları
GFH azalması
Sodyum transport mekanizmaları
Böbrek iskemisi
• Özet ve Sonuç
(Vazokonstriksiyon-Oksidatif stres-İnflamasyon)
There is no god , but Allah.
Hipertansiyon bir vasküler hastalıktır,
Hipertansiyon bir endokrin hastalıktır,
Hipertansiyon bir vasküler hastalıktır.
Böbrek yalnızca vasküler bir organdır.
Hipertansiyon bir endokrin hastalıktır.
Böbrek yalnızca endokrin bir organdır.
Kan basıncının normal fizyolojisi
• Kalbin atım volümü artışı (SV)
• Kalbin atım sayısında artış (f)
• Çevresel damar direnci artışı (TPR)
KB = CO x TPR
= (SV x f) x TPR
Hipertansiyon patojenezi-hipotezler
• Böbrek hastalığı
• Sistemik vasküler hastalık
• Dolaşkan faktörler
• Genetik faktörler
• Çevresel faktörler
• Nöral mekanizmalar
• Diğer vazoaktif sistemler
Uygunsuz RAS aktivasyonu
Endotel disfonksiyonu-NO azalması
İntrarenal AII, ET1 artışı
Kallikrein-bradikinin azalması
Hipertansiyon patojenezi-hipotezler
Bright-1836
Hipertansiyon böbrek hastalığının erken bir göstergesidir.
Hipertansiyon patojenezi-hipotezler
Gull, Sutton-1872
Folkow-1987
Arteriyoler hasar
Küçük damar
lümen daralması
Kalp ve böbrekte
yüklenme
Periferik damar
direnci artışı
Hipertansiyon
Mahomed-1874
Kanda bulunan toksin
(Ürik asit, Kurşun)
HİPERTANSİYON
Böbrek, Kalp, Damar
hastalığı
Volhard-1914
Kırmızı
Benign
HİPERTANSİYON
Soluk
Malign
Renal-Sistemik
Arteriyoloskleroz
Sempatik sinir sistemi
aktivasyonu
Böbrek kaynaklı
vazokonstriktörler
Hipertansiyon-Böbrek
Bright-1836
Hipertansiyon böbrek hastalığının erken bir göstergesidir.
Traube-1856
BÖBREK HASARI
HİPERTANSİYON
İdrar miktarında
azalma
Arteriyel sistemde
sıvı volümü artışı
Starling-1909
Total vücut sodyum ve su dengesi
renal arteriyel perfüzyon basıncı sayesinde ayarlanır.
Goldblatt-1934
Çift böbrek-tek darlık
Hipertansiyon
Hipertansiyon böbrekteki mikrovasküler hastalığa bağlıdır.
•
Esansiyel HT’li bireylerin
%90’ından fazlasında iskemik
tübüler değişiklikler ve
arteriyoloskleroz saptanır.
•
•
Böbrek biyopsilerin %10
kadarında tübüler hasar
olmakla birlikte, arteriyoler
hasarın belirgin olmayışı.
Renal arteriyoler hasarın
kendiliğinden gelişme
mekanizması??
Tuz-hipertansiyon ilişkisi
Allen-1920, Dahl-1960, Guyton-1972
•
•
•
•
Toplumlarda tuz alımı hipertansiyon sıklığı ilişkili
KBY’de HT sık (sodyum atılımı bozuk)
Tuz kısıtlaması kan basıncını düşürür
Tuz kısıtlaması kardiyovasküler olumlu etkili
Bazı bireylerde tuz kısıtlamasına daha iyi kan basıncı yanıtı
(Tuz duyarlı-Tuz dirençli)
Arthur C. Guyton (1919-2003
Basınç-Natriüretik yanıt
5
Na
Alım/
Atılım
(xnormal)
Tuz
duyarsız
4
Tuz
duyarlı
3
Normal
Hipertansif
2
1
50
100
150
Ortalama arteriyel kan basıncı (mmHg)
2000’ler
Navar, Johnson, Vaziri, Rodriguez-Iturbe, Crowley…
•
•
•
•
•
İntrerenal RAS
İskemi
İnflamasyon
Oksidatif stres
Renal mikrovasküler, tübülointersitisyel hasar
Fizyolojik
Moleküler genetik
Böbreğin rolü-deneysel kanıtlar
•
•
•
•
Spontan hipertansif
Dahl tuz duyarlı
Milan HT
Prague HT
Normotansif sıçanlara
böbrek transplantasyonu
Hipertansiyon
• Normal sıçan
Spontan hipertansiflere
böbrek transplantasyonu
KB normalleşmesi
Kan basıncı düzeyini böbreğin genetik özellikleri belirler.
Sistemik vasküler hastalık hipertansiyonun temel sebebi olamaz.
Böbreğin rolü-klinik kanıtlar
• Ailesinde HT öyküsü olan donörlerden yapılan böbrek
transplantasyonunda, ailede HT öyküsü olmayanlardan
yapılanlara göre kan basıncı düzeyi daha yüksek,
• HT donörlerden renal greft alan hastalarda, normotansif
donörlerden alanlara göre kan basıncı düzeyi daha yüksek,
• Normotansif donörlerden renal greft alan primer
hipertansiyonlu zenci hastalarda kan basıncı normalleşiyor.
Kan basıncı düzeyi greft böbreğin intrensek özelliklerine bağlıdır.
Böbrek-hipertansiyon ilişkisi
mekanizmalar
1. Glomerüler filtrasyon hızı azalması
2. Sodyum transportu
3. Böbrek iskemisi
1. GFR bağımlı (renoprival) mekanizma
• Nefrektomili ve böbrek hasarı olan hayvanlarda
hipertansiyon gelişir.
• İnsanlarda hafif GFR azalmasında (<90) bile
hipertansiyon sıklığı artar.
• Etkin olduğu durumlar: ABY, KBY, DM, Yaşlanma
Renal hasar
GFR
Renal SSS
Vazokonst.
Vazodilatör
Sodyum-Sıvı
HİPERTANSİYON
2. Sodyum transport mekanizmaları
Toplayıcı kanallardan reabsorpsiyon artışı
Toplayıcı kanal esas hücre
•
•
•
•
ENaC gen polimorfizmi
ENaC sunusunda artış
Aldosteron artışı
Mineralokortikoid reseptör aktivasyonu
İdrar
Kan
İdrar
Kan
Williams SS. Curr Opin Pediatr 19: 192-98, 2007
Renal kan akımının otoregülasyonu
• Renal kortikal kan akımı dar sınırlar içinde
tutulurken, medüller kan akımı perfüzyon basıncı
ile daha fazla değişim gösterir.
(80’den 160 mmHg’ya yükselme ile %5-10 artar)
• Bu durum, vasa recta basıncı artışı, intersitisyel
basınç artışı sonucunda natriürezde artışa yol
açar.
• Medüller kan akımının otoregülasyonunda
bozulma (RAAS aktivasyonu), basınç-natriüretik yanıtı
bozarak, hipertansiyona sebep olabilir.
(SHR’larda medüller kan akımı yavaşlaması kan basıncı yükselmesine
öncülük eder)
3. Böbrek iskemisi
Vazokonstrüksiyon-Oksidatif stres-İnflamasyon
Sempatik aktivasyon
Oksidatif stres
RAS aktivasyonu
Endotel disfonksiyonu
Hipokalemi
İlaçlar
AII
Afferent
vazokonstriksiyon
ROS
NO
Trbxn
Tübüler iskemi / İnflamasyon
Sodyum birikimi
Hipertansiyon
Renal arteriyoler hastalık
İntersitisyel infiltrasyon
(T hücre/Makrofaj)
Azalmış nefron sayısı
• Düşük doğum ağırlığı
• Konjenital oligonefropati
Nefron sayısı
Glomerüloskleroz
Filtrasyon yüzey alanı
Afferent arterioler hastalık
İntersitisyel inflamasyon
Hipertansiyon
Nefron sayısı-hipertansiyon
•
•
•
•
Trafik kazası sonucu ölen 20 olgu-otopsi
10 primer hipertansif, 10 normotansif
Yaş: 35-59 y
Nefron sayısı (median)
702,379 – 1,429,200
• Glomerül hacmi (median)
6.5x10-3 – 2.79x10-3 mm3 (p<0.001)
Keller G, et al. New Eng J Med 348: 101-8, 2003
Nefron heterojenitesi
İskemik nefronlar
Afferent konstriksiyon/lümenin intrensek darlığı
RAS
Normal nefronlarca sodyum atılımında bozukluk
Hipertansiyon
İntrauterin çevre etkisi
Sıçanlarda nefrojenez sırasında protein kısıtlaması
Maternal protein alımı
İntrarenal
Renin, AII
Nefron sayısında azalma
Renal gelişim bozukluğu
Hipertansiyon
Woods LL. Curr Opin Nephrol Hypertens 9:419-25, 2000
Edinsel tübülointersitisyel hasar
• Sıçanlarda
AII infüzyonu (iki hafta)
Fenilefrin
Yaşlanma
Kronik hipokalemi
Mikrovasküler +Tübülointersitisyel hasar ve
tuz duyarlı hipertansiyona yol açar.
Edinsel tübülointersitisyel hasar-HT
Biyopsi:
Arteriolopati
TI Hasar
Anjiotensin II
Yüksek Na diyet
Dinlenim
Hipertansif
Düşük Na diyet
Normotansif
Hipertansif
Normotansif
Normotansif
Yüksek Na diyet
Normotansif
Normotansif
Johnson RJ, et al. New Eng J Med 346:913-23, 2002
Renal inflamasyon/oksidatif stres tedavisi
Hipertansiyonun önlenmesi
•
•
•
•
•
Deneysel Model
Dahl tuz duyarlı
Spontan hipertansif
NOS inhibisyonu
AII infüzyonu
Angtn transjenik
•
•
•
•
•
Tedavi
Vitamin C, E
MMF
MMF
MMF
Dexamethasone
Vaziri ND, et al. Nature Clin Pract Nephrol 2:582-93, 2006
Yiğit Özgür
AT1A reseptör knock-out
böbrek transplantasyon modeli
Normal kan basıncı ayarlanmasında hem böbrek,
hem de sistemik dokulardaki AT1r eşit etkinliğe sahiptir.
Crowley SD, et al. J Clin Invest 115:1092-99, 2005
Kan basıncının RAS yolu ile regülasyonunda böbrek ve
sistemik dokuların rolleri farklıdır.
Hipertansiyonda temel rolü böbrek oynamaktadır
(sodyum reabsorpsiyonu ile). SSS ve aldosterondan bağımsızdır.
Crowley SD, et al. Proc Natl Acad Sci USA 103:17985-90, 2006
Sol ventrikül hipertrofisi hipertansiyonun sonucudur.
Kardiyak AT1r’lerle ilişkisi yoktur.
Böbrek devre dışı olduğunda sistemik, böbrek dışı AT1r’ler
hipertansiyon ve SVH oluşturamaz.
Crowley SD, et al. Proc Natl Acad Sci USA 103:17985-90, 2006
İntrarenal RAS
Prieto-Carrasquero MC, et al. J Am Soc Hypertens 3:96-104, 2009
İntrarenal RAAS mı /SSS aktivitesi artışı mı?
• İntrarenal AII hem innerve, hem de denerve
böbreklerde eşit miktarda bulunur.
• AII infüzyonu ile oluşturulan hipertansiyon
renal denervasyondan etkilenmez.
• AII aracılıklı hipertansiyon modelinde,
önceden renal denervasyon yapılması
hipertansiyon gelişimini engelleyemez.
Navar LG. J Appl Physiol. doi:10/1152 japplphysiol.00182.2010
Özet
• Primer hipertansiyon, genetik, çevresel ve
intrauterin çevresel faktörlere bağlı olarak,
böbreğin normal kan basıncı düzeylerinde
su ve sodyumu vücuttan uzaklaştırmasındaki
primer ya da sekonder yetersizlik sonucu
gelişir.
• Böbrek-hipertansiyon ilişkisinde iskemi,
oksidatif stres ve inflamasyona bağlı yapısal
ve işlevsel böbrek bozuklukları rol oynar.
Sonuç
Hipertansiyon bir vasküler hastalıktır.
Hipertansiyon bir endokrin hastalıktır.
Böbrek bir vasküler organdır.
Böbrek bir endokrin organdır.
Hipertansiyon bir böbrek hastalığıdır.
Son söz
Hipertansiyonda kalbi böbrek kırar.