Aktif ve pasif immünizasyon

1
Sonradan Kazandırılan Aktif ve Pasif Bağışıklık
İngiliz bilim adamı Edward Jenner inek çiçeği virusunun insanlarda çiçek gelişimini
göstermesi ile ilk aşı kullanılmıştır. Tarihler 1778 yılını gösteriyordu ve ilk canlı atenue aşı
kullanılmıştı. Aşı bireyi bir hastalıktan korumak, toplumdan bir hastalığı eradike etmek
amacıyla uygulanır. Dünya Sağlı Teşkilatı (WHO) uyguladığı başarılı aşı programı ile 1977
yılında çiçek hastalığını dünya üzerinden kaldırmıştır.
Ulusal ve uluslar arası düzeyde yapılan aşı programlarının temel amaçları;
1.-Boğmaca, difteri, tetanoz ve kuduz gibi hastalıklarda semptomların gelişmesini
engellemek.
2.-Kızamık, kabakulak, kızamıkçık, varicella-zoster virus, Haemophilus influenzae B ve
Streptococcus pneumoniae yayılımını kontrol etmek.
3.-Poliyomyelit ve çiçek hastalığının eradikasyonunu sağlamak.
Hastalıkların kontrolü için aşı programlarının yanında hastaların karantinaya alınması,
kaynakların kurutulması, vektörlerin kontrol edilmesi gibi programlar uygulanmalıdır.
Bağışıklama (immünizasyon) kaç çeşit olabilir? Hemen aklımıza pasif ve aktif bağışıklama
yanıtları gelmektedir. Saf halde antikorun ve antikor içeren serumun verilmesi ile hızlı ama
geçici bir bağışıklama elde edilir. Bu tür bağışıklama kısa süreli koruma veya tedavi için
kullanılmaktadır. Anneden plasenta ve süt ile bebeğe geçen antikorlarda pasif bağışıklamaya
güzel birer örnek teşkil etmektedir.
Aktif bağışıklık mikrop ile karşılaşma sonrası ortaya çıkabileceği gibi mikrop antijenlerinin
aşı içinde verilmesi ile de oluşturulabilir. Mikrop veya onun antijenleri ile karşılaşan bireyler
tekrar karşılaşmada daha hızlı ve etkili bağışık yanıt ortaya çıkarmakta ve hastalık gelişimini
engellemektedir.
Aşı ile bir çok hastalık engellenebilir olmasına karşılık halen çeşitli nedenler ile aşılama
programları aksamaktadır. Bunlar arasında en önemlisi 2 neden olarak; (1)özellikle
gelişmekte olan ülkelerde pahalı geldiği için uygulanamamaktadır ve (2) ihmal edilmektedir.
Bir örnek olarak kızamık hastalığının yılda 2 milyon çocuğun ölümüne neden olduğunu ve
zengin bir ülke olan A.B.D’de salgın beklendiğini verebiliriz.
Vaccinia terimi vaccinia virusundan gelmektedir. Poxvirus ailesinin virulansı az olan bu virus
çiçek aşılaması için kullanılmıştı. Ama şimdi bu konunun detaylarına girmeden aşı konusunda
beklentilerimizi biraz açmak istiyorum.
Etkili bir aşılama için aşağıdaki faktörler göz önüne alınmalıdır.
1. Sadece antikor cevabının ortaya çıkması tüberküloz gibi hücreiçi enfeksiyonlar için
yararlı değildir. T lenfosit cevabı gereklidir.
2
2. Sadece hücresel immün cevap Streptococcus pneumonia pnömonisini engellemek için
yeterli değildir. Opsonizasyon yapan antikorlar gereklidir.
3. Kanda yüksek seviyede antikor cevabı poliodan korunmak için yeterli değildir.
Salgısal IgA konsantrasyonu önemlidir.
4. Sitotoksik T hücrelerinin aktivasyonu hepatit gibi durumlarda tehlikelidir. Karaciğer
hasarına neden olur.
Aşılamada temel beklentiler :
1. Cevap süresi önem taşımaktadır. Kısa süreli yolculuklar için yapılan aşılamada hafıza
hücrelerinin oluşması beklenmeyebilir ama gelecekte bir temas söz konusu ise hafıza
hücresi oluşmalıdır. Ayrıca canlı aşıların koruma süresi uzun olmaktadır.
2. Aşı sağlıklı kimselere yapılmaktadır. Güvenilir olması hedeflenmektedir. Bu konuda
Lubeck salgınını size hatırlatmak isterim.
3. Aşı stabilitesi özellikle attenue canlı aşılar için önem taşımaktadır. Üretildiği alandan
uygulandığı sahaya kadar soğuk zincir içinde ulaşması gerekmektedir. Kamerun’da
yapılan bir çalışmada Kızamık aşılarının 1/6’sının hastalara istenen formda ulaştığı
gösterilmiştir. Attenue polia aşısı 1 yıl 4 derecede stabil olmasına karşılık 37 derecede
sadece birkaç gün dayanıklıdır.
4. Aşı gelişmekte olan ülkelerin de ulaşabileceği ucuzlukta olmalı ve yeni teknolojiler ile
maliyetler azaltılmalıdır.
Şu an aşıları ikiye ayırabiliriz; canlı aşılar ve inaktive veya subunit aşılar olmak üzere.
İnaktif Aşılar
Bazı durumlarda mikroorganizmanın attenuasyonu mümkün olmaz veya vahşi forma dönme
riski vardır. Bu gibi koşularda inaktif aşılar kullanılır. İnaktif halde aşılar ile yüksek miktarda
antijen verilerek antikor oluşması sağlanır. Aşı içinde canlı mikrop verilmediği için
enfeksiyon riski yoktur. Aşı içinde kullanılan mikrop kimyasal maddeler (formaldehit, vb), ısı
ile inaktif hale getirildiği gibi bakteri veya virusun kendisi değil komponentleri saf halde
kullanılarak da aşı hazırlanabilir. Hazırlanan aşı preparatının daha fazla uyarımda bulunması
için adjuvan olarak tanımlanan maddeler kullanılır. Kullanılan adjuvanlardan birisi de
alumdur. Bakteri hücre duvarı komponentleri, lipozom ve sentetik polimerler adjuvan etkisi
göstermektedir. Kullanılan adjuvanlar aşının doğurduğu cevabın TH1 veya TH2 yönünde
olmasını etkilemektedir. Kolera toksininin atenue formu ve Escherichia coli lenfotoksini (LT)
sekretuvar IgA salgılanmasına neden olan potent adjuvanlar olarak geliştirilmişlerdir.
3
Atenue edilemeyen yani virulansı azaltılamayan bir çok bakteri virus için inaktif aşılar
kullanılmaktadır.
Özellikle tekrarlayan enfeksiyonlara neden olan veya onkojenik
mikroplarda bu tür aşılar kullanılmaktadır. İnaktif aşılar bazı özellikleri dışında güvenilir
preparatlardır. Aşının içerdiği komponentlerden birisine karşı allerji var ise sorun olmaktadır.
Örneğin bir çok aşı yumurtada hazırlanmaktadır. Dolaysıyla yumurtaya kaşı alerjisi olanlarda
kullanılamazlar. Ancak inaktif aşılar ile ortaya çıkan immün cevap TH2 (antikor) yönündedir.
Güçlü bir bağışıklık hafızası oluşturmazlar daha doğrusu canlı aşıların ortaya çıkardığından
daha zayıf cevap oluştururlar. O zaman canlı ve cansız aşıları bir tablo halinde inceleyerek
avantaj ve dezavantajlarına bakalım.
Özellik
Canlı
Ölü
Veriliş yolu
Doğal veya enjeksiyon
Enjeksiyon
Antijen miktarı
Az
Çok
Doz sayısı
Tek
Birden fazla
Adjuvan gerekliliği
Hayır
Evet
Bağışıklık süresi
Uzun
Kısa
Antikor cevabı
IgG, IgA
IgG
Hücresel cevap
İyi
Kötü
Isıya duyarlı
Evet
Hayır
Etkileşim
Bazen
Yok
Yan etki
Nadir, hafif
Nadir, ağrı
Virulans kazanma
Nadir
Yok
İnaktif aşılar için yukarıdaki tabloda gördüğümüz özelliklerden önemli olanları maddeler
halinde sıralamak istersek :
1. Bağışıklık hayat boyu değildir.
2. Bağışıklık sadece humoral olup hücresel olmayabilir.
3. Aşı lokal IgA cevabı ortaya çıkarmaz.
4. Tekrarlayan doz genellikle gereklidir.
5. Büyük miktarda doz gereklidir.
İnaktif bakteri aşılarına baktığımız zaman başlıca 3 tür olduğunu görürüz; toksoid, ölü bakteri
ve kapsül veya protein alt birim aşıları olmak üzere.
özetlenmiştir.
Bakteri aşıları aşağıdaki tabloda
4
Bakteri
Aşı
Kimler
Corynebacterium diphtheriae
Toksoid
Çocuk ve yetişkin
Clostridium tetani
Toksoid
Çocuk ve yetişkin
Bordetella pertussis
Ölü hücre ve komponent
Çocuk
Haemophilus influenzae B
Kapsül polisakkarit
Çocuk
Kapsül
polisasakkarit-
protein
Neisseria meningitis A ve C
Kapsül polisakkarit
Asplenik, seyahat, çocuk
Streptococcus pneumoniae
Kapsül polisakkarit
Asplenik, çocuk, yaşlı
Kapsül
polisasakkarit-
protein
Vibrio cholerae
Ölü
Seyahat
Salmonella typhi
Ölü, polisakkarit
Seyahat, lağım işçisi, ev
halkı
Bacillus antracis
Ölü
Meslek, asker
Yersinia pestis
Ölü
Meslek
Francisella tularensis
Canlı, atenue
Meslek
Coxiella burnetti
İnaktif
Meslek
Mycobacterium tuberculosis
Canlı, atenue
?
Borrelia burgdorferi
Subunit
Seyahat
İnaktif virus aşıları dediğimiz zaman aklımıza polio, hepatit A, influenza ve kuduz
gelmektedir. Salk aşısı polio inaktif aşısına verilen isimdir ve IPV olarak da kısaltılabilir. Salk
ve influenza aşıları formaldehit ile inaktif hale getirilmiş aşılardır. İnfluenza aşısı o yıl için
hastalık yapan viruslardan hazırlanmaktadır. Kuduz aşısı geçmişte koyun, tavşan beyninde
veya ördek embriyosunda hazırlanıyordu. Günümüzde ise insan diploid hücre kültürlerinde
üretilip inaktif hale getirilmiş formu kullanılmaktadır. Kuduz hastalığının kuluçka dönemi
uzun olduğu için şüpheli ısırık sonrası kullanılmaktadır.
Alt birim aşıları ise bakteri veya virusların komponentlerinden oluşmaktadır. Bakterilerin
yüzey yapıları ve virusların tutunma proteinleri (kapsid veya glikoproteinler) aşı olarak
kullanılmaktadır. Aşı preparatlarının içine T-hücre epitopları konulabilir. Bakteri ve virus alt
birim aşıları bakteri ve viruslardan ayrıştırılarak elde edildiği gibi genetik mühendisliği
sayesinde başka mikroplar tarafından da hazırlatılabilir. Geçmişte hepatit B aşısı kronik
5
taşıyıcıların serumlarından hazırlanıyordu. Günümüzde ise antijeni kodlayan genin maya
hücresine transferi sonucu bu hücreye sentez ettirilmektedir.
Antijen saf olarak elde
edildikten sonra kimyasal işlemden geçirilmekte ve alum ile birlikte aşı için kullanılmaktadır.
Haemophilus influenzae B, Neisseria meningitidis, Salmonella typhi ve Streptococcus
pneumoniae aşıları kapsül polisakkaritinden hazırlanmaktadır. Ancak enteresan bir durum
vardır. Kapsül polisakkariti T-bağımsız antijendir, yani iyi bir antijen değildir. Meningekok
aşısı A,C,Y ve W-135 serotiplerinin polisakkaritleri içermektedir. Pnömokok aşısında ise 23
serotip polisakkariti bulunmaktadır. Polisakkaritlerin immünojenitesi protein taşıyıcılar ile
artırılmaktadır. Bu taşıyıcılar arasında difteri toksoidi, N.meningitis dış membran proteini,
Corynebacterium diphtheriae proteini sayılabilir. Bu şekilde hazırlanmış aşılar arasında
H.influenzae B (Hib) polisakkarit-difteri toksoid aşısı sayılabilir. Yine S.pneumoniae’nın en
fazla görülen 7 serotip polisakkariti ve toksik olmayan difteri toksininden hazırlanan aşıyı da
bu tür aşılara örnek verebiliriz. Böyle aşılar 2 yaş altındaki çocuklara da uygulanabilirken
diğerleri ancak 2 yaş üstündeki çocuklara uygulanabilir.
Lyme hastalığı etkeni olan Borrelia burgdorferi için hazırlanan aşıdan da özelliği nedeniyle
kısaca bahsetmek isterim. Bu aşı bakterinin dış membran proteinlerini (OspA) içermektedir.
Osp A bakteri tarafından ancak vektördeyken ekprese edilmektedir. Kene kan emdiği zaman
antikorları da almakta ve böylece bakteri etkisiz hale gelmektedir. Aşı yan etkileri nedeniyle
piyasadan toplanmıştır.
Canlı Aşılar
Canlı aşılar virulansı olmayan ve azalmış mikroplardan hazırlanır. Canlı aşılar özellikle zarflı
viruslar gibi enfeksiyonun temizlenmesi için T lenfosit cevabının gerekli olduğu
enfeksiyonlarda önem taşımaktadır. Canlı aşılar ile bağışıklamada doğal enfeksiyon taklit
edilir. Oluşan immün cevap TH1 denTH2’ye doğru uzanır. Hücresel, humoral cevap ortaya
çıkar antijene özgül bellek oluşur. Oluşan bağışıklığın uzun süreli olması ve doğal
enfeksiyonu taklit etmesine rağmen bazı dezavantajları bulunmaktadır:
1. Canlı aşı virusu gebelerde ve immünsistemi eksikliği olanlarda tehlikelidir.
2. Aşı virusu virulant viral forma dönüşebilir.
3. Aşının canlılığı sağlamak problemdir.
Canlı bakteriyal aşılara S.typhi TY21a, Mycobacterium bovis (Calmette-Guerin) ve attenue
tularemi aşısıdır. Özellikle hücreiçinde çoğalan bakteriler için hücresel ve humoral immun
cevap oluşturması açısından canlı bakteriyal aşılar kullanılmaktadır.
6
Canlı virus aşılarında daha az virulan olan (atenue) virus veya antijenik olarak benzerlik
gösteren başka bir tür kullanılır. Canlı virus aşılarında virulansın azaltılmasında aşağıdaki
yollardan birisi ve bir kaçı izlenir:
1. Replike olduğu ısı derecesi değiştirilir
2. İnsan hücrelerinde iyi replike olamaz hale getirilir.
3. İmmün kontrolden kaçamaz hale getirilir
4. İnsana zarar vermeyecek bölgelerde çoğalabilir ama yayılamaz hale getirilir.
Sabin tarafından geliştirilen oral polio aşısı 3 tip polio virusunun maymun böbrek
hücrelerinde defalarca pasajı sonrası elde edilmiş mutant şuşlardan hazırlanmıştır. Oral
yoldan verildiği zaman sindirim sisteminde sekretuvar IgA ve serumda IgG oluşumuna neden
olmuş ve fevkalade iyi koruma sağlamıştır. Ancak nadir de olsa ortaya çıkan aşıya bağlı polio
olguları nedeniyle yerini inaktive aşıya bırakmıştır.
Canlı virus aşısı olarak kızamık, kabakulak, kızamıkçık, varıcella-zoster aşıları sayılabilir.
Kızamık, kızamıkçık ve kabakulak aşıların birlikte olduğu preparatlat KKK veya İngilizce
MMR olarak anılmaktadır. Şimdilerde canlı influenza aşısı geliştirilmiştir. Bu virusların
neden olduğu enfeksiyon hastalıkların temizlenmesi için güçlü bir hücresel immün cevap
gereklidir. Aşılama için anneden geçen antikorların tamamen ortadan kalktığı ve olgun T
lenfosit cevabı için uygun bir zaman olan 2 yaş tercih edilmelidir. Ölü kızamık aşısı ile tam
oluşmayan immünite sonucu virus ile karşılaşıldığı zaman daha şiddetli bir klinik cevap
(atipik kızamık) ortaya çıkabilir.
Viruslar embriyonlu yumurta veya hücre kültürlerinde defalarca pasajı sonrası mutant hale
getirilmekte ve aşılamada kullanılmaktadır. Kızamık aşısında kullanılan Edmonston B,
Moraten ve Schwartz suşları; kabakulak aşısında kullanılan Jeryl Lynn suşu ve kızamıkçık
aşısında kullanılan Wistar RA 27/3 suşları böyle hazırlanmış şuşlardır.
Yeni geliştirilen influenza aşısı nazal olarak kullanılmakta olup bu aşı ile inaktif aşısının
sağladığı T ve B hücre cevabının yanında mukozal bağışıklık da sağlanmaktadır.
Gelecek
Moleküler biyolojik tekniklerin gelişmesi yeni aşıları ortaya çıkarmaktadır. Bunun sonucunda
virusun hücre kültürlerinde pasajlanarak atenüasyonu yerine genetik yollarla virusun
virulansının azaltılması veya ortadan kaldırılması yoluna gidilmektedir. Bu yolla vektör
aracılığı ile hibrid virus aşıları oluşturulmaktadır. Çeşitli viruslara ait genler bir vektör
aracılığı ile verilmektedir. Genler ekspese olark kodladıkları proteinleri sentezlemekte ve
bunlara karşı bağışık cevap ortaya çıkmaktadır. Virusun tam olarak replike olmasına gerek
7
duyulmadan bağışık yanıt oluşmaktadır. Viral Vektörler arasında vaccinia, canarypox,
retrovirus, adenovirus ve herpes simpleks virus sayılabilir.
Defektif enfeksiyöz tek döngü (“defective infectious single-cycle”, DISC), bu düşüncede
virusun sadece bir defa replike olması hedeflenmektedir. Bu replikasyon immün cevap
oluşturmak için yeterli olmaktadır.
Yakın gelecekte gündemde olacak çalışmalar :
1. Alt birim aşılar
2. Peptid alt birim aşılar
3. Anti-idyotip antikorlar
4. Adjuvanlardaki yenilikler
5. DNA aşıları
Aşılama İçin Kontrendike Durumlar
1. Ateşli hastalık
2. Lösemi
3. Lenfoma
4. Aktif tüberküloz
5. Ağır pnömoni, böbrek yetmezliği, metabolik hastalıklar, hastanede yatma endikasyonu
6. Steroid veya radyoterapi
7. Aşı içerisindeki maddelere allerji öyküsü
8. Gebe veya immün yetmezliği olanlar (canlı aşılar)
9. Aynı aşı ile daha önce karşılaştığında anaflaksi öyküsü olanlar.
Virus
Aşı Komponenti
Kimler
Polio
İnaktif, Salk
Çocuk
Atenue, Sabin
Çocuk
Kızamık
Atenue
Çocuk
Kabakulak
Atenue
Çocuk
Varicelle-zoster
Atenue
Çocuk
İnfluenza
İnaktif
Yetişkin, yaşlı, sağlık personeli
Atenue
Yetişkin çocuk, yetişkin (<50)
Hepatit B
Subunit
Yenidoğan, sağlık personeli, risk grubu
Hepatit A
İnaktif
Çocuk, çocuk bakıcı, seyahat
Canlı (Çin)
8
Adenovirus
Atenue
Seyahat
Sarı humma
Atenue
Seyahat
Kuduz
İnaktif
Virus ile karşılaşan
Çiçek
Canlı vaccinia
Terörizm için
Japon Ensefaliti
İnaktif
Seyahat
RSSE, At Ensefaliti
İnaktif
Asker
Aşılama İçin Kontrendike Olmayan ama Olduğu Sanılan Durumlar
1. Prematüre
2. Anne sütü almak
3. Hafif ateşli enfeksiyon
4. Başka bir nedenle antibiyotik almak
5. Özgül olmayan allerji öyküsü
6. Ailede boğmaca veya kızamık aşısına bağlı konvülsiyon öyküsü
7. Yakın zamanda enfeksiyon hastalığı geçiren kimse ile temas etmiş olmak
8. Gebelik
9. Daha önceden uygulanan aşı yerinde kızarıklık olması
10. Penisilin ve diğer antibiyotiklere allerji öyküsü (neomisin ve streptomisine allerji var
ise kontrendike)
2 ay
4 ay
DTB
DTB
OPV
OPV
6 ay
DTB
15 ay
KKK
18 ay
4-6 yaş
DTB
DTB
OPV
OPV
10-12
14-16
yaş
yaş
KKK
dT
10 yılda
T
OPV
Hib
Pasif Bağışıklık
Hangi nedenler ile pasif bağıkşıklama yapılır? sorusuna hemen aşağıdaki maddeleri
sıralayarak cevap verebiliriz.
1. Temas sonrası hastalığın ortaya çıkmasının engellenmesi.
2. Varolan hastalıkta semptomların hafiflemesi.
9
3. İmün sistem eksikliği olan bireyleri korumak.
4. Bakteri toksinlerinin hareketini engelleyerek hasatalığının yayaılımı engellemek.
İmmün serum globülin preparatları seropozitif insan ve hayvanlardan (atlar) elde edilir ve
çeşitli bakteriyal ve viral enfeksiyonlar için kullanılır. İnsan serum globülünleri normal
bireylerden elde edilir (hastalık ile karşılaşmamış veya aşılanmamış). Bazı hastalıklar için ise
yüksek titrede antikor içeren immün globülin preaparatları elde edilebilir; hepatit B virus,
varicella-zoster virus, kuduz, tetanoz bu etkenler arasında sayılabilir.
Hepatit A, Hepatit B, Kızamık, Kuduz, Suçiçeği, Varicella-Zoster, CMV için insan kaynaklı;
tetanoz için insan ve at kaynaklı; botulinum ve difteri için at kaynaklı immunglobulinler elde
edilebilir.
1. Hızlı ama kısa süreli koruyuculuk sağlar.
2. Özgül veya genel olabilir.
3. IM veya IV verilebilir.
4. Tedavi amaçlı, koruma amaçlı olabilir.
5. Monoklonal olabilir.
6. Hayvan kökenli olanlar serum hastalığı ortaya çıkarabilir.
7. Hayvan kökenli olanlarda fazla doz kullanılmalıdır.
8. İmmün sistem eksikliği olanlarda kullanım alanları vardır.
a. Wiskott-Aldrich sendromu
b. Kronik lenfositik lösemi
c. X-linked agamaglobülünemi
d. ataksiatelenjiaktazi
Antiserumların Enfeksiyon Dışı Nedenler İle Kullanılması:
a. Rh uyumsuzluğu
b. Zehirli ısırıklar
c. Idiyopatik trombositopenik purpura (ITP)
d. Kawasaki Sendromu