Panik Bozukluk ile NPS Kan Düzeyi Arasındaki İlişkinin İncelenmesi Baykan1, ❖ Özgür Baykan2, ❖ Emre Cem Esen1, ❖ Hayrettin Kara3, ❖ Adnan Adil Hişmioğulları3, ❖ Tunay Karlıdere1 ❖ Hayriye ❖ ❖ ❖ 1-Balıkesir Üniversitesi Psikiyatri ABD. 2-Balıkesir Atatürk Devlet Hastanesi Biyokimya Lab. 3-Balıkesir Üniversitesi Biyokimya ABD. Giriş - Panik Bozukluk ❖ Panik atak; ani ve beklenmedik anksiyete hissetme durumudur ve prevalansı %13.1'dir. ❖ Panik bozukluk; panik atakların tekrarlaması korkusu sebebiyle kronik bir anksiyete yaşanması veya belirgin davranış bozukluklarının tabloya eklenmesidir. ❖ Panik atak yaşayan hastaların üçte ikisi tekrarlayan ataklar yaşasa da, sadece altıda birinde panik bozukluğu bulunmaktadır. Giriş - Panik Bozukluk ve Nörotransmitterler ❖ Panik bozukluk birçok nörotransmitter değişikliği ile ilişkilidir. ❖ Kısaca, santral sinir sisteminde (özellikle amigdala ve hipotalamusta) glutamaterjik nöronların uyarılması ve GABAerjik nöron inhibisyonu panik bozukluk ile ilişkilidir. ❖ Ayrıca monoamin (serotonin ve noradrenalin) ve nöropeptitlerin (kolesistokinin) fonksiyonlarındaki bozukluklarla panik bozukluğunu ilişkilendiren çalışmalar da vardır. Giriş - NPS Hakkında Genel Bilgiler Nöropeptit-S (NPS) ; 20 amino asitten oluşan, ❖ Anksiyete ve koşullanmış korku duygularının söndürülmesi, ❖ Uyku ve iştah düzenlenmesi, ❖ Hipotalamus-hipofiz-adrenal aksın uyarılması, ❖ ACTH salınmasında görev alan bir nörotransmitterdir. Giriş - NPS Reseptörü ❖ NPS reseptörü (NPSR) Gs ve Gq kenetli bir reseptördür. ❖ NPSR genel olarak glutamataterjik nöronlarda bulunur ve bu nöronlar da büyük oranda amigdaladaki GABAerjik nöronları inerve eder. Giriş - NPS'nin Nöroanatomisi ❖ Hayvan çalışmalarına göre, NPS pozitif nöronların çeşitli beyin kökü bölgeleri, hipotalamus ve amigdalada sınırlı alanlarda bulunur. ❖ NPS'nin aksine; NPSR'nin eksprese edildiği hücreler kortekste daha yaygın olarak bulunur. Giriş - NPS ve Panik Bozukluk ile İlgili Yapılmış Çalışmalar ❖ Hayvan deneylerine göre; ❖ İntranasal ve intraserebroventriküler NPS enjeksiyonu anksiyete ile ilişkili semptompların azalmasını sağlar. Giriş - NPS ve Panik Bozukluk ile İlgili Yapılmış Çalışmalar ❖ Hem hayvanlarda hem de insanlarda yapılmış çalışmalara göre; ❖ NPSR mutasyonları, NPSR aktivitesini ve panik bozukluğu riskini arttırır. (NPSR-1 geninde rs324981 polimorfizmi ve NPSR promoter bölgesindeki mutasyonlar) Giriş - NPS ve Panik Bozukluk ile İlgili Yapılmış Çalışmalar ❖ Sonuç olarak; NPS'nin baskın olan aktivitesi amigalada inhibisyon yaparak anksiyolitik etkinliği olmasıdır. ❖ Ancak NPS'nin modülatuar rolü de bulunur. Giriş - Amacımız ❖ Bu çalışmada NPS plazma kan düzeyi ve panik bozukluk arasındaki ilişkiyi incelemeyi amaçladık. Yöntem - Katılımcılar ❖ Balıkesir Üniversitesi Psikiyatri Polikliniğine 2016 yılında başvuran panik bozukluğu olan 29 hasta bu araştırmaya dahil edildi. ❖ Çalışmanın kontrol grubunu ise; hasta grubu ile yaş ve cinsiyet açısından eşleştirilmiş 32 sağlıklı gönüllü katılımcı oluşturdu. Yöntem - Kan Örnekleri ❖ 12 saat açlıktan sonra alınan kan örnekleri EDTA tüplere konularak 1300x g ile 10 dakika santrifüj edildi. ❖ Elde edilen plasma örnekleri 1%'lik konsantre proteaz inhibtör kokteyli ile karıştırıldı. ❖ Bu karışım da; İnsan NPS ELISA kiti (Wuhan Fine Biological Technology Co. Ltd., China) kullanılarak NPS düzeyi ölçüldü. Sonuçlar - Yaş ve Cinsiyet ❖ Hasta ve kontrol grubu arasında yaş ve cinsiyet açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark olmadığı gözlendi. Hasta Kontrol p Değeri Yaş 38.6±9.0 39.3±9.3 p=0,768 Cinsiyet %72 %86 p=0,172 Sonuçlar - Plazma NPS Düzeyi ❖ İki grup arasında plazma NPS kan düzeyi açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark olduğu bulundu. Plazma NPS Düzeyi (pg/ml) Hasta Kontrol p Değeri 16,7 (3,7-99,3) 32,5 (3,0156,1) p=0.021 Çalışma Gruplarındaki Katılımcıların Ortalama Kan NPS Düzeyi Tartışma - Çalışmamızın Literatüre Katkıları ❖ Literatürde doğrudan NPS düzeyi ile panik bozukluk arasında ilişkiyi gösteren bir çalışma bulunmuyor. ❖ Panik bozukluğu hastalarında sistemik NPS düzeyinin düştüğünü göstermiş olmamız, (daha önce hayvan çalışmalarında da denenen) sistemik NPS tedavisinin insanlarda uygulanabilmesi için önemli bir ön adımdır. Tartışma - Gelecekte Yapılması Planlanan Çalışmalar ❖ BOS'ta ölçülen NPS düzeyi ile plazma NPS düzeyleri karşılaştırılarak, plazma NPS düzeyinin korteksi ne düzeyde yansıttığı araştırılabilir. ❖ Benzer bir çalışma planı ile panik bozukluklarında tedavi öncesi ve sonrası kan NPS düzeyleri karşılaştırılabilir. Sonuç Olarak ❖ Panik bozukluğu hastalarının NPS plazma düzeyi kontrol grubuna göre anlamlı olarak düşük çıktı. Çalışmamızın sonuçları; ❖ NPS'nin işlevlerinin daha iyi anlaşılması, ❖ Panik bozukluğunda sistemik NPS tedavisinin uygulanması yolunda önemli bir adımdır. Kaynaklar - 1 1-de Jonge, P., Roest, A. M., Lim, C. C.W., Florescu, S. E., Bromet, E. J., Stein, D. J., Harris, M., Nakov, V., Caldas-de-Almeida, J. M., Levinson, D., AlHamzawi, A. O., Haro, J. M., Viana, M. C., Borges, G., O'Neill, S., de Girolamo, G., Demyttenaere, K., Gureje, O., Iwata, N., Lee, S., Hu, C., Karam, A., Moskalewicz, J., Kovess-Masfety, V., Navarro-Mateu, F., Browne, M. O., Piazza, M., Posada-Villa, J., Torres, Y., ten Have, M. L., Kessler, R. C. and Scott, K. M. (2016), Cross-national epidemiology of panic disorder and panic attacks in the world mental health surveys. Depression Anxiety, 33: 1155–1177. doi:10.1002/da.22572 2-Martin, E. I., Ressler, K. J., Binder, E., & Nemeroff, C. B. (2009). The Neurobiology of Anxiety Disorders: Brain Imaging, Genetics, and Psychoneuroendocrinology. The Psychiatric Clinics of North America, 32(3), 549–575. http://doi.org/10.1016/j.psc.2009.05.004 3- Reinscheid, R.K. (2008). Neuropeptide S: Anatomy, Pharmacology, Genetics and Physiological Functions. Results and Problems in Cell Differentiation, 46:145-58. doi: 10.1007/400_2007_051. 4-Ghazal, P. (2016). The Physio-Pharmacological Role of the NPS/NPSR System in Psychiatric Disorders: A Translational Overview. Current Protein and Peptide Science, 17: 1-18. DOI: 10.2174/1389203717666151218150704 5-Pape, H-C., Jüngling, K., Seidenbecher, T., Lesting, J., Reinscheid, R.K. (2009). Neuropeptide S: A transmitter system in the brain regulating fear and anxiety. Neuropharmacology, 58: 29–34. doi:10.1016/j.neuropharm.2009.06.001 6-Ionescu, I. A., Dine, J., Yen, Y.-C., Buell, D. R., Herrmann, L., Holsboer, F., Eder, M., Landgraf, R., Schmidt, U. (2012). Intranasally Administered Neuropeptide S (NPS) Exerts Anxiolytic Effects Following Internalization Into NPS Receptor-Expressing Neurons. Neuropsychopharmacology, 37(6), 1323–1337. http://doi.org/10.1038/npp.2011.317 7-Lukas, M., Neumann, I.D. (2012). Nasal application of neuropeptide S reduces anxiety and prolongs memory in rats: Social versus non-social effects. Neuropharmacology, 62:398-405. doi:10.1016/j.neuropharm.2011.08.016 8-Dine, J., Ionescu, I.A., Stepan, J., Yen, Y-C., Holsboer, F., Landgraf, R., Eder, M., Schmidt, U. (2013). Identification of a Role for the Ventral Hippocampus in Neuropeptide S-Elicited Anxiolysis. PLoS ONE, 8(3): e60219. doi:10.1371/journal.pone.0060219 9-Pulga, A., Ruzza, C., Rizzi, A., Guerrini, R., Calo, G. (2012). Anxiolytic- and panicolytic-like effects of Neuropeptide S in the mouse elevated T-maze. European Journal of Neuroscience, 36:3531–3537. doi:10.1111/j.1460-9568.2012.08265.x 10-Calo, G., Czibere, L., Elfving, B., Füchsl, A., Finger, B.C., Grund, T., Guerrini, R., Landgraf, R., Mathé, A.A., Naik, R.R., Nordemann, U., Neumann, I.D., Slattery, D.A., Sartori, S.B., Singewald, N., Wegener, G., & Yen, Y. (2015). Selective breeding for high anxiety introduces a synonymous SNP that increases neuropeptide S receptor activity. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 35 11, 4599-613. DOI:10.1523/JNEUROSCI.4764-13.2015 Kaynaklar - 2 11-Donner, J., Haapakoski, R., Ezer, S., Melén, E., Pirkola, S., Gratacòs, M., Zucchelli, M., Anedda, F., Johansson, L.E., Söderhäll, C., Orsmark-Pietras, C., Suvisaari, J., Martín-Santos, R., Torrens, M., Silander, K., Terwilliger, J.D., Wickman, M., Pershagen, G., Lönnqvist, J., Peltonen, L., Estivill, X., D’Amato, M., Kere, J., Alenius, H., Hovatta, I. (2010). Assessment of the Neuropeptide S System in Anxiety Disorders. Society of Biological Psychiatry, 68:474–483. doi:10.1016/j.biopsych.2010.05.039 12-Okamuraa, N., Hashimotoc, K., Iyod, M., Shimizue, E., Dempflef, A., Friedelg, S., Reinscheid, R.K. (2007). Gender-specific association of a functional coding polymorphism in the Neuropeptide S receptor gene with panic disorder but not with schizophrenia or attention-deficit/hyperactivity disorder. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 31:1444–1448. doi:10.1016/j.pnpbp.2007.06.026 13-Raczka, K.A., Gartmann, N., Mechias, M-L., Reif, A., Büchel, C., Deckert J., Kalisch, R. (2010). A neuropeptide S receptor variant associated with overinterpretation of fear reactions: a potential neurogenetic basis for catastrophizing. Molecular Psychiatry, 15: 1067–1074. doi:10.1038/mp.2010.79 14-Domschke, K., Reif, A., Weber, H., Richter, J., Hohoff, C., Ohrmann, P., Pedersen, A., Bauer, J., Suslow, T., Kugel, H., Heindel, W., Baumann, C., Klauke, B., Jacob, C., Maier, W., Fritze, J., Bandelow, B., Krakowitzky, P., Rothermundt, M., Erhardt, A., Binder, E.B., Holsboer, F., Gerlach, A.L., Kircher, T., Lang, T., Alpers, G.W., Ströhle, A., Fehm, L., Gloster, A.T., Wittchen, H-U., Arolt, V., Pauli, P., Hamm, A. Deckert, J. (2011). Neuropeptide S receptor gene -- converging evidence for a role in panic disorder. Molecular Psychiatry, 16(9): 938-48. doi:http://dx.doi.org/10.1038/mp.2010.81 15-Dannlowski, U., Kugel, H., Franke, F., Stuhrmann, A., Hohoff, C., Zwanzger, P., Lenzen, T., Grotegerd, D., Suslow, T., Arolt, V., Heindel, W., Domschke, K. (2011). Neuropeptide-S (NPS) Receptor Genotype Modulates Basolateral Amygdala Responsiveness to Aversive Stimuli. Neuropsychopharmacology, 36(9), 1879–1885. http://doi.org/10.1038/npp.2011.73 16-Guhn, A., Domschke, K., Müller, L.D., Dresler, T., Eff, F., Kopf, J., Deckert, J., Reif, A., Herrmann, M.J. (2015). Neuropeptide S receptor gene variation and neural correlates of cognitive emotion regulation. Social Cognitive and Affective Neuroscience, 1730–1737. doi: 10.1093/scan/nsv061 17-Ruland, T., Domschkeb, K., Schüttea, V., Zavorotnyya, M., Kugeld, H., Notzona, S., Vennewalda, N., Ohrmanna, P., Arolta, V., Pfleiderer, B., Zwanzger, P. (2015). Neuropeptide S receptor gene variation modulates anterior cingulate cortex Glx levels during CCK-4 induced panic. European Neuropsychopharmacology, 25, 1677–1682. 18-Domschke, K., Akhrif, A., Romanos, M., Bajer, C., Mainusch, M., Winkelmann, J., Zimmer, C., Neufang, S. (2017). Neuropeptide S Receptor Gene Variation Differentially Modulates Fronto-Limbic Effective Connectivity in Childhood and Adolescence. Cerebral Cortex, 27: 554–566. doi:10.1093/cercor/bhv259 19-Tupak, S.V., Reif, A., Pauli, P., Dresler, T., Herrmann, M.J., Domschke, K., Jochum, C., Haas, E., Baumann, C., Weber, H., Fallgatter, A.J., Deckert, J., Ehlis, AC. (2013). Neuropeptide S receptor gene: Fear-specific modulations of prefrontal activation. NeuroImage, 66:353–360. http://dx.doi.org/10.1016/j.neuroimage.2012.10.033