hytrın - SanalEczanemiz İlaç, Sağlik, Eczacılık Hakkında Bilgiler

HYTRIN
5 mg Tablet
FORMÜLÜ
Beher Hytrin 5 mg Tablet, 5 mg terazosine eĢdeğer terazosin hidroklorür içerir. Tabletteki boyar
maddeler: FD&C sarı boya, no.6 Aluminium Lake ve FD&C mavi boya no.2, Aluminium Lake %
12'dir.
FARMAKOLOJĠK ÖZELLĠKLERĠ
Hytrin (terazosin hidroklorür) selektif alfa - 1 adrenoseptör blokeri olup, kinazolin türevidir.
KLĠNĠK FARMAKOLOJĠSĠ
Farmakodinamik
Selim Prostat Hiperplazisi (SPH): Selim Prostat Hiperplazisi ile ilgili semptomlar mesane
çıkıĢının obstrüksiyonu ile ilgilidir. Bu iki önemli unsurdan oluĢur: Statik unsur ve dinamik unsur.
Statik unsur prostat ebadındaki bir artıĢın sonucudur. Zamanla, prostat büyümeye devam eder.
Mamafih, klinik çalıĢmalar prostat ebadının SPH semptomlarının derecesi veya üriner
obstrüksiyonun derecesi ile bağlantılı olmadığını göstermiĢtir. Dinamik unsur, prostat ve
mesane çıkıĢındaki düz
kas tonüsündeki artıĢın fonksiyonu olup, mesane çıkıĢının
konstriksiyonuna sebep olur. Düz kas tonüsü, prostat, prostat kapsülü ve mesane boynunda
bulunan alfa-1-adrenoseptörlerin sempatik sinir stimülasyonu ile uyarılır. Terazosin
uygulanmasını takiben semptomlarda azalma ve idrar akıĢ hızında düzelme, mesane boynu ve
prostattaki alfa-1-adrenoseptörlerin blokajı ile oluĢan düz kas gevĢemesi ile alakalıdır. Mesane
bünyesinde göreceli olarak daha az alfa-1-adrenoseptör bulunduğundan, terazosin mesane
çıkıĢı obstrüksiyonunu mesane kontraktilitesini etkilemeden azaltmaya muktedirdir. Klinik
çalıĢmalarda, SPH'li hastalarda terazosininin ürodinamiği ve semptomatolojiyi iyileĢtirdiği
görülmüĢtür.
Hipertansiyon: Terazosinin vazodilatatör hipotansif etkisi esas olarak alfa-1-adrenoseptörlerin
blokajı ile oluĢur gibi görünmektedir. Terazosin oral uygulamayı takiben kan basıncını 15 dakika
içinde tedricen düĢürür.
Terazosin, diastolik ve sistolik kan basıncını hem yatar hem dik durumda düĢürür. Bu etkisini en
çok diastolik kan basıncı üzerinde gösterir. Bu değiĢiklikler genelde refleks taĢikardiye neden
olmaz. Plazma doruk konsantrasyonlarına (doz verildikten sonraki ilk birkaç saatte) eĢlik eden
daha büyük kan basıncı etkileri, terazosinin 24 saatteki etkilerinden daha büyük ölçüde
pozisyona bağlı (dik durumda daha büyük) gibi görünmektedir. Dik durumda iken doz verildikten
sonraki ilk birkaç saat içinde kalp atım hızı da dakikada 6-10 atım daha fazladır.
Terazosin tedavisi esnasında hastalarda kilo almaya bir eğilim vardır. Plasebo kontrollü
monoterapi çalıĢmalarında terazosin alan erkek ve kadın hastalar sırasıyla 0,77 ve 1 kg alırken,
plasebo grubunun sırasıyla ortalama 0,09 ve 0,54 kg vermesi istatistiksel olarak anlamlıdır.
C:\Documents and Settings\pelin\Desktop\vet dergi dosyalar\vademecum\ABBOTT\HYTRIN 5mg PROS.doc
Page 1 of 6
Last saved by denizg 01.12.2004
131–522–10
Kontrollü klinik çalıĢmalar sırasında, terazosin kullanan hastaların lipid profillerinde iyileĢme
görüldü. Terazosin monoterapisi alan hastalarda total kolesterol ile düĢük yoğunluklu ve çok
düĢük yoğunluklu
lipoprotein fraksiyonları bakımından plaseboya kıyasla küçük fakat
istatistiksel olarak anlamlı bir azalma vardı. Yüksek yoğunluklu lipoproteinler ve trigliseridler ve
HDL/LDL kolesterol oranı bakımından plaseboya kıyasla hiçbir anlamlı değiĢiklik gözlenmedi.
Uzun süreli (6 ay veya daha fazla) terazosin kullanılması, glukoz, ürik asid, kreatinin, BUN,
karaciğer fonksiyon testleri ve elektrolitleri içeren laboratuar ölçülerinde klinik açıdan önemli bir
değiĢiklik göstermemiĢtir. Terazosin uygulanmasını izleyen klinik laboratuar verilerinin
incelenmesi hematokrit, hemoglobin, akyuvar, total protein ve albumindeki azalmalara bağlı
hemodilüsyon olasılığını düĢündürmüĢtür. Hematokrit ve total proteindeki düĢmeler alfa blokajı
ile gözlenmiĢ ve hemodilüsyona bağlanmıĢtır.
Farmakokinetik
Çözeltiyle göreceli olarak, terazosin hidroklorür insanlarda hemen tümüyle emilir. Gıdanın,
terazosinin kapsül formülünün biyoyararlılığı üzerine etkisi ya hiç yoktur veya çok azdır.
Terazosinin karaciğerdeki ilk geçiĢ metabolizmasına minimum derecede girdiği ve dolaĢımdaki
dozun hemen tamamının ana ilaç Ģeklinde olduğu gösterilmiĢtir. Plazma düzeyleri doz
verildikten yaklaĢık bir saat sonra doruğa çıkar ve yaklaĢık 12 saatlik bir yarılanma ömrü ile
azalmaya baĢlar. Ġlaç plazma proteinlerine ileri derecede bağlanır ve bağlanma klinik olarak
gözlenen konsantrasyon sınırlarının üzerinde sabittir. Oral uygulanan bir dozun, ana ilaç olarak,
yaklaĢık %10'u idrarla %20'si feçesle atılır. Kalanı metabolitler olarak elimine olur. Genel olarak
verilen dozun yaklaĢık % 40'ı idrarla yaklaĢık %60'ı feçesle atılır.
Terazosinin farmakokinetiği, böbrek fonksiyonundan bağımsız gibi görünmektedir. Bu durum,
böbrek fonksiyonu bozuk olan hastalar için doz rejiminin ayarlanması gereksinimini ortadan
kaldırır.
ENDĠKASYONLARI
Hytrin (terazosin hidroklorür) semptomatik selim prostat hiperplazisinin tedavisinde endikedir.
Hytrin ile tedavi edildiğinde, üriner akıĢta artıĢ ve SPH semptomlarında iyileĢme görülür.
Hytrin'in ameliyat insidansı, akut üriner obstrüksiyonu ve SPH'in diğer komplikasyonları üzerine
uzun dönem etkileri henüz tayin edilmemiĢtir.
Hytrin tabletleri ayrıca hipertansiyon tedavisinde de endikedir. Hytrin tabletleri tek baĢına veya
diüretikler veya beta adrenerjik bloker ajanlar gibi diğer antihipertansif ajanlarla birlikte
kullanılabilir.
KONTRENDĠKASYONLARI
Hytrin tabletleri, terazosin hidroklorüre aĢırı duyarlı olan hastalarda kontrendikedir.
UYARILAR / ÖNLEMLER
Senkop ve " ilk doz" Etkisi: Hytrin tabletleri, alfa-adrenerjik blokaj yapan diğer ajanlar gibi
tedavinin ilk dozunu veya ilk birkaç dozunu takiben, kan basıncında belirgin düĢüĢe
özellikle postural hipotansiyon ve senkopa neden olabilir. Tedavi birkaç günden daha
fazla kesilirse ve sonra tekrar baĢlanırsa, benzer bir etki beklenebilir. Alfa adrenerjik
blokaj yapan diğer ajanlarla da dozun hızlı arttırılmasıyla veya diğer antihipertansif
ilaçların ilavesiyle senkop bildirilmiĢtir. Bazen senkop epizodundan önce kalp atım
C:\Documents and Settings\pelin\Desktop\vet dergi dosyalar\vademecum\ABBOTT\HYTRIN 5mg PROS.doc
Page 2 of 6
Last saved by denizg 01.12.2004
131–522–10
hızının dakikada 120 - 160 vuruĢ olduğu bir supraventriküler taĢikardi atağı görülebilirse
de senkopun aĢırı postural hipotansif bir etkiye bağlı olduğu düĢünülmektedir. Ġlaveten,
postural hipotansiyon semptomlarına, hemodilüsyon katkısının olasılığı da
düĢünülmelidir.
Senkop veya aĢırı hipotansiyon olasılığını azaltmak için tedavi her zaman, Hytrin Tablet'in
yatarken verilen 1 mg'lık dozu ile baĢlatılmalıdır. BaĢlangıç tedavisi olarak 2 mg, 5 mg, 10
mg'lık tabletler endike değildir. Doz bundan sonra " Doz ve Uygulama" bölümündeki
önerilere göre yavaĢ yavaĢ arttırılmalı ve ilave antihipertansif ajanlar dikkatle
eklenmelidir. Hasta tedavinin baĢlangıcı sırasında oluĢabilecek senkop sonucunda
yaralanmaya neden olabilecek durumlardan sakınması konusunda uyarılmalıdır.
Çoğul dozlar kullanıldığında senkop (mutlaka baĢlangıç dozuna eĢlik etmeyen) bildirilmiĢtir.
Selim prostat hiperplazisi olan hastalarda da senkop bildirilmiĢtir.
Eğer senkop oluĢursa, hasta yatar pozisyona getirilmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır. Hytrin
Tabletleri'nin ortostatik etkisinin, kronik kullanımda bile doz verildikten kısa süre sonra daha
fazla olduğunu gösteren bulgular vardır. Tedavinin ilk 7 günü risk daha fazladır, ama bütün
zaman aralıklarında söz konusudur.
GeçmiĢinde miktürisyon senkopu olan hastalara alfa-bloker verilmemelidir.
Prostat Kanseri: Prostat kanseri ve SPH aynı semptomları verebilir. Bu 2 hastalık sıklıkla aynı
anda mevcut olabilir. Dolayısıyla, SPH olduğu düĢünülen hastalar Hytrin tedavisine baĢlamadan
önce, prostatik karsinom açısından kontrol edilmelidir.
Ortostatik Hipotansiyon: Senkop Hytrin tabletlerin en Ģiddetli ortostatik yan etkisi olduğu
halde, kan basıncının düĢmesine bağlı olan baĢdönmesi, sersemlik ve çarpıntı gibi semptomlar
çok daha yaygındır. Selim Prostat Hiperplazili hastalarda baĢ dönmesi, hipotansiyon, postural
hipotansiyon, senkop ve vertigo görülmüĢtür. Bu tür olayların potansiyel sorun oluĢturduğu
mesleklerde çalıĢan hastaların tedavisinde özellikle dikkatli olunmalıdır.
Hastalar özellikle tedavinin baĢlangıcında senkopal ve ortostatik semptomlar olasılığına karĢı
uyarılmalı; ilk dozdan sonra, doz arttırılmasından sonra ve bırakılmıĢ bir tedaviye yeniden
baĢlanılmasından sonra, 12 saat için araba kullanmaktan ve dikkat gerektiren görevlerden
kaçınmalıdırlar. Bu hastalar, tedavinin baĢlangıcı sırasında senkop oluĢabileceğinden olası
yaralanmalardan sakınmaları konusunda uyarılmalıdırlar. Kan basıncının düĢmesine bağlı
semptomlar ortaya çıktığında her ne kadar bu semptomlar her zaman ortostatik değilse de,
hastalara oturmaları veya sırtüstü yatmaları ve oturur veya yatar durumdan doğrulurken dikkatli
olmaları öğütlenmelidir. BaĢdönmesi, sersemlik veya çarpıntılar rahatsızlık verici ise doz
ayarlanmasının yapılabilmesi için, bunlar hekime bildirilmelidir. Hastalara Hytrin Tablet'le uyku
hali veya somnolans ortaya çıkabileceği de söylenmelidir. Bunlar araba veya ağır makineleri
kullananların dikkatli olmasını gerektirir.
Laboratuar Testleri: Kontrollü klinik çalıĢmalarda hematokrit, hemoglobin, beyaz kan hücreleri,
total protein ve albümin değerlerinde ufak ama istatistiksel olarak önemli (anlamlı) düĢüĢler
olmuĢtur. Bu laboratuar bulguları, hemodilüsyon olasılığını düĢündürür. Hytrin ile 24 aylık
tedavide, prostat spesifik antijen (PSA) seviyelerinde, önemli bir değiĢiklik olmamıĢtır.
C:\Documents and Settings\pelin\Desktop\vet dergi dosyalar\vademecum\ABBOTT\HYTRIN 5mg PROS.doc
Page 3 of 6
Last saved by denizg 01.12.2004
131–522–10
Hamilelikte Kullanım: Hamilelerde yapılmıĢ yeterli ve iyi kontrollü çalıĢmalar yoktur ve
Hytrin'in gebelikteki güvenilirliği bilinmemektedir. Potansiyel yararları anne ve fetusa karĢı
oluĢabilecek risklerden üstün çıktığı durumlar dıĢında HYTRIN hamilelikte önerilmez.
Emziren Anneler: Terazosinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç anne
sütüne geçtiğinden emziren annelere terazosin verilirken dikkatli olunmalıdır.
Pediatrik Kullanım: Çocuklarda güvenlik ve etkinlik çalıĢmaları yapılmamıĢtır.
ADVERS ETKĠLER / YAN ETKĠLER
Selim Prostat Hiperplazisi (SPH) : Klinik çalıĢmalarda selim prostat hiperplazisi tedavisinde
rastlanan yan etkiler Ģunlardır: Genel olarak vücut: Asteni, flu sendromu, baĢağrısı;
Kardiyovasküler Sistem:
Hipotansiyon, palpitasyonlar, postural hipotansiyon, senkop;
Sindirim Sistemi: Bulantı; Metabolik ve Nutrisyonel Bozukluklar: Periferal ödem, kilo artıĢı;
Sinir Sistemi: BaĢ dönmesi, somnolans, vertigo; Solunum Sistemi: Dispne, nazal konjesyon,
rinit; Özel Duyular: Görme bulanıklığı / dokunma duyusunun zayıflaması; Ürogenital Sistem:
Ġmpotans, idrar yolu enfeksiyonu.
Pazarlama sonrası deneyimleri: Trombositopeni, atriyal fibrilasyon ve ayrıca priapizm rapor
edilmiĢtir; ama sebep ve etki iliĢkisi açıklanmamıĢtır.
Hipertansiyon: Klinik çalıĢmalarda hipertansiyon tedavisinde rastlanan yan etkiler Ģunlardır:
Genel olarak vücut:. Asteni, bel ağrısı, baĢ ağrısı; Kardiyovasküler Sistem: Palpitasyonlar,
postural hipotansiyon, taĢikardi; Sindirim Sistemi: Bulantı; Metabolik ve Nutrisyonel
Bozukluklar: Ödem, periferal ödem, kilo alma; Kas İskelet Sistemi: Kol - bacak ağrıları; Sinir
Sistemi: Depresyon, baĢ dönmesi, libido azalması, sinirlilik, parestezi, somnolans; Solunum
Sistemi: Dispne, nazal konjesyon, sinüzit; Özel Duyular: Görme bulanıklığı; Üro-genital
Sistem: Ġmpotans
Genel olarak vücut: Göğüs ağrısı, fasiyal ödem, ateĢ, karın ağrısı, boyun ağrısı, omuz ağrısı;
Kardiyovasküler Sistem: Aritmi, vazodilatasyon; Sindirim Sistemi: Konstipasyon, diyare, ağız
kuruluğu, dispepsi, ĢiĢkinlik, kusma; Metabolik ve Nutrisyonel Bozukluklar: Gut; Kas İskelet
Sistemi: Artralji, artrit, eklem rahatsızlıkları, miyalji; Sinir Sistemi: Anksiete, insomnia;
Solunum Sistemi: BronĢit, soğuk algınlığı semptomları, epistaksis, influenza semptomları,
Ģiddetli öksürük, farenjit, rinit; Deri: Prürit, döküntü, terleme; Özel Duyular: Görme bozukluğu,
konjunktivit, kulak çınlaması; Ürogenital Sistem: Sık idrara çıkma, özellikle post-menapoz
dönemdeki kadınlarda bildirilen üriner inkontinans, idrar yolları enfeksiyonu.
Hastalarda Hytrin Tablet kullanımını takiben nadir olarak anaflaksi dahil allerjik reaksiyonlar
görülebileceği rapor ediilmiĢtir.. Trombositopeni, atriyal fibrilasyon ve ayrıca priapizm rapor
edilmiĢtir; ama sebep ve etki iliĢkisi açıklanmamıĢtır.
BEKLENMEYEN BĠR ETKĠ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAġVURUNUZ..
ĠLAÇ ETKĠLEġĠMLERĠ
Selim - Prostat Hiperplazisi (SPH): ACE veya diüretiklerle birlikte terazosin tedavisi uygulanan
SPH'li hastalarda baĢdönmesi veya baĢ dönmesi ile alakalı diğer yan etkilerin yüzdesi; çift - kör
plasebo kontrollü çalıĢmalardaki terazosin kullanan hastalarınkinden daha yüksek
görünmektedir.
C:\Documents and Settings\pelin\Desktop\vet dergi dosyalar\vademecum\ABBOTT\HYTRIN 5mg PROS.doc
Page 4 of 6
Last saved by denizg 01.12.2004
131–522–10
Hipertansiyon: Hipertansiyonlu hastalarda, terazosin diüretiklere ve birçok beta-adrenerjik
blokerlere ilave edilmiĢtir; hiçbir beklenmeyen etkileĢim görülmemiĢtir. Belirgin hipotansiyon
olasılığından kaçınmak için terazosin diğer antihipertansif ilaçlarla (örn. Kalsiyum antagonistleri)
birlikte kullanılırken özen gösterilmelidir. Bir diüretik veya diğer bir hipertansif ajanı ilave ederken
dozun azaltılması veya yeniden titre edilmesi gerekli olabilir.
KULLANIM ġEKLĠ VE DOZU
Eğer Hytrin tedavisinde birkaç gün ara verilirse, tedaviye tekrar baĢlangıç dozu kullanılarak
baĢlanmalıdır.
Selim Prostat Hiperplazisi
BaĢlangıç Dozu: Tüm hastalar için baĢlangıç dozu, yatarken alınan 1 mg’dır ve baĢlangıç dozu
olarak bu doz aĢılmamalıdır. ġiddetli hipotansif etki olasılığını en aza indirmek için bu baĢlangıç
doz rejimi kesinlikle izlenmelidir.
Sonraki Dozlar: Semptomların ve/veya idrar akıĢ hızlarının istenilen iyileĢmesini sağlamak için
doz günde bir defa 2 mg, 5 mg veya 10 mg'a basamak basamak arttırılabilir. Günde 1 defa 5 ila
10 mg doz klinik yanıt için genellikle gereklidir. Dolayısıyla günde 10 mg ile en az 4 - 6 hafta
yararlı bir yanıt için gerekli olabilir. Bazı hastalar uygun titrasyona rağmen klinik yanıt
vermeyebilirler. Her ne kadar bazı hastalar 20 mg günlük doza yanıt verseler de, hasta sayısı bu
doz hakkında kesin sonuç çıkarmak için yeterli değildir. Günde 20 mg'a yanıt vermeyen veya bu
dozun yetersiz olduğu hastalarda, daha yüksek doz kullanımını destekleyecek yeterli veri
yoktur.
Diğer Ġlaçlarla Kullanımı: Hytrin tabletleri diğer antihipertansif ajanlarla birlikte özellikle
kalsiyum kanal blokeri verapamil ile kullanıldığında, önemli hipotansiyon olasılığından sakınmak
için, dikkat gösterilmelidir. Hytrin tabletle birlikte diğer antihipertansif ilaçlar kullanıldığında, doz
azaltılması ve birinin yeniden titrasyonu gerekli olabilir (Bkz. Uyarılar / Önlemler).
Hipertansiyon
Hytrin dozu ve doz aralığı (12-24 saat) her hastanın kan basıncına göre ayarlanmalıdır.
AĢağıdaki bilgiler uygulamaya rehberlik edebilir.
BaĢlangıç Dozu: Tüm hastalar için baĢlangıç dozu, yatarken alınan 1 mg’dır ve bu doz
kesinlikle aĢılmamalıdır. ġiddetli hipotansif etki olasılığını en aza indirmek için bu baĢlangıç doz
rejimi kesinlikle izlenmelidir.
Sonraki Dozlar: Ġstenen kan basıncı yanıtını elde etmek için doz yavaĢ yavaĢ arttırılabilir.
Genel olarak önerilen doz günde 1 kez verilen 1-5 mg arasındadır, bununla birlikte bazı
hastalar günde 20 mg gibi yüksek dozlardan yarar görebilirler. 20 mg'ın üzerindeki dozların kan
basıncında daha fazla bir etki yapmadığı görülmüĢ ve 40 mg'ın üzerindeki dozlar
araĢtırılmamıĢtır. Doz aralığı süresince kontrolün sürdürüldüğünden emin olmak için kan basıncı
doz aralığının sonunda izlenmelidir. Maksimum ve minimum yanıtların benzer olduğunu görmek
ve aĢırı hipotansif etkiler sonucunda oluĢabilecek baĢdönmesi ve palpitasyonlar gibi
semptomları değerlendirmek için doz verildikten 2 - 3 saat sonra kan basıncını ölçmek yardımcı
olabilir. Eğer terazosin uygulanmasına birkaç gün ara verilirse, tedaviye baĢlangıç dozunu
kullanarak baĢlanmalıdır. Klinik çalıĢmalarda baĢlangıç dozu dıĢında doz sabahları verilmiĢtir.
C:\Documents and Settings\pelin\Desktop\vet dergi dosyalar\vademecum\ABBOTT\HYTRIN 5mg PROS.doc
Page 5 of 6
Last saved by denizg 01.12.2004
131–522–10
DOZ AġIMI HALĠNDE ALINACAK TEDBĠRLER
Hytrin'in yüksek dozları hipotansiyona yol açarsa, kardiyovasküler sistemin desteklenmesi
birincil önem taĢır. Kan basıncının restorasyonu ve kalp atım hızının normalleĢtirilmesi hastayı
sırtüstü yatar durumda tutarak sağlanabilir. Bu önlem yetersiz kalırsa, Ģok, öncelikle volüm
arttırıcılarla tedavi edilmelidir. Gerekirse, takiben vazopressörler kullanılmalıdır ve böbrek
fonksiyonu izlenerek gerektiği gibi desteklenmelidir. Laboratuar verileri Hytrin'in proteinlere ileri
derecede bağlandığını göstermektedir, bu nedenle diyaliz yararlı olmayabilir.
SAKLAMA KOġULLARI
25 ºC'nin altında oda sıcaklığında saklayınız.
TĠCARĠ TAKDĠM ġEKLĠ VE AMBALAJ MUHTEVASI
Hytrin 5 mg Tablet, blister ambalajda bir kutuda krem renkte 14 tablet ve 30 tablet olarak iki
ayrı ambalaj Ģeklinde piyasaya sunulmuĢtur.
PĠYASADA MEVCUT DĠĞER FARMASÖTĠK DOZAJ ġEKLĠ
Hytrin BP Tedaviye BaĢlama Paketi, bir kutuda 10 adet 2 mg’lık ve 11 adet 5 mg’lık tablet
olarak mevcuttur.
Çocukların ulaĢamayacakları yerlerde ve ambalajında saklayınız.
Kullanmadan önce prospektüsü okuyunuz.
Reçete ile satılır.
Ruhsat Sahibi: Abbott Laboratuarları Ġth. Ġhr. ve Tic. Ltd. ġti.
Ekinciler Cad. Hedef Plaza Kat 6
Kavacık - Beykoz 34810 Ġstanbul
Ruhsat Tarihi : 12.02.1996
Ruhsat No
: 98/68
Üretim Yeri
: Abbott S.p.A. Campoverde di Aprilia (LT) Ġtalya
Bu prospektüs Sağlık Bakanlığı tarafından 20.07.2001 tarihinde onaylanmıĢtır.
C:\Documents and Settings\pelin\Desktop\vet dergi dosyalar\vademecum\ABBOTT\HYTRIN 5mg PROS.doc
Page 6 of 6
Last saved by denizg 01.12.2004
131–522–10