Tiroid Hormonları ve Antitiroid İlaçlar

TİROİD HORMONLARI, ANTİTİROİD İLAÇLAR,
TİROTROPİN, TİROLİBERİN
Tiroid Hormonları:
Tiroid bezi boyunda bulunur, iki boblu bir salgı bezidir. Ağırlığı 15-20 g kadardır.
Tiroid hormonları olan Liyotironin (T3 = Triiyodotironin) ve Tiroksin (T4 = Tetraiyodotironin)
içi kolloidle dolu olan acinar hücrelerde yapılır.
T3 ve T4 hormonlarının ana yapısı tironindir. T3 aktivitesi yüksek olan hormon, yarı
ömrü kısadır. T4 ise aktivitesi daha düşük olmasına rağmen yarı ömrü 7 gündür ve T3’e
dönüşebilir. Bunlar yanında T1 , T2 ve r- T3 ‘te iyodo tironin yapısında ancak hormon etkisi
olmayan bileşiklerdir.
Biyosentezi, plazmada bulunan iyodür’ün tirotropin enzimiyle tiroid dokusuna girip,
peroksidaz enzimiyle moleküler iyoda dönüşümü ardından; tirozin aminoasitlerinin
iyotlanması ve tironin yapısının oluşumu şeklindedir.
İyot dengesi: Tiroid bezinin fonksiyonu, vücuttaki iyot dengesiyle ilişkilidir. Diyetle
iyot alımı, bu hormonların sentezi için şarttır.
Tiroid hormonlarının sentezi için plazmadaki iyodür’ün (I–), tiroid bezi içine alınması
ve orada konsantre edilmesi gereklidir. Bu uptake için iki mekanizma vardır:
İntrinsik mekanizma: Tirotropin (TSH, Tiroid stimüle edici hormon) ile iyodür girişi ↑.
Hipofizektomi durumunda TSH salgısı olmayacağından uptake inhibe edilir.
Ekstrinsik mekanizma: Tiroid dokısında iyot ve iyodür miktarı azaldığında iyodür
uptake’i hızlanır, arttığında yavaşlar. Bu şekilde tiroid, kendi etkinliğini regüle eder.
Fazla iyodür alındığında, aşırı T3 ve T4 sentezini önlemek için iki mekanizma vardır.
1. Wolff-Chaikoff bloğu: Kısa süre içinde fazlaca iyot verildiğinde plazma iyodür’ü
giderek yükselir. Ancak beklenenin aksine tiroid içine girip T3 ve T4 sentezine
katılan iyodür miktarı sürekli yükselmez. Bifazik bir değişim gösterir.
Başlangıçta bir artış görülür ancak plazma iyodür düzeyi tavan’a ulaştığında
tiroide giren iyodür miktarında bir azalma görülür.
2. Hormon salgılanmasının inhibisyonu: İlaç olarak iyodür tuzu alındığında başlayan
bu inhibisyon, ilaç kesildiğinde biter. Hipertiroidizmde bu inhibisyon belirgindir.
Wolff-Chaikoff bloğu, hormon salgılanmasını haftalar içinde baskılarken, iyodür
tuzlarının etkisi hemen başlar.
Biyosentez:
İyodür iyonları tiroid içine alındığında “(iyodinasyon basamağı)” H2O2 ve peroksidaz
enzimi ile atomik iyoda (I2) indirgenir. (iyodizasyon) Tiyoüre ve İmidazol türevi antitiroidal
ilaçlar peroksidaz inhibisyonuyla iyodizasyon basamağını engellerler
Moleküler iyot, tiroglobulin ile kompleks halindeki Tirozin aminoasidinin fenil halkası
üzerinde 3 ve/veya 5 numaralı konumlara bağlanarak iyodotirozin oluşturur. Ardından oluşan
bu iyodotirozinlerin bir kısmı fenil halkasından homolitik bağ açılmasıyla 4-hidroksi iyodo
fenil radikallerini oluşturur. (3 iyodo olanı MIT, 4 iyodo olanı DIT)
İyodotirozin radikallerinin kenetlenmesi: Homolitik parçalanmaya uğramamış olan 3-5
diiyodotirozin tiroglobulin, aromatik hidroksil üzerinden MIT ile birleşerek T3, DIT ile
birleşerek ise T4 tiroglobulin oluşturur.
Hormon Salgılanması:
Tiroglobulinle kompleks halindeki tiroid hormonları, folikülleri dolduran koloide
geçerek burada depolanır. Hormonun salınacağı zamansa bu kompleks tekrar foliküle dönerek
proteolitik parçalanmaya uğrar ve serbestleşen tiroid hormonları dolaşıma verilir.
Tiroid hormonlarının dolaşıma verilmesi de yodinasyonu kontrol eden TSH hormonu
tarafından kontrol edilir. TSH, ön hipofizden spontan olarak salgılanır ancak plazma T3 , T4
düzeyleri yükseldiğinde, T3 hipofiz üzerindeki nagatif feed-back mekanizmasıyla TSH sentez
ve salıverilmesini durdurur. T4 ün bu mekanizmayı aktive edici etkisi T3 ten 10 kat daha azdır
ve T4 hipofizde “tip II deiyodinaz” enzimiyle T3 e dönüşerek etki gösterir. Etkilerini hem
doğrudan hem de dolaylı olarak hipofizin aşağıda bahsedilecek olan tiroliberine (TRH)
duyarlılığını azaltarak gösterirler.
TSH salgılanması, esas olarak hipotalamustan salınan Tiroliberin (TRH = Tirotropin
Releasing Hormon) tarafından kontrol edilir. Tiroliberin, hipotalamusta sentezlendikten sonra
portal vaasküler sistem ile ön hipofize gelerek tirotropin salgılanmasını artırır.
Kanda Bulunuşları:
Serbest fraksiyonları % 1 kadardır. % 99 oranında plazma proteinlerine bağlı halde
bulunurlar. En fazla bağlandığı protein TBG Tiroksin bağlayan globulindir (% 70).
T3 % 20 oranında Tiroksin bağlayan prealbümine ve % 30 oranında da albumine
bağlanır. T4 ün ise % 10’u albumine bağlanır.
Eliminasyonları:
Deiyodinasyon, Oksidatif deaminasyon ve konjugasyon ile büyük oranda karaciğerde
biyotransformasyona uğrarlar.
Deiyodinaz enzimleri 3 tiptedir. Tip II deiyodinaz SSS’de ve hipofizde bulunurken
Tip III Deiyodinaz Plasenta, KC, SSS ve deride bulunur. Tip I deiyodinaz enzimi periferik
dokularda bulunur ve hipertiroidizmde indüklenir. Bu enzimin inhibitörü propiltiyourasil’dir.
Farmakolojik ve fizyolojik etkileri:
Bu hormonlar hücre metabolizmasını düzenleyen hormonlardır. Eksikliğinde hücre
metabolizması yavaşlar, fazlalığında ise çok artar.
Bir çok sistemi etkilerler. Etkilerini steroid hormonlarda olduğu gibi stoplazmik recler
üzerinden (nukleus üzerinde, mitokondri iç membranında) ya da peptit hormonlarda olduğu
gibi hücre membranı üzerindeki reseptörlerinden gösterir. Hücredeki tiroid reseptörleri (TR)
çeşitli alt tipleri vardır. α1, β1, β2…
• Hücrede Na+/K+-ATPaz pompasını indükleyerek ATP kullanımını artırırlar.
• Fetusta ve bebekte eksikliği kretinizm (zeka geriliği+cücelik) yapar. Tiroid
hormonları plasentayı geçemediğinden fetus kendi hormonunu kendisi yapar.
• Çocuklukta eksikliğinde büyüme bozukluğu görülürken, zeka geriliğine rastlanmaz
• Dokuların oksijene olan gereksinimini artırırlar Metabolizma hızı artar.
• Fizyolojik düzeyde protein sentezini artırırken yüksek dozda veya hipertiroidizmde
ise protein sentezini azaltırlar.
• Fizyolojik düzeyde KH metabolizması üzerinde, insülin etkisini potansiyalize eder
ancak yüksek dozda/hipertiroidizmde katekolaminlerin ve glukagonun etkisini de
artırarak hiperglisemiye neden olurlar.
Fizyolojik Düzey
Yüksek doz/hipertiroidizm
Protein sentezinde artma
Protein sentezinde inhibisyon
İnsülinin etkisinde potansiyalizasyon Glukagonun etkisinde artma
Osteoblastik aktivitede artma
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Kemik yıkımında artma
Yüksek düzeylerinde lipidlerin depo edilmelerini ve plazma süzeylerini azaltır.
KC’de kolesterol sentezini artırır.
Hücrelerin vitaminlere ve koenzimlere ihtiyacını artırırlar.
Bazı dokuların sempatik uyarılara duyarlılığı ↑. taşikardi, terleme, hiperglisemi.
Hipertiroidizmde β1 adrenerjik rec sayısı artar. Kalbte metabolizma hızı, oksijen
tüketimi, nabız, debi, atış hacmi ve kontraktilite artar.
Eritropoezi Dokulara oksijen sunumunu artırır.
Steroid hormonların sentezlerini ve yıkımlarını artırır.
İnsülin, PTH, Prolaktin, LH, FSH etkinliğinin sürdürülmesini sağlar.
Negatif feed-back mekanizması ile TRH ve TSH salımını azaltır.
Hipertiroidizmde GI motilite artar.
Hipokside solunum merkezinin uyarılmasında rol oynar.
Kemik oluşumunda etkilirir
Çizgili kaslarda relaksasyon hızını artırırlar.
Tiroid Fonksiyon Bozuklukları
•
HİPOTİROİDİZM:
1. Kretinizm: Fötal dönemden itibaren tiroid hormonlarının yokluğuyla oluşan hastalık.
Fiziksel ve zihinsel gerilik görülür. Plazma T3 , T4 seviyeleri düşük, TSH ise yüksektir.
2. Miksödem: Erişkinlerde görülen hipotiroidizmdir. Çoğunlukla tiroiddeki primer bir
bozukluk ya da hasar, nadiren de hipotalamustan TRH salgılanma bozukluğu
sonucunda oluşur. Tedavi edilmezse miksödem koması görülür.
3. Basit guvatr: Diyele yetersiz iyot alımına bağlı olarak gelişir. Tiroid hormonları
düştüğünden TSH düzeyi artar ve tiroid bezi atrofiye uğrar.
4. İyatrojenik guvatr: İlaçlar nedeniyle tiroid hormonlarının sentezlenmelerinin
azalmasıyla ortaya çıkar. “karbamazepin, barbitürat, lityum vb.”
5. Kronik (Hashimato) tiroidi: Otoimün bir hastalıktır, Vücut kendi tiroid reclerine
karşı antikor üretir. Tiroid hormon sentez ve salımı, kan düzeyi normaldir ancak
yararlanımı düşüktür. Kadınlarda daha sık görülür.
•
TİROTOKSİKOZ:
Tiroid hormonlarının aşırı salgılanmasıyla gelişir. Tiroid bezinin hiperaktivitesi söz
konusudur. Hipertiroidizm ortaya çıkmıştır.
1. Difüz toksik guvatr (=Graves Hastalığı): Hipertiroidizm, infiltratif oftalmopati,
dermatopati ile birlikte seyreder.
2. Toksik nodüler guvatr:
3. Jod Basedow hastalığı:
4. Akut Tiroid Krizi (=Tiroid fırtınası):
HİPOTİROİDİZM
HİPERTİROİDİZM
Fiziksel ve mental etkinliklerde yavaşlama Fiziksel ve mental etkinliklerde artma
Cilt soğuk ve kuru
Cilt kızarık ve nemli
Göz kapağı ödemi ve pitozis
Terlemede azalma
Gözde dışarı doğru çıkma (ekzoftalmus)
Aşırı terleme
Bazal metabolizmada düşme
Bazal metabolizmada artma
Bradikardi
Taşikardi, palpitasyon
Kas ağrısı, güçsüzlük
Tremor, güçsüzlük
Dismenore
Amenore
Konstipasyon
Diyare
Soğuğa duyarlılık
Sıcağa dayanıksızlık
Uyuşukluk
Anksiyete, sinirlilik
Tiroid Hormonu Preparatları:
Levotiroksin Sodyum: T4 ün soydum tuzudur. Etki süresi uzundur. Vücutta doğrudan ve
T3 e dönüşerek etkir.
Oral absorbsiyonu % 50-80 arasındadır. Tedavinin 10 uncu gününden önce etki belirgin
değildir.
Liyotironin Sodyum: T3 ün soydum tuzudur. Potensi T4 ün 5 katı kadardır. Oral abs’ı
daha iyi ve etkinin başlama süresi 2 gündür. t1/2 daha kısadır. Acil durumlarda kull.
Rutin durumlarda etki süresi daha uzun olduğu için T4 preparatı kullanılır. Acil durumlarda ise
daha etkili olan T3 preparatı tercih edilir.
Yan tesirleri: Hipertiroidizme benzer, doz azaltılınca geçer. Diyabetlilerde insüline
olan gereksinimi artırır.
Kontrendikasyonları: KKH, KKY, HT ve Adrenal korteks yetmezliğinde dikkatli
kullanılmalıdır. Nispi kontrendikedir.
Kullanılışları: Hipotiroidizm’de replasman için kullanıldığı gibi endemik (basit, toksik
olmayan) guvatrda TSH salgılanmasını süprese etmek için kullanılabilir.
Antitiroid İlaçlar:
Hipertiroidizm tedavisinde kullanılırlar.
Tiyoüre Türevleri (tiyourasiller, metimazol, karbimazol):
Peroksidaz enzimini inhibe ederek T3 ve T4 sentezini azaltır. Plazma düzeylerini
düşürür TSH salgılanmasını ↑. TSH salgısının artması tiroidi stimüle eder ancak
hormon salgısı artamaz.
Toksik guvatırlıların yarısında tiroid atrofisini önler ancak diğer kişilerde guvatrojen
etki yaparlar.
Tedavinin 2inci haftasında hipertiroidizm belirtilerini azaltır, 6 ila 8 haftada hastalığı
tedavi ederler.
Peroksidaz inhibisyonu ile iyodizasyonu engellemenin yanında iyotun tirozine
bağlanmasını ve iyodofenil radikallerinin iyodotirozinlerle kenetlenmesini inhibe ederler.
Ayrıca periferde T4 ün T3e dönüşmesini sağlayan Tip I deiyodinaz enzimini inhibe ederek
T3 düzeyini düşürür (sadece Propiltiyourasil).
Farmakokinetikleri: Oral kıllanılır, GI abs tam. Metimazol IV de kullanılabilen
gravimetrik etkisi en yüksek ilaçtır. Karbimazol vücutta metimazole dönüşerek etkir.
Dağılım hacimleri geniştir, tiroid bezinde birikirler.
Hamilelerde plasentayı geçerek fötal guvatr yapabilirler. Laktasyonda süt içine geçer.
Yan Tesirleri: Ciltte döküntü, ilaç ateşi, granülositopeni, agranülositoz (anjina ve ateş
yükselmesiyle başlar, ilaç kesilmesini gerektirir. Tedavisinde GK ve antibakteriyel ilaç)
İyodür:
İyodür, endemik hipotiroidizmde düşük dozda yarar sağlarken hipertiroidizmde
yüksek doz iyodür alınması tiroid hormonlarının sentezlerini azaltır. Bu etkiyi WolffChaikoff bloğuyla yapar. Bu etkisi nedeniyle hipertiroidizmde ve tirotoksikoz krizinde
kullanılırlar.
Toksik nodüller guvatrda ise yüksek dozlarda dahi T3 ve T4 sentezinin armasını sağlar.
İlaç olarak Oral yolla doymuş potasyum iyodür solüsyonu veya Lugol solüsyonu
kullanılır. Acil durumlarda i.v. uygulanır. Hipertiroidizmli hastayı tiroidektomiye
hazırlamak için de kullanılabilirler. Uzun süre kullanımda iyodizm yapar (kronik
zehirlenme, ciltte döküntüler, konjonktivit, rinit, tükrük bezlerinde şişme vb.)
Gebelikte kontrendikedir.
Radyoaktif İyot:
Hipertiroidizmde verilen radyoaktif iyot, yoğun olarak tiroid bezinde birikir ve yaydığı
radyasyon ile tiroid bezini tahrip eder. Bu amaçla I131 izotopu kullanılır.
Oral yolla potasyum iyodür şeklinde verilir. Toksik guvatr ve tiroid kanserinde de
kullanılabilir.
Gonadlara etkisi nedeniyle irreversible kısırlık yapabilir.
İyodür girişini inhibe eden anyonik ilaçlar:
Tiyosiyanat ve perklorat anyonları, plazmadan iyodun tiroide geçişinde görev alan
tiroid pompası (Na+/I- simportu)nda iyotla yarışarak iyodinasyonu önlerler. Hormon
sentezini bu aşamada önler ve tiroid hipofonksiyonu yapar.
Yan Etkisi: Aplastik anemi.
Hipertiroidizmde ilaçlarla olan tedavinin dışında cerrahi olarak tiroid bezinin çıkarılması
da başvurulabilecek yöntemlerdendir. Tiroidektomi ve radyoiyot tedavisi radikal yaklaşımlar
olarak kalıcı ötroidiye neden olur.
Hipertiroidizm semptomlarına yönelik ilaçlar:
Hipertiroidizmin kalpte yol açtığı etkileri önlemek için β adrenerjik reseptör blokörleri
(ör: propranolol) kullanılabilir. Bu ilaçlar, ayrıca eksoftalmide de etkilidirler.
Tiroid fonksiyonları üzerine etkili hormonlar:
Tirotropin (TSH):
Asıl etkisi tiroide iyot girişini ve hormon sentezini artırmaktır. Tiroidi stimüle ederek
guvatrojen etki gösterir. Hipotiroidizmde etkilidir ancak etkisine tolerans gelişmesi ve
pahalı olması nedeniyle tercih edilmez.
Hipertiroidizmdeki kullanılışı, radyoiyot tedavisinde verilen radyoaktif iyotun tiroidte
toplanmasını artırarak etkinliğini yükseltmesi ve yan etkilerini azaltması şeklindedir.
Ayrıca hipotiroidizmin nedenini saptamada diagnostik olarak ta kullanılır.
Tiroliberin (TRH):
Hipotiroidizmde diagnostik olarak hipofiz fonksiyonlarını izlemede kullanılır.
Hipofizden tirotropin ve prolaktotropin salgılanmasını artırır.
İlaç olarak kullanılan türevinin adı “protirelin”.
Farmakolojik dozlarda SSS stimülasyonu, motor aktivite ve kas tonusunda artma,
sempatik hiperaktivite yapar.