11102013_cdn/medovir-5-mgml-oral-solusyon

KISA ÜRÜN B İL G İSİ
1. B EŞE R İ TIB B İ ÜRÜNÜN ADI
MEDOVİR 5 mg/ml oral solüsyon
2. K A L İT A T İF VE K A N TİTA TİF B İLE ŞİM
Her bir ml oral çözeltide:
E tkin m adde:
Lamivudin
5 mg
Y ardım cı m addeler:
USP Şeker (Sukroz)
Sodyum sitrat dihidrat
Metil paraben (E218)
Propil paraben(E216)
200 mg
2,57 mg
1,8 mg
0,2 mg
Diğer yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.
3. FA R M A SÖ TİK FO R M
Oral solüsyon
Berrak, açık sarı renkli çözelti
4. K L İN İK Ö Z E L L İK L E R
4.1. T erapötik endikasyonlar
Lamivudin, kronik hepatit B ’li ve hepatit B virüs (HBV) replikasyonu kanıtı bulunan
2 yaş ve üzeri hastaların tedavisinde kullanılır.
MEDOVİR, aşağıda belirtilen durumlara sahip olan yetişkinlerdeki kronik Hepatit B
tedavisinde endikedir:
- aktif viral replikasyonunun kanıtlanmış kompanse karaciğer rahatsızlığı, serum
alanin aminotransferaz (ALT) yüksekliği ve aktif karaciğer enflamasyonu ve/veya
fibrozisin histolojik bulgularının birlikte bulunması.
4.2. Pozoloji ve uygulam a şekli
Pozoloji/uygulam a sıklığı ve süresi:
Erişkinler ve 12 yaş ve üstü çocuklar:
Önerilen MEDOVİR dozu günde bir kez 100 m g’dır.
HBeAg ve/veya HBsAg serokonversiyonu olduğu zaman immun sistemi yeterli
hastalarda M EDOVİR’in kesilmesi düşünülmelidir. Rekürrent Hepatit B
bulgularından anlaşılabileceği şekilde etkinlikte bir düşüş olursa MEDOVİR
kesilebilir. Eğer MEDOVİR kesilirse hastalar rekürrent hepatit bulguları açısından
periyodik olarak izlenmelidir (Bkz. Uyarılar/Önlemler). MEDOVİR ile tedavinin
kesilmesinden sonra uzun süreli serokonversiyonun devamı hakkındaki veriler
sınırlıdır. MEDOVİR tedavisi sırasında hasta uyumu izlenmelidir.
U ygulam a şekli:
MEDOVİR aç veya tok karnına alınabilir.
Dozlama şırıngası ile ağızdan uygulanır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
B öbrek Yetmezliği:
Lamivudin serum konsantrasyonları (EAA) orta ve şiddetli renal yetmezlikte azalmış
renal klerens nedeniyle artar. Kreatinin klerensi <50 ml/dak olan hastalarda doz
azaltılmalıdır (Bkz. Tablo 1 ve Tablo 2). 100 mg altındaki MEDOVİR dozları için oral
solusyon kullanılmalıdır. Renal yetmezliği olan çocuklar için aynı doz azaltma
geçerlidir. (Bkz. Tablo 2).
K araciğer Yetmezliği:
Son evre karaciğer hastalığı olan ve transplant bekleyenler dahil karaciğer yetmezliği
olan hastalardan elde edilen veriler lamivudin farmakokinetiğinin karaciğer fonksiyon
bozukluğundan önemli ölçüde etkilenmediğini göstermiştir. Bu verilere dayanarak,
birlikte böbrek yetmezliği yoksa karaciğer yetmezliğinde doz ayarlaması gerekli
değildir.
Tablo 1 Erişkinler ve 12 yaş üstü çocuklar için doz
Kreatinin klerensi ml/dak MEDOVİR oral solüsyon*
ilk dozu
İdame dozu
Günde bir kez
30 -- <50
20ml (100mg)
10ml (50mg)
15-<30
20ml (100mg)
5ml (25mg)
5 -<15
7ml (35mg)
3ml (15mg)
<5
7ml (35mg)
* MEDOVİR oral solüsyon 5mg/ml lamivudin içerir.
Tablo 2 2-12 yaş arasındaki çocuklar için doz
Kreatinin klerensi ml/dak MEDOVİR oral solüsyon*
ilk dozu
2ml (10mg)
İdame dozu
Günde bir kez
30 - <50
3 mg/kg
1.5 mg/kg
15-<30
3 mg/kg
0.75 mg/kg
5 -<15
1 mg/kg
0.45 mg/kg
<5
1 mg/kg
* MEDOVİR oral solüsyon 5mg/ml lamivudin içerir.
0.3 mg/kg
Aralıklı hemodiyaliz altındaki hastalardan elde edilen veriler (haftada 2-3 defa < 4 saat
diyaliz) hastanın kreatinin klerensini düzeltmek için yapılan ilk MEDOVİR doz
azaltılması ardından diyalize giren hasta için daha fazla doz ayarlaması yapılmasının
gerekmediğini göstermektedir.
P ediyatrik popülasyon:
2-11 yaş arasındaki çocuklar:
Önerilen doz günde maksimum 100 mg olmak üzere günde bir kez 3 mg/kg’dır.
İki yaşın altındaki çocuklarda doz önerisinde bulunmak için yeterli bilgi yoktur.
G eriy atrik popülasyon:
Bu hasta grubuyla ilgili bilgi yoktur. Bununla birlikte bu yaş grubuna yaşla ilgili olarak
renal fonksiyonda azalma ve hematolojik parametrelerde değişiklikler düşünülerek özel
bakım tavsiye edilebilir.
4.3. K ontrendikasyonlar
MEDOVİR lamivudin veya preparatın içeriğindeki maddelere karşı aşırı duyarlılığı
olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlem leri
Lamivudin, kompanse kronik hepatit B hastası çocuklara (2 yaş ve üzeri) ve
adolesanlara verilmiştir. Öte yandan, verilerin sınırlılığı nedeniyle, bu hasta
populasyonuna lamivudin verilmesi halihazırda önerilmemektedir (Bölüm 5.1’e
bakınız).
Lamivudinin, Delta hepatit veya hepatit C ile koenfekte olmuş hastalardaki etkinliği
ortaya konmamıştır ve ihtiyatlı davranılması tavsiye edilir.
Lamivudinin, HbeAg negatif (pre-core mutant) hastalarda ve eşzamanlı olarak, kanser
kemoterapisi de dahil olmak üzere, immunosupresif tedaviler kullananlarda
kullanılmasına ilişkin veriler sınırlıdır. Lamivudin bu hastalarda dikkatle
kullanılmalıdır.
MEDOVİR ile ilaç tedavisi esnasında hastalar düzenli olarak izlenmelidir. Serum
ALT ve HBV DNA düzeyleri 3 aylık aralıklarla izlenmeli ve HBeAg pozitif
hastalarda HBeAg 6 ayda bir değerlendirilmelidir.
H ep atit alevlenm eleri
Tedavi sırasındaki alevlenmeler: Kronik hepatit B ’de spontan alevlenmeler oldukça
yaygındır ve serum ALT düzeylerindeki geçici yükselmelerle karakterizedir. Antiviral
tedavinin başlatılmasının ardından, kimi hastalarda serum HBV DNA düzeyleri
düşerken serum ALT düzeyi yükselebilir. Kompanse karaciğer hastalığı olan
hastalarda, serum ALT düzeylerindeki bu yükselmelere, serum bilirubin
konsantrasyonunda yükselme veya hepatik dekompansasyon bulguları genellikle eşlik
etmez.
Uzayan tedavi sırasında lamivudine karşı duyarlılıkta azalma gösteren HBV viral alt
grupları (YMDD variant HBV) görülmüştür. Az da olsa bazı hastalarda YMDD
mutant HBV’nin gelişmesi, primer olarak serum ALT’sinde yükselmeler ve HBV
DNA’nın tekrar ortaya çıkmasıyla saptanan hepatitin alevlenmesine neden olabilir.
YMDD mutant HBV’si olan hastalarda, lamivudinle çapraz direnç görülmeyen ikinci
bir ajanın tedaviye eklenmesi düşünülmelidir.
Tedavinin kesilmesinin a rd ın d a n ortaya çıkan alevlenmeler:
Hepatit B tedavisini bırakan hastalarda, genellikle serum ALT yüksekliği ve HBV
DNA’nın yeniden ortaya çıkmasıyla tespit edilen, akut hepatit alevlenmesi
gözlenmiştir. Tedavinin ardından aktif tedavi olmaksızın takip yapılan, kontrollü,
Faz III çalışmalarda tedavi sonrası ALT yükselmelerinin (bazalin 3 katından fazla)
insidansı plasebo alanlarla karşılaştırıldığında (%8) lamivudinle tedavi edilen
hastalarda (%21) daha yüksek bulunmuştur. Öte yandan, bilirubin yükselmesiyle
ilişkili tedavi sonrası yükselmeleri olan hastaların oranı düşüktür ve her iki tedavi
kolunda benzerdir. Tedavi sonrası ALT yükselmeleri hakkında daha fazla bilgi için
bölüm 5.1’de Tablo 3’e bakınız. Lamivudinle tedavi edilen hastalarda, tedavi sonrası
ALT yükselmelerinin çoğunluğu tedaviden sonraki 8-12 hafta arasında ortaya
çıkmıştır. Çoğu olay kendi kendini sınırlayan özellikte olsa da bazı fatal durumlar da
gözlenmiştir.
Orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, serum lamivudin
konsantrasyonları (EAA) azalan renal klerense bağlı olarak artar ve bundan dolayı
kreatinin klerensi < 50ml/dakika olan hastalarda doz azaltılmalıdır (Bkz. Kullanım
Şekli ve Dozu).
Transplant alıcıları ve ileri derece karaciğer bozukluğu olan hastalar daha büyük aktif
viral replikasyon riski altındadır. Bu hastaların karaciğer fonksiyonlarının marjinal
olması nedeniyle lamivudine devam edilmemesi durumunda hepatit reaktivasyonu
veya tedavi sırasında etkinliğin azalması ciddi ve hatta ölüme yol açabilecek
yetmezliğe neden olabilir. Bu hastalarda Hepatit B ile ilgili parametreleri, karaciğer ve
böbrek fonksiyonlarını ve antiviral yanıtları izlemek gerekir. Eğer herhangi bir sebeple
tedavi kesiliyorsa tedavinin kesilmesinden itibaren 6 ay süreyle bu hastaların izlenmesi
onerilir. İzlenecek laboratuvar parametreleri (asgari olarak) serum ALT, bilirubin,
albumin, BUN, kreatinin ve viral durumu (HBV antijeni/antikoru ve mümkün
olduğunda serum HBV DNA konsantrasyonları) içermelidir. Tedavi sırasında ve
sonrasında hepatik yetmezlik yaşayan hastaların uygun bir şekilde sık sık kontrol
edilmeleri gerekir.
Aynı zamanda HIV ile enfekte olan hastalarda ve halen antiretroviral tedavi gören
veya bu tedavilerin uygulanması planlanan hastalarda, HIV enfeksiyonu için genelde
uygulanan lamivudin dozuna devam edilmelidir.
MEDOVİR ile tedavi edilen gebe kadınlarda hepatit B virüsünün maternal-fötal geçişi
hakkında bilgi yoktur. Yenidoğanlarda Hepatit B virüs aşılama uygulaması için
önerilen standart prosedürler takip edilmelidir.
MEDOVİR tedavisinin hepatit B virüsünün başkalarına bulaşma riskini azalttığı
kanıtlanmamıştır, bu bakımdan hastalar uygun önlemler almaya devam etmeleri
konusunda uyarılmalıdır.
L a k tik asidoz ve steatozla giden ciddi hepatom egali
Nükleozit analoglarının kullanılmasıyla, genellikle ciddi hepatomegali ve hepatik
steatozla ilişkili, kimi zaman fatal seyreden laktik asidozun görüldüğü (hipoksemi
yokluğunda) bildirilmiştir. MEDOVİR de bir nükleozit analoğu olduğundan bu risk
göz ardı edilemez. Hızla yükselen aminotransferaz düzeyleri, progresif hepatomegali
veya etiyolojisi bilinmeyen metabolik/laktik asidoz ortaya çıktığında nükleozit
analoglarıyla tedaviye son verilmelidir. Bulantı, kusma ve karın ağrısı gibi selim
sindirim yolu semptomları laktik asidoz gelişimine işaret ediyor olabilir. Kimi zaman
ölümle sonuçlanan ciddi olgular pankreatit, karaciğer yetmezliği/hepatik steatoz,
böbrek yetmezliği ve daha yüksek serum laktat düzeyleriyle ilişkili bulunmuştur.
Hepatomegalisi, hepatiti veya karaciğer hastalığı ve hepatik steatoz için bilinen diğer
risk faktörleri olan (kimi tıbbi ürünler ve alkol de dahil olmak üzere) herhangi bir
hastaya (özellikle obez kadınlara) nükleozit analogları reçete edilirken dikkatli
olunmalıdır. Hepatit C koenfeksiyonu olan ve alfa interferon ve ribavirinle tedavi
edilen hastalar özel olarak risk teşkil edebilir. Bu hastalar yakından izlenmelidir.
M itokondriyal disfonksiyon
Nükleozit ve nükleotit analoglarının, in vitro ve in vivo koşullarda çesitli derecelerde
mitokondri hasarına neden olduğu gösterilmiştir. Anne karnında veya postnatal
dönemde nükleozit analoglarına maruz kalan bebeklerde mitokondriyal hasar
bildirilmiştir. Bildirilen ana istenmeyen olaylar hematolojik bozukluklar (anemi,
nötropeni) ve metabolik bozukluklardır (hiperlaktatemi, hiperlipazemi). Geç ortaya
çıkan bazı nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvülsiyon, anormal davranışlar)
bildirilmiştir. Nörolojik bozukluklar geçici veya kalıcı olabilir. Anne karnında
nükleozit veya nükleotit analoglarına maruz kalan her çocuk, klinik açıdan ve
laboratuvar bulguları açısından takip edilmeli ve ilgili bulgu veya belirtileri olan
olgular olası mitokondriyal disfonksiyon açısından tam olarak araştırılmalıdır.
MEDOVİR, lamivudin veya emtrisitabin içeren diğer tıbbi ürünlerle birlikte
alınmamalıdır.
MEDOVİR, her dozunda 200 mg sukroz içerir. Nadir kalıtımsal früktoz intoleransı,
glukoz-galaktoz malabsorpsiyon veya sükraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan
hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
MEDOVİR, her dozunda 1,8 mg metil paraben ve 0,2 mg propil paraben içerir. Alerjik
reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) sebebiyet verebilir.
MEDOVİR, her dozunda 23 m g’dan daha az sodyum ihtiva eder. Dozu nedeni ile
herhangi bir uyarı gerekmemektedir.
MEDOVİR her dozunda 20 mg propilen glikol içerir. Alkol benzeri semptomlara neden
olabilir.
4.5. D iğer tıbbi ü rü n le r ile etkileşim ler ve diğer etkileşim şekilleri
Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yürütülmüştür.
Değişmemiş ilacın hemen hemen tamamının renal eliminasyonu, sınırlı metabolizma
ve plazma protein bağlanmasından dolayı etkileşim olasılığı düşüktür.
Lamivudin başlıca aktif organik katyonik sekresyon ile elimine edilir. Trimetoprim
gibi özellikle organik katyonik transport sistemi aracılığıyla başlıca aktif renal
sekresyonla elimine olan diğer ilaçlarla birlikte verildiğinde ilaç etkileşme olasılığı
düşünülmelidir. Diğer ilaçların (örneğin; ranitidin, simetidin) bu mekanizmanın sadece
bir kısmını kullanırlar ve lamivudin ile etkileşmezler.
Başlıca aktif organik anyonik yolla veya glomerüler filtrasyonla atılan ilaçların
lamivudin ile klinik olarak önemli bir etkileşimi olması beklenmez.
Trimetoprim/sulfametoksazol: Trimetoprim/sülfametoksazol 160mg/800mg verilmesi
lamivudine
maruz
kalmayı
%
40
civarında
arttırır.
Lamivudin,
trimetoprim/sulfametoksazol farmakokinetiğini etkilemez. Bununla beraber, hastada
renal yetmezlik olmadıkça lamivudin dozunda ayarlama gerekmez.
Zidovudin: Lamivudin ile verildiğinde zidovudin için Cmak s ’ta orta derecede bir artış
(% 28) gözlenmiştir ve bununla beraber maruz kalma seviyesi (EAA) değişmez.
Zidovudinin lamivudin farmakokinetiği üzerinde etkisi yoktur (Bkz. Farmakokinetik
özellikler).
Alfa-interferon: Lamivudin alfa-interferon ile birlikte verildiğinde iki ilaç arasında
farmakokinetik bir ilaç etkileşmesi yoktur. Yaygın olarak kullanılan immunosupresan
ilaçlarla (ör. siklosporin A) MEDOVİR birlikte kullanıldığında hastalarda klinik
olarak önemli advers etkileşimler bildirilmemiştir. Ancak, özellikle etkileşim
çalışmaları yapılmamıştır.
Zalsitabin: Lamivudin, zalsitabinin hücre içi fosforilasyonunu her iki tıbbi üründe
birlikte uygulandığında inhibe edebilir. Bu nedenle, M EDOVİR’in zalsitabin ile
kombinasyon olarak kullanılması önerilmemektedir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Veri yoktur.
P ediyatrik popülasyon:
Veri yoktur.
4.6. G ebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
G ebelik kategorisi : C
Ç ocuk doğurm a potansiyeli bulunan kadınlar/D oğum kontrolü (K ontrasepsiyon)
Doğurganlık potansiyeli bulunan kadınlara lamivudin kullanımı süresince uygun bir
kontrasepsiyon yöntemi önerilmelidir.
G ebelik dönemi
Lamivudinin hamilelikte kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur. MEDOVİR gerekli
olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Lamivudinin gebe kadınlardaki güvenilirliği ile ilgili sınırlı bilgi vardır. Kadınlardaki
çalışmalar lamivudinin plasentadan geçtiğini doğrulamıştır. Doğum sırasında bebeğin
serumundaki lamivudin konsantrasyonları annenin serumu ve göbek kordon
serumundaki ile benzerdir.
Hayvanlarda yapılan üreme çalışmaları teratojenisite kanıtı ve erkek veya kadın fertilitesi
üzerinde bir etkiyi göstermemiştir. MEDOVİR insanlarda elde edilenlere benzer
maruziyet düzeylerinde gebe tavşanlara uygulandığında erken embriyonik kayıpta küçük
artışlara yol açmıştır.
Gebelikte, sadece fayda riske ağır bastığında kullanılmalıdır. Hayvan çalışmalarının
bulguları her zaman insan yanıtını öngörmese de, tavşandaki bulgular erken
embriyonik kayıp açısından potansiyel bir riske işaret etmektedir. Sonuç olarak,
gebeliğin ilk üç ayı sırasında MEDOVİR uygulaması önerilmez.
MEDOVİR ile tedavi edilmekte olan ve ardından gebe kalan hastalar için, lamivudinin
bırakılması durumunda hepatit nüksü olasılığı dikkate alınmalıdır.
L aktasyon dönemi
HIV nedeniyle tedavi edilen 130’dan fazla anne/bebek çiftine dayanarak, HIV
nedeniyle tedavi edilen annelerin emzirilen bebeklerinde lamivudinin serum
konsantrasyonlarının düşük olduğu (annedeki serum konsantrasyonun %0,06’sı ile
% 4’ü arası) ve giderek azalarak emzirilen bebekler 24 haftalık olduğunda tespit
edilemez düzeylere düştüğü bulunmuştur. Emzirilen bebek tarafından alınan toplam
lamivudin miktarı çok düşüktür ve dolayısıyla suboptimal antiviral etki gösterecek
maruz kalmayla sonuçlanır. Bebek doğumda hepatit B ’den uygun şekilde korunduysa
maternal hepatit B emzirme için bir kontrendikasyon değildir ve insan sütündeki
düşük konsantrasyondaki lamivudinin emzirilen bebeklerde istenmeyen olaylara sebep
olduğuna dair kanıt yoktur. Dolayısıyla, emzirmenin bebek için faydası ve anne için
tedavinin faydası hesaba katıldığında lamivudinle tedavi edilen annelerin emzirmesi
düşünülebilir. Uygun profilaksiye rağmen anneden HBV geçişi olan durumlarda,
bebekte lamivudine dirençli mutantların ortaya çıkması riskini azaltmak üzere
emzirmeye son verilmesi düşünülmelidir.
Ü rem e yeteneği /Fertilite
Hayvanlardaki üreme çalışmaları, teratojenik bir kanıt, kadın ve erkekteki fertilite üzerine
herhangi bir etkisi olduğunu göstermek bakımından yetersizdir. Lamivudin gebe
tavşanlara verildiğinde, erken embriyonik kayıplarda küçük bir artışa neden olur. Buna
karşın, lamivudine yaklaşık olarak 60 kez maruz kalmış (Cmax’a dayanan) sıçanlarda
emriyonik kayıp kanıtı bulunmamaktadır.
M itokondriyal disfonksiyon
Nükleozit ve nükleotit analoglarının, in vitro ve in vivo koşullarda çeşitli derecelerde
mitokondri hasarına neden olduğu gösterilmiştir. Anne karnında ve/veya post natal
olarak nükleozit analoglarına maruz kalan bebeklerde mitokondriyal hasar
bildirilmiştir. Bildirilen ana istenmeyen olaylar hematolojik bozukluklar (anemi,
nötropeni) ve metabolik bozukluklardır (hiperlaktatemi, hiperlipazemi). Geç ortaya çıkan
bazı nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvulsiyon, anormal davranışlar) bildirilmiştir.
Nörolojik bozukluklar geçici veya kalıcı olabilir. Anne karnında nükleozit veya nükleotit
analoglarına maruz kalan her çocuk, klinik açıdan ve laboratuvar bulguları açısından takip
edilmeli ve ilgili bulgu veya belirtileri olan olgular olası mitokondriyal disfonksiyon
açısından tam olarak araştırılmalıdır.
4.7. A raç ve m akine kullanım ı üzerindeki etkiler
Lamivudinin taşıt kullanma performansı ve makine kullanma üzerindeki etkileriyle
ilgili araştırma yoktur. Ancak, bu etkinlikler üzerine ilacın farmakolojisi gözönüne
alındığında zararlı bir etki yapması beklenmez.
4.8. İstenm eyen etkiler
Klinik çalışma verileri
MEDOVİR klinik çalışmalarda kronik hepatit B hastalarında iyi tolere edilmiştir.
Advers olay görülme sıklığı ve laboratuvar anormallikleri (yükselmiş ALT ve CPK)
MEDOVİR ile tedavi edilen hastalar ile plasebo uygulanan hastalarda benzerdir.
En yaygın bildirilen advers olaylar kırıklık, bitkinlik, solunum yolu enfeksiyonları,
baş ağrısı, karında rahatsızlık ve ağrı, bulantı, kusma ve diyaredir.
A dvers etki
Kırgınlık & Yorgunluk
Solunum yolu enfeksiyonu
Baş ağrısı
Abdominal rahatsızlık & ağrı
Bulantı & kusma
Diyare
Tedavi süresince ALT yükselmesi f
Tedavi sonrası ALT yükselmesi t t
Artmış C PK t
K linik çalışm a verileri:
Faz III verileri
L am ivudin 100 mg
Placebo (n=200)
(n=416)
28%
26%
17%
19%
21%
22%
17%
15%
17%
16%
12%
14%
13%
13%
8%
19%
5%
9%
t Tedavi süresince III veya IV derece bir laboratuar anormalliği yaşayan hastaların
yüzdesi
t t Tedavi sonrası III veya IV derece ALT yükselmesi yaşayan hastaların yüzdesi
İstenmeyen etkiler aşağıdaki sıklık sınıflandırmasına göre sıralanmıştır. Sıklık
kategorileri, lamivudinle ilişkili olabilecek yan etkiler dikkate alınarak tayin edilmiştir.
Çok yaygın (>1/10); yaygın (1/100 ila 1/10); yaygın olmayan (1/1.000 ila 1/100); seyrek
(1/10.000 ila 1/1.000), çok seyrek (<1/10,000), sıklığı bilinmiyor (eldeki verilerden
hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.
Aşağıdaki advers etkiler için belirtilen sıklık kategorileri tahminidir. Çoğu advers etki
insidansının hesaplanabilmesi için uygun veri yoktur. Çok yaygın ve yaygın sıklık
kategorileri klinik çalışma verilerinden belirlenmiştir ve placebo gruplarındaki insidans
hesaba katılmamıştır. Pazarlama sonrası izlenimlerle tanımlanmış advers etkiler seyrek
ve çok seyrek kategorileridir.
B ağışıklık sistem i h astalıkları
Seyrek: Anjiyoödem
H ep ato -b ilier h a sta lık la rı
Çok yaygın: ALT’nin yükselmesi
Tedavi sonrası ALT'de yükselme, lamivudinle tedavi gören hastalarda, plasebo alan
hastalardan daha yaygındır. Karaciğer hastalığı geçirmiş hastalarda yapılan kontrollü
calışmalarda, MEDOVİR ve plasebo ile tedavi edilen hastalar arasında bilirubin
yükselmelerine bağlı ALT yükselmeleri ve/veya hepatik yetmezlik bakımından tedavi
sonrası anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. Rekürran hepatit olgularının MEDOVİR
tedavisiyle mi yoksa daha önceki altta yatan hastalık ile mi ilişkili olduğu belirsizdir.
Çoğu olgu kendi kendisini sınırlayan özellik göstermiştir, öte yandan çok nadir olarak
ölümle sonuçlandığı gözlenmiştir.
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın: Döküntü, kaşıntı
K as-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kem ik h astalık ları
Yaygın: Miyalji ve kramplar dahil kas hastalıkları, Artmış CPK
Çok Seyrek: Rabdomiyoliz
Pazarlama sonrası veriler
Klinik çalışmalardan rapor edilmiş advers etkilere ilave olarak, aşağıda sıralanan etkiler
lamivudinin onaylandıktan sonraki kullanımına dayanılarak tanımlanmıştır.
K an ve lenf sistemi hastalıkları
Çok seyrek: Trombositopeni
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kem ik hastalıkları
Çok seyrek: Miyalji dahil kas hastalıkları, kramplar ve rabdomiyoliz
HIV enfeksiyonu olan hastalarda, pankreatit ve periferal nöropati (veya parestezi)
vakaları bildirilmiştir; ancak lamivudin (MEDOVİR) ile ilişkisi açık değildir. Kronik
hepatit B hastalarında bu olayların görülme sıklığı MEDOVİR ile tedavi edilenlerle
plasebo uygulananlar arasında bir farklılık göstermemiştir.
HIV hastalarında nükleozit analogları ile kombinasyon tedavisinde genellikle şiddetli
hepatomegali ve hepatik steatoz ile birlikte laktik asidoz vakaları bildirilmiştir.
Dekompanse karaciğer hastalığı olan hepatit B hastalarında bu gibi advers etkiler
nadiren bildirilmişse de bu olayların MEDOVİR tedavisine bağlı olduğu
kanıtlanmamıştır.
4.9. Doz aşım ı ve tedavisi
İnsanlarda akut doz aşımı sonuçları hakkında sınırlı veriler vardır. Ölümcül olaylar
meydana gelmemiş ve hastalar iyileşmiştir. Doz aşımı ardından özel belirti ve semptomlar
saptanmamıştır.
Tedavi: Doz aşımında hasta izlenmeli ve gerekirse standart destekleyici tedavi
uygulanmalıdır. Lamivudin diyalize edilebildiğinden aşırı doz tedavisinde devamlı
hemodiyaliz kullanılabilirse de bu konuda çalışma yoktur.
5.
FA R M A K O L O JİK Ö Z E L L İK L E R
5.1. F arm akodinam ik özellikler
Farmakoterapötik grup: Nükleozit analogu antiviral ilaçlar
ATC kodu: JO5A F05.
Etki mekanizması
Lamivudin hepatit B virüsüne karşı aktivitesi yüksek antiviral bir ajandır.
Lamivudin, enfekte olan ve olmayan hücrelerde ana bileşiğin aktif formu olan trifosfat
(TF) türevine metabolize olur. Trifosfatın hücre içi yarılanma ömrü hepatositlerde
in vitro 17-19 saattir. Lamivudin trifosfat HBV viral polimeraz için bir substrat olarak
etki gösterir. Viral DNA oluşumu Lamivudin trifosfatın zincire girmesi ve takiben zincir
sonlanması ile engellenir.
Farmakodinamik etkiler
Lamivudin trifosfat normal hücresel deoksinükleotid metabolizması ile etkileşmez.
Sadece memeli DNA polimeraz a ve P’nın zayıf bir inhibitörüdür. Ayrıca, lamivudin
trifosfat, memeli hücresi DNA içeriğine çok az etkilidir.
Lamivudin, mitokondriyal yapı, DNA içerik ve fonksiyonu üzerine potansiyel ilaç
etkilerini ölçen testlerde kabul edilebilir bir toksik etki göstermemiştir. Mitokondriyal
DNA içeriğini azaltmada son derece düşük potansiyele sahiptir; mitokondriyal
DN A ’ya devamlı inkorpore olmaz ve mitokondriyal DNA polimeraz y üzerinde bir
inhibitör etkisi yoktur.
K linik çalışm alar
Lamivudin in vivo güçlü antiviral aktiviteye sahiptir; tedaviye başlandıktan sonra hızla
HBV replikasyonunu baskılayarak sürekli HBV baskılanması, serum aminotransferaz
değerinin normal düzeye düşmesi, karaciğerde nekroinflamatuar aktivite azalması,
fibrozda azalma ve HBeAg serokonversiyonda artışa yol açar. Lamivudin klinik
çalışmalarda kronik hepatit B hastalarına 4 yıla dek uygulanmıştır. Hastalarda etnik
kökenden bağımsız olarak benzer sonuçlar alınmıştır.
Kontrollü çalışmalarda lamivudin ile bir yıl tedavi edilen en az 800 HBeAg pozitif
hastada HBV DNA replikasyonunda anlamlı baskılanma (%34-57), ALT düzeyinin
normale dönmesi (%40-72), HBeAg serokonversiyon artışı (HBeAg ve HBV DNA
kaybı ve HBeAb saptanması, %16-18), histolojide düzelme (%38-52), fibrozda
(%3-17) ve siroz progresyonunda azalma (%1.8) saptanmıştır. HBeAg
serokonversiyonu hastaların % 81’inde (34/42) yaklaşık iki yıl korunmuştur. HBsAg
serokonversiyonu hastaların ek olarak %21’inde sağlanmıştır.
Plasebo kontrollü bir çalışmada 2 -17 yaş arasındaki 286 hepatit B hastasının bir yıl
lamivudin ile tedavisi plaseboya göre anlamlı derecede fazla tam virolojik yanıta
(HBeAg ve HBV DNA kaybı) yol açmıştır (%23 [44/191] vs %13 [12/95]). Serum
ALT düzeyinin normale dönmesi lamivudin hastalarında plaseboya göre daha sık
olmuştur (%55 [100/183] vs %13 [11/88]).
Tabakalandırılmış bir izlem çalışmasında, bir yıllık lamivudin tedavisine yanıt
verdikten sonra tedavisi kesilen hastalarda 6 ayda tam virolojik yanıtın sürdürülme
oranı %83 [33/40] olmuştur.
In vitro koşullarda lamivudine duyarlılığı azalmış HBV viral alt popülasyonları
saptanmıştır. Bu HBV varyantları (YMDD varyant HBV) lamivudin tedavisi sırasında
saptanabilir serum HBV DNA düzeyine dönüş görülen hepatit B hastalarında da
ortaya çıkar. YMDD varyant HBV insidansı tedavi süresi ile artar; 1 yıl sonra %20,
3 yıl sonra %53, 4 yıl sonra %70 olup immün yetmezliği olan hastalarda daha yüksek
olabilir. YMDD varyant HBV ortaya çıkmasına karşın bir yıl tedavi edilen hastalarda
plaseboya göre anlamlı derecede düşük serum HBV DNA ve ALT düzeyi saptanmış,
karaciğer histolojisi düzelmiştir.
HBeAg negatif kronik hepatit B hastalarında lamivudinin etkililiği vahşi tip HBV
hastalarında benzerdir. Bir yıllık tedavi ardından lamivudin tedavisi kesilirse HBeAg
negatif kronik hepatit B hastalarının çoğunda viral replikasyon başlar. Bu hasta
popülasyonundaki sınırlı veri uzatılmış lamivudin tedavisinin (2 yıl) HBV DNA
süpresyonunu ve ALT normalleşmesini koruduğunu göstermiştir.
Transplantasyon
sırasında ve öncesinde lamivudin
uygulanan karaciğer
transplantasyon hastalarında yürütülen kontrolsüz çalışmalarda etkili HBV DNA
süpresyonu ve ALT normalleşmesi gösterilmiştir. Lamivudin tedavisi transplantasyon
sonrasında devam edilmiştir; greft HBV reenfeksiyon azalmış, HBsAg kaybı artmış ve
1 yıllık sağ kalım oranı %76-100 olmuştur. Dekompanze karaciğer hastalığı olan
hastalar için uygun olmadığı düşünüldüğünden bu çalışmalar plasebo kontrollü
değildir.
Eşzamanlı immünsüpresyon ile bekleneceği gibi 52 haftalık tedavi sonrasında YMDD
varyant HBV ortaya çıkışı karaciğer transplantasyonu olan hastalarda (%36-64)
immün yetmezliği olan kronik hepatit B hastalarına (%14-32) göre daha yüksek
olmuştur.
Lamivudin monoterapisinin alfa interferon ile ya da kronik hepatit B tedavi
kombinasyonları ile karşılaştırılmasında tedavi grupları arasında histolojik yanıt ya da
HBeAg serokonversiyon oranları açısından anlamlı fark bulunmamıştır. Lamivudinin
güvenlilik profili alfa interferon içeren tedavi rejimlerinden üstün bulunmuştur.
Delta hepatit enfeksiyonu olan hastalarda lamivudin etkililiğine ilişkin klinik veri
bulunmamaktadır.
5.2. F arm akokinetik özellikler
Genel özellikler
Emilim:
Lamivudin gastrointestinal kanaldan iyi emilir ve erişkinlerde oral lamivudin
biyoyararlanımı normal olarak % 80-85’tir. Oral uygulamayı takiben doruk plazma
düzeylerine (Cmaks) ortalama ulaşma süresi (Tmaks) yaklaşık 1 saattir. 100 mg günlük
dozlar gibi terapötik doz düzeylerinde verildiğinde, Cmaks 1.1-1.5 pg/ml ve çukur
düzeyleri 0.015-0.020 mikrogram/ml’dir.’dir. Lamivudinin yiyecekle birlikte
verilmesi tmaks’ta gecikme ve Cmaks’da düşmeye neden olur (%47 oranında azalma).
Bununla beraber, absorbe edilen lamivudin miktarı (EAA) etkilenmediğinden
MEDOVİR yiyecekle veya yiyeceksiz verilebilir.
Dağılım:
İntravenöz çalışmalar ortalama dağılım hacminin 1.3 l/kg olduğunu göstermiştir.
Sınırlı veriler lamivudinin M SS’ne penetre olduğunu ve beyin omurilik sıvısına (BOS)
ulaştığını göstermiştir. Ortalama BOS/serum konsantrasyon oranı oral uygulamayı
takiben 2-4 saat sonra yaklaşık 0.12’dir.
B iyotransform asyon:
Lamivudin değişmeden bilhassa renal yoldan atılır. Hepatik metabolizma dağılımının
az oluşu (% 5-10) ve düşük plazma proteini bağlanmasından dolayı metabolik ilaç
etkileşmeleri beklenmez.
Elim inasyon:
Ortalama lamivudin sistemik klerensi
eliminasyon yarılanma ömrü 5-7 saattir.
filtrasyon ve aktif sekresyon ile (organik
idrarla atılır. Lamivudin eliminasyonunun %
yaklaşık 0.31/saat/l/kg’dır. Gözlenen
Lamivudinin büyük kısmı glomerüler
katyonik transport sistemi) değişmeden
70’i renal yoldan gerçekleşir.
Pediyatrik hastalarda kullanım:
Pediyatrik hastalarda lamuvidin farmakokinetiği yetişkinlerinkine benzerdir. Ancak
çocuklarda kiloya bağlı oral klerens daha yüksektir ve bu da yetişkinlerde daha düşük
EAA değerine yol açar. Yaşa bağlı oral klerens en yüksek 2 yaşında görülmüştür ve
2 yaşından 12 yaşına doğru düşmüştür. Bu dönemdeki değerler yetişkinlerdeki
değerlerle benzerdir. Günde bir defa 3 mg/kg doz yetişkinlerde günde 100 mg
alınan
doza
benzer
kararlı
düzey
lamuvidin
EA A ’sı
göstermiştir.
2-11 yaş arası çocuklarda günde maksimum 100 m g’a kadar 3 mg/kg doz önerilir ve bu
yetişkinlerde tavsiye edilen doza (günde 100 mg) yakındır. 2 yaşın altındaki çocuklar
için yeterli farmakokinetik bilgisi yoktur.
Geriyatrik hastalarda kullanım:
Yaşlı hastalarda normal yaşlanma sürecine bağlı renal yetmezliğin, kreatinin klerensi
50 ml/dak’nın altına düşmedikçe, lamivudinin farmakokinetiği üzerinde bir etkisi
olmadığı görülmüştür.
Böbrek yetmezliği:
Renal yetmezliği olan hastalarla yapılan çalışmalar renal bozuklukların lamivudin
eliminasyonunu etkilediğini göstermiştir. Kreatinin klerensi <50 ml/dak olan
hastalarda dozun azaltılması gereklidir (Bkz. Kullanım şekli ve dozu).
Karaciğer yetmezliği:
HIV ve HBV ile enfekte olmayan ve hepatik yetmezliği olan hastalarla yapılan bir
çalışma bu hasta grubunda lamivudinin iyi tolere edildiğini ve laboratuvar
parametrelerinin ve advers etki profilinin değişmediğini göstermiştir. Lamivudinin
farmakokinetiği hepatik yetmezliğinden etkilenmez. Karaciğer transplantasyonu alan
hastalarda, aynı zamanda renal yetmezlik de görülmediği sürece hepatik bozukluğun
lamivudinin farmakokinetiğine onemli bir etkisi olmadığına ilişkin sınırlı veri
bulunmaktadır.
F arm akokinetik/F arm akodinam ik ilişkiler
Lamivudin terapötik doz aralığında doğrusal bir farmakokinetik sergiler ve albümine
düşük oranda bağlanır.
5.3. K linik öncesi güvenlilik verileri
Lamivudinin hayvan toksisite çalışmalarında yüksek dozlarda uygulanması herhangi
bir temel organ toksisitesi ile ilişkili görülmemiştir. En yüksek doz düzeylerinde
karaciğer ve böbrek fonksiyonlarının göstergeleri üzerinde hafif etkiler ve zaman
zaman da karaciğer ağırlıklarında azalma görülmüştür. Eritrosit ve nötrofil sayılarında
azalma klinik önemi olmayan etkiler olarak tanımlanmıştır. Bu olaylara klinik
çalışmalarda sık rastlanmamıştır.
Lamivudin bakteriyel testlerde mutajenik bulunmamıştır. Fakat birçok nükleozit
analogu gibi, in vitro bir sitojenik deneyde ve fare lenfoma deneyinde aktivite
göstermiştir. Lamivudin in vivo olarak beklenen klinik plazma düzeyinin 60-70
katındaki dozlarda genotoksik bulunmamıştır. Lamivudinin in vitro mutajenik
aktivitesi in vivo testlerde doğrulanmadığından lamivudinin tedavi gören hastalarda
genotoksik bir tehlike oluşturmayacağı sonucuna varılmıştır.
Hayvanlarda yapılan üreme çalışmaları teratojenisite ve erkek veya kadın fertilitesi
üzerinde bir etkiyi göstermemiştir. Lamivudin insanlarda elde edilene benzer
maruziyet düzeylerinde gebe tavşanlara uygulandığında erken embriyonik letaliteyi
indüklemekle birlikte, aynı durum sıçanlarda çok yüksek sistemik maruziyetlerde bile
gözlenmemiştir.
Lamivudinle sıçan ve farelerde yürütülen uzun süreli karsinojenite çalışmalarında
karsinojenik potansiyel saptanmamıştır.
Öte yandan, sıçanlarda klinik maruziyetin yaklaşık 60 katı (Cmaks’a dayalı olarak)
maruziyet düzeylerinde embriyonik kayıp kanıtı mevcut değildir.
6. FA R M A SÖ TİK Ö Z E L L İK L E R
6.1. Y ardım cı m addelerin listesi
USP Şeker (Sukroz)
Metil paraben (E218)
Propil paraben (E216)
Sitrik asit anhidrit
Propilen glikol
Sodyum sitrat dihidrat
Çilek aroması
Muz aroması
Saf su
6.2. Geçimsizlikler
Geçerli değildir.
6.3. R a f öm rü
24 ay
İlk açıldıktan sonra: 1 ay
6.4. Saklam aya yönelik özel ted b irler
25 °C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
İlk açıldıktan bir ay sonra kalan kısım atılmalıdır.
6.5. A m balajın niteliği ve içeriği
240 ml oral solüsyon içeren, çocuk emniyet kapaklı, mat beyaz HDPE (yüksek
yoğunluklu polietilen) şişe ile birlikte şişe adaptörü ve 10 m l’lik oral dozlama şırıngası
ve karton kutu ambalaj
6.6. Beşeri tıbbi üründen a rta kalan m addelerin im hası ve diğer özel önlem ler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü
Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun
olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
A dı
: SANOVEL İLAÇ San. ve Tic. A.Ş.
A dresi
: 34460 İstinye - İstanbul
Tel No : (212) 362 18 00
Faks No : (212) 362 17 38
8. RUHSAT NUM ARASI
249/7
9. İL K RUHSAT TA R İH İ/RU H SA T Y EN İLEM E T A R İH İ
İlk ruhsat tarihi: 12.03.2013
Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜ B’ÜN Y EN İLEN M E TAR İH İ