316_322 H. Akhan Kasikcioglu

316
Türk Kardiyol Dern Arfl - Arch Turk Soc Cardiol 2006;34(5):316-322
Akut dekompanse kalp yetersizli¤i tedavisinde
intravenöz pozitif inotropik ajanlar
Intravenous positive inotropic therapy for acute decompensated heart failure
Dr. Hülya Akhan Kaflıkcıo¤lu, Dr. Nefle Çam
Dr. Siyami Ersek Gö¤üs Kalp ve Damar Cerrahisi E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Kardiyoloji Klini¤i, ‹stanbul
Akut dekompanse kalp yetersizli¤i tedavisinde intravenöz
pozitif inotropik ajanlar oldukça önemli bir rol oynamaktad›r. En s›k kullan›lan inotropik ajanlar beta-adrenerjik agonistler ve fosfodiesteraz inhibitörleridir. Bu ilaçlar pozitif
inotropik etkilerini kas hücresinde kalsiyum ve siklik AMP
(cAMP) konsantrasyonunu art›rarak gösterdiklerinden,
hücre içi kalsiyum konsantrasyonunun artmas› istenmeyen ciddi olaylara neden olmaktad›r. Kalsiyum duyarl›laflt›r›c› ajanlar kas›lma elemanlar›n›n kalsiyuma duyarl›l›¤›n› art›rarak pozitif inotropik etki gösterir. Teorik olarak bu
ilaçlar hücre içi cAMP ve kalsiyum konsantrasyonunu art›rmadan miyokard kontraktilitesini art›rd›klar› için, cAMP
ba¤›ml› ajanlar›n olumsuz özelliklerini göstermez. Levosimendan dekompanse kalp yetersizli¤i tedavisinde kullan›lan, kalsiyum duyarl›laflt›r›c› yeni bir inotropik ajand›r.
Bu derlemede, kalp yetersizli¤inin akut alevlenmesinin tedavisinde kullan›lan intravenöz pozitif inotropik ajanlar ve
yeni bir inotropik ajan olan levosimendan›n gözden geçirilmesi amaçland›.
Intravenous positive inotropic agents play an important
role in the short-term management of acute decompensated heart failure. The most commonly used positive
inotropic agents are beta-adrenergic agonists and phosphodiesterase inhibitors. Positive inotropic effect of these
drugs is primarily through increasing cAMP and calcium
concentration in cardiac myocytes, in which circumstance
increased intracellular calcium consentrations may lead to
serious adverse events. Calcium-sensitizing agents, in
contrast, exert positive inotropic action by increasing the
sensitivity of the contractile apparatus to calcium.
Theoretically, these agents do not present major limitations of cAMP-dependent agents because they increase
myocardial contractility without increasing intracellular
cAMP or calcium. Levosimendan is a new calcium-sensitizing agent used in the treatment of decompensated
heart failure. In this paper, we reviewed the use of intravenous positive inotropic agents and levosimendan in the
treatment of acute decompensated heart failure.
Anahtar sözcükler: Kardiyotonik ajan/terapötik kullan›m/yan
etki; kalp yetersizli¤i, konjestif/ilaç tedavisi.
Key words: Cardiotonic agents/therapeutic use/adverse effects;
heart failure, congestive/drug therapy.
Kalp yetersizli¤i Avrupa ülkeleri genelinde tahmini s›kl›¤› %0.4-2 olan ve yafll› nüfusun artmas›yla
bireysel ve toplumsal aç›dan giderek büyüyen bir sorundur.[1,2] Dünya Sa¤l›k Örgütü istatistiklerine göre
dünya çap›nda 22.6 milyon kiflide kalp yetersizli¤i
oldu¤u varsay›lmaktad›r.[3] Avrupa ülkelerinde 75 yafl›n alt›ndaki hastalarda kalp yetersizli¤inin en s›k nedeni koroner arter hastal›¤›na ba¤l› miyokard disfonksiyonudur.[3]
akut alevlenmesini takiben bir y›l içinde ölmektedir.[4]
Ayr›ca, tekrarlayan hastaneye yat›fllar nedeniyle de
ekonomik aç›dan oldukça önemli bir toplum sa¤l›¤› sorunudur. Kalp yetersizli¤i 65 yafl›n üzerindeki hastalarda en s›k hastaneye yat›fl nedenidir ve bu hastalar›n
hastanede yat›fl süreleri de uzun olmaktad›r.[5,6] Baz› yay›nlarda hastane yataklar›n›n %5’inden fazlas›n›n bu
grup hastalar için kullan›ld›¤› bildirilmifltir.[5,6]
Altta yatan neden ne olursa olsun, kalp yetersizli¤i
olan hastalar›n prognozu oldukça kötüdür. Ciddi kalp
yetersizli¤i olan hastalar›n yaklafl›k %40’› hastal›¤›n
Akut dekompanse kalp yetersizli¤i, kronik kalp yetersizli¤inin kötüleflmesi ya da akut olaylar (Tablo 1)
taraf›ndan tetiklenen yeni bafllang›çl› kalp yetersizli¤i olarak ortaya ç›kmaktad›r.[3]
Gelifl tarihi: 01.02.2006 Kabul tarihi: 09.05.2006
Yaz›flma adresi: Dr. Hülya Akhan Kafl›kc›o¤lu. Reflitpafla Cad., Salk›m Sok., No: 2/5, 34840 Avc›lar, ‹stanbul.
Tel: 0216 - 349 91 20 / 4133 Faks: 0216- 340 53 16 e-posta: hulyakasikcioglu@yahoo.com
Akut dekompanse kalp yetersizli¤i tedavisinde intravenöz pozitif inotropik ajanlar
Dekompanse kalp yetersizli¤i tedavisinin hedefleri, k›sa dönemde hastan›n hemodinamik fonksiyonlar›n›n düzeltilmesi ve semptomlar›n›n iyilefltirilmesi;
uzun dönemde hastal›¤›n ilerlemesinin önlenmesi,
hastaneye yat›fllar›n azalt›lmas› ve sa¤kal›m›n uzat›lmas› olmal›d›r.[7,8] Günümüzde kalp yetersizli¤inin
akut dekompansasyonunun tedavisinde s›kl›kla diüretikler, vazodilatörler ve pozitif inotropik ajanlar
kullan›lmaktad›r. Sol ventrikül sistolik fonksiyon bozuklu¤unun neden oldu¤u dekompanse kalp yetersizli¤i olan hastalar›n k›sa dönem tedavisinde hemodinamik bozuklu¤u ortadan kald›rmak ve semptomlar›
iyilefltirmek amac›yla intravenöz pozitif inotropik
ajanlar önemli bir rol oynamakad›r.[4,7] Avrupa Kardiyoloji Derne¤i taraf›ndan haz›rlanan akut kalp yetersizli¤i tan› ve tedavi k›lavuzunda, vazodilatör ve diüretik ajanlara yan›t vermeyen, hipotansiyon ve renal
fonksiyonlarda azalma ile seyreden kalp yetersizli¤i
olan olgularda inotropik ajanlar s›n›f IIa endikasyon
grubunda önerilmektedir (fiekil 1).[3]
S›k kullan›lan inotropik ajanlar ve
etki mekanizmalar›
Günümüzde en s›k kullan›lan intravenöz inotropik ajanlar beta-adrenerjik agonistler (dobutamin,
dopamin) ve fosfodiesteraz inhibitörleridir (amrinon,
milrinon, enoksimon). Beta-adrenerjik reseptör agonistleri siklik adenozin monofosfat (cAMP) üretimini art›rarak, fosfodiesteraz inhibitörleri ise y›k›m›n›
inhibe ederek hücre içi cAMP düzeylerini art›r›p,
hücre içine kalsiyum giriflini tetiklerler.[7,8] Hücre içi
kalsiyum konsantrasyonunun artmas›, troponin C ve
kalsiyum ba¤lanabilirli¤ini art›r›r; troponin tropomiyozin kompleksinde de¤iflikli¤e yol açar; aktin miyozin aras›ndaki köprüleflmeyi kolaylaflt›r›r; böylece,
miyosit kontraktilitesi artar.[7,8] Hücre içine kalsiyum
giriflinin art›fl›, hücrenin enerji ihtiyac›n›n ve sonuçta
miyokard›n oksijen tüketiminin art›fl›na neden olmaktad›r.[7,8] Öte yandan, hücre içi cAMP ve Ca+ konsantrasyonu art›fl›n›n kardiyotoksik oldu¤u da bildirilmifltir.[7-10] Yüksek hücre içi kalsiyum konsantrasyonu miyosit elektrofizyolojisini etkileyerek yeniden
girifl ve ard-depolarizasyon mekanizmalar› ile aritmileri tetiklemektedir.[9-11] Bu durum hücrenin enerji ihtiyac›n›n ve miyokard›n oksijen tüketiminin daha da
artmas›na neden olmaktad›r.[9-11] Kalp yetersizli¤inin
akut alevlenmesi döneminde semptomlar›n iyilefltirilmesinde k›sa dönem için yararl› görünmekle birlikte, bu grup ajanlar›n hastal›¤›n ilerlemesini h›zland›rd›¤›, ciddi ventrikül aritmilerini tetikledi¤i ve ani
ölüme neden olabilece¤i bildirilmifltir.[12-17]
317
Tablo 1. Akut kalp yetersizli¤inin nedenleri
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Kronik kalp yetersizli¤inin akut dekompansasyonu
Akut koroner sendromlar
Hipertansif kriz
Akut aritmiler
Kalp kapak yetersizlikleri (endokardit, kord y›rt›lmas›, var
olan kapak hastal›¤›n›n kötüleflmesi)
Ciddi aort darl›¤›
Ciddi akut miyokardit
Kalp tamponad›
Aort diseksiyonu
Do¤um sonras› kardiyomiyopati
Kalp d›fl› nedenler
Hastan›n tedaviye uyumsuzlu¤u
S›v› yüklenmesi
‹nfeksiyonlar
Ciddi beyin hasar›
Büyük cerrahi giriflim sonras›
Böbrek fonksiyonlar›nda bozulma
Ast›m
Alkol kullan›m›
Feokromasitoma
Yüksek debili sendromlar
Septisemi
Tirotoksikoz krizi
Anemi
fiant sendromlar›
OPTIME-CHF çal›flmas›nda (Outcomes of Prospective Trials of Intravenous Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart Failure), sol ventrikül sistolik disfonksiyonuna ba¤l› dekompanse kalp yetersizli¤i ile hastaneye yat›r›lan 949 hasta incelenmifl
ve intravenöz milrinon plasebo ile karfl›laflt›r›lm›flt›r. Bu çal›flmada hastalar etyolojilerine göre iskemik kökenli olan ve olmayan kalp yetersizli¤i olarak iki gruba ayr›lm›fl ve milrinonun etkisi ile kalp
yetersizli¤i etyolojisi aras›nda yak›n bir iliflki saptanm›flt›r. Altm›fl günlük mortalite iskemik grupta
%11.6, iskemik olmayan grupta %7.5 bulunmufltur
(p=0.03). Ölüm ve tekrar hastaneye yat›fl, milrinon
uygulanan iskemik kökenli kalp yetersizli¤inde
%42, plasebo grubunda %36 bulunmufltur (p=0.01).
Buna karfl›n, iskemik kökenli olmayan kalp yetersizli¤i hastalar›nda milrinonla tedavi edilen grupta
ölüm ve kalp yetersizli¤i %28, plasebo grubunda
%35 oran›nda görülmüfltür (p=0.01). Ayr›ca, hastane içi istenmeyen olay s›kl›¤› (atriyal fibrilasyon ve
hipotansiyon) milrinon grubunda plaseboya göre
daha fazla bulunmufltur.[13]
Dobutaminle yap›lan FIRST çal›flmas›na (Flolan
International Randomized Survival Trial) s›n›f III-IV
kalp yetersizli¤i olan 471 hasta al›nm›fl, dobutamin
318
Türk Kardiyol Dern Arfl
Akut kalp yetersizli¤i
Oksijen / CPAP
Furosemid ± vazodilatör
Klinik de¤erlendirme
SKB >100 mmHg
SKB 85-100 mmHg
SKB <85 mmHg
Vazodilatör
(nitrogliserin,nitro-prussid,
nesiritid)
Vazodilatör ve/veya
inotropik (dobutamin,
fosfodiesteraz inhibitörleri, levosimendan)
S›v› yüklemesi (?),inotrop
ve/veya dopamin 5μ/kg/dk
veya norepinefrin
Yan›t iyi
Oral tedavi (furosemid,
ACE inhibitörleri)
Yan›t yoksa
inotropik ajanlar
fiekil 1. Akut kalp yetersizli¤inde inotropik tedavi secimi. SKB: Sistolik kan bas›nc›;
ACE: Anjiyotensin dönüfltürücü enzim; CPAP: Sürekli pozitif havayolu bas›nc›.
infüzyonu uygulanan grupla (80 hasta) uygulanmayan grup (391 hasta) karfl›laflt›r›ld›¤›nda istenmeyen
olay (dobutamin %85.4, kontrol %64.5 p=0.0006) ve
alt› ayl›k mortalite (%70.5 ve %37.1, p=0.0001) dobutamin grubunda daha yüksek bulunmufltur.[14] Çal›flmada, intravenöz dobutamin uygulamas›n›n ölüm
için ba¤›ms›z bir risk faktörü oldu¤u bildirilmifltir.
S›n›f III-IV kalp yetersizli¤i olan, tedaviye dirençli 60 hastan›n al›nd›¤› randomize, kontrollü bir
çal›flmada, aral›kl› dobutamin uygulanan grupla plasebo grubu karfl›laflt›r›lm›fl; ancak, tedaviye bafllad›ktan sekiz hafta sonra dobutamin grubunda mortalitenin belirgin derecede yüksek olmas› nedeniyle (dobutamin grubunda 31 hastan›n 13’ü, plasebo grubunda 29 hasta›n 5’i) çal›flma sonland›r›lm›flt›r.[15]
Baflka bir çal›flmada da s›n›f III-IV kalp yetersizli¤i olan 113 hastada dobutamin ve nitroprussidin etkileri karfl›laflt›r›lm›fl, dobutamin grubunda mortalite
daha yüksek bulunmufltur.[16]
Son zamanlarda yay›nlanan ve akut dekompanse
kalp yetersizli¤i ile hastaneye yat›r›lm›fl nitrogliserin,
nesiritid, dobutamin ya da milrinon uygulanm›fl 65180
hastan›n geriye dönük olarak de¤erlendirildi¤i ADHERE (Acute Decompensated Heart Failure National Registry) veritaban›nda, nitroprussid ve nesiritid alan hastalarda hastane içi mortalite pozitif inotropik tedavi
alan gruptan daha düflük bulunmufltur (p≤0.005).[17]
Bir beta-adrenerjik agonist olan dopaminin de düflük dozlarda (<2 μ/kg/dk) yaln›zca dopaminerjik resep-
törleri etkileyerek vazodilatasyona neden olurken, daha
yüksek dozlarda (>2μ/kg/dk) beta-adrenerjik reseptörleri uyararak miyokard›n kas›lmas›n› ve kardiyak at›m
volümünü art›rd›¤› bilinmektedir.[18-20] Öte yandan, 5
μ/kg/dk’n›n üzerindeki dozlarda alfa-adrenerjik reseptörleri etkileyerek periferik direnci art›rmalar› nedeniyle hipotansif hastalarda yararl› olabilmekle birlikte, sol
ventrikül ardyükünü, pulmoner arter bas›nc›n› ve pulmoner direnci art›rmas› nedeniyle akut kalp yetersizli¤ini olumsuz da etkileyebilmektedir.[19,20]
Akut kalp yetersizli¤i olan hipotansif hastalarda
pozitif inotropik tedaviye ek olarak vazopresör tedavi de gerekli olabilmektedir. Bu amaçla dopamin d›fl›nda s›k kullan›lan ajanlar epinefrin ve norepinefrindir. Epinefrin, beta-1, beta-2 ve alfa-adrenerjik reseptörler üzerinden etki gösteren bir katekolamindir. Dobutamine yan›ts›z hipotansiyonlu olgularda sistemik
ve pulmoner arter monitörizasyonu ile kullan›m›
önerilmektedir.[3] Norepinefrin, genellikle periferik
direnci art›rmak için kullan›lan ve alfa-reseptör afinitesi yüksek olan bir katekolamindir. Epinefrine göre
kalp h›z›n› daha az art›rmaktad›r. Hemodinamiyi iyilefltirmek için s›kl›kla dobutaminle birlikte kullan›lmaktad›r.[3]
Beta-adrenerjik agonistlerin uzun süreli kullan›m›nda reseptör downregülasyonu nedeniyle hemodinamik tolerans geliflti¤i bilinmektedir. Bunun d›fl›nda
beta-bloker kullanan hastalarda da dobutamin etkisinin zay›f oldu¤u gösterilmifltir.[21]
Akut dekompanse kalp yetersizli¤i tedavisinde intravenöz pozitif inotropik ajanlar
Kalsiyum duyarl›laflt›r›c› ajanlar
cAMP üzerinden etki eden pozitif inotropik ajanlar›n istenmeyen etkileri nedeniyle günümüzde dikkatler kalsiyum duyarl›laflt›r›c› ajanlara çevrilmifltir.
Teorik olarak bu ajanlar, hücre içi kalsiyum ve cAMP
düzeylerini art›rmaks›z›n, troponin C’ye ba¤lanarak
kontraktil proteinlerin kalsiyuma duyarl›l›¤›n› art›rarak kardiyak performans› iyilefltirirler. Bu nedenle,
cAMP ba¤›ml› ajanlar›n olumsuz etkilerini tafl›mad›klar› ileri sürülmektedir.[7,9,11,21-24] Bu grup içinde klinik kullan›ma girebilmifl ajanlar levosimendan ve pimobendand›r. PICO çal›flmas›nda (Pimobendan in
Congestive Heart Failure), olumlu hemodinamik etkilerine karfl›n, pimobendan›n plasebo ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda aritmik olmayan ölüm riskini art›rd›¤› bildirilmifltir.[25] Mortalitedeki bu art›fl›n terapötik dozlarda fosfodiesteraz III inhibitörü etkisinden kaynakland›¤› düflünülmüfltür.[25] Bu grup içinde etkinli¤i ve
klinikte güvenli kullan›m› ile öne ç›km›fl olan ajan levosimendand›r.
Yeni bir inotropik ajan: Levosimendan
Levosimendan, kalp yetersizli¤inin akut alevlenmesinin k›sa dönem tedavisi için gelifltirilmifl, miyokard›n kalsiyum duyarl›l›¤›n› art›ran ve vazodilatör
etkiye sahip yeni bir inotropik ajand›r.[7,11,21-24,26,27] Terapötik dozlarda levosimendan, kardiyak troponin C’ye
ba¤lanarak kontraktil proteinlerin kalsiyuma olan duyarl›l›¤›n› art›r›r. Bu etki kalsiyum konsantrasyonuna
ba¤›ml›d›r. Sitozolik kalsiyum sistolde daha fazla oldu¤u için, miyofilamanlar›n üzerine olan etkisi sistolde daha belirgindir; böylece, düflük enerji tüketimi
ile kontraktilite iyileflir.[9,26] Buna karfl›n, kalsiyum
konsantrasyonu ve sensitizasyonu diyastolde azald›¤›
için diyastolik relaksasyonun etkilenmedi¤i ya da
iyileflti¤i ileri sürülmüfltür.[9,26] Diyastolik fonksiyonlar› genellikle bozulmufl olan terminal dönem kalp
yetersizli¤i hastalar›nda bu fonksiyonlar›n daha fazla
olumsuz etkilenmesine neden olmayaca¤› bildirilmifltir.[9,26] Kafl›kc›o¤lu ve ark.[28] taraf›ndan yap›lan
akut dekompanse kalp yetersizli¤i olan 30 hastan›n
al›nd›¤› bir çal›flmada (15 kontrol, 15 levosimendan
grubu), levosimendan grubunda doku Doppler ekokardiyografi ile elde edilen ve sistolik fonksiyon parametrelerinden olan sistolik dalga velositesinde art›fla paralel olarak, hastalar›n alt› dakikal›k yürüme
mesafelerinde infüzyon sonras›nda anlaml› bir art›fl
görülmüfl, diyastolik fonksiyonlar›n da olumsuz etkilenmedi¤i saptanm›flt›r.
Levosimendan›n miyosit ve damar duvarlar›ndaki
ATP ba¤›ml› potasyum kanallar›n› açarak, sistemik
319
vasküler yatakta vazodilatasyona yol açt›¤›, miyokardiyal önyük ve ardyükte azalmaya neden oldu¤u öne
sürülmüfltür.[7,29] Ayr›ca, koroner arterlerde de vazodilatasyona neden olarak miyokard kan ak›m›n› art›rd›¤›, buna karfl›n miyokard›n oksijen tüketimini art›rmad›¤› bildirilmifltir.[29] Sol ventrikül dolum bas›nc›n›n azalmas›, koroner arter kan ak›m›n›n artmas›, koroner arter direncinin azalmas› ve miyokard oksijen
tüketiminin infüzyon süresince azalmas› nedeniyle,
levosimendan›n bu grup hastalarda sistemik ve koroner hemodinamiyi olumlu yönde etkileme ve miyokard›n metabolik fonsiyonlar›n› iyilefltirme potansiyeli oldu¤u ileri sürülmüfltür.[29]
Levosimendan intravenöz yolla uygulanmaktad›r.
Aktif metaboliti olan OR-1896’n›n eliminasyon yar›ömrünün 75-80 saat olmas› nedeniyle, hemodinamik
etkisi ilaç kesildikten sonra 7-9 gün devam etmektedir.[26]
Ventrikül doluflu ya da ç›k›m yolunu etkileyen belirgin mekanik obstrüksiyon, ciddi böbrek ve karaci¤er yetersizli¤i, ciddi hipotansiyon ve taflikardi, torsade de pointes öyküsü ya da levosimendana karfl› bilinen afl›r› duyarl›l›¤› olan hastalarda kullan›lmamas›
gerekti¤i bildirilmifltir.[26]
En s›k görülen yan etkileri bafl a¤r›s›, hipotansiyon, bulant›, sersemlik, taflikardi, miyokard iskemisi,
atriyal fibrilasyon, ekstrasistol ve ventrikül taflikardisi olup görülme s›kl›klar› ile ilgili farkl› oranlar verilmifltir.[21-24,30,31]
Avrupa Kardiyoloji Derne¤i taraf›ndan yay›nlanan akut kalp yetersizli¤i k›lavuzunda, düflük debili
sistolik kalp yetersizli¤i tedavisinde levosimendan
s›n›f IIa kan›t düzeyi B olarak önerilmifltir.[3]
Levosimendan ile yap›lan klinik çal›flmalar
Levosimendan›n hem iskemik hem de iskemik
kökenli olmayan dekompanse kalp yetersizli¤i hastalar›nda semptomatik ve hemodinamik iyileflme ve
mortalite üzerine etkisini gösteren klinik çal›flmalar›n
say›s› giderek artmaktad›r.
Ciddi, düflük at›m volümlü, dekompanse kalp yetersizli¤i olan hastalarda dobutamin ve levosimendan›n etkinli¤inin karfl›laflt›r›ld›¤› LIDO çal›flmas›nda
(Levosimendan Infusion versus DObutamine) birincil sonlan›m noktas› olan hemodinamik düzelme levosimendan grubunda daha belirgindir (%28’e karfl›
%15, p=0.022).[21] Otuz günlük takiplerde kalp yetersizli¤inde kötüleflme ve ölüm riski levosimendan
grubunda belirgin olarak daha düflük bulunmufl, alt›
ayl›k takiplerde de levosimendan›n göreceli olarak
daha düflük ölüm riski ile iliflkili oldu¤u gösterilmifl-
320
tir. Ayn› çal›flmada, beta-bloker kullanan hastalarda,
dobutamin grubu ile k›yasland›¤›nda levosimendan›n
olumlu hemodinamik etkilerinin azalmad›¤› saptanm›flt›r.
CASINO çal›flmas›na (CAlcium Sensitizer or Inotrope or NOne in Low Output Heart Failure) 600 hasta
al›nmas› tasarlanm›fl; ancak, levosimendan grubunda
belirgin yarar gözlenmesi nedeniyle çal›flma erken sonland›r›lm›flt›r.[32] Primer sonlan›m noktalar› ölüm ve tekrar hastaneye yat›fl olan bu çal›flmada alt›nc› aydaki
ölüm oranlar› dobutamin grubunda %42, plasebo ile
%28.3, levosimendan ile %18 bulunmufltur.
Akut miyokard infarktüsü sonras› dekompanse
kalp yetersizli¤i geliflen hastalarda levosimendan›n
plasebo ile karfl›laflt›r›ld›¤› RUSSLAN çal›flmas›nda,
hipotansiyon ve iskemi s›kl›¤› plasebo ile ayn›
(p=0.319), 14 günlük mortalite plasebo grubuna göre
daha düflük bulunmufl (p=0.031) ve mortalitedeki bu
azalman›n 180. günde de devam etti¤i bildirilmifltir
(p=0.053).[24]
Bu çal›flmalar levosimendan›n bu grup hastalar›n
tedavisinde ümit verici bir ajan oldu¤unu düflündürmekteyken, son dönemde önverileri henüz özet olarak aç›klanan REVIVE ve SURVIVE çal›flmalar›
farkl› sonuçlar ortaya koymufltur.
Akut dekompanse kalp yetersizli¤i olan 600 hastan›n incelendi¤i REVIVE çal›flmas›nda (Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy), standart tedavi uygulanan grupla
standart tedaviye levosimendan eklenen hastalar klinik semptom ve bulgular aç›s›ndan k›yaslanm›flt›r.
REVIVE I altgrubunda ilk 100 hastaya ait önveriler
özet olarak bildirilmifl; levosimendan grubundaki klinik düzelmenin istatistiksel olarak anlaml› olmamakla birlikte daha iyi oldu¤u gösterilmifltir (%49’a karfl› %33, p=0.2).[33]
Genifl ölçekli, prospektif, randomize, çift kör bir
çal›flma olan REVIVE II’de, ana sonlan›m noktas›
olarak hastanede yat›fl s›ras›ndaki befl günlük klinik
seyir incelenmifl, klinik iyileflme levosimendan grubunda standart tedavi grubuna göre %33 daha fazla
(levosimendan grubunda %19.4, kontrol grubunda
%14.6), klinik kötüleflme ise %30 daha az (%19.4’e
karfl› %27.2) bulunmufltur.[30] ‹kincil sonlan›m noktas› olarak 90 günlük mortalite de¤erlendirildi¤inde,
levosimendan grubunda istatistiksel olarak anlaml›
olmamakla birlikte daha çok ölüm gözlenmifltir
(%45’e karfl› %35). Levosimendan grubunda hastanede kal›fl süresi daha k›sa bulunmufltur (7.0 güne
karfl› 8.9 gün; p=0.001). Bu çal›flmada levosimendan
Türk Kardiyol Dern Arfl
ve standart tedavi gruplar›nda en s›k görülen istenmeyen olaylar s›ras›yla hipotansiyon (%50 ve %36),
ventrikül taflikardisi (%25 ve %17), kalp yetersizli¤inde kötüleflme (%23 ve %27) ve atrial fibrilasyon
dur (%8 ve %2).
SURVIVE çal›flmas›nda (Survival of Patients
with Acute Heart Failure in Need of Intravenous
Inotropic Support) akut dekompanse kalp yetersizli¤i
olan 1327 hasta incelenmifltir.[31] Levosimendan ile
dobutamin verilen gruplar›n karfl›laflt›r›ld›¤› bu çal›flmada ana sonlan›m noktas› olarak 180 günlük mortalite al›nm›flt›r. Levosimendan infüzyonunu takiben
beflinci gün, ikinci hafta, birinci ve alt›nc› aydaki
mortalite oranlar› (s›ras›yla %27, %14, %13 ve
%6.4) dobutamin grubuna k›yasla daha düflük olmakla birlikte, bu fark istatistiksel aç›dan anlaml› bulunmam›flt›r. Bu çal›flmada levosimendan ve dobutamin
gruplar›nda tedavi sonras› 31 günü kapsayan ciddi istenmeyen olaylar s›ras›yla atriyal fibrilasyon (%9.1
ve %6.1), kalp yetersizli¤i (%12.3 ve %17.0), hipotansiyon (%15.5 ve %13.9) ve ventrikül taflikardisidir (%7.9 ve %7.3). Son iki çal›flmada al›nan sonuçlar›n beklenenden farkl› ç›kmas›, uygulanan levosimendan infüzyon dozunun yüksek olmas›ndan kaynaklanabilir.
Sonuç olarak, dekompanse kalp yetersizli¤inin tedavisinde kullan›lan, hücre içi cAMP ve kalsiyum
konsantrasyonunu art›rarak etki gösteren pozitif inotropik ajanlar›n hastal›¤›n ilerlemesini h›zland›rd›¤›
ve mortaliteyi art›rd›¤› görülmektedir.[12-17] Kalsiyum
duyarl›laflt›r›c› ajanlar ise, hücre içi cAMP ve kalsiyum konsantrasyonunu art›rmadan semptomatik ve
hemodinamik iyileflme sa¤layan yeni grup ilaçlard›r.
Bu grup ilaçlar›n aritmi riskini art›rmaks›z›n kardiyak performans› art›rd›¤› ve bu nedenle di¤er inotropik ajanlardan üstün olduklar› düflünülmesine karfl›n,
bu ajanlarla ilgili yeni çal›flmalar›n sonuçlar›n›n beklenmesi gerekti¤ini düflünüyoruz.
KAYNAKLAR
1. Mosterd A, Hoes AW, de Bruyne MC, Deckers JW,
Linker DT, Hofman A, et al. Prevalence of heart failure and left ventricular dysfunction in the general population; The Rotterdam Study. Eur Heart J 1999;20:
447-55.
2. McKee PA, Castelli WP, McNamara PM, Kannel WB.
The natural history of congestive heart failure: the
Framingham study. N Engl J Med 1971;285:1441-6.
3. Nieminen MS, Bohm M, Cowie MR, Drexler H,
Filippatos GS, Jondeau G, et al. Executive summary of
the guidelines on the diagnosis and treatment of acute
heart failure: the Task Force on Acute Heart Failure of
Akut dekompanse kalp yetersizli¤i tedavisinde intravenöz pozitif inotropik ajanlar
the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005;
26:384-416.
4. Cowie MR, Wood DA, Coats AJ, Thompson SG,
Suresh V, Poole-Wilson PA, et al. Survival of patients
with a new diagnosis of heart failure: a population
based study. Heart 2000;83:505-10.
5. Brown AM, Cleland JG. Influence of concomitant disease on patterns of hospitalization in patients with
heart failure discharged from Scottish hospitals in
1995. Eur Heart J 1998;19:1063-9.
6. Cleland JG, Gemmell I, Khand A, Boddy A. Is the
prognosis of heart failure improving? Eur J Heart Fail
1999;1:229-41.
7. Slawsky MT, Colucci WS, Gottlieb SS, Greenberg BH,
Haeusslein E, Hare J, et al. Acute hemodynamic and
clinical effects of levosimendan in patients with severe
heart failure. Study Investigators. Circulation 2000;
102:2222-7.
8. Colucci WS, Wright RF, Braunwald E. New positive
inotropic agents in the treatment of congestive heart
failure. Mechanisms of action and recent clinical
developments. 2. N Engl J Med 1986;314:349-58.
9. Singh BN, Lilleberg J, Sandell EP, Ylönen V, Lehtonen
L, Toivonen L. Effects of levosimendan on cardiac
arrhythmias: electrophysiologic and ambulatory electrocardiographic findings in Phase II and Phase III
clinical studies in cardiac failure. Am J Cardiol 1999;
83:16-20.
10. Stevenson LW. Clinical use of inotropic therapy for
heart failure: looking backward or forward? Part I:
inotropic infusions during hospitalization. Circulation
2003;108:367-72.
11. Kivikko M, Antila S, Eha J, Lehtonen L, Pentikainen
PJ. Pharmacodynamics and safety of a new calcium
sensitizer, levosimendan, and its metabolites during an
extended infusion in patients with severe heart failure.
J Clin Pharmacol 2002;42:43-51.
12. Stevenson LW. Inotropic therapy for heart failure. N
Engl J Med 1998;339:1848-50.
13. Felker GM, Benza RL, Chandler AB, Leimberger JD,
Cuffe MS, Califf RM, et al. Heart failure etiology and
response to milrinone in decompensated heart failure:
results from the OPTIME-CHF study. J Am Coll
Cardiol 2003;41:997-1003.
14. O’Connor CM, Gattis WA, Uretsky BF, Adams KF Jr,
McNulty SE, Grossman SH, et al. Continuous intravenous dobutamine is associated with an increased risk
of death in patients with advanced heart failure: insights
from the Flolan International Randomized Survival Trial
(FIRST). Am Heart J 1999;138(1 Pt 1):78-86.
15. Dies F, Krell MJ, Whitlow P, Liang CS, Goldenberg I,
Applefeld MM, et al. Intermittent dobutamine in
ambulatory outpatients with chronic cardiac failure
[Abstract]. Circulation 1986;74(Suppl II):II-38.
16. Capomolla S, Febo O, Opasich C, Guazzotti G,
Caporotondi A, La Rovere MT, et al. Chronic infusion of
321
dobutamine and nitroprusside in patients with end-stage
heart failure awaiting heart transplantation: safety and
clinical outcome. Eur J Heart Fail 2001;3:601-10.
17. Abraham WT, Adams KF, Fonarow GC, Costanzo
MR, Berkowitz RL, LeJemtel TH, et al. In-hospital
mortality in patients with acute decompensated heart
failure requiring intravenous vasoactive medications:
an analysis from the Acute Decompensated Heart
Failure National Registry (ADHERE). J Am Coll
Cardiol 2005;46:57-64.
18. Maskin CS, Ocken S, Chadwick B, LeJemtel TH.
Comparative systemic and renal effects of dopamine and
angiotensin-converting enzyme inhibition with enalaprilat in patients with heart failure. Circulation 1985;72:
846-52.
19. Metra M, Missale C, Spano PF, Cas LD. Dopaminergic
drugs in congestive heart failure: hemodynamic and neuroendocrine responses to ibopamine, dopamine, and
dihydroergotoxine. J Cardiovasc Pharmacol 1995;25:
732-40.
20. Leier CV, Binkley PF. Parenteral inotropic support for
advanced congestive heart failure. Prog Cardiovasc
Dis 1998;41:207-24.
21. Follath F, Cleland JG, Just H, Papp JG, Scholz H,
Peuhkurinen K, et al. Efficacy and safety of intravenous
levosimendan compared with dobutamine in severe
low-output heart failure (the LIDO study): a randomised
double-blind trial. Lancet 2002;360:196-202.
22. Kivikko M, Lehtonen L, Colucci WS. Sustained hemodynamic effects of intravenous levosimendan.
Circulation 2003;107:81-6.
23. Nieminen MS, Akkila J, Hasenfuss G, Kleber FX,
Lehtonen LA, Mitrovic V, et al. Hemodynamic and
neurohumoral effects of continuous infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure. J Am
Coll Cardiol 2000;36:1903-12.
24. Moiseyev VS, Poder P, Andrejevs N, Ruda MY, Golikov
AP, Lazebnik LB, et al. Safety and efficacy of a novel
calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left
ventricular failure due to an acute myocardial infarction.
A randomized, placebo-controlled, double-blind study
(RUSSLAN). Eur Heart J 2002;23:1422-32.
25. Lubsen J, Just H, Hjalmarsson AC, La Framboise D,
Remme WJ, Heinrich-Nols J, et al. Effect of pimobendan on exercise capacity in patients with heart failure:
main results from the Pimobendan in Congestive Heart
Failure (PICO) trial. Heart 1996;76:223-31.
26. Figgitt DP, Gillies PS, Goa KL. Levosimendan. Drugs
2001;61:613-27.
27. Greenberg B, Borghi C, Perrone S. Pharmacotherapeutic
approaches for decompensated heart failure: a role for
the calcium sensitiser, levosimendan? Eur J Heart Fail
2003;5:13-21.
28. Kasikcioglu HA, Unal S, Tartan Z, Uyarel H, Okmen
E, Kasikcioglu E, et al. Effects of levosimendan on left
ventricular functional remodelling and exercise intol-
322
erance: a tissue Doppler study. J Int Med Res 2005;
33:397-405.
29. Michaels AD, McKeown B, Kostal M, Vakharia KT,
Jordan MV, Gerber IL, et al. Effects of intravenous levosimendan on human coronary vasomotor regulation,
left ventricular wall stress, and myocardial oxygen
uptake. Circulation 2005;111:1504-9.
30. Packer M, et al. REVIVE II: Multicenter placebo-controlled trial of levosimendan on clinical status in acutely
decompensated heart failure. In: American Heart
Association Scientific Sessions 2005; November 13-16,
2005; Dallas, Texas. Late Breaking Clinical Trials II.
Circulation 2005;112:3363.
31. Mebazaa A, Cohen-Solal A, Kleber F, et al. The SURVIVE-W Trial: Comparison of dobutamine and levosimendan on survival in acute decompensated heart fail-
Türk Kardiyol Dern Arfl
ure. In: American Heart Association Scientific Sessions
2005; November 13-16, 2005; Dallas, Texas. Late
Breaking Clinical Trials IV. Circulation 2005;112:3364.
32. Zairis MN, Apostolatos C, Anastassiadis F, Kouris N,
Grassos H. Comparison of the effect of levosimendan,
or dobutamine or placebo in chronic low output
decompensated heart failure. CAlcium Sensitizer or
Inotrope or NOne in low output heart failure (CASINO) study. In: European Society of Cardiology, Heart
Failure Update 2004; June 12-15, 2004; Wroclaw,
Poland. Abstract book. p. 273.
33. Garratt C, Packer M, Colucci W, Fisher L, Massie B,
Teerlink J, et al. Development of a comprehensive new
endpoint for the evaluation of new treatments for acute
decompensated heart failure: results with levosimendan
in the REVIVE I study. Crit Care 2004;8(Suppl 1):P89.