tıkayıcı uyku apnesi sendromunda farmakoterapiler - KBB

Dr. Alper CEYLAN, Dr. Fatih ÇELENK, Dr. Hakan TUTAR
Tıkayıcı Uyku Apnesi Sendromunda Farmakoterapiler
KBB-Forum
2007;6(3)
www.KBB-Forum.net
DERLEME
TIKAYICI UYKU APNESİ SENDROMUNDA FARMAKOTERAPİLER
Dr. Alper CEYLAN, Dr. Fatih ÇELENK, Dr. Hakan TUTAR
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, KBB Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye
ÖZET
Tıkayıcı uyku apnesi (TUA), sık karşılaşılan, özellikle kardiyovasküler sistem üzerindeki etkileri ile ciddi morbiditeye neden olan bir
hastalıktır. CPAP (Continuous Positive Airway Pressure) oldukça etkili bir tedavi seçeneği olmasına rağmen, hastaların pek çoğu alternatif
yöntemler aramaktadırlar. TUA tedavisinde pek çok ilaç üzerinde çalışmalar yapılmıştır. Bu ilaçların pek çoğu etkisiz bulunmuş ya da
istenmeyen yan etkiler yaratmışlardır. TUA'nın patofizyolojisinin daha iyi anlaşılması ile ilaç tedavisinin belirli hastalarda fayda
sağlayabileceği düşünülmektedir. Bu derlemede TUA tedavisinde etkili olabileceği düşünülen ilaçlar tartışılmaktadır.
Anahtar Sözcükler: Tıkayıcı uyku apnesi, Tedavi, Medikal
PHARMACOTHERAPIES IN OBSTRUCTIVE SLEEP APNEA
SUMMARY
Obstructive sleep apnea (OSA) is a common disorder, causing considerable morbidity particularly because of its effects on
cardiovascular system. Continuous positive airway pressure (CPAP) is extremely effective in the majority of patients but most patients would
prefer an alternative. Various drugs have been investigated for the treatment of OSA. Most of the drugs have been found to be ineffective or
have produced intolerable adverse effects. It seems likely that by better understanding the pathophysiology of OSA in individual patients,
drug therapy might be beneficial in a certain group of patients.
Keywords: Obstructive-sleep apnea, Treatment, Medical
GİRİŞ
kapanma ihtimali daha yüksek olan dar hava yoluna
sahiptir. TUA'nın boyun çevresi ve obezite ile güçlü
bir ilişkisi bulunmaktadır3. Boyun çevresi 48 cm'den
fazla olan olgularda uyku apnesi sıklığında 20 kat
artış izlenmektedir4. Bazı hastalarda uyku pozisyonu
da önemlidir. Hava yolunun supin pozisyonda
yatarken kapanma ihtimali daha yüksektir. Statik
kapanma kuvvetleri, özellikle diyaframda olmak
üzere, oluşturulan negatif basınç ve hava akımının
havayolu boyunca oluşturduğu dinamik kuvvetler ile
etkileşir. Üst havayolunu değişik seviyelerde
genişleten kaslar kapatmaya yol açan kuvvetlere karşı
koyar. Bu kaslar dili öne doğru çeken ve hava yolunu
stabilize eden yumuşak damak ve genioglossus
kaslarıdır. Bu kasların tonusu uyanıklık ile
karşılaştırıldığında uyku sırasında düşer ve apnelerin
en fazla olduğu REM uykusunda en alt seviyeye
iner5. Obez hastalarda azalmış oksijen rezervi ve
artmış metabolizmanın neden olduğu uyku sırasında
hava akımı ihtiyacındaki artış uyku apnesi riskini
arttırmaktadır6. Solunum uyarısındaki düzensizlik
periyodik solunum eforuna yol açarak TUA'yı
kötüleştirebilir. Horlama titreşiminin, hava yolu
basınç değişimlerini kompanse eden refleks arkının
afferent uzantısına zarar verdiği kanıtlanmıştır7.
Efektör kasların tonusu alkolün de içinde yer aldığı
sedatif medikasyonlarla düşürülebilir8 ve horlamanın
fizyolojik travmasıyla kas liflerinde ve afferent
sinirlerde kalıcı hasar oluşabilir7.
Tıkayıcı Uyku Apnesi
Tıkayıcı Uyku Apnesi (TUA) uyku sırasında
tekrarlayan asfiksi ataklarına yol açan aralıklı üst
havayolu tıkanıklıkları ile karakterize bir hastalıktır.
Kapalı havayoluna karşı devam eden solunum eforu,
negatif intratorasik basınç dalgalanmalarına sebep
olur. Bunun sonucu gelişen bradikardi ve arteryel kan
basıncındaki düşüş nedeni ile kardiak output azalır.
Arteryel oksijen saturasyonunda genellikle düşme
gözlenir. Apneler genellikle sempatik aktivitenin
artması, taşikardi, arteryel kan basıncının yükselmesi
ve uykudan uyanma ile sonlanır. Hava yolunda
parsiyel tıkanma ya da solunumda tam kesilme
olmadan (hipopne) azalmalar da uyanmaya yol
açabilir. Uyku sırasında olan solunumsal olayların
sıklığı TUA'nın şiddetini gösterir. Apne hipopne
indeksinin (AHİ) saatte >5 olması TUA tanısı içi
yeterlidir1; AHİ >15 olduğu durumlarda tedavi
başlanmalıdır2.
Hava yolu tıkanıklığına yol açan faktörler,
hava yolu açıklığını sağlayan kuvvetler ve hava
yolunun şekli ve boyutu ile ilişkilidir. Retrognati,
makroglossi ve tonsil hipertrofisi olan hastalar,
İletişim kurulacak yazar: Dr. Fatih Çelenk, Gazi Üniversitesi
Tıp Fakültesi, Kulak Burun Boğaz Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye, Tel:
0312 202 64 73, E-mail: fcelenk@gazi.edu.tr
Gönderilme tarihi: 19.Mart 2007, revizyon isteme tarihi : 30
Temmuz 2007, yayın için kabul edilme tarihi: 01 Ağustos 2007
98
Dr. Alper CEYLAN, Dr. Fatih ÇELENK, Dr. Hakan TUTAR
Tıkayıcı Uyku Apnesi Sendromunda Farmakoterapiler
KBB-Forum
2007;6(3)
www.KBB-Forum.net
çalışmada TUA'lı hastalarda medroksiprogesteronun
pozitif etkisinin olmadığını gösterilmiştir20. Ayrıca
hormon tedavilerinin ciddi yan etkileri kullanımlarını
kısıtlamaktadır. Meme hassasiyeti, impotans, alopesi,
hirşutizm ve tromboembolik hastalık oluşumu gibi
yan etkileri bulunmaktadır.
Uykuda solunum bozukluklarının prevalansı
orta yaşlı erkeklerde %4-6 arasında değişmektedir9-11.
Bayanlar arasında prevalans iki-altı kat daha azdır9-11.
Postmenopozal bayanlarda TUA'nın görülme sıklığı
premenopozal bayanlara göre dört kat daha fazladır.
Populasyon çalışmalarında hormon replasman
tedavisi alan kadınlarda TUA riskinin azaldığı
gösterilmiştir12.
Uyku apnesinin erkeklerde daha yaygın
olmasının sebebi progesteronun koruyucu etkisinden
değil, testosteronun uyku apnesi gelişme riskini
arttırmasından kaynaklandığı da düşünülebilir.
Testosteron
erkeklerde
uyku
apnesini
kötüleştirebilir21,22. Flutamid ile yapılan kısa dönem
androjen blokajı erkeklerde uykuda solunum
bozukluğunda herhangi bir iyileşme sağlamamıştır23.
Zaten uyku apneli hastalarda testosteron seviyeleri
normal uyku yapısındaki bozulma sonucu
azalmıştır24.
TUA
büyük
çoğunlukla
horlamayla
ilişkilidir2. Şikayetler arasında yetersiz uyku, gün içi
uyku hali, zayıf konsantrasyon, azalmış libido
bulunur ve TUA'sı olanların partnerlerine karşı
davranışları olumsuz olarak değişir13.
TUA'nın
inme
ve
konjestif
kalp
yetmezliğinin arasında bulunduğu kardiyovasküler
mortalite için risk faktörü olduğu düşünülmektedir14.
Erkek cinsiyeti, obezite, hipertansiyon, insülin
resistansı ve anormal lipidler TUA olan bireylerin
ortak özelliklerindendir. TUA birkaç mekanizma ile
kardiyovasküler
hastalığa
neden
olmaktadır.
Bunlardan en fazla dikkati çekeni hipertansiyondur1517
. TUA'lı hastalarda sistolik ve diastolik kan
basıncında artış izlenmektedir15. Nokturnal uykunun
bozulmasının sonucu olarak TUA'lı bireyler
kompleks motor işlevleri yaparken zorluk
yaşayabilirler. Bu durum trafik kazalarına neden
olabilmektedir2.
Asetazolamid
Asetazolamid karbonik anhidraz enzimini
inbibe eder, metabolik asidoz oluşturur ve solunum
uyarısını arttırır. Kontrollü olmayan çalışmalarda
santral apneli hastalarda semptomları düzelttiği25 ve
TUA'lı hastaların dörtte birinde apne frekansını
düşürdüğü gösterilmiştir26. Randomize, kontrollü bir
çalışmada asetazolamid uyku apneli hastaların
AHI'ini düşürmüştür27; AHI saatte 50 den 26'ya
düşerek neredeyse yarılanmıştır (p<0.03). Fakat
uyanma frekanslarında ve toplam uyku zamanında
değişiklik olmamıştır. Hastalar tedavi sonrası
kendilerini dinlenmiş hissetmemiş ve gün içi uyku
hallerinde düzelme olmamıştır. Asetazolamid üç
hastaya uzun dönem tedavi olarak önerilmiş ancak
sadece bir hasta devam edebilmiştir. Diğer hastalarda
ilacı kesmeye neden olan yan etkiler gelişmiştir; bir
hastada tolere edilemeyen parestezi ve diğerinde
nokturnal
diürez
olmuştur.
Bu
bilgilerden
asetazolamidin uyku apneli hastalara yarar
sağlamadığı
sonucuna
varılmıştır.
Ayrıca
asetozolamidin elektrolit seviyelerinde ve asit-baz
dengesinde bozulma, sistemik asidozis ve hiperkapni
gibi yan etkileri de bulunmaktadır.
Kardiyovasküler risk ve TUA ile ilgili
tartışmalara bakılmaksızın belirtileri olan hastalar
mutlaka tedavi edilmelidir. En sık kullanılan tedavi
CPAP'tır (continuous positive airway pressure) ve bu
tedavinin yüksek oranda etkili olduğu gösterilmiştir.
Uyku Apnesi için Önerilen İlaç Tedavileri
Seks Hormonları
Uyku apnesi kadınlarda erkeklerden daha az
sıklıkla görülmektedir. Kadınlar arasında uyku apnesi
menopoz sonrasında öncesine göre daha sıktır ve
populasyon çalışmalarında hormon replasman
tedavisinin koruyucu olduğu gösterilmiştir12. Bu
nedenle progesteron ve diğer seks hormonlarının
uykuda solunum bozukluklarının medikal tedavisinde
etkili olabileceği düşünülmektedir.
Teofilin
Teofilinin santral yoldan solunumu uyarıcı
etkisi
vardır28.
Santral
apne
tedavisinde
kullanılmaktadır ve OSAS tedavisinde yararlı
olabileceği düşünülmüştür. Üst hava yolu tonusunu
etkilediği öne sürülmüştür; ayrıca aminofilinin
diyafragmatik kontraktiliteyi arttırdığına dair kanıtlar
vardır29. Teofilin ve aminofilin ile iki plasebokontrollü çalışma vardır. Teofilin çalışmasında, 12
hasta dahil edilmiş, tedavi ile plasebo arasında
AHI'de herhangi bir fark bulunamamıştır30. Gece
arteryel desaturasyonda azalma tespit edilmiştir.
Progesteronun solunum uyarısını arttırdığı
bilinmektedir18.
Medroksiprogesteron
sadece
solunum uyarısını değil aynı zamanda diafragmatik
ve üst havayolu tonusunu da arttırmaktadır2.
Medroksiprogesteronun esas olarak santral apnesi
olan bir hasta grubunda uykuda solunum bozukluğu
olaylarının frekansını azaltabileceği gösterilmiştir19;
santral apneler ventilasyonun uyarı yetmezliği sonucu
oluşur ve solunumu uyarıcı ajanlarla düzelmesi
beklenir. Bununla birlikte, çift-kör olarak yapılan bir
99
Dr. Alper CEYLAN, Dr. Fatih ÇELENK, Dr. Hakan TUTAR
Tıkayıcı Uyku Apnesi Sendromunda Farmakoterapiler
KBB-Forum
2007;6(3)
www.KBB-Forum.net
düzelirken
apne
sayısında
bir
değişiklik
izlenmemiştir38. Bu çalışmada nikotin ile uyku
kalitesi bozulmuş; uyumak için ilk latans süre yedi
dakikadan 18 dakikaya uzamış ve toplam uyku süresi
33 dakika azalmıştır. Hastaların çoğunda belirgin
gastrointestinal yan etkiler gelişmiştir. Tedavinin
nikotin bağımlılığı yaratma riski TUA tedavisinde
nikotinin kullanılmasını engelleyen en önemli
nedendir ve tedavinin etkinliğini destekleyen veri
yoktur.
Fakat, bu görünür düzelmenin sebebi aktif tedavi
sırasında bir saatten fazla azalma gösteren toplam
uyku süresidir. Aminofilin çalışmasında plasebo ile
karşılaştırıldığında aktif ilaç tedavisinde uykuda
harcanan süre %24 daha azdır31. Apne frekansında
düzelme izlenmemiştir. Daha yeni bir çalışma
teofilini CPAP ile karşılaştırmıştır32. Teofilin ile gece
solunum olaylarında azalma izlenmiş, fakat CPAP'ın
çok daha etkin olduğu görülmüştür. Teofilin ile tedavi
edilen hastaların toplam uyku süresinin daha kısa
olduğu gözlenmiştir. Günümüzde TUA'da teofilin
kullanımını destekleyen bir kanıt bulunmamaktadır2.
Modafinil
uykusuzluk
sağlayan,
kardiyovasküler semptomları ortaya çıkarmayan ya
da şiddetlendirmeyen ve amfetamin benzeri yan
etkileri olmayan bir ilaçtır39. Güvenlik sınırı geniş ve
yan etki potansiyeli azdır. Narkolepsinin gün içi uyku
halinde ve diğer uyku sendromlarının tedavisinde
etkin bir şekilde kullanılmaktadır. Yapılan bir
çalışmada düzenli CPAP kullanan fakat aşırı uyku
halinden şikayetçi olan hastalarda modafinil
kullanımı ile Epworth uykululuk skorunda ve
uykululuk belirtilerinde anlamlı iyileşme sağlanmıştır. Fakat modafinilin objektif uykululuk ve uykulatansı testlerine çok az etki ettiği izlenmiştir. Kan
basıncı, nabız ve EKG bulgularında anlamlı bir
değişiklik saptanmamıştır. CPAP ile birlikte
kullanımı önerilmektedir. Modafinil TUA ile beraber
seyreden uykusuzluk sendromlarında kullanılabilir.
Opiod Antagonistleri
TUA'lı hastaların beyin omurilik sıvılarında
bazı opioid seviyelerinin arttığına dair kanıtlar
vardır33. Bu seviyeler TUA nedeniyle başarılı bir
şekilde opere edilen altı hastada azalmıştır33. On obez
hastadan oluşan bir gecelik çalışmada opioid
antagonisti olan nalokson, serum fizyolojik
infuzyonuyla
karşılaştırılmıştır34.
Nalokson
infüzyonuyla saatteki desaturasyon sayısında azalma
olduğu gibi oksijen saturasyonundaki maksimum
düşüşün de daha az olduğu görülmüştür. Uyku
evrelemesi her hastaya yapılamamış, fakat
yapılanlarda REM uykusu %80 azalmıştır.
Doksapram periferik olarak karotis cisminde,
santral olarak solunum merkezinde solunum uyaranı
olarak etki eder2. Opiodlerin solunumu baskılayıcı
etkisini antagonize eder, fakat analjezik etkisini
antagonize etmez. Dört hastadan oluşan bir çalışmada
TUA'nın tedavi edilmesi için doksapram infüzyonu
plasebo ile karşılaştırılmış; hastaların apne süreleri
azalmış, fakat saatteki desaturasyonları değişmemiş
ve uykusuz geçen sürede düzelme olmamıştır35. Kısa
yarılanma süreleri ve intravenöz yolla verilme yönleri
ile değerlendirildiğinde bu ajanların TUA tedavisinde
kullanılmaları çok pratik değildir. Solunum
bulgularındaki minör düzelmeler, yüksek opioid
seviyelerinin TUA'nın şiddetine katkısının az
olduğunu göstermektedir.
Antihipertansif Ajanlar
Antihipertansiflerin sadece kan basıncını
düşürmekle kalmayıp aynı zamanda mekanizması
belirsiz olsa da apne frekansını azalttığına dair
kanıtlar vardır. Randomize, plasebo kontrollü bir
çalışmada hem β-adrenerjik antagonisti metoprololun
ve hem de anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörü
olan silazaprilin apne frekansını yaklaşık üçte bir
azalttığı gösterilmiştir40. Silazapril ile yapılmış
çalışmada da benzer sonuçlar elde edilmiştir41. Fakat
antihipertansiflerin TUA'da yararlı etkilerinin
olmadığını gösteren iyi düzenlenmiş ve rapor edilmiş
çalışmalar da vardır. Randomize bir çalışmada
silazapril orta şiddetli ile şiddetli TUA'lı 54
hipertansif erkek hastada plasebo ile karşılaştırılmış;
hastaların kan basınçlarında ve REM-dışı uyku
sırasındaki TUA'larında hafif bir azalma görülürken,
REM uyku sırasındaki TUA'larında azalma
görülmemiştir42. Bir diğer çalışmada hipertansiyonu
ve TUA'sı olan 40 hasta, kan basıncı üzerine olan
etkilerini karşılaştırmak için tek oral doz şeklinde
atenolol 50 mg, amlodipin 5 mg, enalapril 20 mg
hidroklorotiazid 25 mg ve losartan 50 mg'dan oluşan
beş ajandan ikisiyle tedavi edilmiştir43. İlaçların
hiçbiri TUA şiddetini azaltamazken ve gün içi
rahatlığı sağlayamazken, atenolol kan basıncını
düşürmede en etkili ajan olarak tespit edilmiştir.
Uyarıcılar
Nikotin medulladaki solunum nöronlarına
doğrudan etki ederek solunum uyarısını ve
hipoglossal sinir deşarjını arttırır36. Nikotinin hava
yolu stabilitesi üzerine olan etkisinin, solunum
uyarısına olan etkisinden daha fazla olduğu ileri
sürülmüştür ve TUA tedavisi için önerilmiştir. Uyku
apneli beşi sigara içen veya içmiş olan sekiz hastadan
oluşan bir çalışmada, nikotin sakızı uykunun ilk iki
saatinde apne sayısını azaltmıştır37. Randomize bir
çalışmada sigara içmeyen ve horlayan 20 hastaya
(10'u bayan) transdermal nikotin ya da plasebo
uygulanmış; horlamanın şiddeti aktif tedavi ile
100
Dr. Alper CEYLAN, Dr. Fatih ÇELENK, Dr. Hakan TUTAR
Tıkayıcı Uyku Apnesi Sendromunda Farmakoterapiler
KBB-Forum
2007;6(3)
www.KBB-Forum.net
bulguyu insanlarda TUA tedavisinde denerken bazı
zorluklar vardır. Serotonin kan beyin bariyerini
geçemez, dolayısıyla serotoninin kendisi tedavi için
iyi bir seçenek değildir. Değişik alanlarda ve değişik
hayvan modellerinde serotoninin genioglossus
aktivitesini
arttırmadığı,
aksine
presinaptik
reseptörler üzerinde etkili olan oto-regülatör
mekanizmayla azalttığı gösterilmiştir53. Benzer
şekilde serotonin antagonisti ondansetronun tıkayıcı
apne
frekansını
artırması
beklenmektedir;
TUA'lılarda ondansetron ile ilgili yapılan bir
çalışmada herhangi bir etki gösterilememiştir54.
Üçüncü bir çalışmada, bir başka β-adrenerjik
antagonisti
olan
seliprolol
TUA
şiddetini
azaltmamıştır44. Tüm sonuçlar bir arada değerlendirildiğinde antihipertansiflerin TUA şiddetini
azaltmasındaki etkinliği halen şüphelidir; fakat
bozulmaya yol açtığını gösteren bir kanıt yoktur,
dolayısıyla TUA'lı hastalarda hipertansiyonun
tedavisi önerilmelidir.
Klonidin
Klonidinin ve trisiklik antidepresanların
REM uykusunu baskıladığı gösterilmiştir45. İlacın
TUA üzerindeki etkileri sekiz hastadan oluşan
plasebo kontrollü bir çalışma ile değerlendirilmiş,
AHİ'de toplam düzelme olmamıştır ve en düşük
oksijen saturasyonunda istatistiksel olarak artış
olurken, bu durumun klinik olarak önemli olmadığı
görülmüştür46. Hastaların sadece ikisinde REM
uykusu tamamen baskılanmıştır. REM uykusu
baskılanmayan hastaların REM süresindeki AHİ'leri
paradoksik olarak artmıştır. REM-dışı uykuda apne
frekansı üzerinde etkisi olmamıştır. Klonidin
tedavisinden sonra gün içi semptomlarda düzelme
izlenmemiştir. Bu çalışma klonidinin TUA için etkili
bir tedavi olmadığını göstermektedir.
Bugüne kadar TUA'sı için serotonin agonisti
ile ilgili çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte
SSRI'lar (selective serotonin reuptake inhibitors ) ile
ilgili veriler vardır. Paroksetinin sağlıklı bireylerde
uyanıkken genioglossus aktivitesini arttırdığı
gösterilmiştir55.
Serotonerjik
medüller
rafe
çekirdekleri uyanıkken en aktiftir ve serotonin geri
alımını inhibe ederek büyük etki oluşturması
beklenir. Uyku sırasında ve özellikle REM
uykusunda bu nöronlar daha az aktiftir, salınan
serotonin seviyeleri daha azdır ve geri alımı
engellemek daha etkili bir yol gibi görünmektedir.
Bir çalışmada TUA tedavisinde fluoksetin,
protriptilin ile karşılaştırılmış; fluoksetinin AHI'ni
57'den 34'e düşürerek apneyi kontrol etmede
protriptilinden daha etkili bulunduğu belirtilmiştir56.
REM
uyku
sırasında
AHI'nde
değişiklik
izlenmemiştir. Paroksetinin TUA üzerine olan
etkisinin değerlendirildiği bir çalışmada apne
frekansında toplam 25'ten 18'e düşme izlenmiştir57.
REM-dışı uykuda apne sayısında %35 azalma olmuş,
fakat REM uykuda frekansta bir değişiklik
olmamıştır. TUA ile ilişkili gün içi belirtilerin
şiddetinde bir azalma olmamıştır.
Trisiklik Antidepresanlar
Trisiklik antidepresanlar horlamanın en kötü
ve TUA'nın en uzun olduğu dönem olan REM
uykusunda geçen süreyi kısaltır. Protriptilin, bazı
horlama ve TUA hastalarında sınırlı iyileşme
sağlamıştır47,48. Bu ajan sedatif değildir. Total apne
sayısını azaltır fakat paradoksal olarak hipopne
sayısını arttırır. Bu etki muhtemelen ilacın farengeal
dilatatör kaslara düzenleyici nöral çıkışı arttırmasıyla
oluşur49. Bazı hastalarda uykuda düzelme sağlamadan
gün içi uyanıklığa neden olur; bu etkisinin
antidepresan etkisine bağlı olarak geliştiği düşünülmektedir. Ne yazık ki proptriptilinin antikolinerjik
özelliklerinden dolayı yan etkileri vadır. Üriner yan
etkiler, ağız kuruluğu, konstipasyon ve impotans
görülür. Libido azalması, konfüzyon, ataksi de
görülebilir47. Bunlar orta ve ileri yaş erkek hastalar
için kabul edilemez etkilerdir. Gece kabus görmeler
olabilir. Bu nedenlerden dolayı ilacın horlamayı
azaltıcı etkisine karşın sınırlı kullanımı vardır.
Horlayan bayanlarda kısa süreli kullanım önerilebilir.
Serotonin agonistleri, en azından teorik
olarak hava yolu dilatörlerinin tonusunu REM
uykuda bile arttırabilmeleri nedeniyle geri alım
inhibitörlerinden daha etkili olabilirler2. Santral etkili
serotonin ilaçları doğrudan hipoglossal çekirdek ve
siniri
uyarmak
amacıyla
deneysel
olarak
kullanılmıştır. Apne sıklığında iyileşme ve
solunumun stabilizasyonunu sağlarlar, fakat global
sinir sistemi uyarısı yapmaları kullanımlarının önüne
geçmiştir.
Serotonin
Metabolik ve Endokrin Bozukluklarda
İlaç Tedavisi
Hipoglossal sinir serotonin ile in vivo
depolarize olur50. Medüller rafeden hipoglossal sinir
motor nöronlarına, uyanıklıktan REM-dışı uykuya
doğru azalan ve REM uykuda en aza inen tonikserotonerjik giriş vardır51. Sıçanlarda hipoglossal
çekirdeğe doğrudan serotonin uygulanırsa, serotonin
verildiği sürece tonik aktivitede artış olur52. Bu
Kilo verme özellikle farengeal hava yolunu
çevreleyen yağ dokuda azalmaya neden olarak üst
hava yolu kesitsel alanını arttırabilir ve bazı
bireylerde TUA'yı düzeltebilir58.
101
Dr. Alper CEYLAN, Dr. Fatih ÇELENK, Dr. Hakan TUTAR
Tıkayıcı Uyku Apnesi Sendromunda Farmakoterapiler
KBB-Forum
2007;6(3)
www.KBB-Forum.net
Obezite tedavisinde diyete ve egzersize ek
olarak kullanılan ilaçların kısıtlı rolü vardır. Orlistat
bir lipaz inhibitörüdür ve diyetteki yağların
sindirimini ve emilimini azaltır. Emilmez ve sistemik
yan etkisi yoktur. Yağlı gaitaya, sık defekasyona ve
yağda eriyen vitaminlerin emilim bozukluğu gibi yan
etkilere yol açar. Orta dereceli kilo kaybı oluşturur.
Sibutramin amfetaminden farklı bir anoreksiandır ve
bağımlılık
potansiyeli
yoktur.
Sibutramin
noradrenalin, serotonin ve daha az olmak üzere
dopaminin geri alımını inhibe eder; tokluk hissini
sağlar ve orlistat ile aynı ölçüde kilo kaybı oluşturur.
Hipertansiyona neden olabileceğinden TUA'da
dikkatle kullanılmalıdır. Kontrol altında olmayan
hipertansiyon hastalarında kontrendikedir.
SSRI toplamda apne frekansını azaltabilir, fakat
apnelerin daha çok görüldüğü REM uykusu sırasında
etkisizdir. Gün içi semptomları düzelttikleri veya
TUA'nın uzun dönem risklerini azalttıkları
gösterilmemiştir. Serotonin agonistlerinin daha etkili
olabileceği düşünülse de etkinliklerini gösteren
yayınlanmış çalışma yoktur.
Hipotiroidizm ve TUA'da letarji, obesite ve
hipersomnolans gibi benzer klinik bulgular vardır59.
Hipotiroidizm TUA için bir risk faktörüdür. Tıkayıcı
uyku apneli hastalardaki çalışmalarda hastaların
%3'ünde tiroid fonksiyon bozukluğu bulunmuştur60,61.
Tiroksin ile tedavi bu hastaların TUA'sını
düzeltebilir59,62. Tiroksin replasman tedavisinin bir
diğer yararlı etkisi kilo kaybı olabilir; fakat hastalarda
kilo kaybı olmadan da TUA düzelebilir; bu durumun
üst havayolu dilatörlerinin aktivasyonu ile artmış
ventilasyon uyarısı sonucu geliştiği düşünülmektedir62.
1.
Diagnostic Classification Steering Committee, Thorpy MJ.
International classification of sleep disorders: diagnostic and
coding manual. Rochester (MM): American Sleep Disorders
Association, 1990.
2.
Smith IE, Quinnell TG. Pharmacotherapies for obstructive
sleep apnoea: where are we now? Drugs. 2004;64(13):138599.
3.
Davies RJ, All NJ, Stradling JR. Neck circumference and
other clinical features in the diagnosis of the obstructive
sleep apnoea syndrome. Thorax 1992; 47: 101-5.
4.
Flemons WW, Whitelaw WA, Brant R, et al. Likelihood
ratios for a sleep apnoea clinical prediction rule. Am J Respir
Crit Care Med 1994; 150: 1279-85.
Akromegali, kraniyofasiyal anormallikler,
makroglossi ve larengeal dokulardaki kalınlaşma
yoluyla TUA yatkınlığı yapar63. Büyüme hormonu
seviyesinin normale gelmesi, anatomik anormalliğin
devam etmesine rağmen, muhtemel hava yolu
tonusunu artırıcı ve solunumsal uyarıcı etkisi nedeni
ile TUA'da düzelme olabilir64,65. Fakat hastalığın
tedavisinin apne üzerine olan etkisi kesin değildir.
5.
Ayappa I, Rapoport DM. The upper airway in sleep:
physiology of the pharynx. Sleep Med Rev. 2003;7:9-33
6.
Younes M, Ostrowski M, Thompson W, et al. Chemical
control stability in patients with obstructive sleep apnea. Am
J Respir Crit Care Med 2001; 163: 829-39.
7.
Friberg D. Heavy snorers\' disease: a progressive local
neuropathy. Acta Otolaryngol 1999; 119: 925-33.
8.
Issa FG, Sullivan CE. Alcohol, snoring and sleep apnea. J
Neural Neurosurg Psychiatry 1982; 45: 353-9.
9.
Young T, Palta M, Dempsey J, et al. The occurrence of sleep
disordered breathing in middle aged adults. N Engl I Med
1993; 328: 1230-5.
Günümüz için CPAP halen TUA için etkin
tedavi
seçeneğidir.
Üst
hava
yolu
nörofarmakolojisinin daha iyi anlaşılması ile birlikte,
en azından bazı TUA'lı hastalarda ilaç tedavisinin
gerçekçi bir alternatif olması umut edilmektedir.
KAYNAKLAR
Sonuç
TUA'lı hastaların en azından bir kısmında
duruma göre ilaç tedavisi kullanılabilir. Günümüzde,
TUA'da en etkili tedavi seçeneği CPAP'tır. Sınırlı
sayıda hastada tiroksin replasmanı, akromegalinin ve
obezitenin tedavisi oldukça önemlidir. CPAP'ı tolere
eden ve gün içi semptomlarda düzelme hissetmeyen
seçilmiş bireylerde gün içi uyku halinin diğer
sebeplerinin ekarte edildiği varsayılırsa modafinil
yararlı bir ilave tedavi olabilir.
10. Stradling JR, Barbour C, Gleimon J, et al. Prevalence of
sleepiness and its relation to autonomic arousal and increased
inspiratory effort in a community based population of men
and women. J Sleep Res 2000; 9: 381-8.]
11. Olson LG, King MT, Hensley MJ, et al. A community study
of snoring and sleep disordered breathing prevalence. Am J
Respir Crit Care Med 1995; 152: 711-6.
12. Bixler E, Vgontzas A, Ten Have T, et al. Prevalence of sleep
disordered breathing in women. Am J Respir Crit Care Med
2001; 163:608-13.
TUA'yı doğrudan ilaç ile tedavi etme çabaları
hayal kırıklığıyla sonuçlanmıştır. Asetazolamid
gecedeki apne frekansını azaltır, fakat kabul edilemez
yan etkileri vardır. Solunum uyarısını arttırma
umuduyla verilen ilaçların uyku kalitesini düşürdüğü
gösterilmiştir. Antihipertansiflerin AHI üzerinde çok
az etkisi olabilir, fakat bu uyumlu bir bulgu değildir
ve belirtiler üzerine az etkisi var gibi görülmektedir.
13. Lacasse Y, Godbout C, Series F. Health-related quality of life
in obstructive sleep apnoea. Eur Respir J 2002; 19: 499-503.
14. Shahar E, Whitney CW, Redline S, et al. Sleep disordered
breathing and cardiovascular disease. Am J Respir Crit Care
Med 2001; 163: 19-25.
102
Dr. Alper CEYLAN, Dr. Fatih ÇELENK, Dr. Hakan TUTAR
Tıkayıcı Uyku Apnesi Sendromunda Farmakoterapiler
KBB-Forum
2007;6(3)
www.KBB-Forum.net
32. Saletu B, Oberndorfer S, Anderer P, et al. Efficiency of
continuous positive airway pressure versus theophyllme
therapy in sleep apnea: comparative sleep laboratory studies
on objective and subjective sleep and awakening quality.
Neuropsychobiology 1999; 39: 151-9.
15. Nieto FJ, Young TB, Lind BK, et al. Association of sleep
disordered breathing, sleep apnea and hypertension in a large
community based study: Sleep Heart Health Study. JAMA
2000; 283: 1829-36.
16. Lavie P, Heret P, Hoffstein V. Obstructive sleep apnoea
syndrome as a risk factor for hypertension: population study.
BMJ 2000; 320: 479-82.
33. Gislason T, Almqvist M, BomanG, et al. Increased CSF
opioid activity in sleep apnea syndrome: regression after
successful treatment. Chest 1989; 96: 250-4.
17. Peppard PE, Young T, Palta M, et al. Prospective study of the
association between sleep-disordered breathing and
hypertension.
34. Atkinson RL, Suratt PM, Wilhoit SC, et al. Naloxone
improves sleep apnea in obese humans. Int J Obes Relat
Metab Disord 1985; 9: 233-9.
18. Cistuli P, Barnes D, Grunstein R, et al. Effect of short term
hormone replacement in the treatment of obstructive sleep
apnoea in post-menopausal women. Thorax 1994; 49: 699702.
35. Suratt PM, Wilhoit SC, Brown ED, et al. Effect of doxapram
on obstructive sleep apnea. Bull Eur Physiopathol Respir
1986; 22: 127-31.
19. Block AJ, Wynne JW, Boysen PG, et al. Menopause,
medroxyprogesterone and breathing during sleep. Am J Med
1981; 70: 506-10.
36. Shao XM, Feldman JL. Pharmacology of nicotinic receptors
in preBotzinger complex that mediate modulation of
respiratory pattern. J Neurophysiol 2002; 88: 1851-8.
20. Cook WR, Benich JJ, Woolen SA. Indices of severity of
obstructive sleep apnea syndrome do not change during
medroxyprogesterone acetate therapy. Chest 1989; 96: 262-6.
37. Gothe B, Strohl KP, Levin S, et al. Nicotine: a different
approach to treatment of obstructive sleep apnea. Chest
1985; 87: 11-7.
21. Yee B, Liu PY, Yang Q, et al. A double blind, placebo
controlled randomised crossover study of intramuscular
testosterone esters on sleep in men over 60 years of age. J
Sleep Res 2002; 11 Suppl. 1: 254.
38. Davila DG, Hurt RD, Offord KP, et al. Acute effects of
transdermal nicotine on sleep architecture, snoring, and
sleep-disordered breathing in nonsmokers. Am J Respir Crit
Care Med 1994; 150:469-74.
22. Sandblom RE, Matsumoto AM, Schoene RB, et al.
Obstructive sleep apnea syndrome induced by testosterone
administration. N Engl J Med 1983; 308: 508-10.
39. Keating GM, Raffin MJ. Modafinil : a review of its use in
excessive sleepiness associated with obstructive sleep
apnoea/hypopnoea syndrome and shift work sleep disorder.
CNS Drugs. 2005;19:785-803
23. Stewart DA, Grunstein RR, Berthon-Jones M, et al.
Androgen blockade does not affect sleep-disordered
breathing or chemosensitivity in men with obstructive sleep
apnea. Am Rev Respir Dis 1992; 146:1389-1393.
40. Weichler U, Herres-Mayer B, Mayer J, et al. Influence of
antihypertensive drug therapy on sleep pattern and sleep
apnea activity. Cardiology 1991; 78: 124-30.
24. Luboshitzky R, Aviv A, Hefetz A et al. Decreased pituitarygonadal secretion in men with obstructive sleep apnea. J Clin
Endocrinol Metab 2002; 87: 3394-8.
41. Mayer J, Peter JH. First experience with cilazapril in the
treatment of sleep apnoea-related hypertension. Drugs 1991;
41 Suppl. 1: 37-47.
25. White DP, Zwillich CW, Pickett CK, et al. Central sleep
apnoea: improvement with acetazolamide therapy. Arch
Intern Med 1982; 142: 1816-9.
42. Grote L, Wutkewicz K, Knaack L, et al. Association between
blood pressure reduction with antihypertensive treatment and
sleep apnea activity. Am J Hypertens 2000; 13: 1280-7.
26. Tojima H, Kunitomo F, Kimura H, et al. Effects of
acetazolamide in patients with sleep apnoea syndrome.
Thorax 1988; 43: 113-9. [ Özet ]
43. Kraiczi H, Hedner J, Peker Y, et al. Comparison of atenolol,
amlodipine, cnalapril. hydrochlorothiazide and losartan for
antihypertensive treatment in obstructive sleep apnea. Am J
Respir Crit Care Med 2000; 161: 1423-8.
27. Whyte K, Gould G, AMie A, et al. Role of protriptyline and
acetazolamide in the sleep apnoea/hypopnoea syndrome.
Sleep 1988; 11:463-72. [ Özet ]
44. Planes C, Foucher A, Leroy M, et al. Effect of celiprolol
treatment in hypertensive patients with sleep apnea. Sleep
1999; 22: 507-13.
28. Javaheri S, Evers JAM, Teppema LJ. Increase in ventilation
caused by aminophylline in the absence of changes in ventral
medullary extra cellular fluids, pH and carbon dioxide
tension. Thorax 1989; 44: 121-5.
45. Kanno O, Clarenbach P. Effect of clonidine and yohimbine
on sleep in man: polygraphic study and EEG analysis by
normalized slope descriptors. Electroencephalogr Clin
Neurophysiol. 1985;60:478-84.
29. Aubier M, Detroya A, Sampson M, et al. Aminophylline
improves diaphragmatic contractility. N Engl J Med 1981;
305: 249-52.
46. Issa F. Effect of clonidine in obstructive sleep apnoea. Am
Rev Respir Dis 1992; 145: 465-9.
30. Mulloy E, Mc Nicholas WT. Theophylline in obstructive
sleep apnoea: a double blind evaluation. Chest 1992; 101:
753-7.
47. Smith PL, Haponik EF, Allen RP, et al. Bleecker ER. The
effects of protriptyline in sleep-disordered breathing. Am
Rev Respir Dis 1983;127:8-13.
31. Espinosa H, Antic R, Thornton AT, et al. The effects of
aminophylline on the sleep and sleep-disordered breathing in
patients with obstructive sleep apnea syndrome. Am Rev
Respir Dis 1987; 136: 80-4.
48. Hudgel DW. Pharmacologic treatment of obstructive sleep
apnea. J Lab Clin Med 1995; 126: 13-8.
49. Bonora M, St John WM, Bledsoe TA. Differential elevation
by protriptyline and depression by diazepam of upper airway
103
Dr. Alper CEYLAN, Dr. Fatih ÇELENK, Dr. Hakan TUTAR
Tıkayıcı Uyku Apnesi Sendromunda Farmakoterapiler
KBB-Forum
2007;6(3)
www.KBB-Forum.net
respiratory motor activity. Am Rev Respir Dis 1985; 131:415.
50. Kubin L, Tojima H, Davies RO, et al. Serotonergic excitatory
drive to hypoglossal motorneurons in the decerabrate cat.
Neurosci Lett 1992; 139: 243-8.
51. Jacobs BL, Azmitia EC. Structure and function of the brain
serotonin system. Physiol Rev 1992; 72: 165-229
52. Jelev A, Sood S, Liu H, et al. Microdialysis perfusion of 5HT into the hypoglossal motor nucleus differentially
modulates genioglossus activity across natural sleep-wake
states in rats. J Physiol (Lond) 2001; 532: 467-81.
53. Morin D, Monteau R, Hilaire G. Compared effects of
serotonin on cervical and hypoglossal activities: an in-vitro
study in the newborn rat. J Physiol (Lond) 1992; 451: 60529.
54. Stradling J, Smith D, Radulovacki M, et al. Effect of
ondansetron on moderate obstructive sleep apnoea, a single
night, placebo-controlled trial. J Sleep Res 2003; 12: 169-70.
55. Sunderram J, Parisi RA, Strobel RJ. Serotonergic stimulation
of the genioglossus and the response to nasal continuous
positive airway pressure. Am J Respir Crit Care Med 2000;
162:925-9.
56. Hanzel DA, Proia NG, Hudgel DW. Response of obstructive
sleep apnea to fluoxetine and protriptyline. Chest 1991; 100:
416-21.
57. Kraiczi H, Hedner J, Dahlof P, et al. Effect of serotonin
uptake inhibition on breathing during sleep and daytime
symptoms in obstructive sleep apnea. Sleep 1999; 22: 61-7.
58. Sampol G, Munoz X, Sagales MT, et al. Long-term efficacy
of dietary weight loss in sleep apnoea/hypopnoea syndrome.
Eur Respir J 1998; 12: 1156-9. [ Özet ]
59. Rajagopal KR, Abbrecht PH, Derderian SS, et al. Obstructive
sleep apnea in hypothyroidism. Ann Intern Med 1984; 101:
491-4. [ Özet ]
60. Kapur VK, Koepsell TD, de Maine J, et al. Association of
hypothyroidism and obstructive sleep apnea. Am J Respir
Crit Care Med 1998; 158: 1379-83.
61. Lin CC, Tsan KW, Chen PJ. The relationship between sleep
apnea syndrome and hypothyroidism. Chest 1992; 102:
1663-7.
62. Skatrud J, Iber C, Ewart R, et al. Disordered breathing during
sleep in hypothyroidism. Am Rev Respir Dis 1981; 124:3259.
63. Mezon BJ, West P, MaClean JP, et al. Sleep apnea in
acromegaly. Am J Med 1980; 69: 615-8.
64. Hart TB, Radow SK, Blackard WG, et al. Sleep apnoea in
active acromegaly. Arch Intern Med 1985; 145: 865-6.
65. Perks WH, Horrocks PM, Cooper RA, et al. Sleep apnoea in
acromegaly. BMJ 1980; 280: 894-7.
104