CriPif 30 mg tablet

KrsA ORtN
1.
BE$ERi rrBBi
CriPif
2.
nilcisl
0nontm ADr
30 mg tablet
KALiTATiT va KANTiTATIT nir,ngiu
Etkin medde:
Her tablet 30 mg pioglitazona eqde[er miktarda 33.4 mg pioglitazon HCI igerir.
Yerdmcr maddeler:
Laktozmonohidrat
72.0mg
Yardrmcr maddeler igin 6.1.'e bakrmz.
t/
3. FARMASOTiX T'ORM
Tablet
Beyazveyabeyaza yakrn yuvarlalg bikonveks, bir yiiziinde 30 yazrh tabletler
4.
KLtNiK Ozrr,r,ixr,un
4.1. Terap6tik endikasyonlar
Pioglitazon Tip II Diabetes Mellitus'ta yalruzca diler oral antidiyabetik ilaglar ile konhol
altma ahnamayan hastalarda tek bagrna ya da di[er oral antidiyabetik ilaglar ile kombine
kullamlr.
t/
Pioglitazon tedavisine baglanmasrndan 3-6 ay sonra hastalar, tedaviye ahnan yamtrn
yeterlili[inin (tirn. HbAlc azalmasrrun) delerlendirilmesi amacryla gdzden gegirilmelidir.
Yeterli yamt ahnamayan hastalarda, pioglitazon tedavisi kesilmelidir. Doktorlar uzun stireli
tedaviye eglik edebilecek potansiyel riskler nedeniyle, daha sonraki rutin
de[erlendirmelerinde pioglitazonla sallanan faydamn devam ettifini do$ulamahdr.
4.2.Pozoloii ve uygulama gekli
Pozoloji/uyguhma srkh$ ve sf,nesi:
GLiFiX tedavisine giinde bir kez 15 mg yada30 mg olarak baglanabilir.Dozkademeli olarak
gtinde bir kez 45 mg'a kadar artrnlabilir.
Uygulema gekli:
GLiFiX tabletler tek bagrna ya dayiyeceklerle birlikte gtinde bir kez oral yolla ahmr.
instilin ile kombine edilecefi durumda, mevcut insiilin dozuna pioglitazon tedavisine
baqlayrncaya kadar devam edilebilir. Eger hastada hipogliserni bildirilirse, insillin dozu
azaltrlmahdr.
tl14
[ilgiler:
B6brek/Karaciler yetmezli$: B6brek fonksiyon bozuklulu olan hastalarda (kreatinin
klerensi > 4 ml/dak) doz ayarlamasr gerekli de[ildir (bkz. b6ltim 5.2.). Diyalizdeki hastalara
Ozet popfiIasyon]rra ilrykin s1
iligkin yeterli bilgi bulunmadrgndan pioglitazon bu hastalarda kullamlmamahdrr.
GLiFiX karaci[er yefinezlili olan hastalarda kullamlmamahdrr (bkz. b6liim 4.4.).
Pediyatrik popflasyon: On sekiz yaq altrndaki hastalarda pioglitazon kullammrna iligkin veri
olmadr[rndan, bu yag grubunda kullammr Onerilmemektedir.
Geriyatrik popfi lesyon :
Doktorlar tedaviye, dzellikle pioglitezonun insfilinle birlikte kullenildr$ hastalerda
olmek fizere, mevcut en dfigflk dozda baglemah ve doz daha sonra yavry yaye$
artrnlmalrdrr @kz. bdlfim 4.4. oSwr retansiyonu ve kalp yetmezli{i" alt beqh$).
4.3. Kontrendikasyonlar
Pioglitazon aSa$da belirtilen durumlarda kontendikedir:
o Pioglitazolayada tabletin bilegenlerinden herhangi birine karqr agrn duyarlilrk
o Kalp yetnezlili veya kalp yetnezli[i Oykiisii (NYHA srmf I-IV) olan hastalarda
o KaraciEer yetnezli[i
o Diyabetik ketoasidoz
o Aktif mesane kanseri veya mesane kanseri hikayesi
o Nedeni aragtrnlmamrg makroskopik hematiiri
4.4.
&,el kullanrm uyanlan ve dnlemleri
nstlin ile birlikte sadece metfominin kontrendike oldufiu durumlarda srlo kontrol
alhnda kullamlabilir.
t/
Sm retansivonu ve halo vetnuzliili:
Tiazolidindion grubu ilaglar (rosiglitazon, pioglitazon) konjestif katp yetmezliline neden
olabilir ya da mevcut konjestif kalp yetmezli$ni giddetlendirebilir. Bu nedenle, bu grup
ilaglann kullanrmr konjestif kaIB yetmezlili olan hastalarda (I{YIIA Srnrf l-4)
kontrendikedir.
Pioglitazon kalp yetmezli$ni alevlendirebilecek ya da hwlendrrabilecek srvr
retansiyonuna yol agebilir. Konjestif kalp yetmezlifii geligimi agrsmdan en a,z bir risk
fakt6rfi bulunan hastahr (6rn. daha dnceden miyokard infarkttst ya da semptomatik
koroner arter hastah$) tedavi edilirken, hekimler mevcut en dfigfik doz ile baglamah ve
dozu kademeli olarak ertlmahdrr. Hastelar ve 6zellikle kardiyak rezerui azelmrg
olanlar, kalp yetmezlili belirti ve semptomlan, kilo ahmr veya 6dem y6nfinden
gOzlenmelidir. itag pazara verildikten sonm, pioglitazonun insflin ile kombine olarak
kullanrlmasr durumunda ya da 6nceden kardiyak yetmezlik 6ykfisfi bulunan hastalarda
kalp yetmezli$ vakalan bitdirilmigtir.
Pioglitazon insfilin ile birlikte kullanrldr$nda ya da kalp yetmezlifi gegmigi olan
hastelarda kalp yetmezli[i vakalan bildirilmigtir. Pioglitezon insflIin ile birlikte
kullanrldr$nda hastalar kalp yetmezli$, kilo artgr ve 6dem belirti ve semptomlan
agrsmdan gdzlenmelidir. Srvr retansiyonu ile iligkiti olduklanndan insf,Iin ve
2tt4
pioglitazonun birlikte uygulanmalan 6dem riskini artrrabilin Eter kediyak dunrmde
herhangi bir bozulma ortaya grkarsa pioglitazon tedavisi sonlendrnlnehdtr.
Tip 2 diabetes mellitus ve daha dnceden majdr kardiyovaskfiIer hastah$ bulunan 75 yag
alh hastalarda pioglitazon ile bir kardiyovaskfller sonug gahgmasr yeprlmrgtrr. Mevcut
antidiyabetik ve kardiyovaskfler tedaviye 3.5 yila kadar uzanan sftreyle pioglitazon ya
da plasebo ilave edilmigtir. Bu gehgma, kalp yetmezli$ bildiriminde bir artrg oldufunu
gdstemigtir, ancak bu durum bu gehgmada bir mortalite artrgrne yol agmamrytrr. 75 yag
fizerindeki hastalardaki srnrrh deneyim nedeniyle bu hasta grubunda dikkrtli
olunmahdrr.
Karucifier fonlesivon un wt izlenmesi :
Pazarlama sonnsl deneyim srrasrnda ortaya grkan hepatoselfiIer fonksiyon bozuklufuna
ihskin seyrek bildirimler mevcuttur (bls. bdlflm 4.8.). Bu nedenle, pioglitazon ile tedavi
edilen hastalenn kareciler enzimlerinin periyodik olarak idenmesi dnerilmektedin
Ttm hastalann pioglitazon ile tedaviye baglanmadan 6nce karaciler enzimleri kontrol
edilmelidir. Baglanggta yfiksetmig karacifer enzim dfizryteri (ALT > nomalin ilst
srnrnnrn 2.5 katr) ya da bagka bir karaciler hastah$ bulgusu olrrn hastalrrrda
pioglitazon tedavisine baglenmamahdrn
Pioglitezon tedavisine baglandrktan sonra karaci[er enzimlerinin klinik
de[erlendinneyc g6re periyodik olarak izlenmesi dnerilmektedir. Eler pioglitazon
tedavisi srrasrnda, ALT dfizeyleri nomalin fist srnrnnrn 3 katlna kadar yflkselirse
karaci[er enzim dtzeyleri bir an 6nce yeniden deferlendirilmelidir. Eler ALT dfizeyleri
nomalin flst srnrnnm 3 kafinda kahrsa tedavi kesilmelidir. Eler herhangi bir hastada,
egrklanamayan bulanh, kusma, kann afnsr, halsizlik, anoreksi ve/veya koyu idrar gibi
karacifier fonksiyon bozuklufunu dfigfindfiren semptomlar orteya grkarsa, karacifer
enzimleri kontrol edilmelidir. Hastada pioglitazon tedavisine devam edip etmeme karan
laboratuvar sonuqlan elde edilinceye kadar klinik olarak deferlendirilmelidir. E[er
sanhk gdzleninse ilag tedavisine son verilmelidir.
Krrkriski:
t/
Pioglitazon klinik gahgma veri tabam de[erlendirildiginde, pioglitazon ile tedavi edilen kadrn
hastalarda krnk insidansrrun arttr[r g6riilmiigtiir. Bu hastalar, plasebo yada aktif farkh bir ilag
grubu ile kryaslandr[rnda bu knklann goSunlu[unun distal alt ekstemite (ayalq ayak bile[i,
fibula, tibia) ya M distal iist ekstremite (el, 6n kol, bile$ b6lgelerini igerdiSi saptanmrytr.
Arfimg kmk riskleri erkeklerde g6zlenmemektedir.
3.5 yrla kadar olan tedavi siiresince 8100 pioglitazon ve 7400 karprlaqtrnlan ilaq ile tedavi
edilen hastamn kullamldr[r randomize, konfollti, gift kdr klinik gahgmalardan elde edilen
kemik krnEr advers olay raporlanmn analizinde kadrnlarda kemik krnEr insidansrnda artrg
gOriilmiiqtiir.
Pioglitazon kullanan kadrnlann Yo 2.6'snd4 karqrlaqtrnlan ilagla tedavi edilen kadrnlannsa
%l.7'sinde krnk gdzlenmigtir. Pioglitazon ile tedavi edilen erkeklerde krnk g6rtilme
srklr[rnda, karylagtmlan ilaqlar ile tedavi edilenlere g6re artrg gO,riilmemigtir (srrasrylao/o 1.3,
o/o
1.5).
3lt4
Hesaplanan krnk insidansr, pioglitazonla tedavi edilen kadrnlarda 1.9 krnk/100 hasta yrh iken,
kargrlagtrnlan ila.g
ile tedavi edilen kadrnlarda ise 1.1 krnk/100 hasta yrh olarak
hesaplanmrgtrr.
3.5 yrl siireli kardiyovasktiler risk PROactive gahqmasrnda, pioglitazonla tedavi edilen kadrn
hastalann 441870 (o/o 5.1;100 hasta yh bagrna 1.0 knk) tinde krnk g6riiliirken, kargrla;trnlan
ilaq ile tedavi edilen kadrnlarda ise bu oran23l905 (%2.5;100 hasta yrh baqrna 0.5 krnk) dir.
Pioglitazon (o/o 1.7) ile tedavi edilen erkeklerde, kargrlagtrnlan ilaq (%2.1) ile kryaslandr[rnda
krnk oramnda herhangi bir artrg gOzlenmernigtir.
Krnk riski pioglitazonla tedavi edilen kadrnlarda uzun siireli olarak dikkate aftnmahdrr.
t/
Kilo artryt:
Pioglitazon ile yaprlan klinik gahgmalarda doza ba[rmh, yaE birikimine ve bazr vakalarda
birlikte olan srvr retansiyonuna ba[h olabilen kilo artrqr kamtr orlayagrkmrgtr. Bazr vakalarda
kilo artrgr kalp yetnezli[inin bir semptomu olabilir, bu nedenle kilo yakinen idenmelidir.
Diyetin kontrol edilmesi diyabet tedavisinin bir bdltimtinti olugttrur. Hastalann kalori
kontrollii bir diyete kesinlikle uymalan Onerilmelidir.
Hematoloji:
Pioglitazon ile tedavi srrasrnda hemodiltisyon ile uyumlu gekilde ortalama hemoglobinde (o/o4
ba$l dtiqtig) ve hematokritte (o/A.l ba[rl dtigiiq) kiigiik bir dtigiig olmugtur. Benzer
de[igiklikler, pioglitazon ile karqrlaqtrmah gahgmalarda, metformin ile (hemoglobinde o/o3-4
ve hematokritte 0/o3.6-4.1 gdreceli dtigiig) ve datra az oranda siilfoniltire ve instilin ile
(hemoglobinde o/o1-2 ve hematol<itte o/ol-3.2 gOreceli dii;Ul) tedavi edilen hastalarda da
g6rtitmti$tiir.
Hipoglisemi:
Artmg instilin duyarhh[r nedeniyle ikili ya da iiglii ora] tedavi geklinde siilfoniltire ile birlikte
pioglitazon kullanan ya da insiilin ile ikili tedavi g6,ren hastalar doza ba$h hipoglisemi
agrsrndan risk altrnda olabilir ve bu durumda siilfoniltire ya da insiilin dozunun azaltrlmasrna
gerek duyulabilir.
U
Gdz hastaltHan:
Pazarlama sonrasmd4 pioglitazon da dahil olmak tizere tiazolidindionlar ile azalmrg g6rme
keskinli$i ile birlikte yeni geligen ya da var olan diyabetik maktiler Odemin k6tiilegmesi
olaylan bildirilmigtir. Bu hastalann birgo$unda egzamanh olarak periferik 6dem de
bildirilmigtir. Pioglitazonun maktiler 6dem ile do$udan iligkisi olup olmadr[r kesin
olmamakla birlikte ilacr regeteleyen doktorlar hastalann g6rme keskinli[i ile ilgili ratratsrzhk
bildirmeleri olasrh[rna kargr dikkafli olmahdrr ve hasta uygun oftalmolojik muayeneye
yOnlendirilmelidir.
Ya{hlar:
insfilinle birlikte kullanrm, ciddi kalp yetmezlili riskinin artmrg olmasr nedeniyle
yaghlarda dihkatle deferlendirilmelidir.
ilerleyen yagla iligkili riskler (Ozellikle mesane kanseri, krnklar ve kalp yetersizlipi) rgrlrnd4
faydalar ve riskler dengesi yaghlarda hem tedavi Oncesinde hem de tedavi sonrasrnda dikkafle
de[erlandirilmelidir.
4l t4
Mesaru karueri:
Pioglitazonla yaprlan klinik gahgmalann bir meta-analizinde, mesane kanseri, pioglitazon
kullanan hastalarda (19 vaka/12506 hast4 o/o0.15), kontrol gruplanna kryasla (7 val<all02l2
hastalK.0T) daha srk bildirilmigir, tehlike oram [HR]4.il (% 95 gllven arahg 1.11-6.31
P:0.029). Mesane kanseri tamsr konulduSunda pioglitazonu bir yrldan datra krsa bir siiredir
kullanmakta olan hastalar analiz-drgr brrakrldrlrnda, mesane kanseriniq pioglitazon
hastada (o/o0.02) g6r0ldU$ii
kullananlarda 7 hastada (0/o0.06), kontrol gruplannda
belirlenmigtir. Mevcut epidemiyolojik veriler de, Ozellikle bu ilacr en trzun stire ve en ytiksek
kllmtilatif dozlarda kullananlarda olmak tizere pioglitazon ile tedavi edilen diyabet
hastalanndaki mesane kanseri riskinde k[gtk bir artrg oldupu izlenimini vermektedir. Krsa
stireli tedavi sonrasr olasr bir risk 96z ardr edilemez.
2
Pioglitazon tedavisine baglanmadan Once mesane kanseri igin risk fakt6rleri (ya$, tiiti".rn
kullanma hikayesi, bazr mesleki ya da kemoterapotik ajanlara manrz kalmmasr 6rne[in,
siklofosfamid ya da pelvis b0lgesine datra 6nce ryrn tedavisi uygulanmrg olmast)
deperlendirilmelidir. Mevcut herhangi bir makroskopik hematilri, pioglitazon tedavisine
baglanmadan 6nce tetkik edilmelidir.
\,
Tedavi srasmd4 makroskopik hemattiri ya da disiiri veya srkrgma hissi gibi di[er sernptomlar
geligecek olursa" hastalara hemen doklorlanna bilgi vermeleri 0nerilmelidir.
DiEerleri:
Insiilin etkisinin artnasr sonucu olarak, pioglitazon tedavisi polikistik over sendromu olan
hastalarda oviilasyonun yeniden baqlamasrna yol agabilir. Bu hastalar gebelik riski altmda
olabilirler. Hastalar gebelik riskinin farkrnda olmah ve e[er bir hasta gebe kalmak istiyorsa ya
da gebelik olugursa tedaviye son verilmelidir (bkz. boliitn 4.6.).
Pioglitazon, sitokrom P4502C8 inhibitOrlerinin (Ome[in gernfibrozil) ya da indiikleyicilerinin
(6rn. rifampisin) eg zamarir uygulanmasr srasmda dikkatle kullamlmahdu. Glisemik konhol
yakrndan izlenmelidir. Onerilen pozoloji igerisinde pioglitazon dozunun ayarlanmasr ya da
diyabet tedavisinde de[iqiklik yaprlmasr diigiin{ilmelidir (bkz. bOltim 4.5.).
\,
GLIFIX tabletleri laktoz monohidrat igerir ve bu nedenle galaktoz intoleransr, Lapp l*taz
eksikli[i ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi seyrek herediter problernleri olan
hastalara verilmemelidir.
4.5.
Diler trbbi trfinler ile etkilegimlerve diler etkilegim gekilleri
Etkilegim gahqmalan pioglitazonun digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin
farmakokinetik ya da farmakodinamik Ozellikleri tizerinde herhangi bir Onemli etkisi
olmadrgm gdstermigtir. Pioglitazonun siilfoniliireler ile birlikte kullammryla siilfoniltirenin
farmakokinetik dzelliklerinin etkilenmedi$i giiriilmektedir. insanlarda yaprlan gahgmalar,
baglrca indiiklenebilir sitokromlar olan sitokrom P4501A, P4502CB|9 ve P4503A4'iin
indtksiyonunu d{igtindtirmernektedir. In viffo gahgmalar sitokrom P450'nin herhangi bir alt
tipinde inhibisyon gOstermemiqtir. Bu enzimler ile metabolize olan oral kontraseptifler,
siklosporin, kalsiyum kanal blok6rleri ve HMGCoA rediiktaz inhibitdrleri gibi maddelerle
etkilegim beklenmemektedir.
Pioglitazonun gemfibrozil (sitokrom P4502C8'in bir inhibit6r0) ile birlikte uygulanmasrrun
pioglitazonun egi altr alan @AA) delerinin 3 kat artnasma neden oldu$u bildirilmigtir.Doza
5lt4
ba[h advers olaylar artabilecelinden, eg zamanh olarak gemfibrozil uygulan&g takdirde
pioglitazon dozunun azaltrlmasr gerekebilir. Glisemik kontroltin yakmdan idenmesi
diigtiniilmelidir (bkz. bOliim 4.4.). Pioglitazonun rifampisin (sitokrom P4502C8'in bir
indilkleyicisi) ile birlikte uygulanmasrrun pioglitazonun EAA deEerinrn o/o54 oranrnda
diigmesine neden oldu[u bildirilmigtir. Eg zamanh olarak rifampisin uygulandr[r takdirde
pioglitazon dozunun artmlmasr gerekebilir. Glisemik kontoltin yakmdan izlenmesi
dtiqiintilmelidir (bkz. ffiliim 4.4.).
4.5. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C
Qocuk do[uma potansfeli bulunan kadmlar/Dofum kontrolt (Kontrasepsiyon)
Bk; B0ltim 4.4. * Digerlerf' altbaql{r
t,
Gebelik d6nemi
Pioglitazonun gebe kadrnlarda kullammrna iligkin yeterli veri mevcut degildir.
Hayvanlar iizerinde yaprlan gahgmalar, gebelik velveya embriyonal/fetal geligim velveya
dopum velveya dopum sonra$ geligim iizerindeki etkiler bakrmrndan yetersizdir Okz. b0lUm
5.3.). insanlara ydnelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Yaprlan hayvan gahgmalannda pioglitazonrn fetal bflyflmeyi engelledili belirgindir. Bu,
pioglitazonun gebelikteki maternal hiperinsiilinemiyi ve artmg insillin direncini azaltnasrna
ve bdylece fetal biiyiime igin gerekli metabolik substatlan azaltlrcr etkisine ba$lanmrgtr. Bu
tiir bir mekanizrnamn insanlardaki Onemi iyi bilinmemektedir. Pioglitazon gebelik dd,neminde
kullamlmamahdrr.
u
Laktasyon ddnemi
Pioglitazonun insan siitiiyle atrhp atrlmadrpr bilinmemektedir. Hayvanlar iizerinde yaprlan
gahgmalar, pioglitazonun siitle atrldr[rru g0stermektedir. Bu nedenle, pioglitazon emzirme
dOneminde kullamlmamahdrr.
Oreme yetene$/tr'ertilite
Pioglitazonun insanlar tizerindeki iireme yeteneline iligkin yeterli veri mevcut de$ildir.
4.7. Aruqve makine kullanrmr fizerindeki etkiler
Arag ve makine kullammr becerisi tizerinde herhangi bir etki gdzlenmemigtir. Ancak g6rme
ile ilgili rahatsrzh[r olanlar arag ve makine kullanrrken dikkatli olmahdrlar.
4.8. istenmeyen etkiler
o/o0.5) ve izole bir
Qift k6r gahgmalarda pioglitazon alan hastalarda plasebodan datra fazla Q
vakadan daha srk bildirilen advers reaksiyonlar MedDRA sistemine ve mutlak srkhpa gdre
aqaErda listelenmigtir: Srkhklar g6yle tammlanmrgtrr:
Qok yaygrn (2 l/10); yaygm (> l/100 ila < l/10); yaygm olmayan (Z l/1.000 ila < l/100);
seyrek (> l/10.000 ila < l/1.000); gok seyrek (< l/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden
6l t4
hareketle tatrmin edilemiyor). Her
ciddiyet smasrna g6re sunulmugtur.
Istenmeyen
bir srkhk gruplamasrndaki
istenmeyen etkiler azalan
Pioglitazon tedavi rejimine g6re advers reaksiyonlann srkh$
etkiler
Kombinasyon
Monoterapi
Metformin
ile
Sfilfonilfire
ile
Metformin
insfilin ile
YC
Sfilfonilfire
iIe
Enfeksiyonlarve
t/
enfestasYonlar
Ust solunum yolu
enfeksiyonu
Bronsit
Sintizit
Yaygm
Yaygm
olmayan
Yaygm
Yaygrn
olmayan
Yaygtn
Yaygn
Yaygm
Yavsm
Yaygrn
Yaygm
olmayan
Yaygrn
olmayan
olmayan
Yaygm
olmayan
Yaygm
olmayan
Qok yaygrn
Yaygrn
Yaysrn
Yaygrn
olmayan
Yaygrn
Yaygm
olmayan
Yavsln
Yaysm
Yaygn
olmayan
Yaygm
olmayan
Bilinmiyor
Bilinmiyor
Kan ve lenfatik
sistem
hastehklan
Anemi
Metabolizma
Yaygm
Ye
beslenme
bozukluklan
Hipoglisemi
Iqtatr artrgr
Sinir sistemi
bozukluklan
Hipoestezi
Baq alnsr
Sersernlik
Uykusuzluk
G6z hestahklen
G6rme bozuklu[u
YaYgrn
Yaysm
Yaygm
Yaygm
olmayan
Yaygrn
olmayan
Yaygm
Yaygm
Yaygn
olmavan
Maktiler 6dem
Bilinmiyor
Bilinmiyor
Bilinmiyor
Kulakve ig kulak
bozukluklan
Vertigo
Yaygrn
olmayan
Kardiyak
hastahklar
Kalp yetnezliEi
Yaygm
7
lt4
Istenmeyen
Pioglitazon tedavi rejimine g6re advers reaksiyonlann
s*h$
etkiler
Kombinesyon
Monoterapi
Metformin
Sf,lfoniltre
Metfomin
ile
ile
YE
insf,tin ile
Sfilfonilflre
ile
Benign, melign
veya tfirfl
belirtilmemig
neoplezmlar ftist
ve oolinler dahil)
Mesane kanseri
I
Yaygm
olmavan
Yaygm
olmayan
Yaygrn
olmavan
Yaygm
olmayan
Yaygn
olmayan
Solunum, gd[fis
hastahklan ve
mediastinal
hastahklan
Yaygn
Dispne
Gastrointestinal
bozukluklar
$iqkinlik
Yaygrn
olmayan
Yaygm
Deri ve derialh
doku
bozukluklan
Yaygm
olmayan
Terleme
Kas iskeletve
ba! dokusu
t/
hastahklan
Kemik kmEr
Artralii
Srt aEnsr
Bdbrekve idrar
volu bozukluklen
Hemattiri
Yavsrn
Yaygm
Yaysm
Yaysm
Yaysm
Yaysln
Yaysm
Yayqm
Yaysm
Yaygm
Glikoziiri
Yaygm
olmayan
Yaygm
olmayan
Proteintiri
Ureme sistemi ve
meme
hastahklan
Erektil
Yaygrn
disfonksiyon
8l 14
Istenmoyen
Pioglitezon tedavi reiimine gdre advers reaksiyonlrrnn
ukh$
etkiler
Kombinesyon
Monoterapi
Metfomin
Stlfoniltre
Metformin
iIe
ile
YE
insfilin ile
Sfilfonilf,re
ile
Genel ve
uygulama
bdlgesine iligkin
bozukluklar
Cok yaygrn
Odem
Yaygm
olmayan
Yorgunluk
I
Araltrrmalar
Kilo artrsr
Yavsrn
Yavsm
Yaysm
Yaygrn
Yavgm
Bilinmiyor
Bilinmiyor
Yaygm
Kan keratin
fosfokinaz artrsr
Yaygn
Laktik
olmayan
dehidrogenaz
dtizeyinde artrs
Alanin
Bilinmiyor
Bilinmiyor
Bilinmiyor
aminotransferaz
arfisr
PAZARLAMA SONRASI VERiLER
Kontnollii klinik gahgmalarda bir yrldan fazla stireyle pioglitazon ile tedavi edilen hastalann
Yo6-9'utda 6dem bildirilmigtir. Kargrlagtrnlan gruplarda (siilfonilire, metformin) Odem
oranlan o/o2-5 arasrnda bulunmugtur. Odem bildirimleri genellikle hafif ila orta diizeydedir ve
gopunlukla tedavinin brrakrlmasrm gerektirmemigtir.
U
Aktif kar;rlaqtmah kontrollii gahgmalarda monoterapi
geklinde verilen pioglitazon ile
ortalama kilo artrgr bir yrlda 2-3 kg olmugttr. Bu, siilfoniltire ile aktif karAlagtrrmah Supta
gOriilene benzerdir.
G6rme bozukluklan tedavinin erken dOneminde bildirilmigtir
bilegiklerde gtirtildti[ii gibi kan glukozu de[igiklikleri ile iliqkilidir.
ve diEer
hipoglisemik
Pioglitazon ile yaprlan klinik gahgmalarda ALT'de normalin iist smrnmn iig katrndan daha
fazla ytikselmelerin insidansr plaseboya egit, ancak metformin ya da siilfoniliire kar;rlagtrma
gruplannda gdrtllenlerden datra dii$tik olmugtur. Ortalama karaci$er enzimleri dtizeyleri
pioglitazon tedavisi ile dtiqmii$tiir. Pazarlama sonrasl deneyimler srasmda karaci[er
enzimlerinde seyrek olarak ytikselme ve karaci[er fonksiyon bozuklu['u vakalan g6zlenmigtir.
Her ne kadar gokazvakada fatal sonug bildirilmigse de, nedensel iligki ortaya konmamrgfir.
Datra onceden majtir makrovaskiiler hastah[r olan hastalarla yaprlan bir sonug gahgmasrnda,
ciddi kalp yetmedi[i insidansr, insiilin tedavisine eklendilinde pioglitazon ile plaseboya g6re
o/o 1.6 datra yiiksek bulunmuqtur. Ancak, bu durum bu gahgmada bir mortalite artrgrna yol
aqmamrgfir.
9l t4
3.5 yrllrk bir siirede 8100 pioglitazonlave 7400 karqrlaqtrnlan ilag ile tedavi edilen gruplann
kullamldrg randomize, kargrlagtrnlmah, gift k6r klinik gahgmalardan elde edilen kemik ktnEl
advers olay raporlan arlaliz edilmigtir. Pioglitazon kullanan kadmlarda (%2.6), kar;ilagtrnlan
ilaq kullananlara (%1.7) g6re krnklarda yiiksek bir oran g6zlenmigtir. Pioglitazon ile tedavi
edilen erkekler (%1.3) kargrlaqtrnlan ilag ile tedavi edilenlerle (%1.5) kryaslandrgnda
krnklarda bir artrg g6zlenmemigtir.
4.9.Doz agrmr ve tedavisi
Pioglitazonu Onerilen en yiiksek doz olan gtinde 45 mg'm tistiinde alan hastalar olmugtur.
Bildirilen en ytiksek doz olan d6rt giin boyunca gtinde 120 mg ve datra sonra yedi gtin
boyunca gtinde 180 mg uygulanmasrrun herhangi bir semptom ile iligkisi bulunmamrgtrr.
Hipoglisemi, siilfoniliireler ya da insiilin ile kombine olarak kullamldr[rnda ortaya grkabilir.
Doz agrmr halinde semptomatik ve genel destekleyici tedaviler yaprlmahdr.
I
5.
FARMAKOLOJiK oZpr,r,iXr,pn
5.
1.
Farmakodinamik dzellikler
Farmakoterap6tik grup: Oral hipoglisemik ilaClar; tiazolidindionlar
ATC kodu: A10 BG 03
Pioglitazonun etkileri insiilin direncinde azalnnyla iligkili olabilir. Pioglitazon hayvanlarda
karaci[er, yaf ve iskelet kasr hiicrelerinde arfrmg instilin duyarhh[rna yol aqan spesifik
ntikleer reseptOrlerin (peroksizom proliferat6r aktive eden resept6r gama) aktivasyonu yoluyla
etki ediyor gibi g0riinmektedir. instilin direnci dunrmunda pioglitazon tedavisinin hepatik
glukoz grkrgrru azalttrptve periferik glukoz kullammrm arfir&$ gOsterilmigtir.
Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda aghk ve tokluk glisemik kontrolti ilagla diizelmigtir.
Dtizelmig glisemik kontol hem aghk hem de tokluk plaana insiilin konsantrasyonlannda bir
azalma ile iligkilidir. Pioglitazon ile gliklazid monoterapisinin kaqtlaftml&$ bir klinik
t/
galrgma tedavi baqansrdr[rna (tedavinin ilk altr ayrndan sonra HbArc'nin > yo 8.0 olarak
g6rtilmesi geklinde tammlanmrgtrr) dek gegen silrenin delerlendirilmesi amactyla iki yla
tedavi edilen hastalarda tedavi
uzatrlmrgtrr. Kaplan-Meier analizinde, gliklazid
bagansrdr[rna dek gegen siire pioglitazon ile tedavi edilenlere g6re datra krsa bulunmuqtur.
ikinci yrlda glisemik konfiol (HbAr. <yo8 olarak tammlanmrghr) pioglitazon ile tedavi edilen
hastalann Yo69'vrdave gliklazid ile tedavi edilenlerin % 50'sinde devam ennigtir.
ile
HOMA analizi pioglitazonun beta hticre fonksiyonunu dtizeltnesi yamsra insiilin
duyarhh[rru artrrdr[rru gdstermektedir.
iki yrlhk klinik
gahgmalar bu etkinin stirdti$iinii
gOstermigtir.
Bir yrlhk klinik gahgmalarda pioglitazon, stirekli olarak, albumin/laeatinin oramnda
baqlanglca gOre istatistiksel olarak anlamh bir azalma sa[lamrgtrr.
Pioglitazonun etkisi (45 mg monoterapiye ka4rn plasebo) tip 2 diyabetlilerde 18 haftaltk
kiigtik bir gahgmada incelenmigtir. Pioglitazon anlamh kilo artrqr ile iligkili bulunmugtur.
Viseral ya! anlamh gekilde azalmrqken eksta-abdominal ya! kiitlesinde artrg olmuqtur.
Pioglitazon kullammr srasmda viicut yaf daprhmrnda benz.er de[igikliklere insiilin
t0lt4
duyarhh[rnda artrg eglik efrnigtir. QoEu klinik gahgmada plaseboya g6re total plaana
tigliseridleri ve serbest ya[ asidlerinde azalma ve HDl-kolesterol dtizeylerinde arfig
gdzlenmig olup LDl-kolesterol diizeylerinde kiigiik ancak klinik olarak anlamh olmayan
artrglar saptanm$r.
iki yrla kadar stiren klinik
gahgmalarda pioglitazon, plaseboya, metformine ya da gliklazide
fiigliseridlerini ve serbest ya[ asidlerini azalunrg ve HDL kolesGrol
diizeylerini arhrmrgtr. LDL kolesterol dtizeylerinde pioglitazon plaseboya g6re istatistiksel
olarak anlamh artrglara neden olmamrg, buna kargrn metformin ve gliklazid ile azalmalar
gOzlenmigtir. 20 haftaftk bir gahgmada pioglitazon, aqhk tigliseridlerini azaltnasl yansra,
hem emilmig hem de hepatik olarak sentezlenen tigliseridler tizerinde etki ederek
gOre
total
plazrrrla
postprandiyal hipertrigliseridemiyi de azalumgtrr.
Bir kardiyovasktiler sonug gahqmasr olan PROactive'de tip 2 diabetes mellitus ve Onceden
I
mevcut majtir kardiyovasktiler hastah[r bulunan 5238 hast4 3.5 yrla kadar uzanan bir stireyle
mevcut antidiyabetik ve kardiyovasktiler tedaviye ek olarak pioglitazon ya di plasebo almak
tizere randomize edildi. Qahgma poptilasyonunun ortalama yay 62 ve ortalama diyabet siresi
9.5 yrldr. Qahgmaya ahnmaya uygun olabilmek igin hastalarda miyokard infarktiisti, inme,
perktitan kardiyak girigim ya da koroner arter bypass grefti, akut koroner sendrom, koroner
arter hastah[r ya da periferik arteriyel obstriiktif hastahklardan biri ya da daha fazlasrmn
bulunmasr gerekiyordu. Hastalann yaklagrk yansl datra 6nce miyokard infarkttisti gegirmiqti
ve yaklagrk Yo20'si bir inme yaqamrgtr. Hastalann hemen hemen tiimU (% 95) kardiyovaskiiler
ilaglar (beta blokorler, ACE inhibitOrleri, anjiyotensin [I antagonistleri, kalsiyum kanal
blok6rleri, nitatlar, ditiretikler, aspirin, statinler, fibratlar) ahyordu.
tiim nedenlere ba[h mortalite, fatal olmayan miyokard infarktilsil, inme, akut
koroner sendrom, maj6r bacak amptitasyonu, koroner revasktilarizasyon ve bacak
Qahgma,
revaskiilarizasyonu bilegiminden olugan primer son noktasr agrsrndan baqansrz olsa d4
sonuglar pioglitazon kullanrmryla ilgili olarak uzun vadeli kardiyovasktiler kayglar
olmadrprm dogtindtirmektedir. Bununla birlikte, 6dem, kilo ahmr ve kalp yefrnezlifi
insidanslan arfrmgtr. Kalp yetnezli[ine ba$h mortalite anrgr gdzlenmemigtir.
t/
5.2. Farmakokinetik 6zellikler
Geneldzellikler
Emilim:
Pioglitazon, oral uygulamadan sonra hrda emilir ve de[igime u[ramamrg pioglitazonrm doruk
plannkonsantasyonlanna genellikle uygulamadan 2 sr.at sonra erigilir. 2-60 mg arasrndaki
dozlardzplaannkonsantasyonlannda orantrsal artrglar gOzlenmigtir. Kararh durum diizeyine
tedavinin 4-7. gtiniinde ulagrlmaktadr. Tekrarlanan dozlar bileqigin ya da metabolitlerinin
birikimine yol agmamaktadrr. Emilim besin ahmrndan etkilenmez. Mutlak biyoyararlamm
%80'den fazladr.
DaErhm:
insanlarda sanal da[rhm hacmi 0.25
Ukg'dr.
Pioglitazonun ve tiim aktif metabolitlerinin plaara proteinlerine ba[lanma oram yiiksektir
(>%99).
ttlt4
Biyotransformasyon:
Pioglitazon alifatik metilen gruplannrn hidroksilasyonu ile yaygm olarak karacilerde
metabolize edilmektedir. Bu esas olarak sitokrom P4502C8 yoluyla olsa da datn az dtizeyde
birgok balka izoform g6rev yapmaktadrr. Tammlanmrg altr metabolitin iigti aktiftir (M-II, Mm ve M-IV). Aktivite, konsantasyonlar ve proteine ba[lanma dilftate ahnd€mda,
pioglitazon ve metabolit M-III etkinlile egit katkrda bulunmaktadr. Buna dayanarak, Mlv'iin etkinli[e katkrsr pioglitazonun yaklalk iig katr iken M-II'nin g0receli etkinli[i gok
azilr.
gahgmalarda pioglitazonun herhangi bir sitokrom P450 alt tipini inhibe ettipine iligkin
herhangi bir bulgu g6sterilmemigtir. insanlarda baghca indtiklenebilen P450 izoenzimleri olan
P450 1 A, P4502C819 ve P4503A4'tin indiiksiyonu saptanmamrgfir.
Invitro
t.,
Etkilegim gahgmalan pioglitazonun digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin
farmakokinetik ya da farmakodinamik 0zellikleri tizerinde herhangi bir Onemli etkisi
olmadr[rm gdstermiqtir. Pioglitazonun gemfibrozille (sitokrom P4502C8 inhibit6rii) ya da
rifampisinle sitokrom P4502C8 indtikleyicisi) eg zamanh kullammrrun pioglitazon plazrna
konsantrasyonunu srasryla artrdr[r yadaazalttr[r bildirilmigtir (bkz.bolitun 4.5.).
Eliminasyon:
insana radyoaktif igaretli pioglitazonun oral uygulanmasrndan sonra, igaretli metabolitler esasi
olarak fegeste (o/o55) ve datra az otanda idrarda (o/o45) saptanml$tr. Hayvanlarda yalnzca
idrarda ya da fegeste gok az miktarda de[igmemig pioglitazon saptanabilir. insanda
deligmemig pioglitazonun ortalama plazma eliminasyon yanlanma 6mrii 5-6 saattir ve toplam
aktif metabolitleri igin bu sire 16-23 saattir.
DoErusalhlc/DoEnrsal olmayan durum:
Bilgi bulmmamaktadr.
t/
Ilastalardeki karakteristik dzellikler
Bdbrek yefinezliBi: B6brek yetnezli[i olan hastalarda pioglitazonun ve metabolitlerinin
plazna konsantasyonlan normal b6brek fonksiyonu olan deneklerde giiriilene g6re datra
dtigiiktiir, ancak ana maddenin oral klerensi benzerdir. Bu nedenle serbest OaEh olmayan)
pioglitazon konsantasyonu de[igmemektedir.
KaraciEer yetnezliEi: Pioglitazonun total plazma konsantrasyonu de[igmemektedir, ancak
da[rlrm hacmi arfinaktadrr. Bu nedenle intrinsik klerens azalnakta ve pioglitazonun baph
olmayan fi aksiyonu arfrnaktadrr.
Yashlar: Kararh durum farmakokinetik Ozellikleri 65 ya$ ve iistiindeki hastalarda ve
genglerde benzerdir.
53. Klinik Oncesi gflvenlilik verileri
Toksikoloji gahqmalannda, farelerde, srganlard4 kiipeklerde ve maymunlarda tekrarlanan doz
uygulamalanndan sonra hemodiltisyon, anemi ve geri d6niigiimlii eksantrik kardiyak
hipertnofi ile birlikte plazma hacminde artrg g6rtilmtiqtiir. Ayncq ya[ birikimi arhgr ve
infiltnasyonu gdzlenmiqtir. Bu bulgular ttim tiirlerde klinik uygulamamn < 4 katr plazrna
konsantrasyonlannda gdzlenmigtir. Pioglitazon ile yaprlan hayvan gahgmalannda fetal
biiyiime gerili$ g6rtilmiigtiir. Bu, pioglitazonun gebelikteki maternal hiperinsiilinemiyi ve
t2/14
artmg instilin direncini azaltnasma ve b6ylece fetal biiytime igin gerekli metabolik
substratlan azalllrcr etkisine ba[lanmrgtr.
Kapsamh in vivo ve in vftro genotoksisite gahgmalan dizisinde pioglitazonun, genotoksik
potansiyele satrip olmadr[r g6riilmiigiir. Pioglitazon ile 2 yla kadar stire ile tedavi edilen
srganlarda tiriner mesane epitelinde hiperplazi (erkek ve digi) ve tiimdr (erkeD insidansrnda
artrq g6riilmtgtiir, bu bulgrrntrn insanlarda g6rtilebilmesi saf drgr edilemez. Hem digi hem de
erkek farelerde tiim6rijenik yamt saptanmamrgtr. Mesane hiperplazisi, 12 aya kadar tedavi
edilen k6peklerde ve maymunlarda gdrtilmemigtir.
Bir hayvan modelinde ailesel adenomat0z polipozis (FAP), di[er iki tiazolidindion tedavisi ile
kolonda tiimdr artrqr saptanmrgtrr. Bu bulgunun ilaqla iligkisi bilinmemektedir.
6.
FARMASoTiT oZnr,r,ir<r,rn
6.1. Yardrmcr maddelerin listesi
Laktozmonohidrat
Kalsiyum karboksimetilseliiloz
Hidroksipropilseltiloz
Magne4rum stearat
6.2. Gegimsizlikler
Gegerli de[ildir.
6.3. Raf
6mr[
60 ay
6.4. Saklamaya yOnelik 6zel tedbirler
25oC'nin altrndaki oda srcakhprnda ve rutubetten koruyarak saklayrmz.
(,/
6.5. Ambalajrn
niteli$ve igeri$
Karton kutud4 28,30,60 ve 90 tablet igeren AVAI blisterlerde, kullanma talimatr ile birlikte
sunulmaktadrr.
6.6. Begeri hbbi flrf,nden arta kelan maddelerin imhasr ve
difer 6zel dnlemler
Kullamlmamrg olan iiriinler yadaatrk materyaller "Trbbi Atrklann Kontrolii Y6nefrnelipi" ve
"Ambalaj ve Ambalaj Atrklanrun Kontrolii Y6netnelif,i"ne uygun olarak imha edilmelidir.
7.
RUHSAT S^Lrrini
BiLiM
ireq sAN. ve tic. a.g.
- isreNgur
34440 Beyo[lu
t3lt4
8. RT'IISAT NT]MARASI
205112
9. RUHSAT
r^lnlHnuHsAT ynxir,nrrc ranlui
itt rutrsat tarihi:
30.12.2004
Rtrhsat yenileme tarihi: 27 .12.2010
rO.
KOB'UN YENiLENME TARiHi
(,
t4lt4