ocak subat 2006yedeks

Özgün Derleme Yaz›s› / Original Review Article
Türk Nöroloji Dergisi 2006; Cilt:12 Say›:1 Sayfa:5-13
Multipl Skleroz Patogenezinde
Basamaklar - I: Nöroinflamasyondan
Nörodejenerasyona / Steps in the
Pathogenesis of Multiple Sclerosis - I: From
Neuroinflammation to Neurodegeneration
Asl› Kurne,1 Rana Karabudak,1 Ömer Faruk Ayd›n,2
1
2
Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi Nöroloji Anabilim Dal› Nöroimmunoloji Ünitesi, ANKARA
Ondokuz May›s Üniversitesi T›p Fakültesi Çocuk Nörolojisi Bilim Dal›, SAMSUN
ABSTRACT
Steps in the Pathogenesis of Multiple Sclerosis - I: From
Neuroinflammation to Neurodegeneration
Background: Inflammation has been described as a deleterious factor
in MS immunopathogenesis for a long time. However, recent studies
have proved the neuronal protective and efficacious effects of
inflammation. Inflammation in the brain is a double-edged process that
may be beneficial in promoting homeostasis and repair, but can also
result in tissue injury through the damaging potential of inflammatory
mediators. Control mechanisms that minimize the extent of the
inflammatory reaction are necessary in order to preserve brain
architecture and restore function. The end result of the inflammatory
process, neurotoxicity and/or neuroprotection, is a function of the fine
balance between the two cellular systems and of the complex signaling
relationships between anti-inflammatory neuroprotective factors. In
central nervous system inflammation the extent of tissue injury
depends on both native and adaptive elements of the immune system.
Besides, inflammation is not limited with the invasion of exogeneus cells
infiltrating from the blood brain barrier. Astrocytes and microglial cells
as being endogeneous also play an important role in the process.
Secondary inflammatory mediators from these cells trigger the unique
local inflammation of central nervous system. In the active MS plaques
Key words: Multipl Sclerosis, immunopathogenesis, inflammation
Anahtar kelimeler: Multipl Skleroz, immunopatogenez, inflamasyon
distinct cytokines and chemokines have been determined.
Conclusion: Inflammation has different aspects and some proof of
beneficial roles can be summarized: Before the clinical signs of /during the
experimental allergic encephalomyelitis (EAE) the presence of IFN-g has
been shown as a limitting factor for the progression, the delivery of antiIFN-g monoclonal antibodies have increased the morbidity in EAE. CD4+ T
cells stimulate microglial cells to secrete some mediators as interleukin E2
that can supress IL-12 and the same cells can also secrete neruprotective
factors as brain derived neurotrophic factor. Another group of cells,
macrophages trigger remyelinization by clearing myelin debris.
This review discusses about the contradictory effects of inflammation on
the immunopathogenesis of multiple sclerosis. It outlines the cells
responsible for the inflammatory cascade, both beneficial and
detrimental effects of inflammation on myelin and axonal integrity and
additional relation for demyelination and axonal transsection.
ÖZET
Bilimsel zemin: MS immunopatogenezinde inflamasyon uzun süre
boyunca zararl› olarak tan›mlanm›fl olsa da son çal›flmalar bu sürecin
Yaz›flma Adresi/Address for Correspondence
Dr. Asl› Kurne
Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi Nöroloji Anabilim Dal› Nöroimmunoloji Ünitesi, 06100S›hhiye, Ankara, Tel: 0312 305 1983 - 0312 3051809 - 0312 3051809, Faks: 0312 305 1983
Elektronik Adres: akurne@hacettepe.edu.tr
Dergiye Ulaflma Tarihi/Received: 30.09.2005
Kesin Kabul Tarihi/Accepted: 06.10.2005
Türk Nöroloji Dergisi 2006 Cilt:12 Say›:1
5
ayn› zamanda yararl› ve nöron koruyucu etkinli¤inin olabilece¤ini
düflündürmektedir. ‹nflamasyon bir taraftan hasarland›rma yaparken
di¤er taraftan da dokuda homeostaz ve onar›m› sa¤layabilmektedir. Bu
durumda beynin normal yap› ve fonksiyonlar›n› sa¤layan ve
inflamatuvar reaksiyonu s›n›rlayan kontrol mekanizmalar› önem
tafl›maktad›r. Son etkinin nas›l sonuçlanaca¤› inflamasyonu engelleyici
ve tetikleyici faktörler aras›ndaki hassas dengeye ba¤l›d›r.
Santral sinir sistemi (SSS) inflamasyonunda doku hasar›n›n derecesi ve
yayg›nl›¤› hem do¤al (CD8+ T hücreleri ve antikorlar) hem de edinsel
(mikroglia/makrofajlar) immun sisteme ait elemanlar›n lezyonlardaki
varl›¤›na iflaret etmektedir. ‹nflamasyon, yaln›zca kan beyin bariyeri
arac›l›¤› ile SSS’ne geçen hücrelerle s›n›rl› de¤ildir. Endojen yerleflimli,
astrosit ve mikroglialardan oluflan lokal immun hücreler de bu sürece
kat›l›rlar. Bu hücrelerden ikincil inflamatuvar mediatörlerin sal›n›m›yla
SSS’ne özgün immun reaksiyon ortaya ç›kar. Aktif MS plaklar›nda
inflamasyonu tetikleyici sitokinler ve kemokinler de saptanm›flt›r. Bu
karmafl›k ve çoklu hücre iliflkilerinden oluflan sürecin olumlu yönleri de
bildirilmifltir.
‹zlenimler: Bu yöndeki kan›tlar; deneysel allerjik ensefalomyelit (DAE)
bafllang›c›ndan önce veya sonra, SSS’de interferon (‘n›n varl›¤›n›n
hastal›¤›n ilerlemesini engellemesi, interferon-g‘ya karfl› monoklonal
antikorlar verildi¤inde DAE modelinde morbidite oran›n›n art›fl›, CD4+ T
hücrelerinin mikroglialar› prostoglandin E2 gibi IL-12’yi inhibe eden
mediatörleri salg›lamalar› için uyarma potansiyeli tafl›malar›, DAE
modeline ait beyin örneklerinden izole edilen T hücrelerinin ‘brain
derived neurotrophic faktör’ gibi miyelin koruyucu faktörler
salg›lad›¤›n›n saptanmas›, makrofajlar›n miyelin y›k›m ürünlerinin
temizlenmesini sa¤layarak remiyelinizasyonu tetiklemesi fleklinde
özetlenebilir.
Bu derleme multipl skleroz immunopatogenezinde inflamasyon varl›¤›
ve karfl›t etkilerini tart›flmaktad›r. Tart›flma, sürece kat›lan hücreler ve
görevlerini, inflamasyonun miyelin ve akson bütünlü¤üne demiyelinizasyonun akson hasar›na olan etkilerini içermekte ve uzun
y›llar boyunca tek yönlü ele al›nan ve yaln›zca olumsuz yönleri dile
getirilen inflamasyonun hangi yollar üzerinden yararl› etkilerinin
olabilece¤ini özetlemektedir.
G‹R‹fi
Benign formdan h›zl› ilerleyen forma kadar farkl›
klinik seyirlere sahip olan multipl skleroz, santral sinir
sistemi (SSS) beyaz cevherinde inflamasyon,
demiyelinizasyon ve aksonal zedelenme geliflimi ile
karakterizedir. Heterojen bir immunopatogeneze
sahip olan bu hastal›kta, genetik olarak duyarl›
bireylerde çevresel faktörler taraf›ndan tetiklenen
otoimmün
mekanizmalar›n
etkili
oldu¤u
düflünülmektedir.
Son y›llarda MS immunopatogenezine bak›fl aç›m›zda
önemli yeni de¤ifliklikler olmufl ve yap›lan çal›flmalar
MS sürecinde nörodejenerasyonun önemli rol
oynad›¤›n› ve inflamasyonun immunopatogenez
üzerinde hasarland›r›c› etkisinin yan› s›ra olumlu
6
etkilerinin de olabilece¤ini ortaya koymufltur. Bu yaz›
MS sürecinde etkin oldu¤u düflünülen inflamasyon
mekanizmalar›n› de¤erlendirmeyi amaçlamaktad›r. Bu
bafll›k alt›nda endojen hücreler ve sürece bak›fl iltihab›n
sürece olumlu etkisi demiyelinizasyon ve akson hasar›
aksonal dejenerasyon tart›fl›lacakt›r.
MULT‹PL SKLEROZ PATOGENEZ‹NDE
‹NFLAMASYONUN YER‹
Günümüzde inflamasyonun lokal hasara yan›t olarak
canl› dokuda s›v› ve kan hücrelerinin birikiminin
izlendi¤i lokal reaksiyon olarak tan›mlanmas›
benimsenmifltir. ‹nflamatuvar reaksiyon, uyar›n›n
nicelik, nitelik ve süreklilik özelliklerine ba¤l› olarak
akut ya da kronik olabilmektedir. Akut reaksiyon
birkaç dakikadan bir-iki güne dek uzayabilen-k›sa
süreli, nötrofil toplanmas›na efllik eden s›v› ve
plazma proteinleri (ödem) birikimi olarak tan›mlan›r.
Kronik reaksiyon ise daha uzun süreli (günler, aylar)
olup iltihabi dokuda lenfosit ve makrofajlar›n varl›¤›
ile kan damarlar›nda proliferasyon (anjiogenesis) ve
ba¤
dokusu
proliferasyonu
(fibrosis)
ile
karakterizedir.
Farkl›
uyar›lar
inflamatuvar
reaksiyonu ortaya ç›karabilir (hipoksi, fizikselkimyasal ajanlar, ilaçlar, infeksiyon etkenleri ve
immun arac›l› olaylar) ve baz› inflamatuvar
mediatörlerin (plazma ve hücresel mediatörler)
üretimini tertikleyebilir (fiekil 1 ve 2).1,2,3
Multipl
Sklerozda
inflamasyonunun
etkisi
bafllang›çta hasarland›r›c› olarak vurgulanm›fl olsa da
inflamasyonun immunolojik karakteri, kat›lan
hücreler ve sonuçlar daha iyi tan›mland›kça yaln›zca
hasarland›r›c› de¤il, yararl› etkilerinin de olabilece¤i
anlafl›lm›flt›r. MS heterojen bir immunopatogeneze
sahiptir4 ve farkl› patolojik alt gruplarda
inflamasyonun süreç içindeki yeri ve önemi de
farkl›l›k tafl›maktad›r. Aktif demiyelinizasyon özelli¤i
tafl›yan MS plaklar› incelendi¤inde, MS hastalar›nda
inflamasyon, demiyelinizasyon ve oligodendrosit
patolojisi aç›s›ndan hem yap›sal hem de
immunopatojenik farkl›l›klar oldu¤u görülür.5
Türk Nöroloji Dergisi 2006 Cilt:12 Say›:1
B
Lenfoid doku
B
SSS
H
H
Plazma H
nöron
Antikorlar
T helper
sitokinler
Antijenler
Oligodend
DH
Mikroglia
CD8
CD4+
TH
fiekil 1. Multipl sklerozda immun yan›tlar: SSS’de yer alan proinflamatuvar çevre MHC moleküllerinin, ko-stimulatuvar moleküllerin , inflamatuvar
sitokinlerin bu alanda art›fl›na neden olur. Periferal lenfoid dokuda yerleflimli olan T ve B hücreleri SSS den sal›nan yada yabanc› antijenlerle çapraz
reaksiyon veren antijenlerle tetiklenirler. Dendritik hücreler de T hücreler için kuvvetli uyar›c› özellik tafl›rlar. Klonal ekspansiyon sonras›nda T ve B
hücreleri SSS’ne infiltre olurlar. Klonal ekspansiyona u¤ram›fl olan B hücreleri olgun B hücrelerine döner ve yüksek miktarda IgG Ab’lar› salar. Bu Ab
lar eriyebilir durumda olan ya da membrana ba¤l› antijenlere ba¤lan›rlar. Klonal ekspansiyona u¤ram›fl CD8 T hücreler beyne göç eder ve MHC s›n›f I
molekülleri tafl›yan glia ya da nöronlar üzerinde bulunan spesifik peptid ligandlar›na ba¤lan›rlar. Bu hücreler üzerindeki spesifik MHC-peptid
komplekslerinin tan›nmas› bunlar› tafl›yan hücrelerde hasara yol açar. CD4+ T hücreler SSS’ne migrasyon yaparak mikroglial hücreler üzerinde olan
antijenleri tan›rlar. Bu hücrelerin reaktivasyonu inflamatuvar sitokin yan›tlar›n›n oluflumuna neden olur. Bu sitokinler makrofajlar gibi di¤er immun
hücreleri alana çeker ve bu hücreler arac›l›¤› ile miyelin k›l›f›n›n direk fagositik hasar›n› bafllat›rlar.
a
naif CD4+TH
aktif CD4+TH
c
Dendritik
Hücre (DH)
Periferal Lenfoid Organ
Dinlenme halindeki
mikroglia
IFNg
OPN
DH
fenotipi
MØ
b
Hasarl› miyelin
Perivasküler DH
Perivasküler mesafe
IL-23
NO
MCP-1
Mikrogliaya benzer
‹mmatür DH
fiekil 2. DAE seyrinde nöroinflamasyon CD4+ T Hücrelerinin SSS nin farkl› kompartmanlar›nda aktivasyonlar›n› gerektirmektedir:a) MHC s›n›f II özelli¤i
tafl›yan ve miyelin antijeni sunan dendritik hücreler taraf›ndan CD4+ T hücrelerinin aktive edilmesi b) Periferik dolafl›mda olan aktive miyelin spesifik T
hücreleri SSS perivasküler aral›¤›na kan damarlar›ndan s›zarlar. Ayn› zamanda aktive CD11+ dendritik hücre iflaretleyicisi tafl›yan dendritik hücreler
perivasküler bofllukta toplanarak perivasküler mikroglia haline geçerler. Dendritik hücreler ya da mikroglialar miyelin spesifik T hücrelerine antijen
sunumu yaparlar. c) CD4+ ensefalitojenik T hücreler miyelinize aksonlar üzerindeki antijenleri tan›r ve interferon- gibi inflamasyonu tetikleyici sitokinler
salarak dinlenme halindeki mikroglialar›n makrofaj benzeri mikroglialara dönüflümünü sa¤larlar. Aktive mikroglialar interlökin (IL)-23 gibi inflamasyonu
tetikleyici sitokinler, nitrik oksid ve farkl› kemokinler üretir ve inflamatuvar kaskad› tetiklerler. Miyelin y›k›m› miyeline ait ek antijenik epitoplar›n
oluflumu ve hücrelere sunulmas›n› tetikler.
Türk Nöroloji Dergisi 2006 Cilt:12 Say›:1
7
Multipl Sklerozda ‹nflamasyonun
Patogenezi ve Olumsuz Etkileri
Multipl Sklerozdaki demiyelinizasyon alanlar›, miyelin
spesifik T hücreleri, miyeline karfl› antikor oluflturma
özelli¤i tafl›yan B hücreleri ve non-spesifik efektör
özelli¤i olan mononükleer hücrelerden oluflur.6
Santral sinir sistemi inflamasyonunda, CD4+ T
hücreleri temel bir yere sahip olsalar da doku
hasar›n›n derecesi ve yayg›nl›¤› hem do¤al (CD8+ T
hücreleri ve antikorlar) hem de edinsel
(mikroglia/makrofajlar)
immun
sisteme
ait
elemanlar›n lezyonlardaki varl›¤›na iflaret etmektedir.
‹nflamasyon ve nörodejenerasyon di¤er süregen SSS
hastal›klar›nda oldu¤u gibi MS sürecinde de birlikte
izlenmektedir. MS’de hem inflamatuvar hem de
dejeneratif (aksonal kay›p) bulgular bir arada olup6,7
birincil nörodejenerasyon sürecinde demiyelinizasyon
ve aksonal kay›p hem birbirinden ba¤›ms›z hem de
ba¤›ml› süreçler olarak ilerlemektedir.
Kan-beyin bariyerinin bozulmas› ile mononükleer
hücrelerin, SSS’ne geçifli ve bu hücrelerin
mikroçevreden uzaklaflt›r›lamamalar› sonucu lenfoid
art›klar oluflur. Demiyelinizan plaklar çevresinde ve
perivasküler bölgelerde yerleflmifl lenfosit ve
monositler izlense de bu hücreler meningeal
boflluklar ve normal gri ve beyaz cevherde de
bulunabilmektedir.5,8,9
Aktif MS plaklar›nda inflamasyonu tetikleyici
sitokinler (TNFa, IL1b, IL-6 ...) ve kemokinler de
saptanm›flt›r.5,8,9 Akut ve kronik MS lezyonlar›nda
Monosit KemoAtraktan Protein (MCP) ailesinden
baz› üyeler saptanm›flt›r _. MS hastalar›n›n
postmortem SSS dokusunda CCR1, CCR2, CCR3 ve
CCR5 gibi kemokin reseptörlerinin varl›¤›
gösterilmifl, süregen aktif MS plaklar›nda bu dört
kemokin reseptörü için özelleflmifl ligandlar tafl›yan
köpüksü makrofajlar ve aktif mikroglialar da
saptanm›flt›r. CCR8 varl›¤› da MS lezyonlar›nda
benzer bölgelerde gösterilmifl ve süregelen aktif
demiyelinizasyon ile direk korelasyonu saptanm›flt›r.
Ayr›ca farkl› kemokinlere ait silinme uygulanm›fl
hayvan
modellerinde,
Deneysel
Allerjik
Ensefalomyelit (DAE) bafllang›c›nda gecikme ve
8
fliddetinde de azalma izlenmifltir.10
T hücrelerinin, DAE ve MS’de hastal›¤› tetikleyici
rolleri iyi bilinmektedir. Makrofajlar gibi di¤er hücre
tiplerinin de nöroinflamasyonun devam› ve
de¤ifliminde önemli rolleri vard›r. Bu hücreler T
hücrelerini aktive ederek, iltihab› tetikleyici sitokinler
üreterek ve miyelin fagositozu yolu ile etkilerini
gösterebilirler.10 Baz› çal›flmalarda makrofajlar ile
hasarl› aksonlar›n birbirlerine yak›n yerleflimlerinin
oldu¤u gösterilmifltir.11,12,13 Makrofajlar yaln›zca direk
etki ile de¤il, makrofaj-kaynakl› proteazlar ve/veya
nitrik oksid (NO) arac›l›¤› ile de14 aksonal hasarda
etkin
olabilirler.
Makrofajlar›n
çevreden
uzaklaflt›r›lmas› ile ve/veya mikroglial aktivasyonun
azalt›lmas› ile yap›lan DAE modellerinde, klinik
bulgularda belirgin gerileme gösterilmifltir.15
Endojen Hücreler ve ‹ltihabi Süreç
‹nflamasyon, yaln›zca kan beyin bariyeri arac›l›¤› ile
SSS’ne geçen hücrelerle s›n›rl› de¤ildir. Endojen
yerleflimli, astrosit ve mikroglialardan oluflan lokal
immun hücreler de bu sürece kat›l›rlar. Bu
hücrelerden ikincil inflamatuvar mediatörlerin
sal›n›m›yla (IL-6, IL-1b, TNF-a, ...) SSS’ne özgün
immun reaksiyon ortaya ç›kar. SSS’de astrosit,
mikroglia ve perivasküler makrofajlar antijen sunucu
hücreler (ASH) olarak görev yaparlar, bu hücreler
MHC s›n›f II, B7-1 ve LFA-3 molekülleri gibi önemli
koreseptör
molekülleri
eksprese
ederler.
Mikroglialar, beyin homeostasisindeki herhangi bir
de¤iflikli¤e karfl› oldukça duyarl›d›rlar, h›zla hücre
yüzey/sitoplazmik
antijenlerini
artt›r›rlar,
16,17
morfolojilerini de¤ifltirirler.
‹nflamasyon varl›¤›nda astrosit ve mikroglialarda
bulunan MHC s›n›f II, GFAP (glail fibriler asidik
protein), MRF-1 (mikroglia response faktör-1) ve
baz› inflamasyonu tetikleyici sitokinlerin ifade
yo¤unlu¤u artmaktad›r.17 Aktif mikroglialar bir
yandan demiyelinizasyonun erken döneminde
miyelin kal›nt›lar›n› endositozla yok ederek fagositer
hücre gibi davran›rken di¤er yandan antijen sunucu
hücre görevlerini de sürdürebilirler. Ancak, miyelin
hasar›n›n gelifliminde direk makrofaj arac›l›kl› miyelin
Türk Nöroloji Dergisi 2006 Cilt:12 Say›:1
fagositozunun yan›s›ra, miyeline karfl› oluflturulan
antikorlar,
miyeline
toksik
sitokinler,
prostoglandinler ve nitrik asit deriveleri rol
oynayabilmektedir.
SSS hasar›na karfl› geliflen lokal immün yan›tta, NO
ve TNF-( gibi sitotoksik moleküller sal›n›r. Bu
mediatörler, glutamat geri al›n›m›n› inhibe eder ve
glutamat sal›verme potansiyeli olan makrofaj ve
mikroglial hücre aktivasyonuna neden olur.18 Ancak,
her iki hücre tipi ayn› zamanda glutamat tafl›y›c›s›
ifade etme ve glutamat› geri alabilme yetene¤ine de
sahiptir.19 Bu durum, bir taraftan da glutamat
toksisitesine karfl› koruyuculuk sa¤lamaktad›r. Ayn›
tafl›y›c›lar makrofaj ve mikroglialar taraf›ndan
glutamat sal›n›m ve geri al›n›m›na arac›l›k ederler.
Hücrelerin metabolik durumu ve ekstraselüler
sinyaller, hangi aktivitenin ön planda olaca¤›n›
belirler.20
•
•
•
•
•
SSS’de
makrofajlar aylar boyunca Wallerian
dejenerasyon bölgesinde kal›r ve IL-1, TNF ve MIP
gibi sitokinleri sekrete ederek di¤er tip hücreleri
etkilerler. Ayr›ca, makrofajlardan uzun süreli olarak
inflamasyonu tetikleyici sitokin ve/veya serbest
radikallerin sal›n›m›, bafllang›çtaki doku hasar›nda
sonradan alevlenmelere yol açabilir.16 MS
lezyonlar›nda aktif T hücreleri, makrofajlar ve
mikroglialar, sitokin ve kemokin gibi inflamatuvar
moleküller ve bu hücrelerle iliflkili di¤er arac›lar
bulunur. Sonuç olarak, biriken lökositlere ba¤l› doku
hiperplazisi, demiyelinizasyon, aksonal kay›p ve
astrositik nedbe dokusu meydana gelir.7
Multipl Sklerozda ‹ltihab›n Olumlu Etkileri
MS’in erken dönemlerinden itibaren inflamasyon,
demiyelinizasyon ve aksonal kay›p gelifliminde çok
etkin olup bir yandan hasarland›r›c› di¤er yandan da
koruyucu etkinli¤i
bulunmaktad›r. SSS’nin
otoimmun
demiyelinizan
süreci
s›ras›nda
inflamasyonun hangi özelli¤inin bask›n olaca¤›n›n
belirlenmesinde genetik alt yap› da rol
oynamaktad›r. Bu duruma ait kan›tlar›n baz›lar›
afla¤›da özetlenmifltir.
• ‹nterferon-g‘ya karfl› monoklonal antikorlar
Türk Nöroloji Dergisi 2006 Cilt:12 Say›:1
•
•
•
verildi¤inde DAE modelinde morbidite oran›
%20’den %80’e yükselmifltir.21
DAE bafllang›c›ndan önce veya sonra, SSS’de
interferon (‘n›n varl›¤› hastal›¤›n ilerlemesini
engeller. Bu, TNF reseptör 1’in art›fl› ile
ensefalitojenik T hücrelerinin apoptoza
yönlendirilerek yok edilmesi ile sa¤lan›r.22
CD4+ T hücreleri, mikroglialar› prostoglandin E2
gibi IL-12’yi inhibe eden mediatörleri salg›lamalar›
için uyar›r ve bu yolla süregelen inflamatuvar olay
s›n›rland›r›l›r.23
MS hastalar› ile DAE modeline ait beyin
örneklerinden izole edilen T hücrelerinin ‘brain
derived neurotrophic faktör’ gibi miyelin
koruyucu faktörler salg›lad›¤› saptanm›flt›r.24
“Myelin-basic-protein-spesifik” ensefalitojenik T
hücreleri hasar s›ras›nda sal›nan toksik
maddelerin temizlenmesini sa¤layarak sekonder
demiyelinizasyonun geliflimini engellemektedir.25
Makrofajlar miyelin y›k›m ürünlerinin
temizlenmesini sa¤layarak remiyelinizasyonu
tetiklerler.26
Makrofajlar, inflamasyonu tetikleyici sitokinlerin
sal›n›m›yla oligodendrosit (OLG) öncül
hücrelerinin art›fl›n› da sa¤larlar.27
Aktif makrofajlar›n doku onar›m› için gerekli
büyüme faktörlerinin üretimini sa¤layarak nöral
iyileflme veya fonksiyonel aç›s›ndan faydal›
olabilecek etkilere yol açar.16
Lisolesitin ile indüklenen demiyelinizasyonda,
miyeline karfl› geliflen antikorlar›n
remiyelinizasyonu tetikledi¤i gösterilmifltir.28
Ayr›ca MS sürecinde inflamasyonun tüm sürecin
bafllang›c› olmad›¤› yönünde de kan›tlar
bulunmaktad›r. Baz› durumlarda, dokular›n T
hücreleri ile iflgalinden önce demiyelinizasyonun
geliflmesi ve sa¤lam görünümlü SSS’de de
perivasküler T hücre infiltrasyonunun olmas›
inflamasyonunun demiyelinizasyonu izleyebildi¤ine
dair kan›tlard›r.7
DEM‹YEL‹N‹ZASYONUN AKSON HASARINA
ETK‹S‹
Sinir impulslar›n›n s›çray›c› tarzda iletilebilmesi için,
9
aksonlar› çevreleyen miyelin k›l›f› bölümler halinde
oluflmufltur. Miyelin k›l›f›n›n yap›s›nda, lipid suya
göre çok daha fazla bulunmaktad›r. Bu bileflim
elektriksel izolasyonu sa¤lar. Miyelin akson
bütünlü¤ü için gereklidir, trofik destek sa¤lar ve lifler
boyunca sinir iletimini kolaylaflt›r›r. Miyelin k›l›f›
hasara u¤rad›¤›nda aksonlar da bütünlüklerini
kaybetmekte, bu durum iletim blo¤una ve nörolojik
olarak ifllev kayb›na yol açmaktad›r. Ç›plak,
demiyelinize aksonlar hasara daha yatk›n olup
geliflen remiyelinizasyon onlar› ileri hasardan
korumaktad›r.29
MS sürecinde antikor arac›l›kl› miyelin ve akson
hasar› da saptanm›flt›r, süreç boyunca geliflen
demiyelinizasyonda rolü olan antikorlar›n y›k›c›
rolleri kadar yararl› etkileri de oldu¤u bilinmektedir.32
Kronik MS lezyonlar›nda, remiyelinizasyonun
yetersiz olmas›n›n hem azalm›fl oligodendrosit (OLG)
say›s›na hem de OLG prekürsörlerinin onar›m
mekanizmas›na yeterince kat›lamamalar›na ba¤l›
olabilir. Bu durum akson hasar›na katk›da bulunan
bir faktör olabilir.30 Anterograd aksonal transportun
bozulmas›n›n sonucu olarak ortaya ç›kan amyloid
prekürsör protein (APP) birikiminin hem aktif hem
de inaktif demiyelinizan alanlarda olabildi¤i
gösterilmifltir.31 Bu durum akson hasar›n›n
demiyelinizan aktiviteden ba¤›ms›z oldu¤unu
düflündürür.
AKSONAL HASAR
Makrofaj
T Lenfosit
Oligodendrosit
Astrosit
fiekil 3. Mikroçevre: Aksonlar› sarmalayan myelinin hasarlanmas›,
pek çok hücrenini kat›ld›¤› ve beraber hareket etti¤i kompleks bir
süreçtir. Bir yandan SSS d›fl› hücreler kan beyin bariyerini geçerek
sa¤l›kl› miyelin hasar› gerçeklefltirirken di¤er yandan olaya
mikroçevrede veya bölgede zaten var olan hücreler de kat›l›r.
10
Remiyelinizasyon, demiyelinize olan ancak halen
sa¤l›kl› olan aksonu koruyabilir. Öte yandan SSS
aksonlar›nda yerleflen miyelin katlar› hasar sonras›
rejenerasyonun geliflmesini engelleyen baz›
inhibitörler bulundurur. Bunlardan baz›lar› NogoA,
myelin-associated glycoprotein (MAG) ve myelinoligodendrocyte glycoprotein (MOG)’dur.33
Multipl skleroz sürecinde aksonal kayb›n varl›¤›
asl›nda yüzy›l önce tan›mlanm›fl olup günümüzde
bu kayb›n zamanlamas› ve fonksiyonel sonuçlar›
tekrar gündeme gelmifltir. Aksonal hasar hastal›¤›n
bafllang›c›nda ortaya ç›kar ve hastal›k sürecinde
geliflen kal›c› özürlülükten sorumludur. Kronik MS
lezyonlar›nda akson yo¤unlu¤unda önemli oranda
kay›p izlenmifl (%60) ve aksonal kayb›n hiç
etkilenmemifl olan beyaz cevher alanlar›nda da
oldu¤u gösterilmifltir.35 MS doku örneklerinde
izlenen, akut akson harabiyetini gösteren bulgular
nörofilamanlar›n
defosforilasyonu,
aksonal
transporta ait bozukluk, spesifik kalsiyum
kanallar›n›n belirginleflmesi ve aksonal zedelenmesi
olarak özetlenebilir.11,12,37
Plak oluflumunun erken döneminde, lökositler
taraf›ndan aksonlar› zedeleyen moleküller sal›n›r.11,38
Aksonal hasar›n yayg›nl›¤› inflamatuvar yan›tlar›n
yo¤unlu¤u ile uyumludur.39 MS’te beyindeki
inflamasyon plaklarla s›n›rl› de¤ildir ve sadece aktif
makrofajlarda de¤il tüm mikroglialarda sitokin
sentezinde art›fl olur, buradaki aksonlar harasa u¤rar
ve aksonlar›n wallerian dejenerasyonu da mikroglia
aktivasyonu ile paralellik gösterir.40 Aksonal
transport hasar›, aksonlar boyunca tafl›nan
proteinlerin ölçülmesi ile saptanabilir. Bu proteinler
transport hasar›n›n oldu¤u alanlarda birikirler.
Akson hasar›nda amiloid prekürsor protein (APP)
s›kl›kla kullan›lan bir belirteç olup bu molekül
Türk Nöroloji Dergisi 2006 Cilt:12 Say›:1
nöronlarda üretilir ve aksonal iskelet arac›l›¤› ile
perifere tafl›n›r. Aksonal transportta olan
de¤ifliklikler APP birikimine neden olabilir. Sistemik
analizler hem aktif hem de kronik MS plaklar›nda
aksonal hasar›n varl›¤›n› gösterir.13,39
Akson hasar› miyelin y›k›m›na paralel olarak
oluflabilece¤i gibi demiyelinizasyonun bir sonucu
olarak da ortaya ç›kabilir. Son çal›flmalar akson
hasar›na ait bu 2 faz›n bir arada olabilece¤ini
do¤rulam›flt›r.13,41 Akson hasar›n›n büyük k›sm›
miyelin k›l›f› y›k›m› s›ras›nda oluflmaktad›r. Bu durum
miyelin-oligodendrosit ünitesine zarar veren
aksonotoksik yap›lar›n inflamatuvar mediatörlerle
birliktelik gösterebilece¤ini düflündürmektedir.
Akson y›k›m›n›n ikinci k›sm› ç›plak aksonlar›n
bulundu¤u demiyelinize alanlarda olur. Bu süreçte,
• Aksonlar, eriyik veya hücresel immun
mediatörlere daha duyarl›d›r. Remiyelinize
aksonlar›n daha fazla hasara u¤ramamas› bu
düflünceyi destekler.41
• Aksonlar OLG’den ald›klar› trofik desteklerini
kaybederler.
• Akson bütünlü¤ü, akson ve OLG aras›ndaki
sa¤l›kl› iliflkiye dayanmaktad›r. Miyelin oluflturan
OLG’ler aksona trofik sinyaller gönderirler.
Miyelini olmayan hayvanlarda spontan aksonal
hasar›n oluflmas› bunun OLG kaynakl› trofik
sinyallerin yoklu¤una ba¤l› olabilece¤ini
düflündürür.42
MS lezyonlar›nda aktif demiyelinizasyon s›ras›nda,
akson hasar›n›n derecesi ve inflamasyonun fliddeti
aras›nda paralellik vard›r. Özellikle CD8+ T
hücrelerinin say›s› ve akson harabiyetinin derecesi
aras›nda iliflki oldu¤u, inflamasyon ve aksonal kay›p
aras›nda iliflki bulundu¤u saptanm›flt›r (34). MHCs›n›f I eksprese eden insan OLG’leri, peptid MHCs›n›f I iliflkili CD8 sitotoksik T lenfositler (STL)
taraf›ndan parçalanmaya duyarl›d›rlar. Postmortem
dokulardan izole edilen OLG’lerin MHC-s›n›f I
antijenleri eksprese ettikleri,43 in vitro olarak da
CD8+ T hücrelerinin MHC s›n›f-I antijeni tafl›yan
nöritleri hasarland›rabilece¤i gösterilmifltir.44 Ayr›ca,
Türk Nöroloji Dergisi 2006 Cilt:12 Say›:1
MS’e ait hayvan modellerinde MCH s›n›f-I silinmifl
farelerde akson hasar›n›n olmad›¤› bulunmufltur.45
Kostimülatör molekülleri tafl›mayan OLG’ler T
hücrelerini tam olarak aktive edemezler. Ancak
sitotoksik T lenfositler için hedef olufltururlar. Ayr›ca,
makrofaj arac›l›kl› Nitrit oksit (NO) ve glutamat gibi
toksik moleküller de akson hasar›na yol açabilir.46,47
Aksonal iskelet yap›s›n›n bozulmas›nda, en son
dönemde aksona do¤ru iyon ak›m› oluflmakta, bu
durum kalpain gibi proteazlar›n aktivasyonuyla,
akson bütünlü¤ünün kayb›na neden olmaktad›r.
Bundan sonraki süreç, aksona sodyum ya da
kalsiyum giriflinin engellenmesi ile bloke edilebilir.48
Son dönemde yap›lan çal›flmalardan biri, k›smi ya da
tam demiyelinize olan lezyonlarda yüksek elektriksel
aktivitenin Ranvier nodlar›ndaki aksonal hasar›
artt›rd›¤›n› ve sonuç olarak glutamat reseptörlerinin
aktive olarak akson içerisine kalsiyum giriflinde art›fl
oldu¤unu
göstermifltir.48
Akson
hasar›n›n,
demiyelinizasyondan ba¤›ms›z oldu¤unu ve aksonal
antijenlere karfl› geliflen antikorlar›n rolünün temel
mekanizma oldu¤unu savunanlar da vard›r.49,50
SONUÇ
Multipl Skleroz’da inflamasyon pekçok birimin
kat›ld›¤› ve içiçe iflleyen karmafl›k bir süreçtir. Bu
süreçte hangi birimin , ne zaman ön planda
oldu¤unu
ön
görmek
hastal›¤›n
farkl›
immunopatogeze sahip alt gruplar›n›n da olmas›
nedeni ile oldukça zordur. Di¤er taraftan hem
olumlu hem de y›k›c› etkileri olabilen inflamasyonun
hastal›k seyrinde de/remiyelinizasyon ve aksonal
hasar ile beraberlik gösterilmesi süreç içindeki
önemini vurgulamaktad›r. Genetik yap›, çevresel
faktörler gibi etkilerin yan› s›ra ortamdaki hücrelerin
metabolik durumu ve gelen ekstraselüler sinyallerin
nitelik ve nicelikleri inflamasyonun yararl› veya y›k›c›
etkilerinden hangisinin ön planda olaca¤›n›
belirleyebilir.
KAYNAKLAR
1. Martino G, Furlan R, Brambilla E, Bergami A, Ruffini F, Gironi M,
11
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
12
Poliani PL, Grimaldi LM, Comi G. Cytokines and immunity in
multiple sclerosis: the dual signal hypothesis. J Neuroimmunol
2000; 109(1):3-9.
Hemmer B, Archelos JJ, Hartung HP. New concepts in the
immunopathogenesis of multiple sclerosis. Nat Rev Neurosci. 2002
Apr;3(4):291-301.
Platten M, Steinman L. Multiple sclerosis: trapped in deadly glue.
Nat Med. 2005 Mar;11(3):252-3.
Martin R. Chapter 4: Immunology of Multiple Sclerosis. In:
McDonald WI and Noseworthy JH (editors). Multiple Sclerosis 2.
Butterworth-Heinemann, Blue Boks of Practical Neurology, Elsevier,
Philadelphia, 2003 : 33-58.
Sacca R., Cuff CA, Ruddle NH. Mediators of inflammation . Curr
Opin Immunol 1997; 9: 851-857.
Martino G. How the brain repairs itself: new therapeutic strategies
in inflammatory and degenerative CNS disorders. Lancet Neurology
2004; 3: 372-378.
Martino G, Adorini L, Rieckmann P, Hillert J, Kallmann B, Comi G,
Filippi M. Inflammation in multiple sclerosis: the good, the bad, and
the complex. Lancet Neurology 2002; 1: 499-509.
Lassmann H, Bruck W, Luccchinetti C, Rodriguez M. Remyelination
in multiple sclerosis. Mult Scler 1997; 3: 133-136
Lucchinetti CF, Bruc W, Rodriguez M, Lassmann H. Distinct patterns
of multiple sclerosis pathology indicate heterogeneity on
pathogenesis.Brain pathol 1996; 6: 259-274.
Cartier L, Hartley O, Dubois-Dauphin M, Krause KH. Chemokine
receptors in the central nervous system: role in brain inflammation
and neurodegenerative diseases. Brain Res Brain Res Rev.
2005;48(1):16-42.
Ferguson B, Matyszak MK, Esiri MM, Perry VH. Axonal damage in
acute multiple sclerosis lesions. Brain 1997;120:393-399.
Trapp BD, Peterson J, Ransohoff RM, Rudick R, Mork S, Bo L. Axonal
transection in the lesions of multiple sclerosis. N Engl J Med 1998;
338: 278-285.
Kornek B, Storch MK, Weissert R, Wallstroem E, Stefferl A, Olsson
T, Linington C, Schmidbauer M, Lassmann H. Multiple sclerosis and
chronic autoimmune encephalomyelitis. A comparative quantitative
study of axonal injury in active, inactive, and remyelinated lesions.
Am J Pathol 2000; 157: 267-276.
Anthony DC, Miller KM, Fearn S, Townsend MJ, Opdenakker G,
Wells GM, Clements JM, Chandler S, Gearing AJ, Perry VH. Matrix
metalloproteinase expression in an experimentally-induced DTH
model of multiple sclerosis in the rat CNS. J Neuroimmunol 1998;
87(1-2):62-72.
Bauer J, Huitinga I, Zhao W, Lassmann H, Hickey WF, Dijkstra CD.
The role of macrophages, perivascular cells, and microglial cells in
the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis.
Glia 1995; 15: 437-446.
Perry VH, Gordon S. Macrophages and microglia in the nervous
system. Trends Neurosci 1988; 11: 273-277.
Piehl F, Lidman O. Neuroinflammation in the rat-CNS cells and their
role in the regulation of immune reactions. Immunol Rev 2001;
184: 212-225.
Bezzi P, Domercq M, Brambilla L, Galli R, Schols D, De Clercq E,
Vescovi A, Bagetta G, Kollias G, Meldolesi J, Volterra A. CXCR4activated astrocyte glutamate release via TNFa: amplification by
microglia triggers neurotoxicity. Nat. Neurosci 2001; 4(7): 702-710.
Nakajima K, Tohyama Y, Kohsaka S, Kurihara T. Ability of rat
microglia to uptake extracellular glutamate. Neurosci Lett 2001;
307(3): 171-174.
Rossi DJ, Oshima T, Attwell D. Glutamate release in severe brain
ischaemia is mainly by reversed uptake. Nature 2000; 403 (6767):
316-321.
21. Billiau A, Heremans H, Vandekerckhove F, Dijkmans R, Sobis H,
Meulepas E, Carton H. Enhancement of experimental allergic
encephalomyelitis in mice by antibodies against IFNgamma. J
Immunol 1988; 140 (5): 1506-1510.
22. Furlan R, Brambilla E, Ruffini F, Poliani PL, Bergami A, Marconi PC,
Franciotta DM, Penna G, Comi G, Adorini L, Martino G. Intrathecal
delivery of IFN-gamma protects C57BL/6 mice from chronicprogressive experimental autoimmune encephalomyelitis by
increasing apoptosis of central nervous system-infiltrating
lymphocytes. J Immunol 2001; 167(3): 1821-1829.
23. Aloisi F, Ria F, Adorini L. Regulation of T cell responses by central
nervous system antigen presenting cells: different roles for
microglia and astrocytes. Immunol Today 2000; 3: 141-147.
24. Kerschensteiner M, Gallmeier E, Behrens L, Leal VV, Misgeld T,
Klinkert WE, Kolbeck R, Hoppe E, Oropeza-Wekerle RL, Bartke I,
Stadelmann C, Lassmann H, Wekerle H, Hohlfeld R. Activated
human T cells, B cells, and monocytes produce brain-derived
neurotrophic factor in vitro and in inflammatory brain lesions: a
neuroprotective role of inflammation? J Exp Med 1999; 189(5):
865-870.
25. G Moalem, R Leibowitz-Amit, E Yoles, F Mor, IR Cohen and M
Schwartz, Autoimmune T cells protect neurons from secondary
degeneration after central nervous system axotomy, Nat Med 5
(1999), pp. 49-55.
26. Kotter MR, Setzu A, Sim FJ, Van Rooijen N, Franklin RJ. Macrophage
depletion impairs oligodendrocyte remyelination following
lysolecithin-induced demyelination. Glia 2001; 35: 204-212.
27. Arnett HA, Mason J, Marino M, Suzuki K, Matsushima GK, Ting JP.
TNF alpha promotes proliferation of oligodendrocyte progenitors
and remyelination, Nat Neurosci 2001;4 : 1116-1122.
28. Bieber AJ, Warrington A, Asakura K, Ciric B, Kaveri SV, Pease LR,
Rodriguez M. Human antibodies accelerate the rate of
remyelination following lysolecithin-induced demyelination in mice,
Glia 2002; 37(3):241-249.
29. Kuhlmann T, Lingfeld G, Bitsch A, Schuchardt J, Brück W. Acute
axonal damage in multiple sclerosis is most extensive in early
disease stages and decreases over time. Brain 2002; 125:22022212.
30. Chang A, Tourtellotte W, Rudick R, Trapp B. Premyelinating
oligodendrocytes in chronic lesions of multiple sclerosis. N Engl J
Med 2002;346:165-73.
31. Milagros Bassani Molinas M. Oligoclonal bands and antibody
responses in multiple sclerosis. J Neurol 2002; 249: 375-89.
32. Morris-Downes MM, Smith PA, Rundle JL, Piddlesden SJ, Baker D,
Pham-Dinh D,Heijmans N, Amor S. Pathological and regulatory
effects of anti-myelin antibodies in experimental allergic
encephalomyelitis in mice. J Neuroimmunol. 2002;125(1-2):114-24.
33. Kottis V, Thibault P, Mikol D, Xiao ZC, Zhang R, Dergham P, Braun
PE. Oligodendrocyte-myelin glycoprotein (OMgp) is an inhibitor of
neurite outgrowth. J Neurochem. 2002 Sep;82(6):1566-9.
34. John GR, Shankar SL, Shafit-Zagardo B, Massimi A, Lee SC, Raine
CS, Brosnan CF.
Multiple sclerosis: re-expression of a
developmental pathway that restricts oligodendrocyte maturation.
Nat Med. 2002 Oct;8(10):1115-21. Epub 2002 Sep 23.
35. Raine CS. Novel molecular mechanisms in MS. Proceedings
2004;4(4B): S316-321.
36. Evangelou N, Esiri MM, Smith S, Palace J, Matthews PM.
Quantitative pathological evidence for axonal loss in normal
appearing white matter in multiple sclerosis. Ann Neurol 200; 47:
391-395.
37. Kornek B, Storch MK, Bauer J, Djamshidian A, Weissert R,
Wallstroem E, Stefferl A, Zimprich F, Olsson T, Linington C,
Schmidbauer M, Lassmann H. Distribution of a calcium channel
Türk Nöroloji Dergisi 2006 Cilt:12 Say›:1
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
subunit in dystrophic axons in multiple sclerosis and experimental
autoimmune encephalomyelitis. Brain 2001; 124:1114-1124.
Trapp BD, Peterson J, Ransohoff RM, Rudick R, Mork S, Bo L. Axonal
transection in the lesions of multiple sclerosis. N Engl J Med. 1998
Jan 29;338(5):278-85.
Bitsch A, Schuchardt J, Bunkowski S, Kuhlmann T, Brück W. Acute
axonal injury in multiple sclerosis. Correlation with demyelination
and inflammation. Brain 2000; 123:1174-1183.
Bauer J, Rauschka H, Lassmann H. Inflammation in the nervous
system: the human perspective. Glia 2001; 36: 235-243
Kuhlmann T, Lingfeld G, Bitsch A, Schuchardt J, Brück W. Acute
axonal damage in multiple sclerosis is most extensive in early
disease stages and decreases over time. Brain 2002; 125: 22022212.
Griffiths I, Klugmann M, Anderson T, Yool D, Thompson C, Schwab
HM, Schneider A, Zimmermann F, McCulloch M, Nadon N, Nave
KA. Axonal swellings and degeneration in mice lacking the major
proteolipidprotein of myelin. Science 1998; 280: 1610-1613.
Neumann H, Medana IM, Bauer J, Lassmann H. Cytotoxic T
lymphocytes in autoimmune and degenerative CNS diseases.
TRENDS Neurosci 2002; 25(6): 313-319.
Medana I, Martinic MA, Wekerle H, Neumann H. Transection of
major histocompatibility complex class Iinduced neurites by
cytotoxic T lymphocytes. Am J Pathol 2001; 159:809-815.
Rivera-Quinones C, McGavern D, Schmelzer JD, Hunter SF, Low PA,
Rodriguez M. Absence of neurological deficits following extensive
demyelination in a class I-deficient murine model of multiple
sclerosis. Nat Med 1998; 4: 187-193.
Smith KJ, Kapoor R, Hall SM, Davies M. Electrically active axons
degenerate when exposed to nitric oxide. Ann Neurol 2001; 49:
470-476.
Werner P, Pitt D, Raine CS. Multiple sclerosis: altered glutamate
homeostasis in lesions correlates with oligodendrocyte and axonal
damage. Ann Neurol 2001; 50: 169-180.
Kapoor R, Davies M, Blaker PA, Hall SM, Smith KJ. Blockers of
sodium and calcium entry protect axons from nitric oxide-mediated
degeneration. Ann Neurol 2003; 53: 174-180.
Raine C, Cannella B, Hauser S, Genain C. Demyelination in primate
autoimmune encephalomyelitis and acute multiple sclerosis lesions:
a case for antigen-specific antibody mediation. Ann Neurol 1999;
46: 144-160.
Comi G. From inflammation to degeneration: the lessons of clinical
trials. Neurol Sci 2003; 24: S295-S297.
Türk Nöroloji Dergisi 2006 Cilt:12 Say›:1
13