Onkojen viruslar ve mikroorganizma – kanser ilişkisi

Onkojenik virüsler ve
Mikroorganizma kanser ilişkisi
Prof.Dr.Ali AĞAÇFİDAN
• Virüsler ve insan tümörlerinin gelişimi
arasında güçlü bir ilişki vardır.
• Günümüzde insan populasyonunda var
olan onkojenik virüslerin bazı üyeleri,
dünyada tümörlerin enfeksiyöz ajanları gibi
bir role sahiptirler.
• Bu grup içerisinde ;
– Hepatit C
– Hepatit B
– İnsan T-hücre lösemi virüsü tip-1
– Human Papilloma virüs
– İnsan Herpes virüs tip-8 (Kaposi sarkomu ile ilişkili
herpes virüs)
– Merkel hücresi Polyomavirus
– Epstein-Barr virüsleri girmektedir.
• Dünyada tüm kanserlerinin% 20-30’unun
bulaşıcı ajanlara bağlı olduğu tahmin
edilmektedir.
• Kanser çok aşamalı bir süreçtir. Son otuz
yılda bazı virüslerin insan malignite
gelişiminde önemli bir rol oynadığı giderek
daha belirgin bir hale gelmiştir.
• Bu onkojenik ajanlarla yapılan çalışmalar
temel hücre biyolojisinin anlaşılması,
hücresel yolakların bozulmasının nasıl
kanserin başlamasına ve devamını
sağladığına katkıda bulunmuştur.
• Kanser ile bu virüslerin doğrudan ilişkisine
ilaveten bağışık yetmezlik ve çevresel
etkiler gibi diğer kofaktörler virüs ile ilişkili
malignitelerin gelişiminde rol oynarlar.
Virüs-Tümör İlişkisi
Virüs-Tümör İlişkisi
•
zur Hausen*, kansere bir enfeksiyonun yol açtığınının söylenebilmesi için
bazı kriterleri olduğunu belirtmiştir ve bununla ilgili şu maddeleri önermiştir.
•
(i) epidemiyolojik olabilirlik ve bir virüs enfeksiyonunun, belirli bir tümörün
gelişimi için bir risk faktörü olduğuna dair kanıt;
•
(ii) tümör hücrelerinde enfeksiyon etkeninin genomunun sürekli olarak var
olması
•
(iii) doku kültürü hücrelerinde ilgili genom ya da bölümlerinin transfeksiyonu
sonucunda, hücre proliferasyonunun stimülasyonu;
•
(iv) Enfeksiyöz ajan genomunun proliferasyonu indüklemesinin ve tümör
fenotipinin malignant karakterde olduğunun gösterilmesi.
•
*zur Hausen, H. (1999) Viruses in human cancers. Eur. J. Cancer 35, 1174–1181
Human papillomavirus
• HPV servikal, anal ve cilt kanseri ile ilişkilidir.130'dan
fazla HPV tipi bulunmaktadır ancak bunlardan bazılarının
onkojenik potansiyeli yüksektir.
• "Yüksek riskli" olarak tanımladığımız HPV tipleri
onkojenik kapasitesi yüksek olan virüs tipleridir. Bu tipleri
başında HPV-16 ve HPV-18 gelmektedir ve bu tipler
servikal ve anal kanserlerle ilişkili HPV tipleridir.
• HPV-31 ve HPV-45'de bu kanserlerde bulunabilen diğer
HPV tipleridir. Buna ilaveten vajinal ve penil kanserler de
HPV ile ilişkili olabilmektedir.
Onkogenler-I
• HPV’nin “yüksek riskli” tiplerinin E6 ve E7
proteinlerinin yüksek onkojenik kapasiteleri
bulunmaktadır
• HPV viral proteinleri hedef molekülleri olan
tümör supresör proteinlere etki ederek hücre
büyümesinin regülasyonunu inhibe ederler.
• E6, p53 proteinine bağlanarak bu molekülün
degredasyonunu sağlarken, E7 retinoblastoma
(Rb) proteinine bağlanarak aktivite gösterir.
Onkogenler-II
• Genel etki, hücre döngüsünün düzensizliği ve apoptozun
inhibisyonudur. E6 proteini bir ubikitin ligazı olan E6AP'ye bağlanır ve bu enzimi p53 proteinine bağlayarak
onu ubikuitine bağımlı yolla degrede eder.Buna ilaveten
E6 telomeraz aktivitesini ve hücrelerin ölümsüzlüğünüde
indükleyebilir.
• E7 proteini ise Rb proteininin işlevini engeller. Bu protein
E2F adlı bir transkripsiyon faktörüne bağlıdır ve E2F tek
başına bulunduğunda hücre DNA sentezi için gerekli
olan genlerin ekspresyonunu teşvik edici bir etkisi vardır.
E7 proteini Rb proteinine bağlanarak onun E2F
transkripsiyon faktörüne bağlanmasını engeller bu da
hücrenin sürekli olarak sentez (S fazı) fazında kalmasını
sağlar
Epstein–Barr virüs
• Epstein–Barr virüsü,
nazofarenks karsinomu (NPC),
Burkitt lenfoma (BL), Hodgkin
lenfoma ve T-hücreli lenfoma
alt kümeleri, transplantasyon
sonrası lenfomalar ve Gastrik
karsinomalarla ilişkilidir.
• Neredeyse tüm farklılaşmamış
NPC tümörleri EBV içerirler.
Epstein–Barr virüs
• EBV herpesvirüslerinin gamma-alt ailesine ait
olan çift sarmallı bir DNA virüsüdür.
• Herpesvirüslerin yaşam döngülerinde bir latent
faz ve bir litik faz bulunur.
• Diğer gamma-herpesvirüslere benzer şekilde,
EBV'ler konak B lenfositlerinde yaşam boyu
latent enfeksiyon oluştururlar.
• EBV ile naif B hücrelerinin enfeksiyonu
sonucunda ölümsüz B hücre dizileri meydana
gelir.
Epstein–Barr virüs
• Burkitt lenfoma, immunglobulin ağır ya da hafif
zincir promoterlerinin kontrolü altında bulunan cmyc onkogeninde ki bir kromozomal
translokasyon sonucunda bu hücrelerde c-myc
regülasyonunun bozulması gerçekleşir. Genel
olarak, BL tümörlerinin % 20'si EBV enfeksiyonu
ile ilişkilidir, ancak bu bölgeden bölgeye büyük
farklılıklar gösterir.
• Örneğin, Doğu Brezilya ve Afrika gibi endemik
bölgelerde pediatrik Burkitt Lenfoma hastalarının
%90'ı EBV taşıyıcısı iken bu oran A.B.D' de
sadece %5'dir.
Onkoproteinler
• LMP1 ile bu TRAF'ların etkileşimi sonucunda,
LMP1 eksprese eden epitelyal ve B hücrelerinde
yüksek derece de nüklear faktör kB (NF-kB)
ekspresyonu meydana gelir.
• LMP1 ayrıca aralarında A20, bcl2 ve ICAM-1
gibi moleküllerin de bulunduğu birçok antiapaptotik ve adhezyon geninin ekspresyonunu
up-regüle eder.
• Buna ilaveten interferon regülatör faktör 7 (IRF7), matriks metaloproteinaz-9 (MMP-9),
fibroblast büyüme faktörü-2 (FGF-2)
ekspresyonlarını da aktive etmektedir.
Kaposi sarkomu-ilişkili herpesvirus
(HHV8)
• KSHV/HHV-8 insan popülasyonunda
Kaposi sarkomu (KS), primer efüzyon
lenfomaları (PELs) ve multisentrik
Castleman hastalığı gibi birçok malignite
ile bağlantılıdır.
•
Kaposi sarkomu-ilişkili herpesvirus
(HHV8)
Kaposi sarkomu-ilişkili herpesvirus
(HHV8)
• Tüm KS lezyonların % 95'ten fazlasında, KS
tipinden bağımsız olarak KSHV viral DNA
saptanmaktadır. Bu durum KSHV enfeksiyonları
ve KS arasında güçlü bir epidemiyolojik
bağlantıyı göstermektedir.
KSHV/HHV8
• KSHV'de gama-herpes virüsü ailesinin bir
üyesidir ve aynı zamanda B hücrelerde latent
olarak bulunabilir.
• Virüs genomu,160 kb büyüklüğünde ve 80'den
fazla açık okuma çerçevesi (ORF'ler) kodlar.
• KSHV, immün kaçış, apoptozisten korunma,
sinyalizasyon ve transformasyonda rol oynayan
bir dizi geni kodlar.
Polyomavirüsler
•
İnsan polyomavirusller JC virüsü (JCV) ve BK virüsü (BKV)
birçok farklı insan kanseri ile bağlantılı olduğu
düşünülmektedir.Ancak günümüzde de bu konu ile ilgili
tartışmalar sürmektedir.
•
JCV, progresif multifokal lökoensefalopati(PML) olan ya da
olmayan hastalarda ki beyin tümörleri ile ilişkilidir. JCV'in
glial tümörler ve pediatrik medulloblastomalar ile ilişkili
olduğu gösterilmiştir. Ayrıca kolon kanseri ve merkezi sinir
sistemi lenfomaları (CNS)'nın da aralarında bulunduğu bazı
kanserlerle ilişkili olduğunu gösteren yayınlar da
bulunmaktadır.
•
BKV'nin beyin tümörlerindeki rolünün JCV'ye göre daha az
olduğu düşünülmektedir.BKV DNA beyin tümörlerinde ve
pankreatik adacık tümörlerinde saptanmıştır.
BK virüs
• BKV kemirgenler ve hamsterlar son derece
onkojeniktir.
• BKV'nin subkutanöz enjeksiyonu zayıf onkojenik
etkiye sahiptir ancak intraserebral intravenöz
enjeksiyon yüksek oranda tümör ile sonuçlanır.
• Bu tip tümörlere örnek olarak nöroblastom, epifiz
bezi tümörleri, pankreatik adacık hücre
tümörleri, fibrosarkom ve osteosarkom verilebilir.
JC virüs
• JCV transforme edici yeteneği özellikle
nöral orijinli hücrelerde ortaya çıkar.
• JCV primatlar da dahil olmak üzere
hayvanlarda onkojeniktir.
• JCV büyük T antijenini eksprese eden
transgenik farelerde demiyelizayon
hastalıkları,adrenal nöroblastomalar ve
nöral tümörler gelişir.
RNA Tümör virüsleri
HTLV
• İki insan izolatı bulunur . HTLV-I ve HTLV-II, Her ikisi de
lösemi ve lenfomlar ile ilişkilidir.
• Bulaşma: cinsel temas ve kontamine kan ürünleri
• Hedef hücreleri: CD4+T-hücreleri
• HTLV-I'in herhangi bir onkogeni bulunmamaktadır.
• Tax ve Rev (Retroviral genler Gag, Pol ve Env'ye ek
olarak) olarak adlandırılan iki özel geni bulunmaktadır.Bu
genlerin mRNA transkripsiyon ve translasyonunun
regülasyonu üzerinden onkojenik aktivite gösterdiği
bilinmektedir.
HBV (DNA) ve HCV (RNA)
• HBsAg+ HCC için 100
kat risk.
• Onkoprotein kodlamaz.
• WCHV- PDCHV-HBV ve x
geni
• X gen ürünü p53’ün
DNA’ye sekans spesifik
bağlanmasını ve
transkripsiyonel
aktivitesini engeller
• Rastgele integrasyon
mutageneze neden
olabilir
• HCV’nin NS4 bölgesi
(helikaz ve proteaz)
transforme edici
özelliğe sahiptir.
• Tedavi riski azaltır.
• Esas sebep artmış
hücre yıkımı ve
yapımıdır.
Lancet, 1999, 353:1253