Diyabetik Kardiyomyopati ve Endotel disfonksiyonu

Diyabetik Kardiyomyopati
ve
Endotel disfonksiyonu
Prof.Dr.A.Tanju ÖZÇELİKAY
Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi
Farmakoloji Anabilim Dalı
Türk Farmakoloji Derneğ
Derneği 21. Ulusal Farmakoloji Kongresi
20 Ekim 2011, ESKİŞ
EHİİR
ESKİŞEH
Dr.
Frederick
Banting ve
Charles Best
Leonard Thompson
Tedavide kullanılan ilk ticari
insülin (Eli Lilly, Iletin®)
Diyabet kalp yetmezliği açısından
önemli bir risk faktörüdür.
Kalp yetmezliği görülme sıklığı normal popülasyona göre;
Diyabetik erkeklerde 2 kat,
Diyabetik kadınlarda 5 kat
daha yüksektir. (The Framingham Study)
Diyabette kalp yetmezliğinin başlıca nedenleri:
• Koroner arter hastalığı
• Hipertansiyon
• Kardiyomiyopati
Diyabetik kardiyomiyopati:
Koroner arter hastalığı ve hipertansiyon
olmaksızın diyabetli hastalarda görülen
ventriküler fonksiyon bozukluğudur.
Diyabetik Kardiyomiyopati (1)
• Kolajen birikimi
• Fibrozis
• Stiffness
Diyabetik Kardiyomiyopati (2)
• Sol ventrikül sistolik ve diyastolik fonksiyonlarında
azalma
• Konjestif kalp yetmezliği
8 Haftalık Kontrol ve STZ Diyabetik Sıçanların Genel Özellikleri
K
D
Beden Ağırlığı (g)
0.Hafta
328±5
325±5*
Beden Ağırlığı (g)
8.Hafta
430±8
265±9*
2.53±0.08
3.12±0.08*
102±2
495±14*
Yem Tüketimi (g/gün)
8.Hafta
19.8±0.5
34.6±2.0*
Su Tüketimi (g/gün)
8.Hafta
48.1±2.9
168.4±6.6*
Sol Ventrikül/Beden Ağ
(mg/g)
Kan Şekeri (mg/dl)
* p<0.05 Kontrol Gruba Göre Anlamlı Farklılık, n=12-19
8 Haftalık Kontrol ve STZ Diyabetik Sıçanların Langendorff Kalp
Preparatlarındaki Fonksiyonel Yanıtlar
Kalp Atım
LVDP
Hızı
(mmHg)
(vuru/dak)
Spontan
Atım
Elektrik
Stim.
RPP
+dP/dT
-dP/dT
(LVDPxAtım Hızı)
(mmHg/sn) (mmHg/sn)
(mmHg.vuru/dak)
K
236±11
102±7
2162±202
1605±105
24079±1824
D
180±11*
69±6*
1283±129*
839±79*
12348±1255*
K
300
95±5
2022±146
1517±83
D
300
66±5*
1367±143*
932±79*
* p<0.05 Kontrol Gruba Göre Anlamlı Farklılık, n=12-19
250
inotropik etki (%)
200
% maksimum inotropik
etki desigimi
125
100
75
50

25
0
150
K
D+Ins
D


 

100
*
K
D+Ins
D
50
-11
-10
**
K (n=5)
D (n=5)
D+Ins (n=6)
pD2 7.53±0.07 7.80±0.15 7.75±0.08
-9
-8
-7
-6
-5
log[izoprenalin] (M)
Prof.Dr. V.M. ALTAN
TÜBİTAK 106S-157
II. Gelişme Raporu, Aralık 2007
350
% maksimum inotropik
etki degisimi
300
125
100
75
50

25
inotropik etki (%)
250
0
K
D+Ins
D
200
 
150


100
**
K
D+Ins
D
50
-11
-10
K (n=5)
D (n=4)
D+Ins (n=6)
pD2 7.01±0.12 6.86±0.14 6.91±0.06
-9
-8
-7
-6
-5
log[noradrenalin] (M)
Prof.Dr. V. M . ALTAN
TÜBİTAK 106S-157
II. Gelişme Raporu, Aralık 2007
Diyabetik kardiyomiyopatinin gelişmesine neden
olan faktörler:
•
Kardiyak enerji metabolizmasının bozulması
•
Hiperglisemi
Kalbin Enerji Elde Etmek İçin Kullandığı
Kaynaklar
Yağ asidi
Keton
cisimler
Glukoz
Yağ asidi
Glukoz
glikoliz
Laktat
Yağ asidi-KoA
esteri
karnitin
piruvat
PDH
Asetil KoA
Krebs
Siklusu
Amino
asitler
karnitin
CPT I
CAT
CPT II
Yağ asidi-CoA esteri
asetil
KoA
ß
oksidasyon
ETC
ADP
ATP
mitokondri
Onay-Beşikci, Mol. Cell. Biochem, 2006
Taegtmeyer ve ark., Circulation, 2002
Belke ve ark., AJP Endocrinol Metab, 2000
Belke ve ark., AJP Endocrinol Metab, 2000
x
Etomoxir
Dikloroasetat
Taegtmeyer ve ark., Circulation, 2002
Glukoz uptake’i
Yağ asiti uptake’i
Glikolizis
Yağ asidi
oksidasyonu
Lipid birikimi
Glukoz oksidasyonu
Oksijen
tüketimi
Ca+2
dengesizliği
ROS
Lipotoksisite
Mitokondrial fonksiyon
bozukluğu
Diyabetik
kardiyomyopati
An ve Rodrigues, AJP, 2006
Trigliserid
Yağ asidi açil CoA
Seramid
Rosiglitazon
Troglitazon
GI262570
NF-κβ
Seramid
iNOS
NO
ONOO-
Sitokrom C salınımı
Kaspaz aktivasyonu
Apoptozis
Kalp verimi (Kalbin yaptığı iş/Tüketilen oksijen)
Substrat
ATP (mol ATP/mol
substrat)
ATP/Oksijen
Glukoz
36
2,58
Palmitik asit
129
2,33
Bugger ve Adel,
Cardiovasc Res, 2010
Giacco ve Brownlee, Circ Res, 2010
Giacco ve Brownlee, Circlation Res, 2010
Brownlee, Diabetes, 2005
Brownlee, Diabetes, 2005
Brownlee, Nature, 2001
Giacco ve Brownlee, Circ Res, 2010
Diyabet-hiperglisemi, hiperlipidemi, insülin eksikliği, insülin rezistansı
Kardiyak ve endotel hücre metabolizmalarının değişmesi ve
(gluko)lipotoksisite
Mitokondrial oksidatif stres
Poliol yolağı
AGE oluşumu
PKC
aktivasyonu
Heksozamin
yolağı
eNOS
PGI2 sentaz
Diyabetik kardiyomiyopati
Endotel fonksiyon bozukluğu
Sonuç olarak,
Diyabetin yol açtığı kardiyovasküler komplikasyonların
oluş mekanizmaları göz önüne alındığında, etkin
antihiperglisemik ve antihiperlipidemik ilaç uygulamasına
ek olarak, “SOD/Katalaz”mimetik bir ajanın tedavideki
gerekliliği klinik açıdan önem taşımaktadır.
TEŞEKKÜR EDERİM...
Prof.Dr. Melih ALTAN
Doç.Dr. Arzu ONAY BEŞİKCİ
Dr. Ebru ARIOĞLU İNAN
Dr. Işıl ÖZAKCA
Uzm. Ecz. Gizem KAYKI MUTLU
Uzm. Ecz. Hande Özge ALTUNKAYNAK
Cohen and Pagano, Endothelial function in hypertension Berlin:Springer Verlag 1997
Ca+2 regülasyonundan sorumlu elemanlarda diyabete bağlı olarak gözlenen
moleküler değişiklikler:
Fonksiyon(aktivite)
Protein ekspresyonu
mRNA ekspresyonu
β1-AR
Ð
Ð
Ð
L-tipi kalsiyum kanalı
-
-;Ð
-;Ð
Sodyum-kalsiyum değiştokuşu
Ð
-;Ï
-;Ï
Ryanodin reseptörleri
Ð
Ð
Ð
SERCA 2a
Ð
Ð
Ð
Fosfolamban
Ï
Ï
Ï
Miyozin ATPaz
Ð
N/A
N/A
MHCα
N/A
Ð
Ð
MHCβ
N/A
Ï
Ï
Ito
Ð
Ð
Ð
Nature 414:813, 2001
Brownlee, Diabetes, 2005
Brownlee, Diabetes, 2005
Brownlee, Nature, 2001
Brownlee, Diabetes, 2005