uyku apne sendromunun otonom disfonksiyon üzerine etkisi
advertisement
T.C. TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ KARDİYOLOJİ ANABİLİM DALI Tez Yöneticisi Yrd. Doç. Dr. Meryem AKTOZ UYKU APNE SENDROMUNUN OTONOM DİSFONKSİYON ÜZERİNE ETKİSİ (Uzmanlık Tezi) Dr. M. Saber JAHİD EDİRNE – 2011 TEŞEKKÜR Eğitimim süresince bilgi ve deneyimimi arttırmamda yardımcı olan Anabilim Dalı Başkanı sayın Prof. Dr. Armağan ALTUN’a, tezimin yöneticiliğini yapan ve büyük katkıları olan değerli hocam sayın Yrd. Doç. Dr. Meryem AKTOZ’a ve Kardiyoloji Anabilim Dalı öğretim üyelerine, tezimin hazırlanmasında katkısı olan Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı öğretim üyesi sayın Doç. Dr. Erhan TABAKOĞLU’na ve Biyoistatistik Anabilim Dalı öğretim üyesi sayın Yrd. Doç. Dr. F. Nesrin TURAN’a en içten teşekkür ve saygılarımı sunarım. Tezim süresince yardımlarını esirgemeyen tüm arkadaşlarıma teşekkür ederim. İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ........................................................................................................... 1 GENEL BİLGİLER....................................................................................................... 3 OBSTRÜKTİF UYKU APNE SENDROMU .......................................................... 3 OBSTRÜKTİF UYKU APNESİNİN KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE OLAN ETKİSİ ........................................................................................ 7 OBSTRÜKTİF UYKU APNE SENDROMUNUN İLİŞKİLİ OLDUĞU KARDİYOVASKÜLER HASTALIKLAR ........................................... 9 KALP HIZI DEĞİŞKENLİĞİ ................................................................................ 13 KALP HIZI DEĞİŞKENLİĞİ TOPARLANMA ZAMANI ................................ 17 GEREÇ VE YÖNTEMLER .....................................................................................19 BULGULAR ...................................................................................................................22 TARTIŞMA ....................................................................................................................26 SONUÇLAR ...................................................................................................................29 ÖZET ................................................................................................................................30 SUMMARY ....................................................................................................................32 KAYNAKLAR...............................................................................................................34 EKLER KISALTMALAR AF: Atriyal Fibrilasyon AHİ: Apne-hipopne indeksi AKŞ: Açlık kan şekeri BSA: Vücud yüzey alanı CPAP: Continuous positive airway pressure (Sürekli pozitif havayolu basıncı) DKB: Diyastolik kan basıncı EF: Ejeksiyon Fraksiyonu EKG: Elektrokardiyografi EKO: Ekokardiyografi HF: High frequency (Yüksek frekans) HRR: Birinci dakikadaki kalp hızı toparlanma zamanı HR: Kalp hızı IL 6: İnterlökin-6 KHD: Kalp hızı değişkenliği LDL: Low density lipoprotein (düşük dansite lipoprotein) LF/HF: Düşük frekans/ Yüksek frekans oranı LF: Low frequency (Düşük frekans) MET: Metabolik eşdeğerlilik Mİ: Miyokart İnfarktüsü NYHA: New York Heart Association OUAS: Obstrüktif uyku apne sendromu 1 PSG: Polisomnografi SDANN: Standard deviation of the averages NN interval SDNN: Standard deviation of the NN interval SKB: Sistolik kan basıncı SO2: Arteriyel kan oksijen satürasyonu SVDSÇ: Sol ventrikül diyastol sonu çap SVEF: Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu SVSSÇ: Sol ventrikül sistol sonu çap TNF-α: Tümör nekrotizan faktör-alfa VKİ: Vücut Kitle İndeksi VLF: Very low frequency ( Çok düşük frekans) 2 GİRİŞ VE AMAÇ Obstrüktif uyku apne sendromu (OUAS), uyku sırasında belirgin hipoksiye yol açan, tekrarlayan epizodlarla üst solunum yolu obstrüksiyonu ile karekterize bir hastalıktır (1). Son çalışmalar OUAS’a, erişkin popülasyonda oldukça sık rastlanıldığını göstermektedir. Erişkin yaştaki erkeklerin %1–5’inde, kadınların %1.2–2.5’inde OUAS görülmektedir (2). Uyku apne sendromlu hastalarda kardiyovasküler morbidite ve mortalite önemli derecede artmıştır. Tekrarlayan solunum olaylarının, hipoksi ataklarının ve uyku yoksunluğunun otonom sinir sistemi değişikliklerine yol açtığı gösterilmiştir (3). Kardiyak aritmiler oldukça sık görülmektedir. Obstrüktif uyku apne sendromunda en sık rastlanan aritmi kalp hızının siklik değişkenliğidir ve atriyal aritmilerdir. Aritmi nedenleri arasında otonom disfonksiyonun rolü tartışılmaktadır. Kalp hızı değişkenliği (KHD) otonom sinir sistemi fonksiyonunu incelemek için yaygın olarak kullanılan noninvaziv bir yöntemdir (4). Kalp hızı değişkenliği birim zaman içerisinde sinüs hızındaki periyodik değişiklikleri gösterir. Bu yöntem ile elektrokardiyografi (EKG)’deki sinyallerin spektral analizi yapılmakta, parasempatik ve sempatik sinir sistemi ile ilişkili bazı özgül frekans bantlarına dayanarak, kardiyak otonomik tonüs değerlendirilebilmektedir (4). Yapılan çalışmalarda otonom disfonksiyonun bir göstergesi olan KHD ile aritmiler arasında ilişki olduğu gösterilmiştir (5). Ayrıca otonom disfonksiyonu değerlendirmek amacıyla egzersiz sonlandıktan sonra birinci dakikadaki kalp hızı toparlanma zamanı (HRR), HR indeksi da kullanılmıştır. Kalp hızının toparlanma zamanı parasempatik tonusdaki azalmayı gösteren kolay uygulanabilen noninvaziv bir yöntemdir (6). 1 Bizim amacımız, KHD ve egzersiz testi parametrelerini kullanarak, kardiyovasküler mortalite ve morbiditenin altında yatan mekanizmalardan biri olan otonom sinir sistemi üzerine, OUAS’ın etkisini araştırmaktır. 2 GENEL BİLGİLER OBSTRÜKTİF UYKU APNE SENDROMU Obstrüktif uyku apne sendromu (OUAS) solunumla ilgili uyku bozuklukları içinde incelenen, birçok vücut sistemini ilgilendiren önemli bir sağlık sorunu olup erişkin dönemdeki en yaygın uykusuzluk nedenidir (7). Obstrüktif uyku apne sendromu, uykuda üst havayolunda tekrarlayan tıkanıklıklar nedeniyle oksijen desaturasyonu ve uyanma dönemleri olarak tanımlanmıştır. Uykuda kısa süreli solunum durması (apne) veya solunum azalması (hipopne) tek başına hastalık tanısı icin yeterli değildir. Obstrüktif uyku apne sendromu tanısı, apnehipopne indeksinin (AHİ) uykuda saat başına düşen toplam apne ve hipopne sayısı 5 veya üstünde olması ile gündüz uykulu olma veya aşağıda sıralanan yakınmalardan en az ikisinin varlığında konur (8): i. uyku sırasında boğulur gibi olma, ii. uykudan sık uyanma, iii. dinlendirici olmayan uyku, gündüz yorgunluk, konsantrasyon güçlüğü gibi bilişsel bozukluk. Apne ve hipopne en az 10 saniye süresince sırasıyla solunumun durması ve azalması olarak tanımlanmıştır. Hastalık tanısı için seçilen eşik AHİ değeri olan 5 rakamı epidemiyolojik araştırmalar sonucunda ortaya çıkmıştır. İzlem araştırmalarında AHİ’si 5 ve üstünde olan hastalarda gündüz uykululuk, hipertansiyon ve motorlu araç kaza riskinin artış gösterdiği görülmüştür (9). Hastalık derecesi sınıflandırılırken de AHİ’nden yararlanılır. Hastalık şiddetini belirlemede kabul edilen AHİ düzeyleri hafif düzey için 5-14, orta düzey için 15-30, ağır düzey için ise ≥30 şeklindedir (8). 3 Epidemiyoloji Obstrüktif uyku apne sendromu için prevalans bildirimleri büyük oranda toplumda yapılan kesitsel çalışmalardan kaynaklanmaktadır. Prevalans oranları hastalığı tanımlamak için kullanılan ölçütlere göre değişmektedir. Erişkin yaştaki erkeklerin %1-5’inde, kadınların %1.2-2.5’inde OUAS görülmektedir (2,3). Amerika Birleşik Devletleri’nden bildirilen verilere göre uykulu olma semptomuna ek olarak laboratuvarda uyku solunum çalışması yapılarak tanı konan OUAS oranı 30-60 yaş arası erişkin erkeklerde %4, kadınlarda %2 bulunmuştur (10). Türkiye’de ise Köktürk tarafından yapılan bir araştırmada OUAS prevalansı %0.9-1.9 olarak saptanmıştır (11). İleri yaş döneminde (65 yaş ve üstü) hastalık prevalansının arttığı tahmin edilmektedir (12). Bazı çalışmalarda, cinsiyet ile OUAS prevalansı arasındaki ilişkinin de yaş ile değişim gösterdiği saptanmıştır. Resta ve ark. (13) post-menopozal dönemdeki kadınlarda OUAS prevalansının aynı yaş grubundaki erkek olgulardakine benzer, ancak pre-menopozal dönemdeki kadınlara göre daha yüksek olduğunu bildirmişlerdir. Orta yaş dönemindeki erkeklerde OUAS sıklığı kadınlara göre daha fazladır. Amerika Birleşik Devletleri’nde uyku apnesinin yılda 38 000 kardiyovasküler sistem nedenli ölüm ve 42 milyon dolarlık hastaneye yatış maliyetinden sorumlu olduğu tahmin edilmektedir (14). Tedavi edilmemiş, apne indeksi >20 olan ağır hastaların 8-yıllık mortaliteleri, daha düşük düzeyde apne indeksli hastalardaki 8-yıllık mortalite ile karşılaştırıldığında yüksek bulunmuştur (%38’e karşı %4) (14). Ağır düzeydeki hastaların morbidite, mortalite ve sağlık harcamaları da artacaktır. Patofizyoloji Obstrüktif uyku apne sendromu üst havayolunda tekrarlayan tıkanma (kollaps) ile karakterizedir. Uyku sırasında üst havayolunda (farinkste) gelişen tıkanıklıkların hipoksemi, hiperkapni, otonomik sinir siteminde değişiklikler ve uykuda bölünmeye yol açması gibi sonuçları OUAS patofizyolojisinde belirleyicidir. Genetik ve çevresel etkenlerin yüz yapısı, üst havayolundaki yumuşak dokular, vücut yağ dağılımı, üst havayolunun nörolojik kontrolü, solunumun merkezi düzenlenişi gibi süreçleri ve OUAS gelişimini belirlediği söylenebilir (15). Obstrüktif uyku apne sendromu patofizyolojisinde temel etkenin anatomik olarak küçük veya kapanmaya uygun farinks olduğu düşünülmektedir. Uyanıklıkta farinks açıklığını sağlayan refleksler uyku başlangıcı ile birlikte zayıflamakta, apne hipopne gelişimi kolaylaşmaktadır (16). Farinks kemik çatıdan yoksun bir tüp gibi düşünülebilir ve açıklığı 4 kapanma yönündeki kuvvetler (negatif intraluminal basınç ve dışardan bası yapan yağ dokusu gibi) ile dilatör kaslar arasındaki denge ile belirlenir. İnsanda farinks açıklığının sağlanması büyük oranda üst havayolunu dilate eden kasların etkinliğine bağlıdır (16). Uyanıklık sırasında nöromusküler kompansasyon mekanizmaları, farinkste dilate edici kasların etkinliğini artırarak farinks açıklığının korunmasını sağlar. Uykuya geçişle bu koruyucu mekanizma kaybolur, farinkste kapanma oluşur. Gelişen hipoksemi ve hiperkapni solunumu uyarır, solunum çabasında artışla uyanma (arousal) ve solunumda düzelme meydana gelir. Hasta uykuya daldıktan sonra döngü tekrar eder. Sık uyku bölünmesi ve tekrarlayan hipoksemi ve hiperkapni sonuçları hastalık tablosunu oluşturur (16). Gece içinde defalarca (yüzlerce) bu döngü uyku yapısını bozmakta, gündüz uykululuk, trafik ve iş kazası gibi sonuçları beraberinde getirmektedir (17). Burun tek başına OUAS nedeni olmasa da hastalık patofizyolojisinde önemli yere sahiptir. Gece uyku sırasında ağız içi direnç burundakinden yüksek bulunmuştur. Dolayısıyla, burunda meydana gelecek herhangi bir tıkanıklık üst havayolunda sağlam bir çatıya sahip olmayan farenksin kapanmasını da kolaylaştıracaktır (16). Obstrüktif Uyku Apnesi Tanısı Her hastalıkta olduğu gibi OUAS tanısı için klinik özellikler, öykü, fizik inceleme ve sonrasında laboratuvar yöntemlerinin kullanımı önem taşımaktadır. Risk faktörleri: Obstrüktif uyku apne sendromu için bilinen başlıca risk faktörleri obezite, geniş boyun çevresi, kraniyofasial anomaliler, hipotiroidizm ve akromegalidir. Bu etkenler üst havayolu açıklığını farinks çevresindeki yağlı dokuda artış (obezite) veya farinks içindeki dokuda artış (hipotiroidizm, akromegali) nedeniyle daraltmakta, uyku sırasında yineleyen solunum bozukluklarını (apne ve hipopne) kolaylaştırmaktadır (18). Obezite havayolu çevresinde yağ birikimi ve kasların etkinliğini azaltma şeklinde etki ederek üst havayolu kapanma eğilimini artırmaktadır. Obezite ile OUAS riski yaklaşık 10-14 kat artmakta, en belirgin artış orta yaş erişkinlerde görülmektedir (19). Bazı araştırıcılar boyun bölgesinde yağ dokusu artışının daha önemli olduğunu, bu nedenle OUAS riskini belirlemede boyun çevresi ölçümünün vücut kitle indeksine göre daha geçerli olduğunu belirtmişlerdir. Boyun çevresinin <37 cm ve >48 cm olması düşük ve yüksek OUAS riski olarak tanımlanmıştır (20). 5 Aynı aileden OUAS’lı olguların bildirilmesi ve OUAS hastalarının çocuklarında uyku sırasında gösterilen solunumsal bozukluklar, OUAS gelişiminde genetik faktörlerin rolü olduğunu düşündürmektedir (15). Alkol ve benzodiyazepinler gibi sedatifler farinksteki kas tonusunu azaltarak horlamaya, horlayan kisilerde obstrüktif apneye yol acabilir. Bu nedenle uyku apnesinden şüphelenilen hastalara alkol ve sedatif kullanımının sakıncaları hakkında bilgi vermek önemlidir (21). Klinik belirtiler: Obstrüktif uyku apne sendromunda sıkça bildirilen semptomlar gürültülü horlama, gündüz uykululuk hali, gece boğulacakmış gibi nefes darlığı hissetme, sabah yorgun dinlenmemiş uyanma, huzursuz uyku, sabah başağrısıdır. Uykusuzluk nedeniyle kişide çabuk sinirlenme, uyumsuzluk gibi değişiklikler izlenebilir. Noktüri, enürezis, libidoda azalma, gastroözofagiyal reflü semptomları daha az sıklıkla bildirilen yakınmalardır. Hastanın eşi tanık olduğu apneler nedeniyle endişelenebilir. Tanıklı apne ve horlamanın sorgulanması açısından eşlerin bildirimi önemlidir. Hastanın uykusuna tanık olan kişinin uyku ile ilgili gözlemleri öğrenilmeden alınan öykü eksik olacaktır (22). Obstrüktif uyku apne sendromu hastaları psikiyatri (depresyon, anksiyete, davranış sorunları), nöroloji (epilepsi, inme, sabah başağrısı), gastroenteroloji (gastroözofagiyal reflü), göğüs hastalıkları (noktürnal dispne, solunum yetmezliği), kulak burun boğaz (horlama, boğaz ağrısı, seste kabalaşma), üroloji (noktüri, empotans, erektil disfonksiyon), endokrinoloji (hipotiroidizm, akromegali, diyabetes mellitus), hematoloji (polisitemi), anestezi (entubasyon güçlüğü) ve kardiyoloji (hipertansiyon, sol ventrikül hipertrofisi, noktürnal anjina, miyokard infarktüsü, bradiaritmiler başta olmak üzere aritmiler, kalp yetmezliği, korpulmonale, artmış pulmoner basınç) gibi birçok farklı uzmanlık alanının karşısına çıkabilir (23). Hastalar panik içinde boğulma hissi ile uyanmaktan yakınabilirler. Bu durum gece nefes darlığına yol açabilen paroksismal noktürnal dispne, noktürnal astma, akut laringeal stridor, kalp yetmezliği ile birlikte olan Cheyne-Stokes solunum gibi durumlarla karışabilir. OUAS’da boğulurcasına uyanma ve nefes darlığının kısa (birkaç saniye) sürmesi ve eşlik eden diğer nedenlerin başka belirtilerinin olması ayırıcı tanıda yardımcı olacaktır. Noktüri, apne ve hipopnelerle birlikte solunum çabasının artması ile göğüs kafesi içindeki basınçta değişiklikler oluşması ve sonuçta atrial natriuretik faktör salgısı artışı ve renin anjiotensin sisteminin bozulmasına bağlıdır (18). 6 Obstrüktif uyku apne sendromu ile birlikte insomnia (uykuya başlamakta ve sürdürmede güçlük, “uykuyu alamama”, uykusuzluk) görülebilir. Fizik inceleme bulguları: Fizik incelemede OUAS tanısını koyduracak bir bulgu yoktur. Hastalarda sıklıkla sistemik hipertansiyon saptanır. Tipik olarak obez, kısa boyunlu morfoloji tanımlanmıştır. Hastalık daha çok orta yaş erkeklerde görülmektedir. Ancak fizik inceleme bulgularının hiç biri hastalık tanısı için şart değildir (18). Fizik incelemede üst havayolu ve nazal pasaj açklığı ile ilgili anatomik bozukluklar araştırılmalıdır (24). Tanı: Uyku apnesi de dahil olmak üzere uyku bozukluklarından şüphelenilen hastalar için seçilecek tanı aracı polisomnografidir (PSG). Obstrüktif uyku apne sendromu tanısı için laboratuvar tek başına yeterli değildir. Bu konuda laboratuvar sonuçlarını doğru yorumlayabilecek deneyimli uzmanlara gereksinim vardır (10). OBSTRÜKTİF UYKU APNESİNİN KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE OLAN ETKİSİ Akut Fizyolojik Etkileri Otonomik aktivite: İnspirasyon ile akciğerlerin şişirilmesinin sempatik deşarj üzerine inhibitör etkisi vardır (25). Nefes tutma veya obstrüktif apne episodu nedeniyle respirasyonun durması sempatik aktivite artışına neden olmaktadır. Bununla birlikte nefes tutma veya obstrüktif apne episodu sırasında dışarıdan oksijen uygulanması ile sempatik aktivite artışı engellenmektedir (26). Bu gözlemler apne sırasında izlenen sempatik aktivite artışından hipoksinin sorumlu olabileceğini düşündürmektedir. Çesitli çalışmalarda hipoksinin sempatik aktivite artırıcı etkisinin periferik kemoreseptorler aracılığı ile olduğu ortaya konmuştur (27). Apne sırasında oluşan hiperkapninin de sempatik ativite artışına neden olduğu gösterilmiştir. Ekspirasyon sonunda sempatik aktivitede ani düşme gözlenir. Sempatik aktivitedeki düşüşün oksijen desaturasyonunun periferik reseptörler tarafından henüz algılanmadığı inspirasyonun başlama zamanı ile kesişmesi, akciğerlerin gerilmesi veya baroreseptor kaynaklı reflekslerin bu gözlemden sorumlu olduğunu düşündürmektedir (28). Hipoksemi normalde hiperpne ve kalp hızında artışa yol açmaktadır. Obstrüktif uyku apne sendromunda apne episodu başlangıcında akciğerlerde genişleme olmadan hipoksemi ile 7 birlikte karotid cisimciklerinin uyarısı vagal tonusu artırmaktadır. Apnenin sonunda arousal ve hipoksemi ile birlikte sempatik sinir sistemi uyarılmakta, adrenerjik deşarj ile kalp hızı, kan basıncı ve miyokard kontraktilitesi artmaktadır (29). Solunum uyarısı ile hiperventilasyon gerçekleşmekte, PaCO2 düşmekte, vagal tonus uyarılmaktadır (30). Apne süresince artan sempatik sinir sistem aktivitesi apne sonlanması ve uyanma (arousal) ile tepe noktasına varır, solunumun tekrar normale gelmesi ile kaybolur. Sempatik aktiviteyi artıran nedenler arasında kandaki oksijen basıncı, üst havayolu ve solunum çabası ve kortikal veya subkortikal bölgeden gelen doğrudan uyarılar sorumlu tutulmaktadır. Apne sonunda kardiyak output düşmesi olduğu, kalp hızındaki artışın bunu yeterince karşılayamadığı, bu değişikliğin uyku evresine bağlı olduğu bildirilmiştir (22). Hemodinamik etkiler: Obstrüktif apne episodları kapalı havayoluna karşı soluma gayreti ile ilişkilidir. Hava akımı olmadan akciğerlerin şişirilmeye çalışılması intratorasik basınçta düşme ile sonuçlanır. Tekrarlayan solunumsal çabalar sırasında intratorasik basınçta meydana gelen değişikliklerin kardiyak önyük (preload) ve ardyük (afterload) üzerine olumsuz etkileri vardır (30). Obstrüktif uyku apnesinde apne episodları sırasında kapalı havayoluna karşı soluma gayreti ile abartılı olarak düşen intratorasik basınç sol ventrikül ardyükünde artış ile sonuçlanır. Eş zamanlı olarak santral venöz basınçtaki düşmeye bağlı olarak venöz dönüş artar. Sonuç olarak artan sağ ventrikül diyastol sonu hacmi sol ventrikül dolumunu azaltır. Artan ardyük ve azalan önyük nedeniyle intratorasik basınç düşmesiyle orantılı olarak kardiyak atım hacminde azalma izlenir (31). Obstrüktif Uyku Apnesinin Kardiyovasküler Sistem Üzerine Olan Kronik Etkileri Periferik endotel fonksiyonu: Endotel disfonksiyonu kardiyovasküler hastalıkların gelişimi ile yakından ilişkilidir. Obstrüktif uyku apnesinin ve neden olduğu tekrarlayan hipoksik atakların vasküler fonksiyonlar üzerine olan etkileri yoğun araştırma konusu olmayı sürdürmektedir. Kısa süreli hipoksi, damar duvarı tonusu ve kan akımında fizyolojik ve geri dönüşümlü bir yapılanmaya sebep olabilirken; kronik hipoksik stres, damarlarda ve çevre dokularda düz kas proliferasyonu ve fibrozisle sonuçlanan geri dönüşsüz bir yapılanmaya yol açabilmektedir (32). 8 Sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında, OUAS’lı hastalarda ön kol damarlarında asetilkolin uyarısına vazodilatör yanıtın azalmış olduğu gösterilmiştir (33). Ayrıca OUAS’ın şiddeti ile de endotel disfonksiyonu arasında anlamlı bir ilişksi olduğu saptanmıştır (34). Obstrüktif uyku apne sendromunda tekrarlayan apne ve hipoksi atakları vasküler duvarda çeşitli adezyon moleküllerinin ekspresyonlarının ve tümör nekrotizan faktör-alfa , interlökin-6, CRP gibi inflamatuvar belirteçlerin artışı ile belgelenen inflamatuvar yanıta neden olmaktadır (32). Başka bir çalışmada endotel fonksiyonlarının bozulmasında önemli etkileri olan “endotelin-1” düzeylerinin OUAS hastalarında arttığı ve nazal sürekli pozitif havayolu basıncı (CPAP) tedavisinden sonra düzeylerinin azaldığı bildirilmiştir (35). OBSTRÜKTİF UYKU APNE SENDROMUNUN İLİŞKİLİ OLDUĞU KARDİYOVASKÜLER HASTALIKLAR Obstrüktif uyku apne sendromu dünyada oldukça yaygın ve kardiyovasküler hastalıklarla da gittikçe artan sıklıkta gözlenmektedir. Tedavi edilmeyen OUAS, sempatik aktivasyonun da dahil olduğu birçok mekanizma ile direk veya indirek olarak kardiyovasküler fonksiyonları etkileyebilir. Ayrıca OUAS, hipertansif hasta popülasyonunun büyük bir bölümünde sempatik nöral mekanizmalar üzerinden kan basıncı düzeylerinin yükselmesine veya yüksek kan basıncı düzeylerinin daha da artmasına neden olabilir. Bu yönden ele alındığında, OUAS’ın yaygınlığı ve sonuçları nedeniyle kardiyovasküler sistem hastalıkları açısından önemi büyüktür. Obstrüktif Uyku Apne Sendromu ve Hipertansiyon Obstrüktif uyku apne sendromu ve hipertansiyon arasındaki ilişki, bir seri toplum bazlı çalışmalar ile hipertansiyon ve uyku bozuklukları kliniklerine başvuran hastalar üzerinde yapılan gözlemsel çalışmalarda ortaya konmuştur (36). Obstrüktif uyku apne sendromu’nun gece uykusu sırasında kan basıncını akut şekilde yükseltme yeteneği çoğunlukla 24 saatlik dönemde “non-dipper” bir kan basıncı seyriyle sonuçlanır (37). Nondipper Hipertansif hastalarda OUAS prevalansı çok yüksek bulunmuştur (38). Bu güne kadar OUAS’ın doğal seyri ve eşlik eden hipertansiyon insidansı konusunda yapılmış en geniş araştırma, 709 olgunun 4 yıl, 184 olgunun 8 yıl takip edildiği Wisconsin Uyku Grubu Çalışmasıdır (39). Bu çalışmada, izlemde hipertansiyon gelişmesi için saptanan odds oranları, başlangıç AHİ değeri <5, 5 ile 15 arası ve >15 olanlar için sırasıyla; 1.42, 2.03 ve 2.89 olarak bildirilmiştir. 9 Obstrüktif Uyku Apne Sendromu ve hipertansiyon arasındaki ilişki konusunda yeni kanıtlar, Duran ve ark. (40)’nın gerçekleştirdikleri bir çalışmadan gelmiştir. Yaş, cinsiyet, beden kitle indeksi ve sigara/alkol kullanım alışkanlıklarındaki farklılıklar gözetildikten sonra hipertansiyon ile olan ilişkisi gösterilmiştir. Obstrüktif Uyku Apne Sendromu şüphesiyle uyku kliniğine başvurmuş, Yaşları 20-85 arasında olan, toplam 2677 yetişkinin polisomnografi ile incelendiği bir çalışmada yaş ve cinsiyetin etkisi dışlanarak yapılan çok değişkenli regresyon analizlerinde AHİ, diyastolik ve sistolik kan basıncıyla anlamlı şekilde ilişkili bulunmuştur (41). Logan ve ark (42)’nın ilaca dirençli hipertansiyonu olan yetişkin hastalarda yaptıkları OUAS prevalansı çalışmasıdır. Çalışmada 41 olgu polisomnografi ve 24 saatlik ambulatuvar kan basıncı monitorizasyonu ile incelenmiş olup OUAS prevalansı erkeklerde %96, kadınlarda %65 oranında bildirilmiştir. Bu hastalardaki olağanüstü yüksek OUAS prevelansı sendromun ilaca dirençli hipertansiyon patogenezindeki potansiyel rolünü desteklemektedir. Obstrüktif Uyku Apne Sendromu ve Kalp Yetmezliği Obstrüktif uyku apnesi kalp yetmezliği hastalarında sık rastlanan bir bulgudur. Javaheri ve ark. (43) 81 erkek kalp yetmezliği hastasına polisomnografi yapmışlar ve hastaların %11’inde OUAS olduğunu göstermişlerdir. Aynı çalışmada kalp yetmezliği hastalarının %40’ında santral uyku apnesi varlığı gösterilmiştir. Santral uyku apnesinde obstrüktif uyku apnesinden farklı olarak apne sırasında soluma çabası yoktur ve apneyi hiperventilasyon izler. Kalp yetmezliği hastalarında gözlenen peryodik solunumun mekanizmaları arasında artan kemorefleks sensitivitesi, hipokapni ve özellikle uyku esnasında izlenen kararsız solunum kontrolu yer almaktadır (44). Kalp yetmezliği hastalarında hem santral hem de obstrüktif uyku apnesi bulunabilir. Bir çalışmada kalp yetmezliği hastalarında uyku başlangıcında obstrüktif tip apne episodlarının gözlendiği, ilerleyen süre içinde arteriyel karbondioksit seviyelerinin apneik eşik değer altına inmesi ile obstrüktif epizodların santral apne epizodlarına ilerlediği bildirilmiştir (45). Kalp yetmezliği hastalarında uyku ile ilişkili solunum problemlerinin tanınması hastaların prognozları hakkında fikir vermesinin yanında potansiyel ek tedavi seçeneklerinin de ortaya konmasında yardımcıdır (46). Kalp yetmezliğinde AHİ’nin 30’un üzerinde saptanmasının NYHA fonksiyonel sınıflama sistemi ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonundan daha güçlü şekilde mortaliteyi öngördürdüğü bildirilmiştir (47). Kalp yetmezliği hastalarında OUAS’ın CPAP ile tedavisinin yaşam kalitesini artırdığı gösterilmiş 10 olmakla birlikte tedavinin mortalite üzerine etkisi hakkında henüz yeterli veri bulunmamaktadır (48). Obstrüktif uyku apne hastalarınde artan AHİ değerleri ile birlikte, hem sistolik hem de diyastolik disfonksiyon geliştiğini öne süren ekokardiyografik çalışmalar bulunmaktadır (49). Bu gözlemlerin altında yatan potansiyel mekanizmalar arasında hipoksinin etkisi ve obstrüktif apneye eşlik eden tekrarlayan intratorasik basınç değişiklikleri sayılabilir (50). Negatif intratorasik basınç sol ventrikül ardyükünü artırır ve sol ventrikül relaksasyonunu bozar (51). Kardiyak kontraktilitede azalma ve diyastol ve sistol-sonu hacimlerde artma gözlenir (52). Hipoksinin kendisi de enerji bağımlı işlemler olan miyosit kontraksiyonu ve relaksasyonunu baskılayabilir (53). Hipoksi ve uyanma tarafından uyarılan sempatik aktivite de taşikardi ve periferik vazokonstriksiyona neden olarak ventriküler ardyük artışına neden olabilir (54). Obstrüktif Uyku Apne Sendromu ve Aritmiler Obstrüktif uyku apne sendromu hastalarında bradiaritmi ve taşiaritmilere neden olabilecek pek çok otonomik değişiklik söz konusudur (55). Apne başlangıcında vagal tonus baskın olup apne epizodunun sonunda uyanma ile sempatik sinir sistemi aktivitesinde artış gözlenir. Otonomik değişiklikler yanında OUAS hastalarında izlenen intratorasik basınç değişikliklerine bağlı olarak gelişen miyokardiyal stres de potansiyel olarak aritmojeniktir (55). Obstrüktif uyku apnesi ile ilişkili olarak en sık gözlenen aritmi kalp hızında görülen döngüsel varyasyondur (56). Bu varyasyon apne sırasında progresif bradikardi gelişimi ve apne dönemi sonunda solunumun sağlanması ile taşikardi gelişimi ile karakterizedir. Bradikardi apnenin başlangıcı ile başlar ve derecesi hipoksinin derecesi ile ilişkilidir (57). Apne sırasında gözlenen bu döngüsel varyasyonun nedeni hipoksi ve otonomik tonustaki değişikliklerdir. Apne sırasında 2 saniyeye kadar uzayan sinüs duraklamalarına sıkça rastlanmaktadır. Bununla birlikte OUAS hastalarının %10’una yakın bir kesiminde uyku sırasında geçici kalp blokları geliştiği bildirilmiştir (56). Obstrüktif uyku apne sendromu olan kalp yetmezliği hastalarında yüksek oranda ventriküler ektopik atımlar da gözlenmektedir. Obstrüktif uyku apnesinin CPAP ile tedavisi ile bradiaritmi ve ektopik atımların sıklığında belirgin azalma olduğu gösterilmiştir (56). Obstrüktif Uyku Apne Sendromu ile ilişkili olarak atriyal fibrilasyon gibi sürekli taşiaritmiler de gelişebilir. Mooe ve ark. (58), koroner by-pass cerrahisi sonrasında AF 11 gelişimi için OUAS varlığının bağımsız bir risk faktörü olduğunu bildirmişlerdir. Kanagala ve ark. (59) tedavi edilmeyen obstrüktif uyku apnesi olan hastaların başarılı kardiyoversiyon sonrası AF rekürrensi açısından uyku apnesi olmayan gruba göre daha fazla risk altında olduklarını bildirmişlerdir. Yakın zamanlarda yayınlanan bir çalışmada, Gami ve ark. (60) obstrüktif uyku apnesi olan hastaların, AF gelişimi açısından kontrol grubuna göre 2.19 kat risk altında oldukları hesaplanmıştır. AF ve obstrüktif uyku apnesi arasında saptanan bu güçlü ilişkiden dolayı obez veya hipertansif AF hastalarının obstrüktif uyku apnesi varlığı açısından araştırılması önerilmiştir. Atriyal aritmilerin aksine altta yatan kardiyak veya pulmoner komorbiditesi olmayan obstrüktif uyku apnesi hastaları üzerinde yapılan çalışmalarda uyku apnesi ve ventriküler aritmi gelişimi arasında kuvvetli bir ilişki saptanamamıştır (61). Obstrüktif Uyku Apne Sendromu ve Pulmoner Hipertansiyon Obstrüktif uyku apne sendromu hastalarında obstrüktif apneler sırasında izlenen akut pulmoner hemodinamik değişikliklerin kronik pulmoner hipertansiyon gelişimi üzerine olan etkilerini inceleyen çalışmaların çoğunda hafif-orta düzeydeki pulmoner hipertansiyon prevelansının arttığı gösterilmiştir (62). Pulmoner hipertansiyon gelişiminin noktürnal desaturasyon düzeyi ile ilişkili olduğu gözlenirken, pulmoner hipertansiyon şiddeti ile AHİ düzeyleri arasında korelasyon saptanamamıştır (63). Obstrüktif Uyku Apne Sendromu ve Koroner Arter Hastalığı Obstrüktif uyku apne sendromunda kardiyovasküler hastalık morbidite ve mortalitesinin arttığını gösteren çalışmaların çoğu kesitsel, retrospektif ve kısa izlem sürelidir. Önemli bir diğer nokta OUAS hastalarında kardiyovasküler hastalık için ana risk faktörlerinin (obezite, hipertansiyon vb) sıkça bulunmasıdır. Dolayısıyla, OUAS ve kardiyovasküler hastalık ilişkisinin nedenselliğine şüphe duyulmaktadır (64). Obstrüktif uyku apne sendromu ile ateroskleroz ilişkisi için obesite, yaş, erkek cinsiyet, metabolik sendrom, sigara gibi pek çok risk faktörü ortaktır. Obstrüktif uyku apne sendromunun kalıcı arteriyel hipertansiyona yol açtığı konusunda genel bir uzlaşma vardır (65) ve bunun da ateroskleroz için bir risk faktörü olduğu açıktır. Ayrıca, OUAS sendromunda serum CRP, fibrinojen ve IL-6 düzeylerinde ve insulin direncinde artış olduğu ve bunların da her birinin ateroskleroz için risk faktörü olduğu bilinmektedir (66). Nazal sürekli pozitif hava basıncı (CPAP) tedavisiyle tedavi edilenlerde kan basıncında, CRP ve IL12 6 düzeylerinde ve insulin direncinde düşmeler de sağlanmaktadır (66). Son yıllarda, OUAS sendromunun eş zamanlı bulunan kardiyovasküler risk faktörlerinden bağımsız olarak ateroskleroza yol açabileceğine dair kanıtlar artmaktadır. Obstiktif uyku apne sendromunda oluşan hipoksinin oksidatif stres nedeniyle endotel disfonksiyonuna ve LDL oksidasyonuna yol açtığına dair ciddi veriler vardır (66). Obstrüktif uyku apne sendromunda ani hemodinamik değişiklikler miyokard oksijen tüketimini belirgin bir şekilde artırırken, hipoksemi, sorunu daha da büyütmektedir. Sempatik tonusta artış trombosit kümeleşmesi ve fibrinolizde bozulmaya yol açabilir. Bu mantıklı görünen hipotezlere rağmen, OUAS sendromu ile Mİ arasında neden sonuç ilişkisini açıklayabilen az sayıda çalışma vardır. Çalışma populasyonları genellikle, OUAS sendromu hastalarını bulmak zor olduğu için horlama kriteri ile oluşturulmaktadır (67). KALP HIZI DEĞİŞKENLİĞİ Son 20 senede otonom sinir sistemi ile ani kardiyak ölüm dahil kardiyovasküler mortalite arasında belirgin bir ilişki tanımlanmıştır. Ölümcül aritmilere yatkınlık ile artmış sempatik ya da azalmış vagal aktivite arasında bir ilişki olduğuna dair deneysel kanıtlar otonomik aktivitenin kantitatif göstergelerinin geliştirilmesini cesaretlendirmiştir. Kalp hızı değişkenliği (KHD) bu göstergeler arasında en çok ümit verenlerden biridir. (4). Sağlıklı bireylerde otonomik sinir sistemini değerlendirmek üzere iki noninvazif yöntemden söz etmek mümkündür; *RR aralıklarının (kalp hızı) değişkenliği *Barorefleks duyarlılığı RR değişkenligi (KHD), düşük maliyet ve kolay uygulanabilirliği ile kardiyovasküler olayların değerlendirilmesinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Ardışık kardiyak sikluslardaki osilasyonu tarif etmek için siklus uzunluğu değişkenliği, kalp periyodu değişkenliği, RR değişkenliği, RR mesafesi takogramı gibi başka terimler literatürde kullanılmıştır. Bunlar analiz edilenin kalp hızının kendisi değil, ardışık atımlar arasındaki mesafe olduğu gerçeğini daha uygun şekilde vurgulamaktadır. Ancak ‘Kalp Hızı Değişkenliği’ hem anlık kalp hızı hem de RR mesafelerindeki değişimleri tanımlamak için geleneksel olarak kabul edilmiş bir terim haline gelmiştir (4 ). Kalp hızı değişkenligi ilk defa 1965 yılında Hon ve Lee tarafından, kalbin hızı değişmeksizin atımlar arası mesafedeki değişimlerin izlenmesi ile fetal distress değerlendirmesinde klinik uygulamaya sokulmuştur (68). Yirmi yıl önce Sayers ve ark. (69) 13 kalp sinyallerinde atımlar arasında izlenen fizyolojik ritme dikkat çektiler. 1970’lerde Ewing ve ark. (70) diyabetik hastalarda otonomik nöropatiyi tespit edebilmek için KHD’ni kullandılar. Hızla genişleyen kullanım alanı bulan KHD, 1980’lerden itibaren özellikle akut miyokard infarktüsü sonrası mortalitenin güçlü bir göstergesi oluşu ile dikkat çekmiştir (71). Son dönem çalışmalarda ise normal bireylerde uyku fizyolojisinin incelenmesinde kullanılmaya başlanmıştır (72). Kalp Hızı Değişkenliği Ölçümü Kalp hızındaki değişiklikler çeşitli yöntemlerle ölçülebilir. Bunları sınıflandırmak gerekirse öncelikle zaman bazlı ve frekans bazlı olmak üzere iki ana başlık altında toplayabiliriz. Kalp Hızı Değişkenliği Ölçüm Yöntemleri: I. Zaman ölçümlü (Time domain) metodlar A. İstatistiksel B. Geometrik II. Frekans ölçümlü (Frekans domain) metodlar A. Kısa süreli kayıtlar B. Uzun süreli kayıtlar Zaman ölçümlü metodlar: Bu yöntemde herhangi bir zamanda alınan kalp hızı veya birbirini izleyen normal kompleksler arasındaki mesafe belirlenir. Süreklilik gösteren bir EKG kaydında, her bir QRS kompleksi bulunarak, (sinüs nodundaki depolarizasyondan kaynaklanan ardı ardına gelen QRS’ler arasındaki aralık) normal-normal (NN) aralıkları veya anlık kalp hızı hesaplanır. Genelde zaman alanlı metodlar kısa dönemli kayıtların analizi için idealdir. Zaman bazlı yöntemler, istatistiksel veya geometrik olabilir (73) A.İstatiksel metodlar Özellikle uzun süreler boyunca (geleneksel olarak 24 saat) kaydedilmiş olanlar olmak üzere, anlık kalp hızları veya siklus mesafeleri dizisinden daha karmaşık istatistiksel zaman alanlı ölçümler hesaplanabilir. Bunlar iki sınıfa ayrılabilir: 1) NN mesafeleri veya anlık kalp hızının doğrudan ölçümlerinden türetilenler, 2) NN mesafeleri arasındaki farklardan türetilenler. Hesaplanan en basit değişken NN mesafesinin standart derivasyonu (SDNN), yani varyansın kareköküdür. Varyans, matematiksel olarak spektrum analizinin toplam kuvvetine eşit olduğundan, SDNN kayıt süresindeki değişkenlikten sorumlu tüm siklüs 14 bileşenlerini yansıtır. Ancak SDNN değerlerini (ve benzer şekilde diğer KHD ölçümlerini) belirlemek için kullanılan kayıtların süreleri standardize edilmelidir. Kısa dönemli 5 dakikalık kayıtlar ve nominal 24 saatlik uzun dönem kayıtlar uygun seçenekler olarak görünmektedir. B. Geometrik metodlar NN mesafeleri dizisi geometrik bir modele de dönüştürülebilir. Üç genel yaklaşım kullanılır. 1) Geometrik modelin basit bir ölçümü (örneğin dağılım histogramının belli bir seviyedeki genişliği) KHD ölçümüne dönüştürülür. 2) Geometrik model matematiksel olarak tanımlanmış bir şekil ile interpole edilir (örneğin dağılım histogramının bir üçgenle yaklaşık olarak hesabı ya da diferansiyel histogramın eksponansiyel bir eğri ile yaklaşık olarak hesabı). 3) Geometrik şekil KHD’nin değişik sınıflarını temsil eden birçok model temelli kategorilere göre sınıflandırılır (4). NN aralığı ve kalp atım hızını kullanarak daha kompleks SDNN, SDANN, RMSSD, SDNN indeks, PNN50 gibi zaman-alan ölçümleri hesaplanmaktadır (Tablo 1). Tablo 1. Kalp hızı değişkenliğinin zaman alanlı metodlardan elde edilen değişkenler Değişken Birim Tanım Kayıttaki 5 dakikalık segmentlerin ortalama NN aralıklarının SDANN msn standart sapması Tüm 24 saatlik EKG kaydındaki tüm normal RR SDNN msn aralıklarının standart sapması 24 saatlik bir EKG kaydındaki tüm 5 dakikalık SDNN msn segmentler için tüm normal RR aralıklarının standart sapmalarının ortalaması İndeksi: 24 saatlik EKG kaydında ardışık normal RR aralıkları arasında 50 PNN50: % RMSSD: msn msn’den büyük farkların yüzdesi Ardışık farkların kareleri ortalamasının karekökü msn: milisaniye; SDANN: Kayıtlardaki tüm 5 dakikalık segmentlerde R-R intervallerinin oranı; SDDN: Tüm normal R-R intervallerinin standart sapması; PNN50: 50 msn’den uzun farklılık gösteren bitişik R-R intervallerinin oranı; RMSSD: Ardışık R-R intrervallerinin arasındaki farkların karekökü. 15 Frekans ölçümlü metodlar: 1960’lardan bu yana çeşitli spektral yöntemler uygulanmaktadır (74). Güç spektrum yoğunlugu analizi, gücün (değişkenliğin) nasıl frekans işlevi gösterdiğini anlamamız için temel bilgiyi analiz eder. Güç spektrum yoğunluğu nonparametrik ve parametrik olmak üzere iki şekilde analiz edilir. “Fast Fourier Transform” bu yöntemlerden en kolay olarak uygulanabilenlerdendir (4). Temel olarak kayıtlar, 2 ile 5 dakika arasında değişen kısa (73) veya 24 saatlik uzun (75) zaman dilimleri ile ele alınmakta, ardından 3 ana spektral bileşen hesaplanmaktadır. Bu bileşenler; çok düşük frekans (VLF), düşük frekans (LF) ve yüksek frekans (HF) olarak tanımlanmaktadır. Gücün yayılımı, LF ve HF’nin merkez frekansı sabit değildir, kalbin otonomik kontrolü sırasında değişim gösterirler (4). Kalp hızı değişkenliginin spektral analizi ile sinus nodu üzerine nöral mekanizmaların etkilerini anlama imkanı bulunmuştur. Spektral analiz bileşenlerini sırası ile ele alırsak; yüksek frekans (HF); 0.16–0.40 Hz arasında izlenir. Bu bileşenin, deneysel ve klinik çalışmalarla solunum sırasında gözlenen efferent vagal (parasempatik) aktivitenin (solunumsal sinüs aritmisi) majör belirleyicisi oldugu gösterilmiştir (4). Düşük frekans (LF); 0.04–0.15 Hz arasında izlenir. Bazı araştırmacılar bu bileşeni sempatik aktivitenin göstergesi olarak kabul ederken (76), bir grup ise hem sempatik hem de vagal etki altında olduğunu düşünmektedir (37). Bu çelişki sempatik eksitasyonla beraber bazı koşullarda LF bileşeninin mutlak gücünde azalma gözlenmesindendir. Bu noktada sempatik aktivasyon sonucu gelişen taşikardiye, genellikle toplam güçte göze çarpan bir azalmanın eşlik ettiği, tersi bir durumun ise vagal aktivasyon sırasında gözlenildiği hatırlanmalıdır (4). Çok düşük frekans (VLF); 0.0033–0.04 Hz arasındaki enerjidir. Bu bileşen fizyolojik olarak oldukça az tanımlanabilmiştir. Uzun süreli kontrol mekanizmaları (hümoral faktörler, ısı, diger yavaş bileşenler) ile ilişkili olduğu sanılmaktadır. Kalp hızı değişkenliğine neden olan özgül fizyolojik bir süreç ile ilişkilendirilememiştir (4). LF/HF oranı; 3 ana bileşen dışında ele alınması gereken bir başka parametredir. LF ve HF arasında karşılıklı bir ilişki mevcuttur. LF’nin HF’ye oranı, sempatovagal dengeyi yansıtmaktadır (4). Bazı araştırmacılara göre bu oran sempatik sistemin etkileri için de gösterge olarak alınabilmektedir. 16 Kalp Hızı Değişkenliğinin Klinik Kullanımı Kalp hızı değişkenliği ön planda kardiyak incelemeler olmakla beraber strok, multipl skleroz, diyabet, alkolizm, neonatal yaş, kanser, glokom ve diğer hastalıkları içeren çeşitli koşullarda otonom işlev değerlendirmesi için kullanılmştır. Her geçen gün farklı alanlarda kullanımı araştırılmaktadır. Güncel yaklaşımda ise özellikle iki grup; miyokard infarktüs geçirmiş hastalar ve diyabetik hastalar ele alınmaktadır. Akut miyokard infarktüs sonrası KHD’de tespit edilen azalmanın, bu olgularda mortalite ve aritmik komplikasyonlar açısından değerli bir belirleyici olduğu gösterilmiştir (4). Kalp hızı değişkenliğinin bu belirleyiciliği, diğer postinfarktüs risk faktörlerinden bağımsız bulunmuştur. Kalp hızı değişkenliğindeki azalma, ventriküler aritmilerin ve kardiyak ani ölümlerin patogenezi ile yakından ilişkili olan baskılanmış vagal aktivitenin göstergesidir (77). Diyabetes mellitusun sık ve erken gözlenen komplikasyonlarından olan otonomik nöropatide hem sempatik, hem de parasempatik küçük sinir liflerinde nöronal dejenerasyon izlenir (78). Klinik nöropati bulguları ortaya çıktıktan sonra beklenen 5 yıllık mortalite yaklaşık %50 oranındadır (70). Bu nedenle subklinik otonomik fonksiyon bozukluğunun KHD analizi ile erken dönemde belirlenmesi, hem risk analizi hem de tedavi planı açısından önemlidir. Son yıllarda OUAS’da otonom disfonksiyonu değerlendirmek için oldukça sık kullanılmaktadır. KALP HIZI TOPARLANMA ZAMANI Rutin olarak istenen egzersiz testi genellikle bir hastanın kardiyovasküler performansını saptamak için kullanılır. Egzersiz testi diğer görüntüleme yöntemlerine göre daha ucuz bir testtir. Sonuca daha direk ulaşmayı ve ek bilgiler elde etmeyi sağlar. Non invaziv olarak uygulanan egzersiz testinde otonom sinir sistemi değerlendirilmesinde kullanılan, kalp hızı toparlanma zamanı (Heart rate recovery=HRR) da değerlendirilen parametrelerden bir tanesidir. Kalp hızı toparlanma zamanı, egzersizden sonra kalp hızının düşmesine verilen isimdir (78). Toparlanma zamanı hastanın kalp hızının, kan basıncının ve EKG’nin hemen hemen bazal düzeye dönmesine kadar devam eder (79); bu da yaklaşık olarak 9 dakika sürer. Egzersiz sonrası HRR büyük ölçüde kronotropik cevaba bağlıdır (80). Egzersiz sonrası anormal bir HRR büyük oranda kronotropik yetersizlikle ilşikilidir (80). Birçok araştırmacı, anormal HRR’yi egzersizden sonraki ilk dakika içinde hasta hala ayakta iken kalp hızının ≥12 atım düşme kapasitesi gösterememesi olarak tanımlamışlar ve anormal HRR’nin hem erkek hem de kadınlarda mortalitenin bağımsız bir belirleyicisi olduğunu 17 saptamışlardır (81). Birinci dakikadaki düşüş ne kadar yüksek ise mortalitenin o kadar az olduğu da saptanmıştır (82). Anormal HRR, azalmış parasempatik tonusu gösteren bir parametredir. Sempatetik hiperaktivite kardiyovasküler yükü ve hemodinamik stresi arttırır ve hastayı endotel disfonksiyona, koroner arter spazmına, sol ventrikül hipertrofisine, ciddi aritmilere, inmeye ve kardiyak nedenlere bağlı mortaliteye duyarlı hale getirir (79). Artmış parasempatetik aktivite ise kalp hızı ve kan basıncını düşürür, iskemik aritmilerin gelişmesini önler (83). Kronotropik yetersizlik ise, egzersiz testi sırasında tahmin edilen maksimum kalp hızının %85’ine ulaşılamaması durumuna verilen addır (84). Egzersizle kalp hızında oluşan değişiklik, vagal tonusun geri çekilmesi ile sempatetik tonustaki artış arasındaki dengeyi yansıttığından, egzersizle kalp hızında görülen anormalliğin otonomik dengedeki anormallikle ilişkili oldugu düşünülmüştür (85). Kronotropik yetersizlik, kardiyak mortalitenin önemli bir göstergesidir (86). Metabolik eşdeğerlilik (MET) oturur durumda ve istirahatteki kişinin tükettiği birim oksijene tekabül etmektedir. Bir metabolik birim beden ağırlığının kilogramı başına dakikada tüketilen 3.5 ml oksijene eşittir (ml O2/kg/dk). ml/dk/kg cinsinden ölçülen VO2’nin 3.5 ml O2/kg/dk ile bölünmesi aktiviteyle ilişkili MET birim sayısını belirlemektedir. İş aktiviteleri birim MET’leri cinsinden hesaplanabilir (87). 18 GEREÇ VE YÖNTEMLER Bu çalışma (23.08.2010 tarih, 04/05 karar numarası, TÜTFEK 2010/24 protokol numaralı belge) Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu tarafından onaylandı (Ek-1). 2010 Ekim- 2011 Şubat tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Uyku Laboratuvarına horlama ve gün içi aşırı uykululuk yakınmasıyla başvuran ve OUSA tanısı alan 54 hasta ve 40 sağlıklı kontrol grubu çalışmaya aşağıdaki dahil etme ve dışlama kriterlerine uygun olarak seçildi (Ek-2). Çalışmaya dahil edilme kriterleri: 1. Uyku apne sendromu tanısı alan 2. Sinüs ritminde olan 3. CPAP kullanmayan hastalar Çalışmaya dahil edilmeme kriterleri: 1. Kalp ritim bozukluğu olan hastalar 2. Otonom sinir sistemini etkileyen ilaç kullanan hastalar 3. Yapısal kalp hastalığı olanlar 4. Kontrol edilemeyen kalp yetersizliği olanlar 5. Kalıcı pacemaker olanlar 6. Diabet mellitus olan hastalar 7. Kronik böbrek yetmezliği 8. Koroner arter hastalığı 9. Antiaritmik ilaç kullanımı 19 Hastaların yaş, cinsiyet, boy, kilo, hipertansiyon, diabetes mellitus, KAH yönünden aile öyküsü, sigara ve alkol kullanımı, EKG, lipid profili ve kullandıkları ilaç verilerine ulaşıldı. Hastaların bazal EKG verileri Nihon Kohden Cardiofax GEM ECG-9020K (Tokyo, Japan) cihazı ile değerlendirildi. EGZERSİZ TESTİ Hastanemiz egzersiz stres testi laboratuvarında bulunan ‘GE Marquette series 2000 treadmill’ cihazı ile yapıldı. İstirahat EKG’si ve kan basıncı kaydı alındıktan sonra teste başlandı. Test Bruce protokolünde yapıldı. Efor boyunca her üç dakikada bir ve istirahat 1.,3. ve 5. dakikada kan basıncı ve 12 derivasyonlu EKG kayıtları alındı. Testi sonlandırma kriteri olarak Amerikan Kalp Derneği’nin belirlediği tanım esas alındı. Bazal kalp hızı, yaşa göre metabolik rezerv, HRR, HR indeksi ve HR rezerv yüzdesi hesaplandı (88) . Metabolik Rezerv (%) = Hastanın test sırasında ulaştığı metabolik eşdeğer (MET) 100 18-0.15 hastanın yaşı HR Rezervi (%) = Maksimum kalp hızı – Bazal kalp hızı 100 220 – Yaş – Bazal kalp hızı Kalp hızı toparlanma zamanı (HRR) = Maksimum kalp hızı – istirahattaki 1. dakika kalp hızı HRR indeksi= HRR/HR Bazal KALP HIZI DEĞİŞKENLİĞİ PARAMETRELERİ Kalp hızı değişkenliğini değerlendirmek için 24 saatlik Holter elektrokardiyografi izlemi uygulandı. Holter izleminde “DMS 300-3A Holter Recorder” yazılımı kullanıldı. KHD analizi için bütün olguların holter kayıtları, artefaktların değerlendirme dışı bırakılması için, manuel olarak değerlendirildi ve ardından otomatik olarak KHD parametleri belirlendi. Kalp hızı değişkenliği parametreleri Avrupa Kardiyoloji ve Kuzey Amerika Pil ve Elektrofizyoloji Cemiyetinin önerilerine göre değerlendirildi (4). Zaman alan parametrelerinden SDNN, SDANN, RMSSD ve PNN50 kullanıldı. Frekans alan parametrelerinden ise HF (0.15-0.40 Hz), LF (0.04-0.15) ve LF/HF oranı belirlendi. HF ve LF değerleri normalize edildi (HF nu=100 x HF power / Total power ve LF nu= 100 x LF power / Total power) (89). 20 EKOKARDİYOGRAFİ Tüm hastaların ve kontrol grubundan transtorasik ekokardiyografik kayıtları alındı. EKG monitörizasyonu yapıldıktan sonra sol lateral dekübit pozisyonda “ Vivid 7 Pro, General Electric Medical Systems, Milwaukee, Wisconsin ” ekokardiyografi cihazı 2.5-3.5 MHz transdüser kullanılarak, parasternal uzun eksen, parasternal kısa eksen, apikal dört boşluk, apikal iki boşluk görüntüler kullanıldı. İSTATİSTİKSEL ANALİZ İstatistiksel değerlendirme, AXA507C775506FAN3 seri numaralı STATISTICA AXA 7.1 istatistik programı kullanılarak yapıldı. Ölçülebilen verilerin normal dağılıma uygunlukları tek örnek Kolmogorov Smirnov testi ile bakıldıktan sonra normal dağılım gösterenler için gruplar arası kıyaslamalarda varyans analizi ve post-hoc Tamhane ve Bonferroni testi normal dağılım göstermeyenler için ise kıyaslamalarda varyans analizi ve Kruskal-Wallis Mann Whitney U testi kullanıldı. Değişkenler arası ilişki değerlendirilmesinde Spearman ve Pearson korelasyon analizi kullanıldı. Niteliksel verilerde Pearson χ2 testi kullanıldı. Tanımlayıcı istatistikler olarak Median (Min-Max) değerleri ve aritmetik ortalama±standart sapma verildi. Tüm istatistikler için anlamlılık sınırı p<0.05 olarak seçildi. 21 BULGULAR SAĞLIKLI KONTROL GRUBU VE OBSTRÜKTİF UYKU APNE SENDROMU’LU HASTALARIN KLİNİK VE LABORATUVAR VERİLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI Çalışmaya 54 OUAS ve 40 kontrol grubu (grup 1) olmak üzere toplam 94 hasta alındı. Obstrüktif uyku apne sendromu tanısı alan hastalar AHİ’ye göre gruplandırıldı. Apne hipoapne indeksi 5-15 arasında olan hafif şiddetteki OUAS’lu hastalar çalışmamızda yoktu. Dolayısıyla bizim hasta grubumuz orta ve ciddi OUAS olan hastalardan oluşmaktaydı. Apne hipoapne indeksi 15-30 arasında olanlar orta ciddiyette OUAS (grup 2, n=20) ve AHİ ≥ 30 olanlar ciddi OUAS hastaları (grup 3, n=34) idi. Her üç grubun demografik verileri Tablo 2’de verilmiştir. Sistolik ve diyastolik kan basınçları, cinsiyet, AKŞ ve lipid profili açısından gruplar arasında fark yoktu. Klinik ve demografik verileri karşılaştırıldığında grup 2 ve 3’teki hastalar grup 1’deki hastalardan daha yaşlı idi (sırasıyla 47.6 8.8 yıl, 51.8 8.9 yıl, 55.6 10.9 yıl p=0.037). VKİ açısıdan değerlendirildiğinde ise grup 1 ve grup 3 arasında anlamlı fark vardı (sırasıyla 29.3 3.6, 33.6 7.2 p=0.009). Grup 3’deki hastaların ortalama O2 satürasyonu (Ort SO2) grup 2’dekilerden belirgin olarak düşüktü (sırasıyla 87.9 4.9 ve 93.8 2.1 p=0.001). Sol ventrikül çapları ve EF arasında gruplar arasında fark yoktu. 22 Tablo 1. Obstrüktif uyku apnesi sendromu ve sağlıklı kontrol grubunun klinik ve laboratuvar verileri Değişken Yaş (yıl) Erkek/Kadın (n,%) VKİ (kg/ m²) BSA (m²) SKB (mmHg) DKB (mmHg) AKŞ (mg/dl) TG (mg/dl) KOL (mg/dl) LDL(mg/dl) HDL(mg/dl) nonHDL(mg/dl) Ortalama SO2 (%) SVSSÇ (mm) SVDSÇ (mm) SVEF (%) Grup 1 (n=40) 47.6 8.8 46 (31-67) 26/14 (%65/35) Grup 2 (n=20) 51.8 8.9* 53.5 (29-64) 14/6 (%70/30) Grup 3 (n=34) 55.6 10.9* 57 (25-79) 23/11(%67.6/32.4) İstatistik Değeri P=0.037 X2=4.33 P=0.095 X2=4,70 P=0.009 29.3 3.6 31.9 4.9* 33.6 7.2* X2=9.32 28.7(19.0-35.4) 30.3 (23.6-43.0) 33.0 (19.5-54.2) P=0.914 2.0 0.2 2.0 0.2 2.0 0.2 F=0.089 P=0.949 110.0 14.5 111.0 17.7 112. 1 15.5 110.0(90.0-130.0) 110.0(90.0-150.0) 110.0(90.0-150.0) X2=0.004 P=0.311 70.3 5.8 68.3 5.0 70.1 5.3 X2=2.33 70.0(60.0-80.0) 70.0(60.0-80.0) 70.0(60.0-80.0) P=0.950 95.6 9.8 96.3 7.9 101.7 9.9 94.5(73.0-116.6) 95.0(85.0-111.0) 102.5(71.0-131.0) X2=0.004 P=0.578 183.4 86.2 195.1 102.8 181.3 91.9 173.0(26.0-513.0) 201.0(45.0-449.0) 165.0(63.0-432.0) X2=0.31 P=0.126 195.3 29.6 210.9 37.3 198.2 43.5 198.5(133.0-254.0) 213.5(143.0-293.0) 189.5(138.0-344.0) X2=2.33 P=0.140 133.4 29.5 150.6 45.7 147.9 38.7 136.2(66.3-188.0) 148.4(76.0-221.0) 140.1(103.0-284.8) X2=2.17 P=0.736 45.7 9.4 48.8 14.9 46.6 10.5 X2=0.11 45.9(29.3-69.6) 44.6(31.2-92.6) 44.1(28.9-67.8) P=0.175 149.6 29.4 162.0 43.4 151.7 39.4 154.1(84.9-215.0) 167.6(75.4-251.0) 145.3(99.7-281.1) X2=1.84 P=0.001 93.8 2.1 87.9 4.9** t=5.101 94.0(86.4-96.0) 89.0(75.0-96.7) p=0.918 29.9 3.3 29.9 3.5 31.2 6.7 X2=0.010 29.0(24.0-38.0) 29.5(24.0-36.0) 31.0(22.0-53.0) P=0.967 49.5 3.5 49.1 3.8 49.1 5.7 F=0.034 50.0(42.0-+55.0) 49.5(43.3-56.0) 49.0(39.0-63.0) P=0.395 69.9 5.9 63.4 7.6 67.2 8.3 X2=1.85 70.5(58.0-80.0) 70.5(51.0-81.0) 68.0(45.6-81.0) Veriler Ortalama standat sapma ve ort min max olarak verildi. Kİ: Vücud kitle indeksi; BSA: Vücud yüzey alanı; SKB: Sistolik kan basıncı; DKB: Diyastolik kan basıncı; AKŞ: Açlık kan şekeri; TG: Trigliserid; KOL: Kolesterol; LDL: Low density lipoprotein; HDL: High density lipoprotein nonHDL: nonHigh density lipoprotein (Total kolesterol-HDL); SVEF: Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu; SVDSÇ: Sol ventrikül diyastol sonu çap; SVSSÇ: Sol ventrikül sistol sonu çap. *: Grup2 grup 1’e karşı anlamlı (P<0.05),**: Grup 3 grup 2’ye karşı anlamlı (p<0.05). 23 SAĞLIKLI SENDROMU’LU KONTROL GRUBU HASTALARIN VE OBSTRÜKTİF EGZERSİZ TESTİ UYKU APNE VERİLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI Yapılan egzersiz testinde hasta ve kontrol grubunda iskemik belirti, hipotansif yanıt, EKG değişikliği ve aritmi gelişmedi. Hastaların Bazal kalp hızı, HRR, HR indeksi, metabolik rezervi, HR rezerv yüzdesi ve MET değerleri Tablo 3’te gösterilmiştir. Bazal kalp hızı grup 2 ve grup 3’de kontrol grubuna göre daha yüksek idi (sırasıyla, 86.4 11.1, 85.5 14.6, 72.3 8.7. p=0.000). HRR parametresi açısından değerlendirildiğinde grup 2 ve 3 grup 1’e göre daha düşüktü (sırasıyla, 22.5 8.9, 19.9 9.5, 31.5 5.1 p=0.000). Gruplar HR indeksi açısından değerlendirildiğinde ise aynı şekilde grup 2 ve 3’de grup 1’e göre anlamlı derecede daha düşük idi (sırasıyla, 0.3 0.13, 0.2 0.13, 0.4 0.08, p= 0.000). Hasta gruplarında (grup 2 ve 3) kontrol grubuna göre HR rezervi daha düşük bulundu (sırasıyla, 68.5 17.6, 60.2 14.0 82.4 7.7, p=0.000). Grup 2 ve 3’ün metabolik rezervi kontrol grubuna göre daha düşük idi (sırasıyla, 68.4 9.0, 68.0 13.6, 91.0 9.2, p=0.000). Yine hastaların MET değerleri istatistiksel olarak daha düşük saptandı (sırasıyla, 6.8 1.1, 6.5 1.1, 9.4 1.3, p=0.000). Bütün bu parametreler açısından değerlendirildiğinde grup 2 ile 3 arasında fark yoktu. Tablo 2. Obstrüktif uyku apnesi sendromu ve sağlıklı kontrol grubunun egzersiz testi verileri Değişken Bazal Kalp Hızı (atım/dk) HRR (atım/dk) HR indeksi HR rezervi (%) Metabolik rezervi (%) MET (ml O2/kg/dk) Grup 1 (n=40) 72.3 8.7 72 (57-90) 31.5 5.1 Grup 2 (n=20) 86.4 11.1* 87.5 (67-103) 22.5 8.9* Grup 3 (n=34) 85.5 14.6* 83 (64-120) 19.9 9.5* 0.4 0.08 0.4 (0.25-0.68) 82.4 7.7 0.3 0.13* 0.25 (0.11-0.61) 68.5 17.6* 0.2 0.13* 0.20 (0.05-0.0059 60.2 14.0* 91.0 9.2 92.0(63.0100.0) 9.4 1.3 9.0(7.0-12.0) 68.4 9.0* 68.0(39.0-82.0) 68.0 13.6* 68.0(30.0-93.0) İstatistik Değeri P=0.000 F=18.52 P=0.000 F=22.22 P=0.000 X2=40.586 P=0.000 F=28.55 P=0.000 X2=33.64 6.8 1.1* 7.0(3.3-9.0) 6.5 1.1* 6.4(3.3-9.0) P=0.000 X2=31.07 Veriler 0rtalama standart sapma ve ort min max olarak verildi. HRR: Heart rate recovery; MET: Metabolik eşdeğerli HR: Kalp hızı, *: Grup2 grup 1’e karşı anlamlı (P<0.05) 24 SAĞLIKLI KONTROL GRUBU VE OBSTRÜKTİF UYKU APNE SENDROMLU HASTALARIN 24 SAAT ELEKTROKARDİYOGRAFİ HOLTER VERİLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI Kalp hızı değişkenliğinin zaman ölçümleri holter parametreleri açısından grup 2 ve 3’te grup 1’e göre SDANN ve SDNN’de istatistiki anlamlı düşüklük belirlendi (sırasıyla, p=0.000 ve p=0.000). PNN50 ve RMSSD’de ise gruplar arasında anlamlı fark saptanmadı. Kalp hızı değişkenliğinin frekans ölçümleri değerlendirildiğinde HF ve LF/HF açısından grup 2 ve 3’te grup 1’e göre istatistiki olarak daha yüksekti (sırasıyla, p=0.000, p=0.000). LF değerleri açısından istatistiksel olarak fark saptanmadı (Tablo 3). Tablo 3. Obstrüktif uyku apnesi sendromu ve sağlıklı kontrol grubunun kalp hızı değişkenliğinin parametreleri Değişken SDANN (ms) Grup 1 (n=40) 109.0 24.9 Grup 2 (n=20) 82.5 15.6* Grup 3 (n=34) 84.5 17.9* SDNN (ms) 118.2 26.0 88.1 13.8* 89.8 19.8* PNN50 (%) 5.6 4.0 4.0(0.0-14.0) 26.2 6.3 7.4 5.7 6.5(0.0-18.0) 28.8 9.0 5.3 4.4 4.5(0.0-19.0) 28.2 8.2 18.3 9.6 18.5(4.7-44.5) 3.2 1.8 2.5(0.68-8.0) 2.5 0.8 2.3(1.2-4.5) 21.4 4.7 21.2(2.6-29.9) 7.2 3.6* 6.4(2.7-12.4) 4.0 1.8* 3.5(1.8-8.1) 18.8 6.1 18.3(2.2-32.0) 6.5 3.2* 5.9(0.08-12.4) 4.2 2.0* 3.8(1.3-11.0) RMSSD (ms) LF (Hz) HF(Hz) LF/HF oranı İstatistik Değeri P=0.000 F=16.89 P=0.000 F=20.44 P=0.306 X2=1.049 P=0.528 F=0.64 P=0.115 X2=0.063 P=0.000 X2=12.85 P=0.000 X2=12.31 Veriler 0rtalama standart sapma ve ort min max olarak verildi. SDANN: Standard deviation of the averages NN interval; SDNN: Standard deviation of the NN interval LF: Düşük frekans; HF: Yüksek frekans; LF/HF oranı: Düşük frekans/ Yüksek frekans oranı. *: Grup2 grup 1’e karşı anlamlı (P<0.05). . 25 TARTIŞMA Obstrüktif uyku apne sendromu, uyku sırasında belirgin hipoksiye yol açan, tekrarlayan epizodlarla üst solunum yolu obstrüksiyonu ile karekterize bir hastalıktır. Çeşitli klinik ve epidemiyolojik çalışmalarda OUAS ile kardiyovasküler mortalite ve morbidite arasındaki ilişki gösterilmiştir (90). Kardiyovasküler hastalıklar ve OUAS arasındaki bu ilişkiyi açıklayan mekanizmalardan birisi otonom sinir sisteminde oluşan değişikliklerdir (91). Obstrüktif uyku apne sendromunda tekrarlayan solunum olaylarının, hipoksi ataklarının ve uyku yoksunluğunun sempatik sinir sistemi aktivasyonuna yol açtığı gösterilmiştir. Otonom sinir sistemi ise uyku sırasında oluşan kardiyovasküler değişikliklerde önemli role sahiptir (91). Kronik sempatetik hiperaktivite kardiyovasküler yükü ve hemodinamik stresi arttırır ve hastayı, endotel disfonksiyonuna, koroner spazma, LV hipertrofisine ve aritmilere maruz bırakır (92). Artmış vagal aktivite ise iskemiye bağlı aritmi gelişmesini önler, kan basıncını ve kalp hızını düşürür (93). Obstrüktif uyku apne sendromlu hastalarda otonom sinir sisteminin aktivitesini değerlendirmek için kullanılan yöntemlerden biri de KHD’nin spektral analizidir. Yapılan çalışmalarda otonom disfonksiyonun bir göstergesi olan KHD ile aritmiler arasında ilişki olduğu gösterilmiştir (5). Ayrıca yapılan çalışmalarda otonom disfonksiyonu değerlendirmek amacıyla egzersiz sonlandıktan sonra birinci dakikadaki HRR de kullanılmıştır. Kalp hızının toparlanma zamanı parasempatik tonusdaki azalmayı gösteren kolay uygulanabilen noninvaziv bir yöntemdir (94). Biz çalışmamızda, kardiyovasküler mortalite ve morbiditenin altında yatan mekanizmalardan biri olan otonom sinir sistemi üzerine, OUAS’ın etkisini araştırdık. 26 Çalışmamızda orta ve ciddi OUAS’lı hastalarda, otonom disfonksiyonun bir ölçütü olan HRR ve HR indeksi değerlerini, kontrol grubuna göre daha düşük bulduk. Bu da bize bu hastalarda parasempatik tonus azalışını göstermektedir. Obstrüktif uyku apne sendromu ile birlikte bulunabilen bir çok klinik tablo ile HRR arasındaki ilişki yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Maeder ve ark (95)’nın yaptığı çalışmada da bizim çalışmamızla uyumlu olarak HRR değerinin OUAS’lı hastalarda daha düşük olduğu ve hastalığın ciddiyeti ile orantılı olduğu gösterilmiştir. Ancak biz çalışmamızda orta ve ciddi OUAS’lı hastalar arasında HRR açısından fark saptamadık. Metabolik rezerv yüzdesi ve HR rezerv yüzdesi daha düşük idi. Ayrıca bizim hasta grubumuzun bazal kalp hızının kontrol grubuna göre yüksek olması artmış sempatik aktivasyonun göstergelerinden birisidir. Kalp hızı değişkenliği kalbin otonom sinir sistemi aktivitesini yansıtan bir parametredir. Kalp hızı değişkenliği ile efferent kardiyak sempatik-parasempatik modülasyon sinüs nodu seviyesinde ölçülebilmektedir. OUAS olan hastalarda KHD’nin incelenmesi ile apne/hipopne dönemlerinde, sempatik nöral aktivitenin belirgin olarak arttığı gösterilmiştir (96). SDNN, global kalp hızı değişkenliğinin göstergesi olarak kabul edilmektedir ve toplam nörokardiyak inputu temsil eder. SDNN’de azalma, sempatik ve parasempatik sistemin anormal etkileşimini yansıtmaktadır. Bu çalışmada OUAS’lı hastalarda KHD’nin zaman ölçümleri parametrelerinin kontrol grubuna göre belirgin azaldığını tespit ettik (sırasıyla, SDANN p=0.000 ve SDNN p=0.000). Ancak parasempatik tonus artışını gösteren RMSSD ile PNN50 açısından kontrol grubu ile hasta grupları arasında fark saptamadık (sırasıyla p=0.306, p=0.528). Kalp hızı değişkenliğinin frekans ölçümleri değerlendirildiğinde ise parasempatik tonus göstergesi olan HF’nin hasta gruplarında kontrol grubuna göre daha yüksek olduğu, Sempatik-parasempatik sistemi gösteren LF’nin gruplar arasında farklı olmadığı ve LF/HF oranının daha yüksek olduğunu bulduk. LF/HF oranının yüksek olması, artmış sempatik tonusun göstergesidir. HF oranları açısından baktığımızda hastalarımızda artmış vagal aktivite olduğu söylenebilir. Ancak zaman ölçümleri analizlerinde (RMSSD ve PNN50) hasta grubunda yüksek vagal aktiviteyi gösteren sonuçlar elde etmedik. Aytemir ve ark. (89)’nın yaptığı çalışmada da bizim çalışmamıza benzer olarak OUAS’lı hastalarda SDNN’nin daha düşük olduğu, RMSSD ve PNN50 açısından ise kontrol gubu ile OUAS grubunda anlamlı fark olmadığı gözlendi. Bu çalışmanın 24 saatlik verileri incelendiğinde zaman ve frekans alan ölçümleri arasında parasempatik tonusu gösteren veriler arasında uyumsuzluk bulunduğu gözlendi. Bunun nedeni muhtemelen zaman ölçümleri analizlerinin, frekans analizlerine göre daha stabil bir indeks olması ve solunuma bağlı kalp hızı değişimlerinden daha az 27 etkilenmesine bağlı olmasıdır (4). Ayrıca egzersiz testinden elde ettiğimiz HRR ve HR indeksi değeri de bu hastalarda azalmış vagal aktivite olduğunu göstererek zaman ölçümü analizini desteklemektedir. Sonuçta bu veriler bize OUAS’lı hastalarda sempatik sinir sisteminin aktive olduğunu ve parasempatik tonus açısından ise azalmış tonusa sahip olduklarını göstermiştir. Yapılan çalışmalarda bu sempatik aktivite artışının uyku sırasında olduğu gözlenmiştir (97). Bizim verilerimiz ise bu uyku sırasındaki sempatik aktivitenin, gün boyu sürdüğünü göstermektedir. OUAS’lı hastalardaki bu sempatik aktivite artışı tekrarlayıcı apnelerle açıklanabilir (98). Burada dikkat çekici olan sempatik sinir sistemi aktivasyonunun, OUAS olan hastalarda 24 saat boyunca sürüyor olmasıdır. Bu kronik sempatik aktivasyonun, OUAS ile kardiyovasküler morbidite arasındaki ilişkide önemli rol aldığı düşünülmektedir (99). Çalışmamızın en önemli sınırlayıcısı bu OUAS’lı hastalarda aritmi gelişiminin prospektif olarak takip edilmemiş olmasıdır. Otonom disfonksiyonun değerlendirilmesinde kullanılan ve noninvaziv yöntemlerden olan kalp hızı türbülansı ve miyokardiyal vulnerabilitenin bir göstergesi olan QT dinamisite parametresinin kullanılmamış olması bir diğer sınırlayıcı faktördür. Çünkü yalnızca KHD’nin hem erken atımlardan hem de solunumdan etkilenmesi değerini azaltmıştır. Sonuç olarak, OUAS, HRR, HR indeksi ve KHD parametrelerindeki kötüleşme ile belirgin olarak ilişkilidir. Hastalarımızda, azalmış HRR ve HR indeksi azalmış parasempatik tonusu, artmış bazal kalp hızı ve KHD parametreleri ise artmış sempatik aktivasyonu göstermiştir. OUAS’lı hastalarda, kardiyovasküler mortalite ve morbiditede önemli rol oynayan otonom sinir sistemi disfonksiyonunun tanısında, egzersiz testi ve KHD parametrelerinin değerlendirilmesi noninvaziv, kolay ulaşılabilir ve kolay uygulanabilir bir yöntemdir. 28 SONUÇLAR Bu çalışma, obstrüktif uyku apne sendromunun otonom disfonksiyon üzerine etkisini değerlendirmek için Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Kliniği’nde yapılmıştır. Sonuç olarak; 1. Orta ve ciddi OUAS’lı hastalarda, otonom disfonksiyonun bir ölçütü olan HRR ve HR indeksi değerini, kontrol grubuna göre daha düşük bulduk. Bu da bize bu hastalarda parasempatik tonus azalışını göstermektedir. Ancak biz çalışmamızda orta ve ciddi OUAS’lı hastalar arasında HRR ve HR indeksi açısından fark saptamadık. Ayrıca hasta grubumuzun bazal kalp hızı daha yüksekti. 2. Bizim hasta grubumuzun HR rezervi ve metabolik rezervi daha düşük idi. 3. OUAS’lı hastalarda KHD’nin zaman ölçümleri parametrelerinin (SDNN ve SDANN) kontrol grubuna göre belirgin azaldığını tespit ettik. Ancak parasempatik tonus artışını gösteren RMSSD ile PNN50 açısından kontrol grubu ile hasta grupları arasında fark saptanmadı. 4. Kalp hızı değişkenliğinin frekans ölçümleri değerlendirildiğinde ise sempatik- parasempatik sistemi gösteren LF’nin gruplar arasında farklı olmadığı ve LF/HF oranının daha yüksek olduğunu bulduk. LF/HF oranının yüksek olması artmış sempatik tonus göstergesidir. Bu sonuçlarımıza göre, OUAS’lı kardiyovasküler mortalite ve morbidite önemli rol oynayan otonom sinir sistemi disfonksiyonunun tanısında noninvaziv, kolay ulaşılabilir ve kolay uygulanabilir bir yöntem olan egzersiz testi ve KHD parametrelerinin değerlendirilmesi uygun olacaktır. 29 ÖZET Obstrüktif uyku apne sendromunda otonom disfonksiyon, sempatik sinir aktivite artışı ve parasempatik tonus azalış ile ilişkilidir. Çeşitli klinik ve epidemiyolojik çalışmalarda obstrüktif uyku apne sendromu ile kardiyovasküler mortalite ve morbidite arasındaki ilişki gösterilmiştir. Bizim amacımız, kalp hızı değişkenliği ve egzersiz testi parametrelerini kullanarak, kardiyovasküler mortalite ve morbiditenin altında yatan mekanizmalardan biri olan otonom sinir sistemi üzerine, obstrüktif uyku apne sendromunun etkisini araştırmaktır. Çalışmamızda ciddi obstrüktif uyku apne sendromlu (apne hipoapne indeksi ≥ 30, n=34) ve orta derecede obstrüktif uyku apne sendromulu obstrüktif uyku apne sendromu (apne hipoapne indeksi 15–30, n=20) olan hastalar, obstrüktif uyku apne sendromulu olmayan sağlıklı gönlüler (n=40) ile karşılaştırıldı. Kalp hızı değişkenliği analizinde otonom sinir sistemi dengesi obstrüktif uyku apne sendromlu hasta grubunda sempatik sistem lehine değişim gösterdi. 24 saatlik incelemede tüm normal R-R intervallerinin standart sapması ve kayıtlardaki tüm 5 dakikalık segmentlerde R-R intervallerinin oranı tüm obstrüktif uyku apne sendromulu hastalarda anlamlı olarak düşükken yüksek frekans ve düşük frekans/yüksek frekans oranı anlamlı olarak yüksekti. Sempatovagal dengeyi gösteren düşük frekans/yüksek frekans oranı bizim çalışmamızda belirgin olarak yüksekti. Obstrüktif uyku apne sendromlu hastalarda sempatik tonus artışını gösterdik. Biz çalışmamızda kalp hızı toparlanmasını ciddi ve orta obstrüktif uyku apne sendromlu hastalarda kontrol grubuna göre belirgin olarak daha düşük bulduk. Anormal kalp hızı toparlanması değerleri azalmış parasempatik tonusun belirteci olup bir otonum disfonksiyon göstergesidir. Ayrıca hasta grubumuzda sempatik aktivasyonun bir göstergesi olan bazal kalp hızını daha yüksek olarak bulduk. 30 Bizim sonuçlarımız, obstrüktif uyku apne sendromlu hastalarda otonom sinir sistemi disfonksiyonunu belirlemede, noninvaziv bir metod olan kalp hızı değişkenliği ve egzersiz parametrelerinin kullanılanılabileceğini göstermiştir. Anahtar kelimeler: Obstrüktif uyku apne sendromu, otonom sinir sistemi disfonksiyonu, kalp hızı toparlanma zamanı, kalp hızı değişkenliği. 31 IMPACT OF OBSTRUCTIVE SLEEP APNEA SYNDROME ON AUTONOMIC DYSFUNCTION SUMMARY Obstructive sleep apnea syndrome is associated with autonomic dysfunction, either due to increased sympathetic nerve activity or decreased parasympathetic tone. Obstructive sleep apnea syndrome has been linked to cardiovascular morbidity and mortality in several epidemiological and clinical stuydy. The aim of this study was to show the effects of obstructive sleep apnea syndrome on predictors of arrhythmias by the evaluation of heart rate variability and heart rate recovry reflecting the autonomic dysfunction. Patients with severe obstructive sleep apnea syndrome apnea–hypopnea index ≥ 30, n=34) and patients with mild to moderate obstructive sleep apnea syndrome (apnea–hypopnea index 5–30, n=20) were compared to without obstructive sleep apnea syndrome (control grup, n=40) in the present study. In heart rate variability analysis, autonomic balance changed in favor of sympathetic system in obstructive sleep apnea syndrome patients. Standard deviation of the normal-to-normal interval and standard deviation of the averages normal-to-normal interval in all 24 hour were significantly decreased whereas, high frequency and low frequency/high frequency ratio were significantly increased in obstructive sleep apnea syndrome patients. The low frequency/high frequency ratio, which represents sympatho-vagal balance, was significantly higher in patients with obstructive sleep apnea syndrome in our study. Sympathetic nervous system was found to be affected in obstructive sleep apnea syndrome. Our study showed that heart rate recovry was significantly lower in patients with severe and mild obstructive sleep apnea syndrome compared to control group. Abnormal heart 32 rate recovery heart rate recovry reflects decreased parasympathetic outflow and is a measure of autonomic dysfunction. Our results may indicate that heart rate variability parameters and heart rate recovry can be useful noninvasive methods that may detect autonomic nervous system dysfunction in obstructive sleep apnea syndrome. Keywords: Obstructive sleep apnea syndrome, autonomic nervous system dysfunction, heart rate recovery, heart rate variability. 33 KAYNAKLAR 1. Guilleminault C, Tilkian A, Dement WC. The sleep apnea syndromes. Ann Rev Med 1976; 27:465-84. 2. Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J, Weber S, Badr S. The occurence of sleep disordered breathing among middle aged adults. N England J Med 1993;328:1230-35. 3. Bonsignore MR, Marrone O, Insalaco G, Bonsignore G. The cardiovascular effects of obstructive sleep apnoeas: analysis of pathogenic mechanisms. Eur Respir J 1994;7(4):786-805. 4. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability: Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. European Heart Journal 1996;17:354-81. 5. Verrier RL, Kirby DA. Sleep and cardiac arrhythmias. Ann NY Acad Sci 1988;533:23851. 6. Imai K, Sato H, Hori M, Kusuoka H, Ozaki H, Yokoyama H, et al. Vagally mediated heart rate recovery after exercise is accelerated in athletes but blunted in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1994;24:1529-35. 7. Young T, Peppard PE, Gottlieb DJ. Epidemiology of obstructive sleep apnea: a population health perspective. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1217-39. 8. The report of an American Academy of Sleep Medicine Task Force. Sleeprelated breathing disorders in adults: recommendations for syndrome definition and measurement techniques in clinical research. Sleep 1999; 22(5):667-89. 9. Fleetham J. Sleep disordered breathing awoken – Editorial. Thorax 2004;59:5-6. 10. Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J, Weber S, Badr S. The occurrence of sleepdisordered breathing among middle-aged adults. N Engl J Med 1993;328:1230-35. 34 11. Köktürk O, Tatlıcıoğlu T, Kemaloğlu Y, Fırat H, Çetin N. Habitüel horlaması olan olgularda obstrüktif uyku apne sendromu prevelansı. Tüberküloz ve Toraks 1997;45:7-11. 12. Partinen M, McNicholas T. Epidemiology, morbidity and mortality of the sleep apnoea syndrome. European Respiratory Monograph 1998;10:63-74. 13. Resta O, Bonfitto P, Sabato R, De Pergola G, Barbaro MP. Prevalence of obstructive sleep apnoea in a sample of obese women: effect of menopause. Diabetes Nutr Metab 2004;17(5):296-303. 14. Ross SD, Sheinhait IA, Harrison KJ, Kvasz M, Connelly JE, Shea SA, et al. Systematic review and metaanalysis of the literature regarding the diagnosis of sleep apnea. Sleep 2000; 23(4):519-32. 15. Palmer LJ, Redline S. Genomic approaches to understanding obstructive sleep apnea. Respir Physiol Neurobiol 2003;135:187-205. 16. Fogel RB, Malhotra A, White DP. Sleep 2: Pathophysiology of obstructive sleep apnoea/hypopnoea syndrome. Thorax 2004;59:159-63. 17. Olson LG, King MT, Hensley MJ, Saunders NA. A community study of snoring and sleepdisordered breathing symptoms. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:707-10. 18. Krieger J. Clinical presentations of sleep apnoea. European Respiratory Monograph 1998:10:75-105. 19. Strohl K, Redline S. Recognition of obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 1996;154;279-89. 20. Stradling JR, Crosby JH. Predictors and prevalence of obstructive sleep apnoea and snoring in 1001 middle aged men. Thorax 1991;46:85-90. 21. Deegan PC, McNicholas WT. Pathophysiology of obstructive sleep apnoea. European Respiratory Monograph 1998;10:28-62. 22. Demir AU, Şahin A. Obstrüktif uyku apnesi (OUAS) patofizyolojisi ve tanım. Oto A (editor). Türk Kardiyoloji Seminerleri 2004;4:564-73. 23. Schlosshan D, Elliott MW. Sleep-3: Clinical presentation and diagnosis of the obstructive sleep apnoea hypopnoea syndrome. Thorax 2004;59:347-52. 24. Cutler MJ, Hamdan AL, Hamdan MH, Ramaswamy K, Smith ML. Sleep Apnea: From the Nose to the Heart. J Am Board Fam Pract 2002;15:128-41. 25. Seals DR, Suwarno NO, Dempsey JA. Influence of lung volume on sympathetic nevre discharge in normal humans. Circ Res 1990;67(1):30-141. 26. Morgan BJ, Denahan T, Ebert TJ. Neurocirculatory consequences of negative intrathoracic pressure vs asphyxia during voluntary apnea. J Appl Physiol 1993;74(6):2969-75. 35 27. Morgan BJ, Crabtree DC, Palta M, Skatrud JB. Combined hypoxia and hypercapnia evokes long-lasting sympathetic activation in humans. J Appl Physiol 1995;79(1):205-13. 28. Somers VK, Dyken ME, Clary MP, Abboud FM. Sympathetic neural mechanisms in obstructive sleep apnea. J Clin Invest 1995;96(4):1897-904. 29. Garrigue S, Bordier P, Barold S Serge, Clementy J. Sleep apnea:a new indication for cardiac pacing? PACE 2004;27:204-11. 30. Mansfield D, Naughton MT. Obstructive sleep apnea, congestive heart failure and cardiovascular disease. Heart Lung Circ 2005;14S:2-7. 31. Stoohs R, Guilleminault C. Cardiovascular changes associated with obstructive sleep apnea syndrome. J Appl Physiol 1992;72(2):583-89. 32. Dursunoğlu N, Durdunoğlu D. Obstrüktif uyku apnesi sendromu, endotel disfonksiyonu ve koroner ateroskleroz. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2005;53(3):299-306. 33. Carlson JT, Rangemark C, Hedner JA. Attenuated endothelium dependent vascular relaxation in patients with sleep apnea. J Hypertens 1996;14:577-84. 34. Kraiczi H, Caidahl K, Samuelsson A, Peker Y, Hedner J. Impairment of vascular endothelial function and left ventricular filling: association with the severity of apneainduced hypoxemia during sleep. Chest 2001;119:1085-91. 35. .Phillips BG, Narkiewicz K, Pesek CA, Haynes WG, Dyken ME, Somers VK. Effects of obstructive sleep apnea on endothelin-1 and blood pressure. J Hypertens 1999;17:61-6. 36. Gislason T, Almqvist M. Somatic diseases and sleep complaints: an epidemiological study of 3201 Swedish men. Acta Med Scand 1987;221:475-81. 37. Akashiba T, Minemura H, Yamamoto H, Kosaka N, Saito O, Horie T. Nasal continuous positive air pressure changes blood pressure `non dippers' to `dippers' in patients with obstructive sleep apnea. Sleep 1999;22:849-53. 38. Portaluppi F, Provini F, Cortelli P, Plazzi G, Bertozzi N, Manfredini R, et al. Undiagnosed sleep-disordered breathing disorders among male non-dippers with essential hypertension. J Hypertens 1997;15:1227-33. 39. Peppard PE, Terry Y, Palta M, Skatrud J. Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension. N Engl J Med 2000;342:1378-84. 40. Duran J, Esnaola S, Rubio R, Iztueta A. Obstructive sleep apnea-hypopnea and related clinical features in a population-based sample of subjects aged 30 to 70 yr. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:685-89. 41. Lavie P, Herer P, Hoffstein V. Obstructive sleep apnoea syndrome as a risk factor for hypertension: a population study. BMJ 2000; 320:479-82. 42. Logan AG, Perlikowski SM, Mente A, Tisler A, Tkacova R, Niroumand M, et al. High prevalence of unrecognized sleep apnea in drug-resistant hypertension. J Hypertens 2001;19: 2271-77. 36 43. Javaheri S, Parker TJ, Liming JD, Corbett WS, Nishiyama H, Wexler L, et al. Sleep apnea in 81 ambulatory male patients with stable heart failure: types and their prevalences, consequences and presentations. Circulation 1998;97:2154-9. 44. Wilcox I, McNamara SG, Dodd MJ, Sullivan CE. Ventilatory control in patients with sleep apnea and left ventricular dysfunction: comparison of obstructive and central sleep apnea. Eur Respir J 1998;11:7-13. 45. Tkacova R, Niroumand M, Lorenzi-Filho G, Bradley TD. Overnight shift from obstructive to central apneas in patients with heart failure: role of PCO2 and circulatory delay. Circulation 2001;103(2):238-43. 46. Wilcox I, McNamara SG, Wessendorf T, Willson GN, Piper AJ, Sullivan CE. Prognosis and sleep disordered breathing in heart failure. Thorax 1998;53 (Suppl 3):S33-6. 47. Lanfranchi PA, Braghiroli A, Bosimini E. Prognostic value of nocturnal Cheyne-Stokes respiration in chronic heart failure. Circulation 1999;99:1435-40. 48. Sanner BM, Klewer J, Trumm A. Long-term treatment with continuous positive airway pressure improves quality of life in obstructive sleep apnoea syndrome. Eur Respir J 2000;16:118-22. 49. Laaban JP, Pascal-Sebaoun S, Bloch E, Orvoën-Frija E, Oppert JM, Huchon G. Left ventricular systolic dysfunction in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Chest 2002;122:1133-8. 50. Bradley TD, Hall MJ, Ando S, Floras JS. Hemodynamic effects of simulated obstructive apneas in humans with and without heart failure. Chest 2001;119:1827-35. 51. Buda AJ, Pinsky MR, Ingels NB Jr, Daughters GT 2nd, Stinson EB, Alderman EL. Effect of intrathoracic pressure on left ventricular performance. N Engl J Med 1979;301:453-9. 52. Scharf SM, Bianco JA, Tow DE, Brown R. The effects of large negative intrathoracic pressure on left ventricular function in patients with coronary artery disease. Circulation 1981;63:871-5. 53. Cargill RI, Kiely DG, Lipworth BJ. Adverse effects of hypoxaemia on diastolic filling in humans. Clin Sci (Lond). 1995;89(2):165-9. 54. Somers VK, Mark AL, Zavala DC, Abboud FM. Contrasting effects of hypoxia and hypercapnia on ventilation and sympathetic activity in humans. J Appl Physiol 1989;67(5): 2101-6. 55. Kepez A, Aytemir K. Obstrüktif uyku apnesi sendromu ve aritmiler. Türk Kardiyoloji Seminerleri 2004;4(6):591-605. 56. Hamilton GS, Solin P, Naughton MT. Obstructive sleep apnea and cardiovascular disease. Intern Med J 2004;34:420-26. 57. Gula L.J., Krahn A.D., Skanes C. Clinical Relevance of Arrhythmias During Sleep: Guidance for Clinicans. Heart 2004;90:347-52. 37 58. Mooe T, Gullsby S, Rabben T, Eriksson P. Sleep disordered breathing: a novel predictor of atrial fibrillation after coronary bypass surgery. Coron Artery Dis 1996;7:475-78. 59. Kanagala R, Murali NS, Friedman PA, Ammash NM, Gersh BJ, Ballman KV, et al. Obstructive Sleep Apnea and the Recurrence of Atrial Fibrillation. Circulation 2003;107: 2589-94. 60. Gami AS, Pressman G, Caples SM, Kanagala R, Gard JJ, Davison DE, et al. Association of Atrial Fibrillation and Obstructive Sleep Apnea. Circulation 2004;110:364-67. 61. Guilleminault C, Connolly SJ, Winkle RA. Cardiac arrhythmias and conduction disturbances during sleep in 400 patients with sleep apnea syndrome. Am J Cardiol 1983;52:490-4. 62. Weitzenblum E, Krieger J, Apprill M, Vallée E, Ehrhart M, Ratomaharo J, et al. Daytime pulmonary hypertension in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Am Rev Respir Dis. 1988;138(2):345-9. 63. Lattimore JD, Celermajer DS, Wilcox I. Obstructive sleep apnea and cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2003;41:1429-37. 64. Wright J, Johns R, Watt I, Melville A, Sheldon T. Health effects of obstructive sleep apnoea and the effectiveness of continuous positive airway pressure:a systematic review of the research evidence. BMJ 1997;314:851-60. 65. Brooks D, Horner RL, Kozar LF, Render-Teixeira CL, Phillipson EA. Obstructive sleep apnea as a cause of systemic hypertension: evidence from a canine model. J Clin Invest 1997; 99:106-19. 66. Yokoe T, Minoguchi K, Matsuo H, Oda N, Minoguchi H, Yoshino G, et al. Elevated levels of C-reactive protein and interleukin-6 in patients with obstructive sleep apnea syndrome are decreased by nasal continuous positive airway pressure. Circulation 2003;107:1129-34. 67. Gencbay M. Obstrüktif uyku apnesi sendromu ve koroner arter hastalığı. Türk Kardiyoloji Seminerleri 2004;4(6):615-20. 68. Lavie P. Sleep apnea in industrial workers. In Guilleminault C, Lugaresi E, editors. Sleepwake disorders: natural history, epidemiology and long-term evolution. Philadelphia: Lippincott Raven Press, 1983;127-35. 69. Köktürk 0. OUAS epidemiyolojisi, Tüberküloz ve Toraks Dergisi 1998; 46(2):193-201 70. Bixler EO, Vgontzas AN, Ten Have T, Tyson K, Kales A. Effects of age on sleep apnea in men: l. Prevalence and severity. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:144-48. 71. Kleiger RE, Miller JP, Bigger JT, Moss AJ. Decreased heart rate variability and its association with increased mortality after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1987;59:256-62. 72. Versace F, Mozatto M, Tona GM, Cavallero C, Stegagno L. Heart rate variability during sleep as a function of the sleep cycle. Biological Psychology 2003;63:149-62. 38 73. Pagani M, Lombardi F, Guzzetti S, Rimoldi O, Furlan R, Pizzinelli P, et al. Power spectral analysis of heart rate and arterial pressure variabilities as a marker of sympatho-vagal interaction in man and conscious dog. Circ Res 1986;59:178-93. 74. Guilleminault C, Quera-Selva MA, Partinen M, Jamieson A. Women and the obstructive sleep apnea syndrome. Chest 1988;93:104-9. 75. Whittle AT, Marshall I, Mortimore IL, Wraith PK, Sellar RJ, Douglas NJ. Neck soft tissue and fat distribution: comparison between normal men and women by magnetic resonance imaging. Thorax 1999;54:323-28. 76. Brooks LJ, Strohl KP. Size and mechanical properties of the pharynx in healthy men and women. Am Rev Respir Dis 1992;146:1394-7. 77. Guilleminault C. Clinical features and evaluation of obstructive sleep apnea. Sleep Med Rev 1994:667-77. 78. Heimer D, Scharf SM, Lieberman A, Lavie P. Sleep apnea syndrome treated by repair of deviated nasal septum. Chest 1983;84:184-5. 79. Higgins JP, Higgins JA. Electrocardiographic exercise stress testing: An update beyond the ST segment. Int J Cardiol 2007;116:285-99. 80. Desai MY, De la Peña-Almaguer E, Mannting F. Abnormal heart rate recovery after exercise as a reflection of an abnormal chronotropic response. Am J Cardiol 2001;87:11649. 81. Youn HJ, Park CS, Moon KW, Oh YS, Chung WS, Kim JH, et al. Relation between Duke Tredmil Score and coronary flow reserve using transesophageal Doppler echocardiography in patients with microvascular angina. Int J Cardiol 2005;98:403-8. 82. Morshedi-Meibodi A, Larson MG, Levy D, O'Donnell CJ, Vasan RS. Heart rate recovery after treadmill exercise testing and risk of cardiovascular disease events (The Framingham Heart Study). Am J Cardiol 2002;90:848-52. 83. Curtis BM, O’Keefe JH. Autonomic tone as a cardiovascular risk factor: The dangers of chronic fight or flight. Mayo Clin Proc 2002;77:45-54. 84. Spodick DH. Normal sinus heart rate: Sinus tachycardia and sinus bradycardia redefined. Am Heart J 1992;124:1119-21. 85. Freeman JV, Dewey FE, Hadley DM, Myers J, Froelicher VF. Autonomic Nervous System Interaction With The Cardiovascular System During Exercise. Proggress in Cardiovascular Diseases, 2006;48:342-62. 86. Lauer MS, Francis GS, Okin PM, Pashkow FJ, Snader CE, Marwick TH. Impaired chronotropic response to exercise as a predictor of mortality. JAMA 1999;281:524-9. 87. Gibbons RJ, Balady GJ, Beasley JW, Bricker JT, Duvernoy WF, Froelicher VF, et al. ACC/AHA guidelines for exercise testing:A report of the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines (Committee on Exercise Testing). J Am Coll Cardiol 30:260,1997. 39 88. Uğur-Altun B, Altun A, Guldiken S, Tatli E, Kara M, Tuğrul A. Silent Myocardial Ischemia in Middle-Aged Asymptomatic Patients With Type 2 Diabetes in Turkish Population. Angiology 2007;58:535-42. 89. Aytemir K, Deniz A, Yavuz B, Ugur Demir A, Sahiner L, Ciftci O, et al. Increased myocardial vulnerability and autonomic nervous system imbalance in obstructive sleep apnea syndrome. Respiratory Medicine (2007) 101,1277-82. 90. Bliwise DL, Bliwise NG, Partinen M, Pursley AM, Dement WC. Sleep apnea and mortality in an age cohort. Am J Public Health 1988;78(5):544-7. 91. Narkiewicz K, Somers VK. Cardiovascular variability characteristics in obstructive sleep apnea. Autonomic Neuroscience 90 (2001) 89-94. 92. Smith RP, Veale D, Pepin JL, Levy PA. Obstructive sleep apnoea and the autonomic nervous system. Sleep Med Rev 1998;2:69-92. 93. Metra M, Nodari S, D'Aloia A, Bontempi L, Boldi E, Cas LD. A rationale for the use of "blockers as standard treatment for heart failure. Am Heart J 2000;139:511-21. 94. Legramante JM, Iellamo F, Massaro M, Sacco S, Galante A. Effects of a residential exercise training on baroreflex sensitivity and heart rate variability in patients with coronary artery disease: a randomized, controlled study. Circulation 2000;102:2588-92. 95. Maeder MT, Münzer T, Rickli H, Schoch OD, Korte W, Hürny C, et al. Association between heart rate recovery and severity of obstructive sleep apnea syndrome. Sleep Medicine 9 (2008)753-61. 96. Dingli K, Assimakopoulos T, Wraith PK, Fietze I, Witt C, Douglas NJ. Spectral oscillations of RR intervals in sleep apnoea/hypopnoea syndrome patients. Eur Respir J 2003;22:943-50. 97. Gula LJ, Krahn AD, Skanes A, Ferguson KA, George C, Yee Raymond, Klein GJ. Heart rate variability in obstructive sleep apnea: A prospective study and frequency domain analysis. A N E 2003;8(2):144-9. 98. Sforza E, Pichot V, Barthelemy JC, Haba-Rubio J, Roche F. Cardiovascular variability during periodic leg movements: a spectral analysis approach. Clin Neurophysiol 2005 May;116(5):1096-104. 99. Narkiewicz K, Somers VK. Sympathetic nerve activity in obstructive sleep apnea. Acta Physiol Scand 2003;177:385-90. 40 EKLER 41 Ek 1 42
