tc sağlık bakanlığı şişli etfal eğitim ve araştırma hastanesi ııı. dahiliye

advertisement
T.C.
SA LIK BAKANLI I
L ETFAL E
T M VE ARA TIRMA HASTANES
III. DAH L YE KL N
KL N K EF : UZMAN DR FAT H BORLU
C DD SOL KALP YETMEZL
NDE
LEVOS MENDAN UYGULANMASININ PLAZMA
N TERM NAL PRO-BNP DÜZEY NE VE EJEKS YON
FRAKS YONU ÜZER NE ETK LER N N
NCELENMES
UZMANLIK TEZ
DR. RFAN TURSUN
STANBUL 2008
TE EKKÜR
UZMANLIK E
E
TM N
ALDI IM TC SA LIK BAKANLI I
STANBUL
L
ETFAL
T M VE ARA TIRMA HASTANES N N KURUCUSU OLAN MERHUM II. ABDULHAM T HAN’I,
ÇANAKKALE EH T VE GAZ LER M Z RAHMETLE ANIYORUM.
Ç HASTALIKLARI
YARARLANDI IM
YET
HT SASIM SIRASINDA ENG N B LG
MEMDE EME
VE DENEY MLER NDEN
GEÇEN NSANLIK AB DES ÇOK DE ERL KL N K
EF M SAYIN DR.FAT H BORLU’YA,
YAPTI IM ROTASYONLARIMDA KL N KLER NDE ZEVKLE ÇALI TI IM KARTAL E
VE ARA TIRMA HASTANES GÖ ÜS HASTALIKLARI KL N K
TM
EF DR. BENAN ÇA LAYAN VE
B YOK MYA EF DR. NEZAKET EREN’E
ARA TIRMALARIM SIRASINDA HER TÜRLÜ YARDIMLARINI
ES RGEMEYEN KARD YOLOJ
UZMANI
DR.
ERKAN ÖZTEK
N ’E ,
VE HO GÖRÜSÜNÜ
ÇALI MAM SIRASINDA K
DESTEKLER NDEN DOLAYI DE ERL UZMANIMIZ DR. CEMAL BES, DR. EM NE GÜLTÜRK ,DR
FATMA PAKSOY, DR. KAYA KALAN VE DR ABDULLAH AKPINAR’A ,
DE ERL UZMANLARIMIZ DR. KEMAL EROL, DR.AYDA BATUAN DAMAR VE DR. AL
ÖZTÜRK’E
UZUN SÜRED R BERABER ÇALI TI IMIZ
HT SASA AYNI DÖNEMDE BA LADI IM
ARKADA LARIM DR. LHAN HBO, DR.GÖKHAN APUCU, DR.S NAN DAL, DR. TURGAY ULA
DR.D DEM GÜRBÜZ,DR. ÖZLEM KINIK, DR KÜBRA ASLAN VE DR. TALAR KILIÇDA
TÜM II. VE III. DAH L YE KL N
,
’A
NDE ÇALI AN DE ERL AS STAN ARKADA LARIMA
BA TA BA HEM
REM Z MEHTAP HANIM OLMAK ÜZERE TÜM SERV S HE
SEKRETER M Z
KADER
HANIM’A,PERSONEL M ZE
VE
LABORANT
RELER M ZE,
NAZIM
BEY’E
TE EKKÜRLER M SUNARIM
YET
MEMDE SONSUZ EMEKLER GEÇEN KIYMETL ANNE VE BABAMA, LK VE ORTA
Ö REN M MDEK DESTEKLER NDEN DOLAYI EN
VE DESTE
Ç NE
TEM NURETT N
M HAYRUNN SA TURSUN’A TESEKKÜR EDER M.
2
LERO LU’ NA ,ANLAYI
Ç NDEK LER
1 KISALTMALAR
4
2. G R
5
VE AMAÇ
3. GENEL B LG LER
7
4. MATERYAL VE METOD
75
5. BULGULAR
78
6. TARTI MA VE ÖZET
81
7. KAYNAKLAR
86
3
KISALTMALAR
ACE:
Anjiotensin Converting Enzim
ARB:
Anjiotensin Reseptör Blokörleri
DHS :
Duvar Hareket Skor ndeksi
EF:
Ejeksiyon Fraksiyonu
EDV:
End Diastolik Volüm
ECL A:
Elektrokemiluminesans mmunoassey
GMP:
Guanozin Monofosfat
HOKM:
Hipertrofik Obstruktif Kardiyomiyopati
HT:
Hipertansiyon
KY:
Kalp Yetmezli-i
KOAH:
Kronik Obstruktif Akci-er Hastal/-/
LVEF:
Sol Ventrikül Ejeksiyon Fraksiyonlar/
M:
Miyokard nfarktüsü
NYHA:
Newyork Kalp Cemiyeti
NPR:
Natriüretik Peptit Reseptörü
NEP:
Nötral Endopeptidaz
PCWB:
Pulmoner Kapiller Uç Bas/nç
Pro- BNP:
Pro-B tipi Natriüretik peptit
TNF:
Tümör Nekrotizan Faktör
4
GR
VE AMAÇ
Kalp yetersizli i bir hastal k olmay p bir çok hastal
n sonucu olarak ortaya
ç kan klinik bir sendromdur. Kalp yetersizli i; kalbin yap s veya fonksiyonunun anormal
oldu u, dispne, yorgunluk ve s v retansiyonuyla karakterize klinik bir sendromdur. Kalp
yetersizli inin s k nedenleri aras nda; Koroner arter hastal
hastal k, kalp kapak hastal
, hipertansif kardiovaskuler
, dilate kardiyomyopati, infiltratif kardiyomyopati ve
miyokard hipertrofisi yer al r. Kardiyak fonksiyondaki azalma olas l kla biyokimyasal
stimuluslarla ili kili spesifik sinyallerdeki de i ikliklerin ve hücre iskeleti proteinleri,
miyosit sa kal m yollar ve sarkoplazmik retikulum kalsiyum döngüsünde de i ikliklerin
sonucudur ve fonksiyondaki bu azalmay , kardiyak remodelling, nörohumoral ve sitokin
aktivasyonu ve kaç n lmaz olarak kalp hastal
n n ilerlemesine sebep olan miyosit
ölümü izlemektedirTüm geli melere ra men semptomlar n ortaya ç k
ndan sonra KY
giderek artan mortalite, semptomlar n ilerleyi i ve tekrarlayan hastaneye yat larla
karakterize bir tablo çizer.
NYHA (Newyork kalp cemiyeti) s n flamas na göre 3-4. basamak semptomlar
olan hastalarda y ll k mortalite oranlar % 14-18 aras nda de i mektedir.
(Tablo- 1)
Evre
NYHA
A (semptomsuz-hafif)
B (hafif- orta)
C (ileri)
D (ciddi)
I- II
II- III
III- IV
IV
5
Y/ll/k
mortalite
% 2- 5
% 5- 15
% 15- 25
> % 25
Y/ll/k
hastaneye yat/9
< 0.25
0.25- 0.75
0.75- 2
>2
NYHA evre 3 ve 4 teki ciddi kalp yetersizli i olan hastalarda acil
infüzyon tedavisi olarak kullan lan levosimendan farkl bir etki mekanizmas na
sahip yeni ku ak bir inotrop ajand r.1lk kez bulunu u y llar öncesine dayanan,
ancak
kardiyolojik
olarak
önemi
son
zamanlarda
anla lan
Pro-
BNP günümüzde kalp yetmezli inin ön tan s için anlaml bulunmaktad r.pro-B
tipi natriüretik peptit (pro-BNP) ventrikül miyokard nda sentezlenen ama
sadece ventrikül içi volümü, duvar gerginli i, end-diastolik bas nç art
gibi
sol kalp yetmezli i hallerinde cevap olarak plazmaya sal nan bir diüretik
peptitdir. Kalp yetmezli ini te his etmedeki spesifitesi ve sensitivitesi % 95
civar nda oldu u American Collage of Cardiology ve American Heart of
Association pratik klavuzu 2001 de ilan edilmi tir.Henüz asemptomatik kalp
yetmezli i vakalar n belirleme de bile de erli non-invaziv bir yöntemdir.
Biz çal mam zda ciddi sol kalp yetmezli inde levosimendan
uygulanmas n n
plazma
N-Terminal
fraksiyonu üzerine etkilerini inceledik
6
pro-BNP
düzeyine
ve
ejeksiyon
GENEL B LG LER
KALP YETMEZL
Kalp yetersizli!i tan#m#: Kalbe venöz dönü ün ve dolma bas nçlar n n
normal oldu udurumda akut yada kronik ventriküler disfonksiyondan dolay kalbin
dokular n ihtiyac n kar layacak düzeyde yeterli kan pompalamada yetersiz kald
kompleks klinik sendromdur. Ventriküler sistolik disfonksiyon miyokard n kontraktil
gücünün kayb yla karakterizedir. Kompansasyon olarak ventriküler hipertrofi yada
dilatasyon (ventriküler remodeling) e lik eder. Ventriküler disfonksiyon ilerledikçe
nöroendokrin sistemlerde aktivasyon olur. Etyoloji ne olursa olsun, kalp yetersizli i
sendromuna ve sistolik fonksiyon bozuklu una neden olan etmen, miyokard hasar d r.
Miyokard hasar , hücrelerin protein ekspresyonunda ve organellerin tamir süreçlerinde
de i iklikler yaparak miyokard hücrelerinin yap s n fetal fenotipe do ru kayd r r. Bu
durum, miyokard n yeniden ekillenmesinde anahtar rolü oynayan miyosit hipertrofisine
neden olur. A rl kl olarak fetal proteinleri içeren hipertrofik miyosit, kas lma ve gev eme
kusurlar
gösterir
ve
bu
da
hücre
baz nda
kompansasyon
mekanizmalar n n
ba lamas na neden olur. Bu hücresel de i iklikleri yönlendiren, “maladaptif” mediatörler
ayr ca miyosit apoptozisine yol açarak miyokardda daha az kontraktil birim kalmas na
neden olurlar. Miyosit hipertrofisini, kalp bo luklar nda dilatasyonu, intertisyel fibrozu ve
bozulmu
ventriküler
geometriyi
içeren
anatomik
de i iklikler
kardiak
yeniden
ekillenmenin (remodelling) en belirgin özellikleridir. Bu durumun fizyolojik sonuçlar n
7
olu turan mitral anulus geni lemesi ve e lik eden mitral yetersizli i, artm
gerilimi, koroner arter hastal
duvar
olmaks z n geli en miyokard iskemisi, miyokard hasar n
daha da artt rarak miyokard fonksiyon bozuklulu unun ilerlemesine neden olur(1-2).
Sistolik sol ventriküler disfonksiyon normal bo alma kapasitesindeazalmay yans t r. Bu
durumda genellikle EF (ejection fraction) %45 yada daha a a dad r. Genellikle diastolik
volümde kompansatori yükselmeyle birliktedir. 1zole diastolik ventriküler disfonksiyon
yada yetmezli i bir yada iki ventrikülün dolmas yetersiz oldu unda mevcuttur. Burada
ventriküllerin bo alma kapasitesi normaldir. Kal n(hipertrofik) ventriküler duvardan,
infiltratif kardiyomyopatilerden, diastolik dolum için zaman azaltan ta ikardiden dolay
olabilir. Bu durum sonuçta ventriküler dolma bas nc n artt rarak pulmoner ödeme
götürebilir. Konjestif kalp yetmezli i; kompleks ve de i ken i aret ve semptomlar olan,
dispne, çabuk yorulma, ta ipne, ta ikardi, pulmoner raller, kardiyomyopati, ventriküler
galo sesleri ve periferik ödem ihtiva eden klinik sendromdur. Hastalar n ço unda kalp
yetmezli i ve takiben periferik dola mda de i iklikler, sempatik sinir sistemi ve renin
angiotensin sisteminin aktivasyonuyla birlikte konjestif kalp yetmezli i ve anormal
dola msal konjesyon olur(3-4-5-6).
Mekanik yada miyokardiyal anormalliklerden dolay
klinik konjestif kalp
yetmezlikli hastalar n ço unda kalp yetmezli inden önce uzun bir dönem miyokardiyal
disfonksiyon en az ndan istirahatte miyokardiyal hipertrofi ve ventriküler dilatasyon gibi
kompensatuvar mekanizmalarla devam ettirilir. Bu yüzden erken devrelerde hastada
kalp yetmezli i semptomlar az yada s n rl düzeyda olmayabilir. Ba lang çta kardiak
output istirahatta normal s n rlarda olabilir. Ekzersiz ve stres esnas nda kardiak outputta
artma yeterince yükselemez, hatta dü ebilir. Kalp yetmezli i ile birlikte olan di er
8
de i iklikler istirahatte sistemik vasküler dirençte artma ve artm
metabolik ihtiyaçla
birlikte sistemik vasküler dirençte azalmada yetersizlik olur.
ekil 1
Sol ventriküler diastolik ve pulmoner venöz bas nçlarda yükselmeyle beraber
intravasküler dola msal konjesyon oldu unda kapillerlerden interstisyel mesafeye s v
geçi i artar. Pulmoner dola mda geçi h z lenfatik drenaj h z n a arsa pulmoner ödem
geli ir. Sistemik venöz sistemde, artm
juguler venöz bas nç s kl kla görülür ve buna
periferik ödem, hepatomegali e lik edebilir. Hastalar n ço unlu unda konjestif kalp
yetmezli i kronik olarak geli ir ve böbreklerden sodyum ve su retansiyonu ile birliktedir.
Akut kalp yetersizli i ventriküllerin akut iskemisi esnas nda (miyokard infarktüsünde
9
oldu u gibi), ta ikarkiden, kalp kapaklar ve strüktürlerinin rüptüründen dolay olabilir.
Konjestif kalp yetmezli i terimi kardiak orijinli konjesyon olmad kça kullan lmamal d r.
Tablo 2. Framingam kriterleri
Major kriterler
Minör kriterler
Paroksismal nokturnal dispne
Ayak bile i ödemi
Boyun venlerinde distansiyon
Gece öksürü ü
Raller
Efor dispnesi
Kardiyomegali
Hepatomegali
S3 galo
Plevral efüzyon
Akut akci er ödemi
Vital kapasitede azalma,
Artm
Ta ikardi (hr>120 dk)
juguler venöz bas nç
Dola m zaman n uzamas (>25 msn)
Hepatojuguler reflü
Pulmoner ödem, visseral konjesyon
Tedaviye cevap al nmas (5 günde 4.5 kg
daha fazla kilo kayb )
Kalp yetersizli i tan s nda Framingam kriterleri kullan l r.(tablo 2) Tan 1
major yada 1major+1minör kriterle konur(7). Kalp yetersizli i’ nin s n fland r lmas nda
genellikle New York Kalp Derne inin s n flland rlmas kullan l r:
10
KALP YETERS ZL 0 N N PATOGENEZ
Kalp yetersizli i patogenezinde genel olarak geçerli bir mekanizma ortaya
koymak zordur. Patogenezinden önce kalp yetmezli inin ne oldu u konusunda bile
herkesçe kabul edilen ve tüm klinik tablolar kapsayan bir tan m yapmak kolay de ildir.
En s k rastlanan KY tablolar Myokard Kas lma bozuklu unun neden oldu u pompa
yetersizli i tablolar d r. Ancak KY, Kalbin gev eme, geni leyebilme yetersizli ine,
kapaklar n ve di er yap lar n yap sal, fonksiyonel bozukluklar na, vasküler ve humoral
faktörlere de ba l olabilir.
ekil 2
11
Etyolojik, patogenetik ve klinik özelliklerinde görülebilen farkl l klar KY’nin
s n flamalar na da yans r. Sistolik-Diastolik, sa -sol, yüksek debili-dü ük debili, ileri
do ru-geri do ru, akut kronik KY de i ik kriterlere göre yap lan s n flamalard r. Bu
yetersizlik tablolar n n ortak özellikleri dikkate al narak KY, kalbin organizman n
gereksindi i miktarda kan
dokulara pompalayamamas
yada bunu ancak yüksek
diastolik dolu bas nçlar nda sa layabilmesi olarak tarif edilir. Kalp yetersizli inin en s k
rastlanan nedeni myokardial yetersizlik olmakla birlikte KY olmas için myokardial
yetersizli in bulunmas
tan mlanan ve kalp d
her zaman zorunlu de ildir. Dola m yetersizli i olarak
nedenler (h zl ve a r intravasküler volüm art
ve/veya
periferik direnç de i iklikleri) ile geli en tablolar da KY’den ayr l rlar. Hangi etyoloji ve
mekanizma ile meydana gelirse gelsin KY ciddi bir tablodur. Kardiak ve ekstra kardiak
kompansasyon mekanizmalar
bo luklar nda
diastolik
bo anman n
zorla mas na
ile düzeltilmeye çal
bas nçlar n
neden
artmas na,
olur.
l r. Volüm yüklenmesi kalp
bas nç
Diastolik
yüklenmesine,
bas nçlar n
art
ventriküler
konjestif
semptomlar n, at m hacimlerinin azalmas da ileri do ru yetersizlik tablolar n n ana
nedenini olu turur. Bu yüklerin tolerans , miktarlar na sürelerine ve myokard n gev eme,
geni leyebilme (relaksasyon, komplians) ve kontraktilite gibi özelliklerine ba l olarak
de i ir. Kardiak adaptasyon mekanizmalar ventrikül içi diastol sonu bas nc n ve sistol
sonu volümünü korumaya (normal s n rlar içinde tutmaya) yöneliktir. Myokard akut
yüklenmelere kontraktilite de i ikli i ile cevap verir. Akut ard yük ve ön yük art lar nda
myokard kontraktilitesi artar (s rayla Anrep etkisi ve Frank Starling mekanizmas ).
Sempatik tonus ve kan katekolamin
düzeyleri yükselir. Sempatik aktivasyon akut
geli en bir cevap olmakla birlikte yetersizli in sürmesi halinde kronik olarak devrede
kalarak önemli klinik ve prognostik sonuçlar do urur(8). Kronik ön yük ve ard yük
12
art lar na kar
geli en majör myokardial cevap myokard hipertrofisi, ventrikül
dilatasyonu veya bunlar n birlikte geli mesidir. Kronik bas nç yüklenmeleri önce hipertrofi
ile kompanse edilir myokard hipertrofisine ventrikül dilatasyonu da eklendi inde
dekompansasyon ba lam t r. Kronik volüm yüklenmelerinde ise ventrikül dilatasyonu
kompansatuar bir de i ikliktir ve hipertrofiden önce ortaya ç kar. Dilatasyon, ventrikül
diastol sonu bas nc n n a r artmas n önler ancak bir süre sonra ventrikül çap n n ileri
düzeylere varmas ayn aort bas nc kar s nda bile lif k salmas için üretilmesi gereken
duvar gerilimini artt r r (Laplace kanununu). Volüm yüklenmesi at m hacmini ve
dolay s yla aort sistolik bas nc n artt r yorsa duvar gerilimi daha da artar; giderek
dilatasyona hipertrofi de eklenir. Ventrikülün dilate olmas nedeniyle myokard kütlesi
belirgin olarak artsa da duvar kal nl
nda önemli art
olmayabilir. Hipertrofi ventrikül
komplians n azalt r; konjestif belirtileri artt r r. Her iki tür yüklenmede de ventrikül
dilatasyonunun ve hipertrofinin birlikte bulundu u evreler KY’nin ilerledi ini gösterir.
Kardiak performans ve ejeksiyon fraksiyonu progresif olarak azald kça
ventriküllerin sistol ve diastol sonu volümleri artar. Ventrikül volümleri artt kça
geometrisinin, koniden küresele do ru de i ti i görülür (Ventriküler Remodeling). Küre,
yüzey/hacim oran en küçük ekildir. Yüzey geni li i ayn iki ventrikülden küresel olana
daha fazla kan s ar ve ayn miktarda at m hacmi için daha az lif kas lmas gerekir.
Ancak ventriküler remodeling, ileri dönemlerde ortaya ç kmas , ventrikül dilatasyonu ile
birlikte papiller kaslar n pozisyonun de i mesi, atrioventriküler halkan n geni lemesi ve
fonksiyonel atrioventriküler kapak yetersizliklerinin artmas yla birlikte oldu undan kötü
prognoza ve ileri derece azalan kardiak rezerve i aret eder(9). Kalp d
kronik
adaptasyon mekanizmalar intravasküler volümü ve vasküler direnci de i tirerek etkili
olurlar. Katekolaminlerin pozitif inotropik ve kronotropik etkileri oldu u gibi kalp üzerine
13
de etkileri olabilir. Bu mekanizmalar ve medyatörler aras nda sempatoadrenal sistem,
renin anjiotensin aldosteron mekanizmas , natriüretrik peptitler, arginin vasopressin,
prostaglandinler, nitrik oksit, endotelin ve sitokinler önemlidir(10). Kalp yetersizli i
ilerledikçe, kapak disfonksinu ve s v retansiyonu miktar ndan da etkilenerek kalp
bo luklar n n dolu
bas nçlar yükselir. Konjestif belirtiler ortaya ç kar (geriye do ru
yetersizlik). Konjestif tablolar n kontrolünde öncelikle diüretiklerden yararlan l r. Tüm KY
tablolar nda ayn zamanda ihtiyaç duyulan miktarda kalp debisinin sa lanamamas da
söz konusu oldu undan de i ik derecelerde mutlak veya nispi debi dü üklü ü sistemik
perfüzyon yetersizli i söz konusu olur (ileriye do ru yetersizlik). Kalp debisini artt rmak
için kullan labilecek ajanlar da teorik olarak pozitif inotroplar ve vasodilatörlerdir. Pozitif
inotroplar akut olarak kalp debisini artt rmakla birlikte uzun dönemde dijital istisnas
d
nda mortaliteyi artt r c etki yaparlar. Dijital kullan m n n semptomlar n kontrolünde
yarar sa lad
ve mortaliteyi etkilemedi i gösterilmi tir(11). Vasodilatörler yaln zca akut
ve kronik yetersizliklerin kontrolünde yarar sa lamakla kalmazlar hastalar n ya am
beklentisini de artt r rlar(12). Kalp yetersizli i belirtileri uygun tedavi ile kontrol alt na
al nsa bile tablo progresyon gösterir. Bu nedenle tedavi yakla mlar ndaki temel
amaçlardan biri de hastal
n progresyonunu önlemektir. Myokard hasar na neden olan
ba lat c olay tekrarlamasa da myokardial fonksiyon kayb n n giderek artmas histolojik
incelemelerde miyosit say s n n azalmas , ba
dokusu art
, inisial faktörden sonra
ortaya ç kan ve süreklilik gösteren sekonder hasar mekanizmalar n n i ledi ini
dü ündürmektedir(13).
Kalp yetersizli i olan hastalarda, özellikle transplantasyon uygulananlardan
al nan kalplerde yap lan histolojik incelemeler apopitotik miyosit kayb nda çok ileri
düzeylere varabilen artmalar n oldu unu göstermi tir. Apopitozis eri kinlerde timusta,
14
do um sonras nda uterusta, demansiyal tablolarda beyinde belirgin olarak artan özel bir
hücre olumu tipidir. Burada hücre ölümü nekrotik hücre ölümünde oldu u gibi hücrenin
i mesi ve membran bütünlü ünü yitirmesiyle ba lamaz. Önce DNA fragmantasyonu,
kromatin yo unla mas geli ir. Hücre büzü ür ve ölür. Etraf ndaki hücreler canl d r.
Programl hücre ölümü yada hücrenin intihar da denilen bu olayda özel mekanizmalar n
varoldu u ve KY olan hastalarda miyositlerdeki bu mekanizmalar n uyar ld
anla lmaktad r(14).
ekil 3
Kalp yetersizli inde artan endokrin ve parakrin (kan yoluyla gelen yada
myokard içinde sentez edilen) nörohormonlar-nörepinefrin, anjiotensin II, endotelin,
aldosteron
ve
tutulmu lard r.
tümör
nekroz
Deneysel
faktörü
çal malar
(TNF)-
ile
bu
apopitozisin
maddelerin
antagonistlerinin hangi mekanizma ile ortaya ç km
klinik
yarar
sa lamalar
bu
dü ünce
15
lehine
art
ndan
apopitozisi
sorumlu
uyarmalar ,
olursa olsun KY olan hastalarda
de erlendirilmektedir(15).Ancak
nörohormonlar n KY’nin progresyonunu azalt c etkilerini zamanla zay flad
kalkt
ve ortadan
da dikkati çekmektedir. Kalp yetersizli i olan hastalarda anjiotensin konverting
enzim (ACE) inhibitörü kullan m , mortalite veya hospitalizasyon oran n plaseboya göre
azaltmakta ancak 1-1,5 y ldan sonra gruplara ait e riler yeniden paralelle mekte ve
gruplar aras ndaki fark ilk dönemde sa lanan ile s n rl kalmaktad r. Bu durum, ACE
inhibitörlerinin (veya beta blokerlerin) KY’nin progresyonunu yava lat c
sa lad klar yarar kal c olsa da- bir süre sonra ortadan kalkt
blokeri
ve
ACE
inhibitörünü
birlikte
alan
hastalarda
etkilerinin
n göstermektedir. Beta
da
benzer
sonuçlar
görülmektedir(16). Kullan lan nörohormonal antagonistlerin ya etkileri bir süre sonra
ortadan kalkmakta yada bu etkileri dengeleyen kar t mekanizmalar devreye girmektedir.
Son y llarda pravastatin ve enalapril ile yap lan iki önemli çal man n sonuçlar da
bunlar
göstermektedir(17-18).Son yirmi y lda KY olan hastalarda semptomlar n
kontrolünde önemli a amalar kaydedilmi , vasodilatör ve betabloker tedavi ile hastalar n
ya am
beklentilerinin
artt rabilece i
gösterilmi tir.
Ancak
sa lanan
kazan mlar
yeterlilikten uzakt r. Kalp yetersizli i tedavisinde daha ba ar l olman n yolu miyosit
kayb n uyaran ve kontrol eden mekanizmalar daha fazla anlamak ve etkileyebilir
olmaktan geçiyor görünmektedir. Konjestif kalp yetersizli i (KKY) dispne ve çabuk
yorulma, ta ipne, ta ikardi, pulmoner raller, kardiyomegali, ventriküler galo sesleri ve
periferik ödemden olu an belirti ve bulgular içeren kompleks klinik bir sendromdur. KKY
hastalar n ço u anormal dola m konjesyonu gösterir. Mekanik veya miyokardiyal
bozukluklara ba l geli en KKY hastalar n ço unda, kalp (pompa) yetersizli inden
öncesinde belirli bir dönem vard r. Kardiyak pompa fonksiyonunun ve kardiyak debinin
miyokard hipertrofisi ve ventrikül dilatasyonundan olu an kompansatuar mekanizmalarla
en az ndan istirahatde korundu u önemli bir miyokardiyal disfonksiyon dönemidir. Bu
16
sebepten dolay , erken dönemlerde hastan n hiçbir engeli veya semptomu olmayabilir.
Ba lang çta istirahatdeki kardiyak debi normal s n rlarda olabilir. Egzersiz veya stress
esnas nda kardiyak debi yükselemez ve hatta dü er. Sonunda, istirahatde bile kardiyak
debi dü er. E lik eden de i iklikler aras nda, artm
istirahat sistemik vasküler rezistans
(SVR) vard r.LV diyastolik bas nçlar nda ve pulmoner venöz bas nçlar nda art
mevcuttur. Böylece, herhangi bir süre boyunca intravasküler dola m konjesyonu olur ve
kapillerden intertisyel bo luklara s v transüdasyonu artar, di er pulmoner dola mdaki
transüdasyon h z lenfatik drenaj h z n geçerse pulmoner ödem geli ir. Pulmoner ödem
s kl kla ilk olarak röntgen incelemesiyle tespit edilir ve ancak daha sonralar fizik
muayenede raller duyulabilir hale gelir. Sistemik venöz sistemle ilgili olarak, yükselmi
jugüler venöz bas nç s kl kla gözle görülebilir ve buna yerçekimine ba ml periferik
ödem ve hepatomegalide e lik edebilir. Hastalar n ço unlu unda KKY kronik olarak
geli ir ve buna böbrekler taraf ndan tuz ve su tutulmas e lik eder(19-20-21).
Akut kalp yetersizli i, ventrikülün akut iskemisi (yani miyokard infarktüsü)
esnas nda,ikincil bir ta ikardi s ras nda veya bir kalp kapa n n ve bir kardiyak yap n n
y rt lmas na ba l olarak geli ebilir. Kan n akut olarak sistemik dola mdan pulmoner
dola ma geçi i anlaml miktarda su veya tuz tutulumundan daha önce geli ebilir.
Konjestif kalp yetersizli i terimi, konjesyon kardiyak kökenli de ilse kullan lmamal d r.
Pulmoner ödem veya konjesyonun tam sebebi belli de ilse, yanl
olarak kalp
yetersizli i te hisi koymamak gerekir. Bunun için spesifik olmayan bu semptomlar ve
bulgular sadece tarif etmek yoluna gidilmelidir.
17
KALP YETMEZL
EVRELER VE SINIFLANDIRILMASI
Y llard r birçok s n fland rma emalar ve tan mlar yap lm t r.
Kalp yetmezli!inin baz# tiplerinin tan#m# ve s#n#fland#r#lmas#
Kalp yetmezli i: Miyokardiyal fonksiyon yetersizli ine ba lanan nefes almada
zorluk,yorgunluk, ekzersiz intolerans olan klasik semptomlu klinik sendrom.
Konjestif kalp yetersizli i: Öncekine benzer fakat burada juguler venöz
dolgunluk,akci erlerde raller, periferik ödem, ascites gibi dola msal konjesyon özellikleri
vard r.
Nonkardiak sirkülatori konjesyon: Klinik olarak konjestif kalp yetmezli inden
ayr lamaz. Fakat strüktürel kalp yetmezli ine ait özellik yoktur. Mutlaka kalp d
sebep
olmal d r (akut böbrek yetmezli i gibi).
Sistolik kalp yetersizli i: Nefes almada zorluk, yorgunluk, ekzersiz
intolerans ile birlikte dilate kalp, yetersiz sistolik performans. Beraberinde kapak
hastal klar olabilir yada olmayabilir.
Normal sistolik fonksiyonlu kalp yetmezli i: Bazan diastolik kalp
yetmezli i olarakta adland r l r. Bu klinik sendromda nefes darl
intolerans
, yorgunluk, ekzersiz
vard r. Dominant özellik yetersiz diastolik fonksiyondur (genellikle tan
ekokardiyografi ile konulur).Normalyada normale yak n ejeksiyon faz de erleri vard r.
S kl kla sol ventriküler hipertrofi, sol ventrikül duvar sertli inin de i ikli inden dolay
kalbin dolmas nda bozulma vard r. Yada di er diastolik disfonksiyon bulgular vard r.
S kl kla hastada ciddi hipertansiyon vard r. Beraberinde kapak hastal klar olabilir veya
olmayabilir. Mitral yetmezli i gibi kalp yetmezli inin bu türü sistolik kalp yetmezli i ile
beraber olabilir.
18
Sa kalp yetmezli i: Bu klinik sendromda juguler venöz dolgunluk, periferal
ödem, abdominal organ büyüklü ü ile karakterizedir. Belirgin olarak sa
performansta bozulma vard r.Genellikle sa
ventriküler
ventrikül dilatasyonu, ciddi triküspit
yetmezli i vard r. Bu sendromun multipl sebepleri vard r. Ciddi sol taraf kalp yetmezli i,
kronik hipoksemi ile birlikte ciddi akci er hastal klar , pulmoner hipertansiyon, sa
ventrikül miyokard infarktüsü, primer pulmoner hipertansiyon ba l ca sebeplerdir.
1leri kalp yetmezli i, geri kalp yetmezli i terimleri art k çok kullan l de ildir.
New-York kalp cemiyeti fonksiyonel s n fland rmas da yayg n olarak kullan lmas na
ra mendo ruluktan yoksundur.
New York kalp cemiyeti fonksiyonel s#n#fland#rma
I. Hastada kalp hastal
var. Fiziki aktivitede s n rlama yok. Normal fiziki
aktivite s ras nda yorgunluk, palpitasyon, dispne, anginal a r olmaz.
II. Fiziki aktivitede hafif limitasyonlu kalp hastal
olan hastalar. Hasta
istirahatte rahatt r.Normal fiziki aktivitede yorgunluk, palpitasyon, dispne, anginal a r
yapabilir.
III. Hastada kalp hastal
var. Fiziki aktivitede belirgin k s tlama vard r. Bu
hastalar 1stirahatte rahatt r. Normalden daha az fiziki aktivite yorgunlu a, palpitasyona,
dispne, anginal a r ya neden olur.
IV. Hastada kalp hastal
vard r. Her türlü fiziki aktivite rahats zl k olu turur.
Kalp yetmezli i yada anginal sendrom istirahatte bile vard r. Herhangi fiziki aktivite
yap ld
nda rahats zl k artar. Kalp yetmezli i ile ilgili son zamanlarda yap lan
s n fland rma daha fazla kullan lmaktad r. Önleme ve tedavi ile bu s n fland rma daha
uyumludur.
19
KALP YETMEZL 0 EVRELER
8ekil 4
Stage A: Komorbid kondüsyonlar nedeniyle kalp yetmezli i geli mesi
yönünden riskte olan hastalar. Böyle hastalarda kalp yetmezli i i aret ve semptomlar
yoktur. Ventriküllerde ve kapaklarda sütrüktürel, fonksiyonel anormallikler yoktur.
Örne in: sistemik hipertansiyon, koroner arter hastal
Stage B: Sütrüktürel kalp hastal
, diabetes mellitüs.
geli en hastalar.Bu hastalarda konjestif
kalp yetmezli i geli mesi ihtimali yüksektir. Kalp yetmezli i semptomlar yoktur. Örnek:
sol ventriküler hipertrofi, büyük, dilate ventriküller, valvular kapak hastal
, önceden
miyokard infarktüsü geçirmi olmas .
Stage C: Altta yatan sütrüktürel kalp hastal
önceden kalp yetmezli i semptomlar olmas .
20
nedeniyle halihaz rda yada
Stage D: Maksimal t bbi tedaviye ra men istirahatte kalp yetmezli inin belirgin
semptomlar
olan hastalar. Bu hastalar özel müdaheleler gerektirirler. Örnek:
hastaneden
emniyetle
taburcu
edilmeyen
hastalar,
devaml
hospitalizasyon
gerektirenler, hastanede kalp transplantasyonu bekliyenler, semptomlar n rahatlamas
için devaml evde intravenöz ilaç alanlar ve mekanik sirkulatuvar assist device deste i
görenler.
Bu yeni devrelere ay rma emas klinik olarak daha iyidir. Belirli spesifik hasta
grubunda hedef tedavinin yap lmas na müsaade eder.
S STOL K VE D ASTOL K D SFONKS YON
Kalp yetmezli inde faydal ay r m sistolik ve diastolik disfonksiyon aras ndad r. Bu
terimler yinede sistemik hemodinamiklerden ziyade bozulmu
ventriküler architecture
yönünden çok uygun olarak tan mlanm lard r. Tablo 3’de sistolik ve diastolik kalp
yetmezli i aras nda ay r c tan görülmektedir.
Tablo 3: Sistolik ve diastolik kalp yetmezli!i aras#nda ay#r#c# tan#
Sistolik kalp yetmezli i
Diastolik kalp yetmezli i
• Büyük, dilate kalp
• Küçük sol ventriküler kavite.
• Normal yada dü ük kan bas nc
• Sistemik hipertansiyon
• Geni ya grubu. Erkeklerde daha s k
• Ya l kad nlarda s kt r.
• Dü ük EF
• Normal yada yüksek EF
• S3 Gallop
• S3 Gallop
• EKO ile sistolik ve diastolik yetmezlik
• EKO ile diastolik yetmezlik
• Tedavisi iyi tan mlanm t r.
• Tedaviyi iyi tan mlanmam t r.
• Prognoz zay ft r.
• Prognoz zay f de ildir
21
• Baz vakalarda miyokardiyal iskemi
rolüönemlidir.
• Miyokardiyal iskemi mutadd r.
Sistolik disfonksiyonda geni , dilate ventrikül ve yetersiz ejeksiyondan dolay
out-put s n rl d r. Halbuki diastolik disfonksiyon dolu unda s n rlama olan kal n ve
kavitesi küçük ventriküle i aret eder. Diastolik kalp yetmezli i (sol ventrikül sistolik
fonksiyonlar korunmu kalp yetmezli i) gün geçtikçe artan miktarlarda tan mlanan major
epidemiolojik klinik problemdir. Kalp yetmezli i ikayeti ile gelen hastalar n %40’ kadar
büyük ço unlu unda sol ventrikül sistolik fonksiyonlar korunmu tur. Hastanede tedavi
gören ya l larda bu oran daha fazlad r. Diastolik kalp yetmezli i s kl kla zay f olarak
kontrol edilen hipertansif hastalarda bulunur. Sol ventriküler diastolik fonksiyonunun
bozulmas na katk da bulunan faktörler miyokardiyal fibrozis, hipertrofi, iskemi ve artm
afterload’d r. Miyokardiyal iskemi tan mlanmas gereken mekanizmad r. Sebebi de
hipertansiyon gibi genellikle tedavi edilebilir. Kalp yetmezlikli hastalarda sistolik ve
diastolik disfonksiyonun s kl kla bulunabilece ini tan mak önemlidir. Sistolik olaylar
diastolik fonksiyonu etkileyebilir.Diastolik disfonksiyon tan s n koymak zordur. Bu gaye
için ileri ekokardiyografik teknikler mevcuttur. Kalbin yüklenme durumlar , kalp h z ,
k smen ya la ilgili limitasyonlar yeni eko teknikleri, doku Doppler görüntüleme ile
üstesinden
gelinmi tir.
Diastolik
kalp
yetmezli i
bayanlarda
daha
fazla
gibi
görülmektedir. Özellikle hipertansiyonlu, diabetes mellituslu, sol ventrikül hipertrofili ya l
hastalarda görülür.Afterload streslerine kar
bayanlarda erkeklere göre daha fazla
hipertrofi geli mektedir.Kalp yetmezlikli ve normal sistolik fonksiyonlu hastalar dü ük
EF’li hastalara göre daha az mortalite riskine sahiptirler. Kalp yetmezli i olmayan
hastalarla k yasland
nda 4 kat daha fazla mortalite riskine sahiptirler. Kalp yetmezlikli
hastalarda sol ventrikül durumu ve fonksiyonunun ekokardiyografi ile tedaviden önce
22
de erlendirilmesi önemlidir. Bunun sebebi e er semptomlar sol ventrikül sistolik
fonksiyonlar normal, diastolik disfonksiyondan dolay oluyorsa sistolik disfonksiyon
tedavisi etkisizdir. Hatta kontrendike bile olabilir. Renal fonksiyonlar n, renal vasküler
yap n n bilinmesi önemli olabilir. Kalp yetmezlikli ve hipertansiyonlu birçok ya l hastada
beraberinde renal vasküler stenoz olabilir. Böyle hastalarda angiotensin konverting
enzim inhibitörlerinin verilmesi ciddi renal yetmezli e götürebilir. Bunun gibi ciddi sol
ventriküler hipertrofili hastalarda ve küçük sol ventriküler kavitesi olanlarda diüretiklerin
uzun süre agresif kullan m strok volümü azaltabilir ve hipotansiyona götürebilir. Bu
yüzden prognoz tespitinde ve tedavi planlamas nda, miyokardiyal yap , anatomi,
fonksiyonlar n bilmek önemlidir.
Genel olarak sistolik ventriküler disfonksiyon enddiastolik volümde artma ve
normal yada biraz dü ük strok volüm, EF de azalma ile karakterizedir. Strok volüm,
enddiastolik volüm ili kisi Frank-Starling ilgisine göre olur. Enddiastolik volümde artma,
ventriküler enddiastolik bas nçta artma ile beraberdir. Konsantrik hipertrofi yada fibrotik
duvar varl
nda dolma bas nc yüksektir. Bunun tersi olarak kronik overdistansiyonda
dü ebilir(ekzentrik hipertrofi).Hafif kalp yetmezlikli hastalarda ventriküler enddiastolik
bas nç ve kardiak output istirahatte normal olabilir. Fakat ekzersiz yada afterload’da art
oldu unda, stres esnas nda enddiastolik bas nç anormal düzeylere ç kabilir. O2
tüketimindeki art a cevap olarak kardiak output’un yükselme kabiliyeti de ayn zamanda
azalm t r.Daha ciddi sistolik disfonksiyonlu hastalarda her iki erken bas nç ve
enddiastolik bas nç istirahatte bile yükselmi
olabilir. Artm
sol ventriküler diastolik
bas nç pulmoner venöz ve kapiller bas nçlar artt r r. Pulmoner konjesyon ve ödemden
dolay
akci er komplians nda de i iklikler nedeniyle dispnenin artmas na katk da
23
bulunabilir. Kliniksel olarak kalp yetmezli ine girmeden önce anormallik ba lad ktan
sonra
vücut
birçok
kompensatuar
mekanizmalar
çal t r r.
Bu
kompensatuar
mekanizmalar sonuçta kardiak output’u devam ettirmede yetersiz kal r.
DÜ ÜK OUTPUT’LU KALP YETERS ZL 0
Bütünüyle kalp pompa yetersizli inin sebepleri 4 ana grupta s n fland r labilir.
1. Yetmezlik öncelikle i yükünün fazlal
ya da mekanik anormalliklerden olanlar
2. Yetmezlik büyük oranda primer miyokardiyal anormalliklerden olanlar
3. Anormal kardiak ritim yada ileti bozukluklar ile ilgili yetmezlik
4. Miyokardiyal iskemi, infarktüs
Miyokard n bir k sm n n kayb yla sonuçlanan miyokard infarktüsü özel tip i yükü
yapar. Akut miyokard infarktüsü esnas nda dü en stroke volümü devam ettirmek için
EDV (enddiastolik volüm) artt kça EF dü er. EF deki dü me kaybedilen miyokard
dokusu ile orant l d r. Zamanla EF bu dü ük seviyede kalmaya e ilimlidir. 1nfarktüsün
iyile mesiyle akinetik infarktüs bölgeleri skarla maya ba lar. Ventriküler bo almaya
katk da bulunmad
gibi, ventrikül yükünü artt rmaya katk da bulunur. Bütün yük
noniskemik miyokard n üzerine yüklenir.Bu yük artm
diastolik volümle beraber daha da
artar. Duvar bas nc n artt r r. Kaybedilen miyokard dokusuyla orant l olarak noniskemik
miyokardium hipertrofi olur.Kalp yetmezli i aylar, y llarca sürebilir. Sonradan progresif
ventriküler dilatasyon ve reaktif hipertrofiden dolay iskemik kardiyomyopati geli ir.
Reaktif hipertrofi noniskemik miyokardiumda ventriküler remodeling olarak adland r l r.
YÜKSEK OUTPUT’LU KALP YETERS ZL 0
24
Yüksek-debili kalp yetersizli i, birincil olarak kalp d
dola m yüklenmesidir. Baz
hastalarda, toplam kardiyak debisi (sistolik veya pompa fonksiyonu) ve sol ventrikül
EF'si normal veya artm t r. Böyle durumda ventrikül diyastol bas nc nda anormal bir
yükselmeye ikincil olarak, pulmoner konjesyon ve ödem geli ebilir. Bu sendrom, tuz
tutan steroidlere ba l olarak a r su ve tuz birikmesine, a r s v ve kan verilmesine
veya akut glomerulonefrite, oliguriye veya anuriye ba l olabilecek,kan volümünde bir
art la beraber olan durumlarda da geli ebilir. Di er hastalarda da arteriyovenöz fistüller,
bakteriyemi, sepsis, anemi, hipertiroidi, beriberi, gebelik, paget hastal
, hiperdinamik
kalp sendromu, arteryel hipertansiyon, fibroz displazi, karaci er hastal
, çevresel a r
s caklar, polisitemi vera, karsinoid sendrom, dermatolojik bozukluklar, eritrodermi
sendromu, kaposi sarkomu gibi anormal derecede artm
venöz dönü ve/veya azalm
periferik dirençle birlikte olabilir. Bu durumlarda, ventriküle uygulanan kronik volüm
ve/veya bas nç a r yükü, sonunda miyokardiyal ve ventrikül sistolik disfonksiyonuna yol
açabilir. Sonunda, bu hem diyastolik bas nçlar artt r r, hem de kardiyak debiyi anormal
düzeyde dü ük seviyelere çeker. Kardiyak debi halen normal düzeydeyken veya
artm ken, artm
diyastolik bas nçlara, ikincil olarak pulmoner konjesyonun veya
pulmoner ödemin semptomlar geli irse, bu semptomlara bazen yüksek debili yetersizlik
denir(22).
KARD YOMYOPAT
Asl nda herhangi bir kalp hastal
sonuçta kalp yetmezli ine götürür. Primer ve
sekonder kalp hastal klar n n birçok sebepleri vard r. Primer kalp yetmezli i genellikle
kardiyomyopati
olarak
adland r l r.
Ba l ca
kardiyomyopatiler:
idyopatik
dilate
kardiyomyopati, familiyal dilate kardiyomyopati (dilate kardiyomyopatinin sebebi olarak
25
artan oranda tan mlanmaktad r) ve hipertorfik kardiyomyopatidir. Familiyal dilate
kardiyomyopati eskiden dü ünüldü ünden daha fazlad r. Tespit için aile taramas
gerekir.1dyopatik dilate kardiomyopatili hastalar
de erlendirirken familiyal dilate
kardiyomyopatiyi göz önüne almak önemlidir. Klinik seyirin nas l gidece i tahmin
edilemez. Durum birdenbire a rla abilir. Erkenden transplantasyona vermelidir. Dilate
kardiyomyopatili
hastalar n
mevcuttur.Dilate
kardiyomyopatili
hastal klara
sahip
olabilir.
olabilir.Hipertrofik obstrüktif
asemptomatik
hastalar n
Hastal k
akrabalar nda
kardiak
%30’u
hatta
daha
fazlas
genetik
tek
gen
defekti
önemli
patogenezinde
kardiyomyopati
anormallikler
(HOKM) ve nonobstrüktif hipertrofik
kardiyomyopatide ayn zamanda familiyaldir. Genel populasyonda 500 ki ide 1 ki iyi
etkiler. Çok vakada otosomal dominant geçi lidir ve de i ken klinik geçi lidir. En
az ndan 7 anormal sarkomerik proteinli birçok farkl
HOKM’nin geç ba l yan tipi farkl klinik antitedir. Bu hastal
mutasyonlar
tan mlanm t r.
n genetik heterojenitesi rutin
genetik testleri pratik olmaktan yoksun b rakm t r. Hipertrofik kardiyomyopatili ailelerin
üyelerinin klinik taramas yap labilir. Familiyat dilate yada hipertrofik kardiyomyopatinin
aksine alkolik ve viral kardiyomyopati (inflamatuar miyokarditten dolay sekonder olan)
klinisyenler taraf ndan belki de fazla tan konulmaktad r. Alkolik kardiyomyopati için
spesifik klinik markerlar yoktur. Görünürde alkolik populasyonun büyük bölümü bu
komplikasyona immun kalmaktad r. Yine de çok alkol içen kardiyomyopatisi olan ve
alkolü
b rakt
nda
semptomlar nda
düzelme
olanlarda
muhtemelen
alkolik
kardiyomyopatiye sahip olabilirler. Bu observasyon dilate kardiyomyopatili hastalarda
sebep belli de ilse yada muhtemel alkol orijinli ise hastaya alkolden uzak kalmas n
gerektiren kuvvetli sebeptir.
26
Viral miyokarditte sadece miyokard dokusunun muayenesi ile tan konulur
(miyokardiyal biopsi). Klinik tan olarak viral miyokardit demek do ru de ildir. 1nflamatuar
miyokarditten
üphe edilerek biopsi yap lan hastalar n sadece %5-10’unda gerçek
pozitiflik vard r. Doku verifikasyonu olmad kça hekim hastaya kalp yetmezli inin virusten
dolay oldu unu söylemekten kaç nmal d r. Hafif yada subklinik akut miyokardit sonunda
kalp yetmezli ine giden ve dilate kardiyomyopati ile gelen hastalar vard r. 1nflamatuar
hastalar n prognozu idyopatik dilate kardiyomyopatilerden daha iyidir. Nedeni, sol
ventrikül EF de spontan iyile meler olabilir. Aktif inflamatuar miyokarditli hastalar erken
ciddi rejeksiyona sahip olabilirler. Kalp transplantasyonundan sonra idyopatik Giant cell
miyokarditini inflamatuar lenfositik miyokarditten ay rmak önemlidir. Sebebi daha kötü
ya am oran ve kalp transplantasyonuna daha iyi cevap verebilir.Antrasiklinin neden
oldu u kalp yetmezli i gün geçtikçe toksik kalp yetmezli i olarak daha fazla
tan mlanmaktad r. A ikar olarak dozla ilgili fenomendir ve kardiyomyopati olarak
kar m za ç kabilir. H zla say s artan miktarda ki i çocukluk kanserinden ya amaktad r.
ABD de ya ayan 150.000 ki i çocukluk ça ndan antrasiklin alm t r. Bunlarda
antrasiklinle olu an kardiyomyopati geli ecektir. Tedavi ve semptomlar n ba lamas
aras nda uzun süre latent devre olabilir (y llarca). Son y llarda Herceptin (recombinant
humonized anti-HERZ antibody) meme kanseri tedavisi için kabul edilmi tir. Herceptin
ve doxorub için yada paclitaxel alan hastalar n yakla k %27’si kardiak disfonksiyone
sahiptirler. Bu yüzde sadece antrasiklin yada paclitaxel alanlardan daha fazlad r.
Antrasiklinle s kl kla birlikte kullan lan herceptin alan hastalar için kardiotoksisite major
dü üncedir. Bu ilaçlarla olu an kalp yetmezli i, ilaç tedavisiyle düzeltilebilecek basit bir
komplikasyon de ildir. Fakat ayn zamanda, dikkatli bak m gerektiren potansiyel letal
komplikasyondur. Toksik kardiyomyopatinin di er sebepler
27
unlard r. Kokain, di er
sitostatik ajanlar, interferonlar, interlökin-2, anabolik steroidler ve di er ajanlar. Hipoksi
ve hiperkapni kombinasyonu önemli olabilmesine ra men kronik obstrüktif akci er
hastal
olanlarda sol ventrikül disfonksiyonunun nedeni bilinmemektedir. Böyle
hastalarda sol ventriküler diastolik disfonksiyon bir bak ma belirgin sa
ventriküler
hipertrofi ve dilatasyondan dolay d r.
M YOKARD YAL A IRI YÜKLENME
Miyokardiyal
yetmezlik
birçok sebeplerden dolay
overload nedeniyle
geli ebilir. Fazla yükle ba a ç kabilmek için miyosit hipertrofisi olur. Hipertrofik hücreler
kas l r ve daha yava olarak gev eme olur. Kardiyal miyositlerin proliferasyon için çok az
yada kapasitesi olmad
ndan dolay bu durum önemli prognostik de ere sahiptir.
Miyositlerin kayb segmental (miyokard infarktüsünde oldu u gibi), yada miyokarditiste
oldu u gibi diffüz olursa, kalan miyositlerde reaktif hipertrofiye götürür. Kompensatori
hipertrofi baz hastal k durumlar nda daha belirgindir. Sonunda miyokardiyal yetmezlik
(beraberinde olabilecek mekanik anormallikler dahil) s kl kla pompa fonksiyonunda
sistolik dü meye götürür ve kalp yetmezli i yapacak düzeydedir. Birçok hastada belirgin
disfonksiyon ve miyokardiyal yetersizlik konjestif kalp yetmezli i klinik bulgular a ikar
hale gelmeden görülür.
28
Kardiak out-put’u artt8ran durumlar
•
Bakteremia / sepsis / Anemi (edinsel veya konjenital)
•
Hipertiroidism
•
Beriberi
•
Arterio-venöz fistül
•
Gebelik
•
Paget hastal
•
Hiperdinamik kalp sendromu
•
Arteryel hipertansiyon
•
Fibröz displazi
•
Böbrek hastal
•
Karaci er hastal
•
Ortam s s nda yükselmeler
•
Polisitemia vera
•
Carcinoid sendrom
•
Dermatolojik anormallikler
•
Eritroderma sendromu
•
Kaposi sarkomu
(akut, kronik)
29
KOMPANSE KALP YETERS ZL
Kompanse kalp yetmezli i, kalp yetmezli i semptomlar n n rahatlad
duruma denir.Bu durum genellikle tedaviden yada kompansatuar mekanizmalardan
dolay olur. Burada enddiastolik volüm ve enddiastolik bas nç genellikle yüksek kalmaya
devam eder ve EF dü üktür.
;ekil 5
Umumi kompansatuar mekanizmalar unlar kapsar: Kalbin artm
sempatik,
adrenerjik stimulasyonu, renal renin angiotensin sisteminin aktivasyonu, artm
vasokonstrüksiyon, böbrekler yoluyla s v retansiyonu, artm
venöz dönü , artm
ventriküler preload, kardiak dilatasyon ve hipertrofidir. Klinik olarak miyokardiyal
kompensasyon ve konjesyonda azalma, artm
30
ventriküler performans artt rarak elde
edilebilir. Kompanse kalp yetmezli i terimi tedavi ile konjestif kalp yetmezlikli hastalarda
pulmoner ve periferal konjesyon, semptom ve i aretleri rahatlama durumuna kullan l r.
Böyle hastalar n ço unda azalm
miyokardiyal fonksiyon ve dü ük kardiak output sebat
eder. Burada periferal sirkülasyonda iyile me, ödem ve konjesyonda azalma vard r.
Miyokardiyal yetersizli!in muhtemel mekanizmalar#
Miyositlerin kayb
Kalan miyositlerin hipertrofisi
Enerji yap m ve kullan m
O2 enerji temini
Substrat kullan m ve enerji depolama
Yetersiz mitokondri kitlesi ve fonksiyonu
Ventriküler remodeling
Kontraktil proteinler
Anormal miyofibriller
Anormal miyokardial proteinler
Defektif protein sentezi
Kontraksiyon ve fonksiyonda düzen bozuklu u
Kontraktil elemenlerin aktivasyonu
Membran Na, K- ATP-az defektleri
Anormal sarkoplasmik retikulum fonksiyonu
Anormal miyokardiyal reseptör fonksiyon
Beta adrenoreseptörlerin down regülasyonu
31
Azalm
beta-1 reseptörler
Azalm
G protein
Artm
G protein
Otonom sinir sistemi
Anormal miyokardiyal norepinefrin fonksiyonu
Anormal baroreseptör fonksiyon
Artm & miyokardiyal fibroblast geli&imi ve kollagen sentezi
Ya lanma de i iklikleri
Sustained ta ikardi
Di er
Otonom sinir sistemi
Kalp
Artm
kalp h z
Artm
miyokardiyal kontraktil stimulasyon
Artm
relaksasyon h z
Periferal sirkulasyon
Arterial vasokonstrüksiyon (artm
Venöz vasokonstrüksiyon (artm
after-load)
preload)
Böbrekler (renin-angiotensin-aldosteron)
Arteryel vasokonstrüksiyon
Venöz vasokonstrüksiyon
Sodyum ve su retansiyon
Artm
miyokardiyal kontraktil stimulasyon
32
Endotelin 1
Arginin, vasopressin
Atrial ve beyin natriüretik peptidler
Prostaglandinler
Peptidler
Kalbin Frank-starling kanunu
Hipertrofi
Periferal O2 da l m
Aneorobik metabolizma
KALP YETMEZL
TANI VE TEDAV S
8ekil 6
Kronik kalp yetmezli i olan hastan n tedavisi gittikçe kompleks durum
almaktad r. Bunun nedeni konjestif kalp yetersizli i birçok kardiyovasküler, pulmoner,
33
spesifik ve agresif tedavi gerektiren sistemik hastal klar n sonucudur. Ventriküler
disfonksiyon genellikle klinik semptomlardan aylar, y llar önce ba lar. Tedavinin
ba lang ç gayesi primer etyolojiyi tedavi etmek ve sol ventrikül sistolik disfonksiyonunu
yava latmak, hatta tersine çevirmektir. Bu gaye s kl kla ba ar labilir. Konjestif kalp
yetmezli i semptomlar ba lad
Semptomlar n a rl
nda primer gaye bu semptomlar n kontrolüne yöneliktir.
parenteral tedavi ve hospitalizasyonu gerektirebilir. Konjestif kalp
yetmezlikli hastan n ba ar l tedavisi ventriküler disfonksiyondan sorumlu proçeslerin
tedavisine dayan r. Sonuçta semptomlar rahatlar. Ba lang çta proçeslerin farkl l
na
ra men 3 önemli k lavuz hala önemini korumaktad r. Konjestif kalp yetmezli i
tedavisinde ilk k lavuz altta yatan hastal
n, yada konjestif kalp yetmezli ine götüren
sebebin takibi ve tedavisidir. Örne in hipertansiyon etkili ve yeterli tedaviyi gerektirir.
Konjestif kalp yetmezli i (KKY) nedeni koroner arter hastal klar oldu unda reversibil
miyokardiyal iskeminin gösterilmesi angina yoklu unda dahi koroner revaskülarizasyona
götürür.
34
8ekil 7
Benzer olarak koroner arter hastal
progresyonunun yava lat lmas bu
durum antitrombotik, lipid dü ürücü tedavi, sigaran n b rak lmas , iskemi, KKY klinik
semptomlar n n tedavisinde önemlidir.Konjestif kalp yetmezlikli hastalar n tedavisinde
ikinci
temel
klavuz
tedavi
ba lang c nda
tan mlanmas d r. Semptomlar hastal
hastal
n
evresinin
do ru
olarak
n erken döneminde tedaviye klavuzluk etmesi için
kullan lmamal d r. Ejeksiyon fraksiyon ölçümleri ve takibi hastal k hakk nda bilgi
vermektedir. Asemptomatik, sol ventrikül sistolik disfonksiyonlu hastalarda ani kardiak
ölümün önlenmesi önemlidir. Ciddi konjestif kalp yetmezli i olan hastalarda üçüncü
önemli prensip hasta bak m n n s k olmas na dayan r. Burada hasta s k ziyaret edilir
evde monitorizasyon yap labilir. Diet,günlük aktivite düzeyi, günlük kilo durumu, ald
ç kard
s v miktar , ilaçlar n dozlar n n ayarlanmas , yan etkilerinin de erlendirilmesini
gerektirir. Semptomatik sol ventriküler disfonksiyonlu hastalarda betabloker tedavi
dozunun ba ar l olarak ba lama, yava yava doz artt r lmas gerekir. Uygun tedaviyi
planlamak için do ru klinik tan ve ilgili fizyopatolojinin anla lm
8ekil 8
35
olmas gereklidir.
Kronik Kalp Yetersizlikli Hastalar#n Tedavisinde Kullan#lan laçlar
•
Tiyazidler
•
Loop diüretikleri
•
Potasyum tutucu ajanlar
•
Renin-anjiyotens n-aldosteronsistem inhibitörleri:
ACE inhibitörleri
AT reseptör blokerleri
Aldosteron antagonistleri
•
Beta adrenerjik reseptör blokerleri Kardiyoselektif beta blokerler
•
Nonselektif beta blokerler
•
Dijital glikozidleri
•
Direkt vazodilatatörler 1norganik nitratlar
•
Hidralazin
•
Kalsiyum kanal blokerleri
•
Vazodilatatör prostaglandinler
36
•
Natriüretik peptidler
•
Nörohormonal inhitörler
•
1ntravenöz pozitif inotropik ajanlar :
Dobutamin
Fosfodiesteraz inhibitörleri
Levosimendan
•
Sitokin inhibtörleri Endotelin antagonistleri
•
TNF-alfa inhibitörleri
•
Destek tedavi Antitrombotik ajanlar
ACE (Angiotensin Converting Enzim) nhibitörleri:
Kronik
sol
ventrikül
sistolik
fonksiyon
bozuklu u,
kalp
yetmezli i
sendromunun ilerlemesinde nörohumoral aktivasyonun önemli rolü vard r. Ba lang çtaki
sempatik tonus art
ve parasempatik tonusta azalmadan sonra reninanjiotensin sistemi
aktive olur. Böbreklerden sal nan renin ile kanda dola an anjiotensinojen inaktif
anjiotensine o da damar çeperlerinde yayg n olarak bulunan bir dönü türürcü enzim ile
hayli aktif olan anjiotensin 2’ye dönü türülür. Anjitensin 2, sürrenallerden sodyum
tutulumuna yol açan aldosteron sal n m na ve belirgin arteriyolar konstriksiyona ve
periferik direnç art
na neden olur. Her iki olay da ventrikül preload (dolu bas nc ) ve
afterload (sistolik bas nç) art rarak KKY tablosuna katk da bulunurlar. Bunlar yan nda
anjiotensin 2 bir büyüme faktörü olarak etki edip miyokardiyal hipertrofi ve fibroza
katk da bulunur. Ayn zamanda apoptozisi art rarak miyosit kayb na da yol açabilir (23).
Asemptomatik Sol Ventriküler Disfonksiyonda ACE nhibitörleri:
37
Dökümante sol ventriküler disfonksiyonu olan hastalar uzun süreli ACE
inhibitörleri
tedavisinden
faydalan r.
Veriler
ACE
SOLVD,
SAVE
ve
TRACE
çal malar nda asemptomatik olan sol ventriküler disfonksiyonlu hastalarda semptomatik
kalp yetmezli i ve kalp yetmezli i için hastaneye yat
oranlar n n daha az oldu u
gösterilmi tir (24) .
Semptomatik Kalp Yetmezli!inde ACE nhibitörleri:
Sol ventriküler disfonksiyona ba l semptomatik kalp yetmezli i olan bütün
hastalar ACE inhibitörü kullanmal d r. ACE inhibisyonu sa kal m belirgin olarak uzat r,
orta ve
yat
iddetli kalp yetmezli i ve sol ventrikül
azalt r. S v retansiyonu olmad
sistolik disfonksiyonunda hastaneye
nda ilk olarak ACE inhibitörleri verilmelidir. Sol
ventriküler disfonksiyon ve / veya kalp yetmezli i olan 12763 hasta ile toplam 5 kontrollü
çal man n (üçünde miyokard infarktüsünden hemen sonra) meta-analizinde ACE
inhibitörlerinin mortaliteyi, kalp yetmezli i ve re-enfarktüs için hastaneye ba vuruyu ya ,
cinsiyet, ba lang çta diüretik, aspirin veya beta bloker kullan m ndan ba ms z olarak
anlaml derecede azaltt
gösterilmi tir (25). ACE inhibitörleri uzun süreli mortalite ve
morbiditeyi azaltmak için e er tolere edilirse geni çal malarda kullan lan hedef dozlara
kadar yükseltilmelidir. ACE inhibitörleri semptomatik düzelmeye göre titre edilmemelidir
(26). Normotansif hastalarda sistolik ve diyastolik bas nçlarda de i iklik ve serum
kreatinindeki art
bas nc
küçüktür. Orta dereceli böbrek yetmezli i ve görece olarak dü ük kan
( 90 mmHg’a kadar dü ük sistolik kan bas nc ) ACE tedavisi için
kontrendikasyon de ildir. Siddetli kalp yetmezli i olan hastalarda ba lang ç kreatininden
ba ms z olarak kreatinin seviyesi %10-15 artabilir. Bu hastalar n ço unda kreatinin
seviyesi sabit kal r ya da tedavi öncesi de erlere göre azal r. Kreatinin seviyesinin
38
yüksek oldu u hastalar aras nda mortalitenin daha yüksek oldu una ve bu hastalar n
özellikle ACE inhibitörleri tedavisinden fayda gördü üne dikkat edilmelidir. Hipotansiyon
ve böbrek disfonksiyonu riski iddetli kalp yetmezli i olanlarda, yüksek doz diüretiklerle
tedavi edilenlerde, ya l
hastalarda ve böbrek disfonksiyonu ya da hiponatremisi
olanlarda artar. Buna ek olarak serum potasyum seviyesindeki de i iklikler genellikle
küçüktür
(0.2
mg/dl).
Hafif
hiperkalemi
ACE
inhibitörlerinin
kullan m
için
kontrendikasyon de ildir. Ancak serum potasyum seviyesinin > 5.5 mg/dl olmas
kontrendikasyondur. E er potasyum tutucu diüretikler do ru potasyum seviyesinde
reçete edilmi
ise ACE inhibitör tedavisi ba land
s rada sonland r lmal d r. ACE
inhibitörlerinin ba lanmas için mutlak kontrendikasyonlar bilateral renal arter stenozu ve
ACE inhibitör tedavisi öncesinde anjioödem ve anüri saptanan hastalard r . Siddetli
öksürük ACE inhibitörlerinin kesilmesine neden olabilir. ACE inhibitör tedavisi s ras nda
öksürü ü bast rmak için sodyum kromoglikat kullan labilir(27). ACE inhibitörlerinin kalp
yetmezli indeki etkileri hedef dozlarda gösterilmi tir ve bunlar genellikle klinik
uygulamadan yüksektir. Dahas ATLAS çal mas nda kalp yetmezli i için hastaneye
yat
olarak gösterilen morbidite daha yüksek dozda dü ük dozlara göre daha azd r.
ACE inhibitörleri her zaman dü ük dozda ba lanmal ve hedef doza titre edilmelidir.
Diüretikler:
Diüretiklerin sa kal m üzerine etkileri kontrollü, randomize çal malarda
ara t r lmam
olmas na ra men s v retansiyonu oldu unda ya da pulmoner konjesyon,
periferik ödem geli ti inde bu ajanlar n kullan m gereklidir. Diüretiklerin kullan m
dispnede h zl düzelme ve egzersiz tolerans nda h zl düzelme ile sonuçlan r (29).
Diüretikler mümkün oldu unca ACE inhibitörleri ile kombinasyonda kullan lmal d r (30).
39
Hafif kalp yetmezli i tiazid diüretiklerle tedavi edilebilir ama kalp yetmezli i artt kça loop
diüretikler genellikle gerekli olur. E
benzer art
dozunda art
dozlarda bütün loop diüretikleri idrar ç k
nda
sa lar. Siddetli kalp yetmezli i olan hastalar genellikle loop diüretiklerinin
gerektirir. Bu, böbrek fonksiyonlar n n kötüle mesi ya da furosemidin
gastrointestinal emiliminin azalmas nedeniyle olabilir. 1ntravenöz ilaç uygulamas ve
özellikle sürekli intravenöz infüzyon diüretik direncinin geli mesine neden olabilir.
Glomerüler filtrasyon h z 30 ml/dak ’n n alt na dü tü ünde tiazid diüretikler daha az
etkilidir, bu duruma kalp yetmezli i olan ya l hastalarda s k rastlan r. 1leri evre kalp
yetmezli inde tiazidler loop diüretikler ile sinerjik etki gösterebilir ve kombinasyonda
kullan labilir. Bu kombinasyonun etkisi loop diüretiklerin dozunun artmas yla olu an
etkinlik ve yan etkiler aç s ndan de erlendirildi inde daha üstündür (31).
Potayum tutucu diüretikler:
Kalp yetmezli i için diüretik kullanan hastalar n ço u bir ACE inhibitörü ile de
tedavi edilecektir. Yak n zamana kadar potasyum tutucu diüretikler ile ACE inhibitörleri
potansiyel olarak tehlikeli görülmekteydi. Kontrollü çal malarda loop diüretikler ve ACE
inhibisyonuna yan t vermeyen hastalarda 50-200 mg gibi diürez ve natriüreze neden
olan dozlarda spironolakton uygulamas n n hiperkalemiye neden olmadan h zl kilo
kayb na yol açt
gösterilmi tir. Ancak triamteren, amilorid gibi güncel potasyum
koruyucu diüretikler ve görece olarak yüksek dozlarda spironalakton sadece uygun ACE
inhibitör tedavisine ra men sürekli diüretik ile tetiklenen hipokalemi varsa ya da ACE
inhibisyonu ve
dü ük
doz
spironalaktona
ra men
iddetli
kalp yetmezli inde
dü ünülmelidir. ACE inhibisyon tedavisine ve anjiotensin reseptör blokerleri ile
replasman na intolerans olmas da benzer k s tlamalar ile ilgilidir. Oral potasyum
takviyeleri diüretik tedavisi s ras nda vücut potasyum depolar n sürdürmede daha az
40
etkildir. Genel olarak bütün potasyum koruyucu diüretiklerin kullan m serum kreatinin ve
potasyumunun tekrarlayan ölçümleri ile izlenmelidir. Bu konudaki pratik yakla m, tedavi
ba land ktan sonra her 5-7 günde bir serum kreatinin ve potasyum seviyelerinin de erler
stabil oluncaya kadar ölçülmesidir. Bundan sonra her 3-6 ayda bir yap labilir (32).
Aldosteron reseptör antagonistleri – spironolakton
Aldosteron antagonizmi ileri evre kalp yetmezli inde (NYHA 3-4) önerilmektedir. ACE
inhibisyonu ve diüretiklere ek olarak morbititeyi azaltmaktad r(33). Spironolakton yüksek
dozlarda diüretik ajan olarak geli tirilmi
patofizyolojisinde önemli rol oynad
olmas na ra men kalp yetmezli inin
anla lm t r. Vasküler ve pulmoner fibrozisi,
potasyum ve magnezyum tükenmesini, sempatik aktivasyonu, parasempatik inhibisyonu
ve baroreseptör disfonksiyonunu engeller. ACE inhibitörleri dola an aldosteron
seviyesini yetersiz düzeyde bask lar (34).
Spironolaktonun uygulanmas# ve dozaj#:
1. ACE inhibitörü / diüretik kullan m na ra men iddetli kalp yetmezli i
olan hastalarda dü ünülür.
2. Serum potasyumu (< 5.0 mg/dl) ve kreatinini kontrol edin.
3. Günlük 25 mg spironolakton ekleyin.
4. 4-6 gün sonra serum potasyum ve kreatinini kontrol edin.
5. E er herhangi bir zamanda serum potasyumu 5-5.5 mg/dl aras nda ise
dozu %50 azalt n. E er serum potasyumu >5.5 mg ise sonland r n.
6. E er bir ay sonra semptomlar devam ediyorsa ve normokalemi varsa
dozu günlük 50 mg artt r n. Bir hafta sonra serum potasyum ve kreatinini kontrol edin.
Anjiotensin 2 reseptör antagonistleri:
41
Anjiotensin 2 resptör antagonistleri (ARB) semptomatik tedavi için ACE inhibitörlerini
tolere edemeyen hastalarda dü ünülebilir. ACE inhibisyonlar
ile kombinasyonda
ARB’ler kalp yetmezli i semptomlar n düzeltebilir ve kalp yetmezli inin kötüle mesinde
hastaneye yat
azalt r. Yan etkiler ve özellikle öksürük ACE inhibitörlerinden belirgin
olarak daha azd r. Böbrek fonksiyonlar n n takibi ACE inhibitörlerinde oldu u kadar
ARB’lerde de esast r (35).
Kardiyak Glikozidler:
Kardiyak glikozidler atrial fibrilasyon ve sol ventriküler disfonksiyona ba l olan ya da
olmayan herhangi bir derecedeki semptomatik kalp yetmezli inde ventriküler h z
yava latmak amac yla ve böylece fonksiyon ve semptomlar düzeltmek için endikedir
(36). Sinüs ritminde, ACE inhibitör ve diüretik tedavisine ra men sol ventriküler sistolik
disfonksiyona ba l
persistan kalp yetmezli i semptomlar
olan hastalar n klinik
durumlar n iyile tirmek için digoksin önerilir (37).Digoksin ve dijitoksin en yayg n
kullan lan kardiyak glikozidlerdir. Farmokodinamik etkileri ayn d r ancak farmokokinetik
profilleri farkl d r. Digoksinin eliminasyonu renaldir. Buna kar l k dijitoksin karaci erde
metabolize edilir ve böbrek fonksiyonlar na daha az ba ml d r, renal disfonksiyonlu ya l
hastalarda potansiyel olarak faydal d r (37). Kalp yetmezli inde digoksin için endikasyon
ve birincil fayda semptomlar
azaltmak ve klinik durumu iyile tirmek ve böylece
sa kal ma etki etmeden kalp yetmezli i için hastaneye yat
riskini azaltmakt r (37).
Kardiyak glikozidlerin kullan m n n kontrendikasyonu bradikardi, ikinci ya da üçüncü
derece AV blok, hasta sinüs sendromu, Wolff-Parkinson-White sendromu, hipertrofik
obstruktif kardiyomiyopati, hipokalemi ve hiperkalsemidir(38).
Digoksin: Serum kreatinin seviyesi normal s n rlarda ise (ya l larda 0.625- 1.25
mg, nadiren 2,5 mg) günlük ola an digoksin dozu 0.25-0.375 mg’d r. Kronik durumlar n
42
tedavisin de yükleme dozu gerekli de ildir. Tedaviye 2 gün içinde günde iki kez 0.25 mg
ile ba lanabilir. Renal fonksiyon ve plazma potasyumu tedaviye ba lamadan önce
mutlaka
ölçülmelidir.
Kalp
yetmezli inde
günlük
uygun
dozlar
uygun
ekilde
azalt lmal d r (38).
Hidralazin- zosorbid Dinitrat:
Vazodilatatör ajanlar kalp yetmezli inin tedavisinde ek terapi olarak kullan labilir. Yüksek
doz hidralazin (300 mg kadar) ACE inhibisyonu olmadan yüksek doz izosorbid dinitrat ile
kombinasyonun (160 mg’a kadar) mortaliteye baz olumlu etkileri olabilir, ama kalp
yetmezli i için hastaneye yat a etkisi yoktur. Bu dozlarda egzersiz performans n
enapril ile olandan daha fazla art r r. Mevcut tedaviye ek olarak tek ba na nitratlar veya
hidralazin kullan lmas n n kan tlanm
faydas oldu una dair kan t yoktur. Nitratlar
e zamanl angina veya akut dispnenin rahatlamas nda kullan labilir. S k dozajda (her 4-6
saatte) nitratlara kar
hemodinamik tolerans (ta iflaksi) erken geli ebilir. Aral klar 8-12
saat oldu unda ya da ACE inhibitörleri veya hidralazin kombinasyonunda daha azd r
(38).
Alfa Adrenerjik Blokaj Yapan laçlar
Kalp yetmezli inde alfa adrenerjik ilaçlar n kullan m n destekleyen kan t yoktur. (39-40).
Kalsiyum Antagonistleri
Genel olarak sistolik disfonksiyona ba l kalp yetmezli inde kalsiyum antogonistleri
önerilmez. Diltiazem ve verapamil tipi kalsiyum antogonistleri sistolik disfonksiyona ba l
kalp yetmezli inde önerilmez ve beta blokerler ile kombinasyonu kontrendikedir. ACE
inhibitörleri ve diüretikleri içeren ba lang ç tedavisine ek olarak yeni kalsiyum
antogonistlerinin (felodipin, amlodipin) kullan lmas sa kal m üzerinde plasebodan daha
iyi etki göstermez. Felodipin ve amlodipin ile uzun süreli güvenlik verileri sa kal ma
43
nötral etki gösterir, e zamanl arteriyel hipertansiyon veya anginada ek tedavi olarak
dü ünülebilir (39-40)
Pozitif notropik Ajanlar:
1notropik ajanlar yayg n olarak kalp yetmezli i epizodlar n n iddetini s n rlamada ya da
terminal
evre
kalp
yetmezli inde
kalp
transplantasyonu
için
köprü
olarak
kullan lmaktad r. Ancak tedavi ile ili kili komplikasyonlar olabilir ve bunlar n prognoza
etkisi henüz tam olarak bilinmemektedir. Oral inotropik ajanlar ile tekrarlayan ya da uzun
süreli tedavi mortaliteyi art r r. Güncel olarak kalp yetmezli i tedavisinde dopaminerjik
ajanlar önermek için mevcut veriler yetersizdir. 1ntravenöz inotropik ajanlar kötüle en
kalp yetmezli inin
iddetli epizodlar n n hemodinamik bozukluklar n
düzeltmede
kullan lmaktad r. Bu nedenle en s k kullan lan ajan dobutamindir. Dobutaminin kullan m
ile ili kili problemler ta iflaksi, kalp h z nda art
ve genellikle yetersiz vazodilatatör
etkidir. Benzer problemler di er cAMP ba ml inotroplarda da mevcuttur, örne in
amrinon, milniron veya enoksimon gibi fosfodiesteraz inhibitörleri (40).
Dopaminerjik Ajanlar:
Güncel olarak oral dopamin analoglar n n kalp yetmezli i tedavisinde önerilmesi
için mevcut veriler yetersizdir. Kötüle en kalp yetmezli inin
hemodinamik
bozukluklar n n
k sa
süreli
düzeltilmesi
için
iddetli ataklar n n
intravenöz
kullan lmaktad r. Dü ük dozlarda (3-5 µg/kg/ dak) böbrek kan ak m n
dopamin
art rabilir.
Kullan m prospektif kontrollü çal malarda ara t r lmam t r ve progresyona etkisi iyi
ortaya konmam t r (41).
Antitrombotik Ajanlar:
Antitrombotik tedavinin kalp yetmezli i olan hastalarda atriyal fibrilasyondan
ba ka antikoagülasyonun kesin olarak endike oldu u vasküler olaylar veya ölüm riskini
44
modifiye etti ini gösteren az kan t vard r. Atriyal fibrilasyonu olan kalp yetmezli i
hastalar nda oral antikoagülanlar inme riskini azalt r. Ancak sinüs ritmi olan hastalarda
daha önce vasküler olay geçirmi
antitrombotik tedavinin kullan m n
ya da intra-kardiyak trombüs kan tlar olsa bile
destekleyen kan tlar eksiktir. Sol ventriküler
trombüslü hastalarda tromboembolik olaylar riskinin artt
n destekleyen kan tlar azd r.
Kalp yetmezli i akut dekompansasyonu olan pek çok hastada hastaneye yat
ve yatak
istirahati gereklidir. Böyle hastalar ile yap lan randomize kontrollü çal malar dü ük
moleküllü heparinlerin yüksek dozlarda kullan ld
nda derin venöz tromboz riskini
azaltabilece ini dü ündürmektedir. Ba ka ülkelerde yürütülen çal malarda mortalitede
azalma e ilimi görülmesine ra men (pulmoner embolizmin olas
prezentasyonu)
pulmoner embolizm riskinde azalma gösterilememi tir. Fraksiyone olmayan heparinlerin
kullan m n destekleyen kan tlar ve heparinler aras nda kar la t rmal çal malar yoktur.
Kalp yetmezli i olan ve yatak istirahatindeki hastalar dü ük moleküler a rl kl heparinleri
kullanmal d r (41).
Beta Bloker laçlar:
Beta-Bloker Ajanlar#n Kalp Yetmezli!indeki Etki Mekanizmas#:
Kronik kalp yetmezli inde artan kardiyak adrenerjik etki myokard rezervinin
tükenmesine ve kalp yetmezli inin karakteristik özelli i olan sol ventrikül (LV)
disfonksiyonuna yol açar. 1nsan kalp yetmezli inde kronik olarak artm
olan adrenerjik
aktivitenin iki istenmeyen etkisi vard r; uyar iletiminde desensitizasyon ve kardiyak
miyositler üzerinde istenmeyen biyolojik etkiler (42-45). Uzam
45
kardiyak adrenerjik
aktivasyonun birinci tip zararl etkisi W adrenerjik uyar iletiminin desensitize olmas d r.
Bu kronik yetmezlik bulunan insan kalbinde kronik adrenerjik uyar n n tespit edilen ilk
istenmeyen etkisidir. Uyar iletimindeki azalman n klinik sonuçlar kalp yetmezli inin
klinik semptomlar n tan mlamaya yarayan myokard rezervinde azalma ve maksimum
egzersiz cevab ndaki bozulmalar gibi de i ikliklerdir (46,47). Kronik olarak artm
kardiyak adrenerjik uyar m n zararl etkilerinin görülmesinin ikinci nedenide kardiyak
myositler üzerindeki istenmeyen etkisidir. Bu etkinin klinik sonlan m ilerleyici LV (sol
ventrikül) disfonksiyonudur. Yetmezlik bulunan kalp üzerindeki uzun süreli W adrenerjik
uyar n n ilerleyici LV disfonksiyonuna yol açmas , norepinefrinin yüksek orandaki
sempatik etkinli inin insan myokard fonksiyonu üzerine olan etkisi ve kronik kalp
yetmezli inde W adrenerjik blokerlerin LV fonksiyonunu düzeltmesiyle kan tlanm t r
(45,48,49). Genel olarak LV fonksiyonundaki bu düzelme kardiyak myositler üzerindeki
zamana ba ml
biyolojik etki ile sa lanmaktad r çünkü, W bloker ajanlar n akut
uygulanmas n n farmakolojik etkisi kontraktilitenin azalmas d r. W – blokaj n n intrensek
sistolik fonksiyon üzerindeki paradoksal ama uzun dönemde yararl etkisinin k smen geri
dönü ümlü, adrenerjik uyar ml istenmeyen myokard sürecine, gen ekspresyonuna ba l
oldu u dü ünülmektedir (45, 50-52). Pozitif inotropik cevap ve advers biyolojik etki için
ba lanan insan ventrikül miyokard W adrenerjik reseptörleri söz konusu oldu unda
kardiyak miyositler iki major alt tipe sahiptir; W1 ve W2. Yetmezlik bulunmayan ya da genç
ya taki bir ventriküler miyokard % 75 – 80 W1 ve % 20 – 25 W2 reseptöre sahipken,
yetmezlik bulunan ya da ya l bir miyokard % 30-40 W2 ve %60 – 70 W1 reseptöre sahiptir
(53,54). Yeta adrenerjik reseptörlerle kar la t r ld
nda, Z1- adrenerjik reseptörler ve
anjiotensin II AT1 reseptörleri insan kalbinde dü ük yo unluktad r ve yaln zca ventriküler
46
miyokarddaki marjinal kontraktilite art lar n kontrol ederler. Ancak her iki reseptör yolu
hem modellerde hem de insan kalbinde güçlü bir büyümeyi uyar c d r (55,56).
Kronik sistolik yetmezlikten etkilenen tüm ventriküllerde W1 reseptörleri azal r.
Yani, radioligand ba lanma yöntemi ile tespit edilen reseptör protein miktar , hücre
yüzey membran dahil olmak üzere, tüm hücresel kompartmanlarda azalm t r. Bu, W
adrenerjik yolda en s k görülen anomalidir ve kalp yetmezli inin ciddiyetine ve kalp kas
hastal
n n cinsine ba ml olarak de i ir. Yetmezlik geli en ventrikülde ikinci W reseptör
anomalisi W2 reseptörünün ba lanamamas d r (57-59). Rapor edilen üçüncü bir W
reseptör anomalisi sadece iskemik kardiomiyopatide görülen ve hafif derecede down
regülasyonun da görüldü ü W1 adrenerjik reseptörün ba lanmamas d r. 1nsan kalp
yetmezli inde dördüncü ve en son rapor edilen reseptör ba lant l anomalisi W adrenerjik
reseptör kinaz upregülasyonu ve bunun yol açt
hem W1 hem de W2 reseptör
fosforilasyonudur. Bu olay reseptörün ba lanamamas nda rol oynar. Bu enzim agonist
aktivitesi ile W adrenerjik reseptör ba lanmas ve G proteininin W ve [ subünitelerine
ba lanmas ile membran ile ili kili hale gelir (60-63). Sonuncu, özellikle bas nç alt ndaki
miyokardda oldukça önemli bir anomali adenil siklaz enziminin fonksiyon (ve belki de)
miktar nda ki downregülasyondur. Orta derecedeki de i iklik a r primer pulmoner
hipertansiyon sonucu bas nç alt nda kalan sa
ventrikülde, hafif de i iklikler ise orta
derecede pulmoner hipertansiyon ve idiyopatik dilate kardiomiyopati sa
ventrikülde
olu ur. Dahas bas nç yüklenmesi alt ndaki köpek miyokardiyumunda adenil siklaz n
downregülasyonu hipertrofiden yetmezli e geçi esnas nda olu ur. Yani, adenil siklaz
fonksiyon ya da miktar ndaki azalma bas nç yüklenmesi sonucu geli en kalp
yetmezli inin bir indikatörüdür (58,60,64).
47
Kronik Yetmezlik Bulunan nsan Kalbinde I Adrenerjik Reseptör Bloker
Ajanlar#n Etkileri:
Bir çal mada ve yay nda belirtildi i üzere, W bloker ajanlar tedavinin süresine ba l
olarak 2 ayr etkiye sahiptir. Akut uygulamada W bloker ajanlar adrenerjik olarak kontrol
edilen inotropik ve kronotropik etkilerin çekilmesine sekonder olarak ortaya ç kan
farmakolojik etki ile miyokard fonksiyonlar n
bask larlar. Tersine, uzun süreli
uygulamalarda (>1 ay) primer veya sekonder dilate kardiyomiyopatik insanlarda
miyokard fonksiyonlar ndaki bozulmay ve yeniden yap lanmay engellerler. 1ntrensik
sistolik fonksiyon üzerindeki “biyolojik” etki ile miyokard fonksiyonunu iyile tirir, yeniden
yap lanmay (remodeling) düzeltir (yani, hipertrofiyi geriletir ve ventrikül geometrisi
düzelir). Ek olarak, baz W bloker ajanlar W adrenerjik sinyal iletimindeki anomalileri
düzeltir (45,50,51,53, 65-69). jenerasyon ajanlar W2 reseptör blokaj ve atipik reseptör
modulator etkileri nedeniyle daha belirgin anti adrenerjik etki göstrirler. Yaln zca W2
reseptör blokaj ile kardiyak koruyucu etki göstermezler bunun yan nda presinaptik W2
blokaj yoluyla kardiyak (carvedilol ve bucindolol) ve sistemik ( bucindolol) adrenerjik
aktiviteyi azalt rlar (69-71). çal malarda mortalitede aç kça bir azalma sa lad
gösterilmi olan tek -blokerdir.
Di er
-blokerlerle kar la t r ld
nda, karvedilolün kalp yetmezli inde ek
olarak avantajl etkilerinin oldu u ve kalp yetmezli inin rutin tedavisinin bir bölümü olarak
dü ünülmesi gerekti i ileri sürülmektedir. Yak n zamanda
-bloker ajanlar n etkilerine
dair, geni randomize çal malar bildirilmi tir. Beta-bloker karvedilol ile yürütülen sadece
bir çal ma, mortalitede aç kça bir azalma göstermi tir; fakat etki geni tir. Bu derleme,
48
karvedilolün kalp yetmezli inde reçetelenmesine dair kan tlar ve bunun, beta-bloker
s n f bir etki oldu una dair tart mal kan tlar incelemektedir (72,73).
Kalp
Yetmezli!i
Progresyonun
Engellenmesi
ve
Ya8am
Süresinin
Uzat#lmas#:
Son 20 y lda konjestif kalp yetmezli i tedavisindeki en önemli ilerleme sol
ventrikül disfonksiyonu ve dilatasyonunun, remodeling süreciyle ilerlemesini engelleyen
ilaçlar n bulunmas yla gerçekle mi tir. Anjiyotensin II, aldosteron, katekolaminler,
endotelin ve proinflamatuar sitokinlerin kanda anormal seviyelerde dola mas n n
miyokard kayb n ve disfonksiyonunu ve intertisiyel fibrozisi art rd
bilinmektedir. Bunun
sonucunda ise progresif sol ventriküler dilatasyon, patolojik hipertrofi ve ileri sistolik ve
diyastolik disfonksiyon meydana gelmektedir. Reninanjiyotensin- aldosteron sistemi
inhibitörleri, beta blokerler ve fibrozisi engelleyen ilaçlar bu kötü yönlü remodelingi
engelleyerek daha ileri bozulma ve ventriküler disfonksiyonun önüne geçmektedir. ACE
inhibitörleri, Beta blokerler (metoprolol, carvedilol, bisoprolol) ve spironolakton ile ya am
süresinde art
kan tlanm t r.
Ancak konjestif kalp yetersizli inde mortalitenin %40-50 oran nda sebebi ani
kardiyak ölümdür. Ani ölümün ventriküler fibrilasyon nedeniyle olu tu u dü ünülse de
miyokard infarktüsü, sinüs nod ve ileti anomalilerine veya hemodinamik anomalilere
yan ta ba l bradiaritmiler de ani ölüm sebebi olabilir. Beta blokerler bu mekanizmalar
etkileyerek ani ölüm insidans n %40-50 oran nda azaltmaktad r. Antiaritmik ilaçlar
proaritmojenik etkileri nedeniyle etkili bir tedavi seçene i olamamaktad r. Seçilmi hasta
gruplar nda koroner revaskülarizasyon, intrakardiyak defibrilatörler, biventriküler pacing,
kalp transplantasyonu ile sürvi art r labilmektedir.
49
N-TERM NAL PRO BNP
1lk kez bulunu u y llar öncesine dayanan, ancak kardiyolojik olarak önemi
son zamanlarda anla lan Pro-BNP günümüzde kalp yetmezli inin ön tan s için
anlaml
bulunmaktad r. Bu testin, özellikle risk grubunda yer alan bireylere
yapt r lmas halinde erken tan y kolayla t rabilece i dü ünülmektedir. Vücutta etki
gösteren aktif hormon BNP’dir.Fakat BNP’nin çok k#sa sürede kandan kaybolmas#
nedeniyle günün her saatinde e8it miktarda salg#lanan ve daha güvenilir sonuç
veren NT-ProBNP ölçümü tercih edilmektedir.
Natriüretik Peptidlerin Klinik Özellikleri
Natriüretik peptidler son zamanlarda tan mlanm
olmalar na kar n
potansiyel klinik öneme sahiptirler. Klinik çal malarda BNP ve NT-proBNP ölçümleri
aras nda çok az bir fark
oldu u gözlenmi tir. Bu iki molekül aras ndaki as l fark
stabiliteleridir. NT-proBNP daha
stabil özelliklere sahiptir. Avrupa’da kardiyak
yetmezlik tek ba na en önemli sa l k sorunu
olarak görülmektedir. Avrupa
Kardiyoloji Toplulu u [European Cardiac Society (ECS)]’nun
de erlendirmelerine
göre popülasyonun prevalans % 0.2-4 aras ndad r. ECS’nin incelemesi sonucunda
Avrupa’n n çe itli bölgelerine da lm
10 milyona yak n kalp yetmezli i vakas tespit
edilmi tir. Mortalite ve morbiditenin yüksek olmas nedeniyle burada do ru tan
önemlidir. Süpheli kalp yetmezli inin klinik de erlendirmesi %33 ile 55 aras bir
sensiviteye sahiptir. EKG ve gö üs grafisinin tan sal sensivitesi ise %55-65
aras ndad r. BNP/NTProBNP ölçümü ikincil tan sal süreçte yap labilir. EKG, Kardiyak
MR gibi yöntemlerin kolayl kla uygulanamad
hastalarda, h zl
sonuç vermesi
nedeniyle, hekimlerimize daha rahat tan sal de erlendirme yapabilme olana n
50
vermektedir.
Kardiyoloji
kliniklerine
ba vuran
hastalar n
ba lang ç
de erlendirmesinde de rahatl kla kullan labilir. Bunun yan nda risk grubundaki
bireylerin düzenli kontrollerinde de önemli bir de erlendirme unsuru olabilir.
Bebeklerde yap lan bir çal mada akut koroner kalp yetmezli i olan bebeklerin
plazma N-BNP düzeylerinin sa l kl kontrol grubundakiler ile
kar la t r ld
nda
anlaml oranda yüksek oldu u gözlenmi tir Natriüretik peptidler halka ekilli vazoaktif
hormonlar ailesinden olup, yüksek ard
k homoloji gösterirler.
Natriüretik Peptidlerin Yap8s8 ( ekil 9)
Dört Natriüretik Peptid tan mlanm
BNP TranskripsiyonveTranslasyon(9ekil10
ve A-D olarak adland r lm t r.Ticariolarak
Kemilüminesans ve 1mmünoassay yöntemleriyle geli tirilen Tip B (B type NP veya
Brain Natriuretic Peptid) dir. BNP, ilk olarak kalp duvar ndaki kaslardan hücre içine
büyük bir molekül olarak salg lan r.Hücre içinde bu büyükmolekül ikiye parçalan r.
Parçalardan biri Pro-BNP’dir. Kalp gerildi i zaman kashücresindeki Pro-BNP kana
verilir. Sonuçta, NT-Pro-BNP ve BNP olarak yine iki farkl yap ya ayr l r. Miyosit içinde
sentez edilen preproBNP, 134 aminoasitten olu ur. ProBNP olu turmak üzere 26
aminoasitlik bir sinyal peptidi ayr l r. BNP 108 aminoasitlik bir prohormon olarak
sentezlenir ve daha sonra BNP ve biyolojik aktivitesi olmayan N-terminal
51
proBNP(NT-proBNP)’ye
parçalanmaktad r.NT-proBNP’nin
i levi
kesin
olarak
bilinmemektedir. Brain natriüretik peptidin sentezi genomik kontrol ile olmaktad r.
Sentez için en önemli uyaran, bas nç ve volüm yükünün olu turdu u miyosit
gerilimidir . Uyar
geldi inde h zl dönü ümlü TATTTAT(T= timin, A= adenin
nükleotidi) nükleik asit dizilimine sahip olan gen sayesinde BNP, bas nç ve volüm
yüküyle orant l
olarak patlamalar
eklinde sentezlenir (74). Bu nedenle BNP’nin
plazma düzeyinin artmas için belli bir süre gerekmektedir. Ayr ca kalp h z nda art ,
glukokortikoidler, tiroid hormonlar, endotelin 1 ve anjiyotensin-II de BNP sentezini
uyarabilmektedir. Brain natriüretik peptid parçalanmaya ANP den daha dayan kl
olup, plazma yar
ömrü de daha uzundur(yakla k 18-22 dk.)(75).Vücutta etki
gösteren aktif hormon BNP’dir. BNP,ilk kez domuz beyninden izole edilmi ve bir
nörotransmiter olarak tan mlanm t r. Bu nedenle orijinal ad
Brain Natriüretik
Peptid’dir. Ancak, kalp ventriküllerinde yo un olarak bulunmas nedeniyle, güncel ad
B Tip Natri-Üretik Peptid’dir. Ana kaynak olan ventriküllerde küçük bir miktar
depolanmaktad r. Ventriküler gerilimin derecesine ba l bir yan t olarak, direkt üretilir.
Bu nedenle ventriküler dilatasyonun bir göstergesi olarak kabul edilir. BNP düzeyinin
ventrikül duvar n n gerilimine göre de i en aktif düzenlenmesi nedeniyle ProBNP’nin
mRNA’s stabil(unstable’d r.)de ildir.
Transkripsiyonun ba lang ç ürünü önder bir diziyi içerir. Bu dizi ProBNP
üretmek üzere bölünür.ProBNP de sekresyon s ras nda ya da sonras nda bölünerek
NTproBNP ve BNP’i olu turur.1ki adet Natriüretik Peptid Reseptörü [A (NPR-A) ve -B
(NPR-B)] vard r. Bunlar n biri ekstrasellüler ba lanma noktas olan transmembran
bölgesi ile bir Guanil Siklaz ve bir de Protein Kinaz benzeri ba lanma noktas na
sahip intrasellüler bölgeleri vard r. Bütün halindeki zincirin reseptör ba lanmas için
yap s esansiyeldir. Reseptör ba lamas ikincil haberci olarak Guanozin Monofosfat
52
(GMP)’ n üretilmesi ile sonuçlan r. Normal ko ullar alt nda BNP’nin yar ömrü 20
dakika, NTproBNP’nin yar ömrü ise 60 dakikad r. BNP üçüncü bir reseptöre
ba lan r. NPR-C adl
reseptör BNP’ye ba lan r ve endositoz ve lizozomal
degredasyon sürecini ba lat r. Zincir yap s vasküler sistemde ve böbreklerde inaktif
halde bulunan, membran ba l
bir NPR-C adl
reseptör BNP’ye ba lan r ve
endositoz ve lizozomal degredasyon sürecini ba lat r. Zincir yap s vasküler sistemde
ve böbreklerde inaktif halde
bulunan, membran ba l bir endopeptidaz taraf ndan
bölünür.
BNP Fizyolojik Etkileri: Natriüretik peptidler NPR A ve NPR B ad verilen
hücre yüzey reseptörlerine ba lan p cGMP’yi ikincil mesajc
olarak kullanarak
biyolojik etkilerini meydana getirirler. BNP ve ANP daha çok NPR A’ya ba lan rken
CNP NPR B’ye ba lan r (76). NPR C ise BNP ve ANP için bir y k m (klirens)
reseptörüdür (77). Dola mdaki natriüretik peptidlerse vasküler hücreler ve renal
tübüler hücrelerde bulunan nötral endopeptidaz (NEP) ile inaktive edilirler. Peptidlerin
N terminal pro halleri nötral endopeptidazlara direçlidir ve renal at l m yoluyla
temizlenirler (78,79). Biyolojik etkileri ise
öyledir: Böbrekte glomerüler filtrasyonu
artt r p, sodyum geri emilimini azaltarak diürez ve natriüreze sebep olurlar (80).
Natriüretik peptidler damar duvar ndaki düz kaslar gev eterek arter ve venlerde
dilatasyona sebep olarak kan bas nc ve ventriküler ön yükü azalt rlar (81,82).
Merkezi ve periferik sempatoinhibitör etkileri vard r ve kardiyak sempatik aktivite
blokaj ile kardiyak dolum bas nc n azalt rlar (83,84). Renin, anjiotensin, aldesteron
sistemini inhibe ederler (85,86). BNP’nin miyokard üzerindeki do rudan gev etici
etkisinin yan nda kardiyak ve vasküler dokularda antiproliferatif ve antifibrotik etkileri
de mevcuttur (87,88). BNP a r salg layan transgenik fare modelinde ise sistemik
hipotansiyon ve kemik malformasyonlar
53
gözlenmi tir. BNP üretimi tamamen
durdurulmu
fare modelinde ise kardiyak fibrozis gözlenmi
ancak hipertansiyon
geli memi tir. Bu durum kardiyak fibroblastlarda ayr bir BNP reseptörü oldu u
spekülasyonlar n do urmu tur.
Kalp Yetmezli!inde BNP :
Depolanma yeri atriyum ve ventrikül olan atriyal natriüretik peptidden farkl
olarak BNP’nin ana kayna
ventriküllerdir. Bu da BNP’yi ventrikül bozukluklar n n
belirleyicisi olarak di er natriüretik peptidlere göre daha duyarl ve özgül k lmaktad r.
Ventrikülden sal nan BNP miktar n n volüm geni lemesi ve bas nç yüklenmesi ile
do ru orant l oldu u çe itli ara t rmalarda gösterilmi tir (89,90). Randomize bir
çal mada sol ventrikül sistolik fonksiyon bozuklu u olup asemptomatik seyreden
hastalarda renin anjiyotensin sistemi aktivasyonu olmaks z n natriüretik peptid
yükselmesiyle karakterize nörohümoral aktivasyon art
n n oldu u gösterilmi tir (91).
Kalp yetmezli inin erken tan ve tedavisi, bu hastal a sahip hastalar n mortalite ve
morbidite yüzdelerinin azalt lmas nda önemli bir role sahiptir. Asemptomatik evrede
ve kalp yetmezli i geli iminin ba lang ç evrelerinde BNP düzeyinin yükselmeye
ba lamas
bu peptidin erken tan da duyarl l
n
göstermektedir. Alt
dakikal k
yürüyü testinde, yürünen uzakl k ile pulmoner arter bas nc ve ejeksiyon fraksiyonu
ile BNP konsantrasyonlar aras nda anlaml bir ters kolerasyon oldu u yap lan
çal malarda gösterilmi tir. Bunun yan s ra BNP yatak ba nda h zl ve güvenilir bir
ekilde ölçülebilmesi ile di er nörohormonal aktivasyon göstergelerine göre daha
avantajl d r
(92).
Sol
ventrikül
sistolik
ekokardiyografik inceleme planlanm
bak ld
fonksiyonunun
olan olgularda e
de erlendirilmesi
için
zamanl BNP düzeyine
nda olgular n yar s nda sistolik fonksiyon bozuklu u saptanm
ve BNP
düzeyi bu hastalarda normal sistolik fonksiyonlu hastalara göre anlaml derecede
yüksek bulunmu tur (328 pg/ml kar l k 30 pg/ml, p<0.001)(93). Sol ventrikül
54
fonksiyon bozuklu u daha önceden gösterilmi olan gruptaki hastalar n hepsinde ise
anormal ekokardiyografik bulgular saptanm
ve bu grupta BNP düzeyi çok daha
yüksek bulunmu tur (545 pg/ml).Kalp yetmezli inin s n fland r lmas nda rutin olarak
kullan lan birçok plan vard r. New York Kalp Cemiyetinin (NYHA) s n fland rmas
aralar nda en yayg n olarak kullan lan d r(94). Hem tan hem de s n fland rmada
BNP’nin yararl oldu u gösterilmi tir. Acil servise dispne yak nmas ile ba vuran kalp
yetmezli i olan 250 hastada yap lm
bir çal mada, hastalar n yatak ba
h zl BNP
düzeyleri ölçülmü , klinik ve laboratuvar bulgular ile kalp yetmezli i tan s konan
hastalarda BNP düzeyi 1076 pg/ml, kalp yetmezli i olmayanlarda 38 pg/ml, kalp
yetmezli i alevlenmesi olmayan ancak ventrikül disfonksiyonu geli mi
141 pg/ml, KOAH’l (kronik obstrüktif akci er hastal
saptam t r(95). Ayr ca ayn
hastalarda
) tan s alanlarda ise 86 pg/ml
çal mada New York Heart Association (NYHA)
s n flamas nda Evre 1’den Evre 4’e do ru gidildikçe BNP düzeyleri yükselmektedir.
Bu ara t rman n sonuçlar na göre BNP düzeyi için 80 pg/ml s n r al nd
nda kalp
yetmezli i tan s nda BNP %98 sensitivite, %92 spesifite göstermi tir. BNP,
ekokardiyografi ve klinik olarak saptanan kalp yetmezli i ile yüksek derecede
korelasyon
göstermesi
üzerine,
ACC/AHA
ve
Avrupa
Kardiyoloji
Derne i
k lavuzlar nda kalp yetmezli i tan s nda de erli bir yöntem olarak yerini alm t r
(96,97). Birden fazla ara t rma merkezinin kat ld
bir çal mada, BNP seviyeleri,
ortalama olarak Evre 1’de 71.1, Evre 2’de 204, Evre 3’te 349 ve Evre 4’te 1022 pg/
ml bulunmu tur (98). Bettencourt ve arkada lar ise 139 kalp yetmezli i olan hastada
BNP seviyelerini ölçmü
ve elektrokardiyografik, yürüyü
kar la t rarak,
konan
tan s
kalp
yetmezli ine
testi, klinik belirtiler ile
sahip
hastalarda
BNP
konsantrasyonlar n n ba ms z olarak yükseldi ini göstermi lerdir. Bu ve benzeri
çal malar,
BNP’nin
kullan labilece ini
kalp yetmezli ine sahip hastalar n de erlendirilmesinde
göstermektedir
(99,100).
55
Hemodinamik
profildeki
akut
düzelmelerin nörohormonal profil üzerine yans malar n ara t ran bir çal mada
ventrikül dolu bas nc ve sistemik vasküler rezistans azaltmaya yönelik tedavinin
nörohormonal aktivasyonda h zl bir gerileme sa lad
gösterilmi tir (101). Tedavinin
ba ar s n n izlenmesinde BNP’nin yararl olabilece i (102,103) ve ANP’ye göre daha
iyi bir belirteç oldu unu gösteren çal malarda mevcuttur (104). BNP düzeyinin kalp
yetmezli i tedavisi ile h zla dü mesi, dekompanse kalp yetmezli inde hemodinamik
izlem yerine ard
k BNP düzeyi takibinin kullan labilece ini akla getirmektedir.
Uzun dönem prognozun öngörülmesinde de BNP düzeyleri de erlidir.
Ejeksiyon fraksiyonu %45’in alt nda olan 85 hastan n iki y l takibinde serum BNP
düzeyi ve pulmoner kapiller bas nc n n mortalitenin ba ms z belirleyicisi oldu u
gösterilmi tir (105). Stanek tek bir BNP ölçümünden daha çok ard
k serum BNP
ölçümlerinin tedavinin etkinli ini izlemede de erli oldu unu ilk kez göstermi tir (106).
Bir ba ka çal mada NYHA s n f III-IV kalp yetmezli i olan hastalarda optimal tedavi
öncesi ve 3. ayda inceleme yap lm
yüksekli inin
mortalitenin
ba ms z
Hastalar n BNP ya da semptom varl
ve tedaviye ra men süren BNP ve IL-6
öngörücüsü
oldu u
gösterilmi tir
(100).
k lavuzlu unda tedavi etmek üzere randomize
edildi i bir ara t rmada ise BNP k lavuzlu undaki tedavi grubunda daha dü ük BNP
seviyesine ula lm
ve bu grupta kardiyovasküler ölüm, tekrar hastaneye yat
kalp yetmezli inin kötüle mesi ataklar n n azald
ve
gözlenmi tir (103). 1yi bir kalp
yetmezli i tedavisinin serum BNP düzeyini dü ürdü ü bilinmektedir. Sol ventrikül
yükü uygun bir tedavi ile dü ürülürse, duvar gerilimi azal r ve sonuç olarak BNP
düzeyleri de dü er (106,107).Sistemik vasküler rezistans azaltmas , diüretik etkisi,
kardiyak debi üzerine yararl etkileri ve katekolamin ve anjiyotensin sal n m n
s n rland rmas ile beraber aritmik ölümleri azaltabilmesi dikkate al nd
d ar dan
verilen
dü ünülmü tür.
BNP’
nin
Rekombinant
kalp
yetmezli i
BNP
tedavisinde
‘nesiritid’
56
hacim
faydal
nda vücuda
olabilece i
yüklenmesi
ve
dekompansasyonunun
onaylanm t r.
iyile tirilmesinde
Hemodinamik
olarak
bu
kullan lmak
etkiler
üzere
tolerans
FDA
taraf ndan
olmaks z n
dengeli
vazodilatasyon yaparak sistemik vasküler rezistans ve santral venöz bas nc n
dü mesini sa lar ve dü ük dolu
bas nc yla daha iyi ileri kardiyak debinin
sa lanmas na katk da bulunur. Ek olarak ventrikül dolu
özellikle koroner arter hastal
bas nc n n azalt lmas
olanlarda miyokardiyal perfüzyonu düzelterek sol
ventrikül diyastolik ve sistolik fonksiyonlar n iyile tirir. Nesiritid tüm bu olumlu etkileri
yaparken kan bas nc , ya da kalp at m h z n etkilemedi inden miyokardiyal oksijen
tüketimini artt rmamaktad r. Sonuç olarak BNP tan
de eri yan nda iyi bir
nörohormonal prognostik marker olup akut kalp yetersizli i tedavisinde, tedavi
ba ar s n n de erlendirilmesinde oldukça önemli bir nörohumoral marker’d r.
Kalp yetmezli i olan hastalarda beta adrenarjik blokerler ve anjiotensin
dönü türücü enzim inhibitörleri gibi ilaçlarla tedavide ba ar n n artmas için do ru
tan n n yap lmas zorunludur (108). Hastalar için yanl
tan , hem morbidite hem de
mortalite riskini artt rabilir(109). Böylece konjestif kalp yetmezli inin acil birimindeki
tan s nda do rulu a ihtiyaç vard r. Dispneli hastalara tan n n uzun sürede konmas ,
hastan n durumunun kötüle mesine neden olabilir. Ayr ca obesite ve akci er
hastal klar gibi sekonder faktörler tan koymay güçle tirebilir. Bu yüzden klinik
teçhizata ek olarak, kalp yetmezli i için özgül, duyarl ve do ru bir kan testinin
bulunmas yararl olacakt r.
LEVOS MENDAN
Akut dekompanse KY tedavisinde yeni bir grup olan kalsiyum duyarl la t r c ajanlar,
levosimendan, pimobendan, MCI-154, EMD-53998 ve EMD-57033’ten olu ur.
Bunlardan son üçü halen deneysel a amada olan ilaçlard r. Günümüzde klinik
57
kullan m en yayg n olan ilaç levosimendand r. Pimobendan n klinik kullan m na
yaln zca Japonya’da izin verilmi tir.
Etki mekanizmas#:
Levosimendan n
miyokardiyal
kontraktiliteyi
art rmadaki
mekanizmas sitoplazmik kalsiyuma kardiyak troponin-C’nin duyarl l
as l
etki
n art rmas na
dayan r(110). Bu etkile im tropomiyozinde kalsiyumun tetikledi i yap sal de i iklikleri
stabilize ederek aktin-miyozin çapraz köprülerini güçlendirir. Kalp kas nda kas lmay
sa layan iki temel protein aktin ve myozin’ dir.Kas lma için gerekli olan kalsiyum
iyonlar sarkoplazmik retikulumdan sal nd ktan sonra aktin proteini üzerinde bulunan
Troponin C ye ba lan r. Bu ba lanma troponin- tropomyozin kompleksinde yap sal
de i ikliklere yol açar. (8ekil 11)
ekil 11
58
Hücre içerisinde bulunan kalsiyum miktar n art rmadan kalsiyum iyonlar
gibi aktin üzerindeki Troponin C ye ba lanarak troponin-tropomyozin kompleksinde
olu an yap sal de i iklikleri stabilize eder(110) ( ekil 12)
ekil 12. Levosimendan n etki mekanizmas .
Kalsiyum varl
nda levosimendan aktin ile myozin aras nda olu acak
(111-114) ba lant dan sorumlu olan tropomiyozini aç k konuma getirir .(8ekil 13)
ekil 13. Levosimendan n etki mekanizmas .
59
Aç k konuma gelen tropomyozine do ru myozin harekete geçer.(8ekil 14)
8ekil 14
Myozin ba
aç k konumda bulunan tropomyozin ile birle ir ve aktin ile
myozin aras nda çapraz ba lar olu ur.Levosimendan n yapm
oldu u en önemli etki
Aktin ile Myozin aras nda olu an çapraz ba lar stabilize etmek ve sistol s ras nda
her iki proteinin bir arada kald
süreyi uzatarak daha etkin bir kontraktilitenin
olu mas na yard mc olmaktad r.( ekil15)
ekil 15. Levosimendan n etki mekanizmas
60
Bu inotropik etki s ras nda hücre içi kalsiyum düzeyinin artmamas en
önemli özelliktir; bu sayede adrenerjik inotroplar n neden oldu u hücre içi kalsiyum
art
na ba l kardiyak miyosit disfonksiyonu ve aritmi gibi önemli yan etkiler önlenmi
olur. Levosimendan ile olan duyarl la ma kalsiyum konsantrasyonuna ba ml d r ve
bu nedenle kontraktil elemanlar sistolde inotropik etki sa larken, diyastolde kalsiyum
konsantrasyonu az olaca
için diyastolik gev eme bozulmaz. Oysa, pimobendan ve
di er ilaçlarla sa lanan troponin-C’nin kalsiyuma duyarl la mas hem sistolde hem de
diyastolde olmaktad r; bu nedenle, bir yandan kontraktilite artarken di er yandan
diyastolik
gev eme
bozulabilmektedir.
Levosimendan
vasküler
düz
kas
hücrelerindeki ATP duyarl potasyum kanallar n n aç lmas n sa layarak arteriolar ve
venöz dilatasyona neden olur. Bu etki mekanizmas koroner, pulmoner ve sistemik
vazodilatasyondan sorumludur. Ayr ca, levosimendan PDE III’ü selektif olarak inhibe
eder. Di er kalsiyum duyarl la t r c lar n PDE inhibisyonu terapötik dozlarda
izlenirken, levosimendan n bu etkisi yaln zca terapötik düzeyin üzerindeki dozlarda
izlenmi tir.Levosimendan
ile
olu an
kontraktil
performanstaki
iyile me
ve
vasodilatasyon, kalbin hem önyükünü hem de ardyükünü azalt r. Bu süreç
miyokard n oksijen tüketimini art rmadan meydana gelir. Ayr ca, koroner arterlerde
dilatasyon
yap c
etkisi
nedeniyle
levosimendan n
anti-iskemik
etkisi
söz
konusudur.Levosimendan, dekompanse kronik KY’li hastalarda proaritmik etki veya
oksijen ihtiyac nda art a yol açmaks z n, egzersiz kapasitesini düzeltti i gösterilmi
olmas na ra men,
pimobendandan önemli farkl l klar gösterir. PICO çal mas n n
(Pimobendan in Congestive Heart Failure) bulgular pimobendan n hemodinamik
aç dan yararl etkilerine ra men güvenilirli ini üpheye dü ürmü tür. Bu çal mada,
plasebo ile kar la t r ld
nda aritmik olmayan ölümlerin s kl
nda anlaml art
izlenmi tir. Bu sonuç, pimobendan n terapötik dozlarda PDE III’ü inhibe etmesi ile
ili kilendirilmi tir(115-117).
61
;ekil 16
Farmakokinetik özellikler ve eliminasyon:
Levosimendan h zl ve do rusal bir da l m gösterir.Sürekli sabit dozda
infüzyon yap ld
nda kararl
duruma 4. saatte ula r; ancak, daha h zl
etki
istendi inde yükleme dozu infüzyonu ile plazma doruk konsantrasyonuna 12 dakika
sonra ula l r. Levosimendan %95-98 oran nda plazma proteinlerine ba lan r.
Eliminasyonu konjugasyon ve ekskresyon yoluyla karaci er ve böbreklerde
gerçekle ir. Eliminasyon yar ömrü bir saattir. Levosimendan dozunun yakla k %5’i
önce aktif bir metabolit olan OR-1855’e, daha sonra da daha aktif olan OR-1896’ya
asetile edilir. OR-1896’n n olu umu yava t r ve doruk konsantrasyona infüzyonun
kesilmesinden 1-2 gün sonra ula l r; %40’
plazma proteinlerine ba lan r ve
yar lanma ömrü yakla k 80 saattir. Buna paralel olarak, levosimendan n farmakolojik
etkileri ilac n kesiminden sonra bir haftaya kadar devam eder. Levosimendan n
metabolizmas ndan sorumlu enzim henüz tan mlanmam t r; ancak, sitokrom
62
P450’nin rol oynamad
dü ünülmektedir. Bu nedenle, itrakonazol, warfarin ve
etanol gibi ajanlarla önemli bir farmakokinetik etkile im izlenmemi tir. Yine
levosimendan n pozitif inotropik etkisi karvedilol ve felodipin gibi beta-bloker veya
kalsiyum kanal blokerlerinden etkilenmemi tir.
Klinik çal#8malar
1. Doz saptama çal mas . 1skemik kaynakl KY olan 151 hastada (NYHA
s n f II-IV) levosimendan n terapötik dozunu tan mlamak amac yla tasarlanan
randomize, çokmerkezli bir çal mada dobutamin, plasebo ve etanol (levosimendan
çözücüsü) infüzyonuna k yasla 24 saatlik levosimendan infüzyonunun etkinlik ve
güvenilirli i de erlendirilmi tir.Levosimendan verilen 95 hasta be
doz grubuna
ayr lm t r: 3, 6, 12, 24, 36 bg/kg yükleme dozu ard ndan 24 saat süreyle s ras yla
0.05, 0.1, 0.2, 0.4, 0.6 bg/kg/dk idame infüzyonu. Tedaviye olumlu yan t, kalp
debisinde %40 veya daha fazla art
veya daha fazla dü ü
ve pulmoner kapiller kama bas nc nda %25
olarak kabul edilmi tir. Plaseboya %14, dobutamine %70
oran nda olumlu yan t al n rken, levosimendana yan t doza ba ml
ekilde en dü ük
dozda %50, en yüksek dozda %86 bulunmu tur. En s k yan etkiler ba a r s (%9),
hipotansiyon (%5) ve bulant (%4) olarak saptanm t r. Sonuçta, uygulanan bütün
doz kombinasyonlar nda levosimendan olumlu hemodinamik etki göstermi
ve iyi
tolere edilmi tir.
2. Doz titrasyon çal mas . Kalp yetersizli i olan 146 hastada (NYHA s n f IIIIV) yürütülen randomize, plasebo kontrollü bir çal mada birincil amaç, 6 saatlik
levosimendan infüzyonunun hemodinamik ve semptomatik etkilerini plasebo ile
kar la t rmak, ikincil amaç ise 24 saatlik levosimendan infüzyonunun süregelen
etkilerini de erlendirmek olarak belirlenmi tir. Levosimendan uygulamas üç bölümde
63
incelenmi tir. Birinci bölüm alt saatlik zaman dilimini içerir: 10 dakikada 6 bg/kg
yüklemeyi takiben bir saatte 0.1 bg/kg/dk infüzyon sonras nda, e er iyi tolere
edilmi se, her saatin sonunda ayn dozda yüklemeyi takiben 0.2, 0.3 ve 0.4 bg/kg/dk
infüzyonlar birer saatlik süreyle uygulanm t r. 1kinci bölümde plasebo verilmemi ve
birinci bölümün sonunda tolere edilen en yüksek dozun yar s dozda infüzyon 24
saate tamamlanm t r. Üçüncü bölümde ise, çift kör yöntemle, levosimendan
hastalar n n yar s
24 saat daha infüzyon almaya devam etmi tir. Sonuçta,
levosimendan n en dü ük dozunda bile at m volümünde yakla k 12 ml, kardiyak
indekste 0.7 l/dk/m2’lik bir art
sa lanm t r. Plasebo ile kar la t r ld
nda, 6. saatte
levosimendan anlaml derecede daha yüksek oranda olumlu hemodinamik yan ta
neden olmu tur (plasebo ile %17, levosimendan ile %80). Hastalardaki semptomatik
iyile me hemodinamik iyile meye paralel bulunmu tur. 1nfüzyon kesildikten sonra
olumlu hemodinamik yan tlar n 24 saat sonra da devam etti i gösterilmi tir.
64
ekil 17. Levosimendan n 6.saatte hemodinamik parametreler üzerine etkisi
ekil 18. Levosimendan n hemodinamik parametreler üzerine etkisi
3. LIDO çal mas (Levosimendan Infusion versus Dobutamine in severe low
Output heart failure). Ejeksiyon fraksiyonu <%35, kardiyak indeksi <2.5 l/dk/m2,
pulmoner kapiller kama bas nc >15 mmHg olan, dekompanse KY’li 203 hastan n
(NYHA s n f III-IV) al nd
uluslararas , çokmerkezli randomize bir çal mad r.[31]
Levosimendan (103 hasta) 10 dakikada 24 bg/kg yüklemeyi takiben 0.1 bg/kg/dk
infüzyon dozunda uygulanm
ve ikinci saatte hedeflenen hemodinamik yan t
al namayan hastalarda (69 hasta) infüzyon dozu iki kat na ç kar lm t r. Kar la t rma
grubu olarak 100 hastaya dobutamin (5-10 bg/kg/dk, 24 saat) uygulanm t r. Birincil
sonlanma noktas 24. saatteki hemodinamik yan t (kalp debisinde >%30 art
ve
pulmoner kapiller kama bas nc nda >%25 azalma), ikincil sonlanma noktalar ise KY
belirti ve semptomlar ndaki de i iklikler, tedavinin kesiminden alt saat sonraki
hemodinamik etkilerin takibi ve 30 günlük mortalite olarak belirlenmi tir. Sonuçta, 24
saatlik
tedavi
sonras nda
olumlu
hemodinamik
yan t
al nan
hasta
say s
levosimendan grubunda anlaml derecede daha fazla bulunmu tur (%28 ve %15, p=
65
0.022). Tedavinin kesilmesinden alt saat sonra da kalp debisi ve pulmoner kapiller
kama bas nc ndaki de i iklikler levosimendan lehine anlaml
derecede farkl l k
göstermi tir. Semptomatik aç dan levosimendan grubunda daha fazla iyile me
görülmesine kar n, aradaki fark anlaml bulunmam t r. Dikkat çekici sonuçlardan
biri de, dobutaminin olumlu hemodinamik etkilerinin beta-blokerler ile belirgin
derecede
azalmas na
kar n,
levosimendan
grubunda
bu
olumsuz
etkinin
görülmemesidir.
LIDO çal mas n n en önemli sonucu, levosimendan n mortaliteyi
azaltt
n n gösterilmesidir. Otuz gün sonundaki ölüm oran , levosimendan grubunda
dobutamin grubuna göre anlaml derecede daha dü üktür (%7.8 ve %17, p=0.045).
Geriye dönük analizlerde, levosimendan lehine olan mortalite azalmas n n 180 gün
sonunda da devam etti i bildirilmi tir (%26 ve %38, p=0.029). Bu sonuçlar, özellikle
KY için dobutaminin kullan ld
en büyük randomize çal mada al nm
olmas
nedeniyle çok say da ele tiriye neden olmu tur.Dobutamin ile güçlü adrenerjik
uyar lara maruz kalmak, hücre içi kalsiyumda, aritmi s kl
nda ve kardiyak
miyositlerde programl hücre ölümünde art a neden olarak hem k sa hem de uzun
dönemde olumsuz etkilere yol açabilmektedir. Ayr ca, daha önceki çal malarda
bildirilen
dobutaminin
al narak,levosimendan n
sa kal m
sa kal m
üzerine
üzerine
olumsuz
olumlu
etkileri
etkisinin
kar la t r lmas na veya tesadüfe ba l olabilece i ileri sürülmü tür
66
de
göz
önüne
dobutamin
ile
ekil 20. Levosimendan n beta bloker ile kullan m nda gözlenen hemodinamik
parametrelerdeki iyile me
ekil 19. L DO çal/9mas/ sonuçlar/
67
4.
RUSSLAN
çal mas
(Randomized
Study
on
Safety
and
Effectiveness of Levosimendan in Patients with Left Ventricular Failure due to an
Acute Myocardial Infarct). Akut miyokard infarktüsü sonras ndaki be
dekompanse KY geli en 504 hastan n al nd
gün içinde
çokmerkezli, randomize, plasebo
kontrollü bir çal mad r.Levosimendan dört farkl rejimde, alt saatlik infüzyonla
uygulanm t r: 10 dakikada 6, 12 veya 24 bg/kg yüklemeyi takiben 0.2 bg/kg/dk
infüzyon veya 24 bg/kg yüklemeyi takiben 0.4 bg/kg/dk infüzyon. Birincil sonlanma
noktas önemli hipotansiyon ve iskemi oranlar , ikincil sonlanma noktalar ise 14 gün
içinde dispne ve bitkinlik semptomlar ndaki de i iklikler ve plasebo ile kar la t r lan
ölüm oran idi.
ekil 21. Levosimendan uygulanan hastalarda 6. ve 24.saatteki mortalite oranlar
Sonuçta, hipotansiyon ve iskemi, en yüksek dozda levosimendan alan grupta daha
fazla
olmas na
ra men,
plaseboya
göre
anlaml
farkl l k
göstermemi tir.
Levosimendan grubunda dispne anlaml derecede daha az kötüle mi ; ancak,
68
bitkinlik durumunda anlaml fark saptanmam t r. Yirmi dört saat sonunda, ölüm ve
KY’de kötüle me levosimendan grubunda belirgin olarak daha az (%4 ve %8.8,
p=0.04); 14. günde bütün nedenlere ba l ölüm s kl
daha dü ük bulunmu tur
(%11.7 ve %19.9, p=0.03). Geriye dönük analizlerde, alt ay sonunda ölüm s kl
levosimendan grubunda plaseboya göre, anlaml derecede olmasa da, daha dü ük
izlenmi tir (%22.6 ve %31.4, p=0.05). RUSSLAN çal mas , pozitif inotrop tedavisi
sonucu akut miyokard infarktüsü sonras mortalitenin artmad
ilk çal mad r.
ekil 22. Levosimendan n 14.günde mortalite üzerine etkisi
5. CASINO Çal mas (Calcium Sensitizer or Inotrope or None in LowOutput Heart Failure). Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%35 olan, dekompanse
KY’li 299 hastan n al nd
bu çal mada levosimendan dobutamin ve plasebo ile
kar la t r lm t r.Birincil sonlanma noktalar KY’nin kötüle mesine ba l ölüm ve
tekrar hastaneye yat
olan çal maya 600 hastan n al nmas planlanm ; ancak,
69
levosimendan kolunda sa kal mda belirgin üstünlük görülmesi üzerine çal ma 299
hasta ile erken sonland r lm t r. Alt ayl k ölüm oran , levosimendan grubunda hem
dobutamin (%18 ve %42, p=0.0001) hem de plaseboya göre (%18 ve %28.3, p=0.03)
belirgin derecede dü ük bulunmu tur.
Yukar da bildirilen çal malar d
nda, 2005 y l n n Kas m ay nda yap lan
ACC/AHA toplant s nda, levosimendan ile ilgili ileriye dönük iki büyük randomize
çal man n ilk sonuçlar
sunulmu tur. Bu çal malar ve sonuçlar
a a da
özetlenmi tir:REVIVE Çal mas (Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous
Levosimendan
Efficacy).
REVIVE
çal mas ,
standart
tedaviye
eklenen
levosimendan n akut dekompanse KY’nin klinik seyri üzerine etkisini standart
tedaviyle kar la t rmal olarak de erlendiren ilk büyük, randomize, çift kör, plasebo
kontrollü çal mad r.Pilot çal ma olarak önce 100 hastan n al nd
REVIVE-1
çal mas ndan sonra, REVIVE-2 çal mas 600 hasta ile Amerika Birle ik Devletleri,
Avustralya ve 1srail’de yürütülmü tür. Çal man n birincil sonlan m noktas olarak,
be günlük sürede levosimendan tedavisinin KY’nin semptomlar ve klinik bulgular
üzerindeki etkileri incelenmi tir. Levosimendan infüzyonu 6-12 bg/kg yükleme
sonras , 0.1 bg/kg/dk dozunda uygulanm
ve bir saat sonunda iyi tolere edilmi ise
0.2 bg/kg/dk doza ç k larak tedavi 24 saate tamamlanm t r. Hastalar 6. saat, 24.
saat ve 5. günde genel klinik de erlendirme sonucunda iyile me olanlar, de i iklik
olmayanlar ve kötüle enler olarak üç gruba ayr lm t r. Be
gün sonunda,
levosimendan grubunda daha fazla iyile me (%19.4 ve %14.6, p=0.015) ve daha az
kötüle me (%19.4 ve %27.2) izlenmi tir. 1kincil sonlam n noktalar ndan biri olan
serum BNP düzeyleri aç s ndan, levosimendan grubunda plaseboya göre 24. saat ve
5. günde anlaml dü ü ler izlenmi tir. Ba ka bir ikincil sonlan m noktas olan 90
günlük mortalite aç s ndan ise, levosimendan kolunda say sal olarak daha fazla,
ancak anlaml farkl l a ula mayan ölüm görülmü tür (45 ve 35 hasta). Tedaviye
70
ba l
yan etkiler levosimendan kolunda plaseboya göre daha s k izlenmi tir
(hipotansiyon, %50 ve %35; ventriküler ta ikardi, %25 ve %17; atriyal fibrilasyon, %8
ve %2).
6.SURVIVE Çal mas (Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need
of Intravenous Inotropic Support). SURVIVE çal mas , levosimendan ile dobutamin
aras nda mortaliteyi kar la t ran, 1327 hastan n kat ld
, geni çapl , randomize, çift
kör bir çal mad r.Standart tedaviye ek olarak levosimendan 12 bg/kg yükleme dozu
sonras nda 0.1-0.2 bg/kg/dk dozda 24 saat, dobutamin ise minimum 5 bg/kg/dk
infüzyon ile 24 saatten daha uzun süre verilmi tir. Birincil sonlan m noktas olan 180
günlük mortalite aç s ndan iki grup aras nda anlaml fark izlenmemi tir (p=0.401).
Ancak, levosimendan kolunda, 180. günden geriye do ru, tedavinin uyguland
24
saatlik süreye yakla t kça mortalitenin daha iyi oldu u dikkat çekmi tir. Dobutamine
göre 31. günde %14, 5. günde %28 mortalite azalmas , levosimendan n mortalite
üzerine en büyük etkisinin ilac n uygulanmas ndan sonraki ilk günlerde oldu unu
dü ündürmü tür. 1kincil sonlan mlardan biri olan BNP düzeyleri levosimendan
kolunda dobutamine göre anlaml
derecede dü ük bulunmu tur. Di er ikincil
sonlan m noktalar ndan olan 180 günlük sürede hastane d
nda ya am süresi ve 24
saat sonunda dispne durumunda de i iklik yönünden iki grup aras nda farkl l k
saptanmam t r. Otuz bir gün içinde izlenen kardiyovasküler yan etkilerden
hipotansiyon (levosimendan ile %15.5, dobutamin ile %13.9) ve ventriküler ta ikardi
(levosimendan ile %7.9, dobutamin ile %7.3) iki grupta benzer bulunurken,
levosimendan kolunda atriyal fibrilasyon (%9.1 ve %6.1) ve kalp yetersizli inde
kötüle me (%17 ve %12.3) daha s k izlenmi tir.
71
Klinik Kullan#m: Endikasyonlar, Kontrendikasyonlar, Doz ve Uygulama, Yan
Etkiler
Avrupa Kardiyoloji Derne i taraf ndan 2005 y l nda yay nlanan akut KY
tan ve tedavi k lavuzuna göre, beraberinde konjesyon olsun veya olmas n, periferal
perfüzyon bozuklu u (hipotansiyon, böbrek fonksiyonlar nda bozulma) geli ti inde ya
da uygun dozdaki diüretik ve vazodilatör tedaviye dirençli pulmoner ödem varl
nda
intravenöz pozitif inotropik ajanlar n kullan lma endikasyonu vard r.Akut dekompanse
KY tedavisinde inotroplar n klinik endikasyonlar Sekil 1’de, önerilen dozlar ise Tablo
1’de verilmi tir. Bu k lavuzda, kardiyak sistolik disfonksiyon sonucu dü ük debili KY
olan ve hipotansiyonu olmayan ciddi semptomatik hastalarda levosimendan tedavi
önerisi s n f IIa ve kan t düzeyi B olarak yer alm t r. Ayn k lavuzda, dobutamin
tedavisi s n f IIa, kan t düzeyi C; dopamin tedavisi ise s n f IIb, kan t düzeyi C olarak
bildirilmi tir. Büyük çal malara bak ld
nda, NYHA s n f III-IV, ejeksiyon fraksiyonu
%30-35’in alt nda, intravenöz diüretik ve nitratlar da içeren yeterli medikal tedaviye
ra men ciddi semptomatik akut dekompanse KY olan hastalara levosimendan
verildi i görülmektedir.Ayr ca, levosimendan n kardiyovasküler cerrahi sonras
geli en KY tedavisinde de kullan ld
çk
bildirilmi tir.Levosimendan, ventrikül dolu u ve
n etkileyen önemli mekanik t kan kl klar, ciddi hipotansiyon (sistolik kan bas nc
<85 mmHg) ve ta ikardi, ciddi böbrek bozuklu u (kreatinin klirensi <30 ml/dk), ileri
derecede karaci er bozuklu u ve torsade de pointes öyküsü olan hastalarda
kontrendikedir. Hafif ve orta derecede böbrek ve karaci er hastal
etti i iskemik kalp hastal
, aneminin e lik
, ta ikardi veya yüksek ventrikül h zl atriyal fibrilasyon,
devam eden koroner iskemi, etyolojisine bak lmaks z n uzam
QTc varl
nda
levosimendan dikkatle ve yak n monitörizasyon e li inde uygulanmal d r. On sekiz
ya ndan küçük hastalarda kullan m na ili kin herhangi bir deneyim henüz yoktur.
Önerilen tedavi dozu 10 dakikada 6-24 bg/kg yüklemeyi takiben 24 saat boyunca
72
0.05-0.2 bg/kg/dk sürekli infüzyon
eklindedir.Tart
lan nokta, levosimendan
tedavisine ba larken yükleme dozu yap l p yap lmamas d r. Sürekli infüzyonla tam
terapötik etkinli e yakla k dört saat sonra ula labildi i için, yaln zca ilk iki saat
içinde h zl etkinli in istendi i hastalarda yükleme dozu önerilmektedir. Ayr ca, sistolik
kan bas nc <90 mmHg olan hastalarda yükleme dozundan kaç n lmal d r.Tedavi
dozu ve süresi hastan n klinik durumuna ve tedaviye verdi i yan ta göre
planlanmal d r. Hipotansiyon ve ta ikardi olu mas halinde doz 0.05 bg/kg/dk’ya
dü ülür ya da tedavi sonland r labilir. E er ba lang ç dozu tolere edilmi ve daha
fazla hemodinamik yan ta ihtiyaç duyuluyorsa infüzyon 0.2 bg/kg/dk’ya ç kar labilir.
Tedavi boyunca kan bas nc , kalp h z , EKG ve idrar ç k
yak ndan takip edilmelidir.
Levosimendan n hemodinamik etkileri aktif metabolitlerine ba l olarak infüzyondan
sonra da devam etmektedir. Tüm hemodinamik etkilerin süresi tam olarak
belirlenememi olsa da, kan bas nc üzerine etkileri 3-4 gün, kalp h z na etkileri 7-9
gün devam eder. Bu nedenle, infüzyon bitiminden sonra en az üç gün veya hasta
klinik aç dan stabil olana kadar invaziv olmayan monitörizasyon önerilir. Hafif-orta
derecede böbrek ve karaci er bozuklu u olanlarda bu sürenin be güne uzat lmas
önerilmektedir.Akut dekompanse KY ile ilgili klinik çal malarda levosimendan
hastalar taraf ndan genellikle iyi tolere edilmi tir.1lk klinik çal malardan birinde,
levosimendan ile tedavi edilen 972 hastada en s k bildirilen yan etkiler ba a r s
(%8.7) ve hipotansiyon (%6.5) olmu tur. Ancak, sonuçlar yak n zamanda aç klanan
REVIVE-2 çal mas nda %50, SURVIVE çal mas nda %15.5 oran nda hipotansiyon
bildirilmi tir.[35,36]
LIDO çal mas nda, angina pektoris, miyokard iskemisi ve h z/ritim
bozukluklar dobutamin alanlarda levosimendan alanlara göre anlaml derecede daha
fazla izlenmi tir. Kalp yetersizli inde kötüle me levosimendan ile tedavi edilen
hastalar n %3.2’sinde gözlenirken, bu oran dobutamin ile tedavi edilenlerde %13.1
73
bulunmu tur.Üç
yüz
seksen
alt
hastan n
incelendi i
10
klinik
çal mada
levosimendan veya plasebo verilen hastalar aras nda devaml olmayan ventriküler
ta ikardi aç s ndan anlaml
fark saptanmam t r.Ancak, yine son çal malarda
levosimendana ba l aritmik yan etki s kl
nda art
dikkat çekmektedir. REVIVE
çal mas nda ventriküler ta ikardi (%25 ve %17) ve atriyal fibrilasyon (%8 ve %2)
plaseboya göre daha fazla, SURVIVE çal mas nda da atriyal fibrilasyon dobutamine
göre daha s k (%9.1 ve %6.1) izlenmi tir.
Sonuç:
LIDO ve CASINO çal malar nda, akut dekompanse KY’de intravenöz
levosimendan tedavisinin hemodinamik, semptomatik ve sa kal m yararlar n n hem
dobutamin hem de plaseboya göre daha üstün oldu u ve genel olarak iyi tolere
edildi i bildirilmi tir. Sonuçlar yak n zamanda aç klanan daha geni çapl REVIVE-2
ve SURVIVE çal malar
göz önünde bulunduruldu unda ise, levosimendan
semptomlar iyile tirmede plasebodan daha iyi, BNP düzeylerini azaltmada hem
plasebo hem de dobutaminden daha iyi bulunmu ; mortalite aç s ndan ise hem
plasebo hem de dobutamin ile benzer sonuçlara ula lm t r. Ayr ca, bu çal malarda
atriyal fibrilasyon hem plasebo hem de dobutamine göre, ventriküler ta ikardi de
plaseboya göre daha fazla s kl kta izlenmi tir. Bu sonuçlar, levosimendan ile ilgili
daha fazla çal ma ve verilere ihtiyaç oldu unu dü ündürmektedir. Ülkemizin de
içinde bulundu u Avrupa ülkelerinde yürütülen levosimendan n güvenli i ve hastane
içi tedavi sonlan mlar n de erlendirmek üzere planlanm
devam
etmektedir.
Genel
olarak
LEVICAR çal mas halen
de erlendirildi inde,
levosimendan
akut
dekompanse KY tedavisi için günümüzdeki intravenöz inotroplar içinde en uygun
tedavi seçeneklerinden birini olu turmaktad r.
74
MATERYAL METOD
Biz çal mam zda ciddi sol kalp yetmezli inde levosimendan uygulanmas n n
plazma N- Terminal pro-BNP düzeyi ve ejeksiyon fraksiyonu üzerine etkilerini
incelemek istedik
NYHA evre III ve IV teki ciddi kalp yetmezli i olan hastalarda
infüzyon tedavisi olarak kullan lan levosimendan (LS) farkl etki mekanizmas na sahip
bir inotropik ajand r. N-terminal pro B tipi natriüretik peptid ( NT-pro BNP ) ventrikül
myokard nda sentezlenen ama sadece ventrikül içi volümü, duvar gerginli i, enddiastolik bas nç art
gibi sol kalp yetmezli i hallerinde cevap olarak plazmaya
sal nan bir diüretik peptiddir. Kalp yetmezli ini te his etmedeki spesifitesi ve
sensitivitesi %95 civar nda oldu u American College of Cardiology ve American
Heart Association pratik klavuzu 2001’ de ilan edilmi tir. Henüz asemptomatik
yetmezlik vakalar n bile belirlemede de erli non-invaziv bir yöntemdir.
METOD : Standart oral kalp yetmezli i tedavilerinden ( diüretik,B-bloker,
ACE inhibitörü, spironolakton, digital ) bir veya birkaç n al rken durumu kötüle ip
evre III ve IV’e ilerleyen 30 sol kalp yetmezli i hastas çal maya al nd . Bu amaçla
hastalara 12mcg/kg/h ten 10 dakika yükleme dozunu takiben 0.1mcg/kg/h ten 24
saat infüzyon tedavisi ba land . Plazma NT-pro BNP düzeyi tayini için infüzyon
ba lang c nda ( o’ nc saat ) ve 48’ inci saat kan numuneleri al nd . Al nan numuneler
daha sonra çal
lmak üzere santrifüj edilerek labaratuara götürülerek Hastalar n
ekokardiografik ejeksiyon fraksiyonu incelemeleri levosimendan infüzyonu öncesi ve
infüzyon sonras 4. günde.randomizasyonun do rulu unu kontrol amac yla General
Elektric Vivid 3 ekokardiyografi cihaz ile sol lateral dekubit pozisyonunda yap ld .
75
ÇALI MAYA ALINMAMA KR TERLER
1. Maksima TA < 100 mm Hg olanlar,
2. Ba vuru ya da infüzyon s ras nda akut koroner sendrom geli enler,
3. Ekokardiografide sol kalp yetmezli ine neden olacak valvül hastal
,
4. Perikardda konstriksiyon ya da tamponad olanlar: restriktif ya da
hipertrofik tipte primer kardiyomyopati saptananlar,
5. 21 ya ndan küçükler. Do urganl k ça ndaki kad nlar
6. Septisemide olanlar
7. A r karaci er ( protrombin zaman > 18 sn),a r böbrek
yetmezli i(kreatinin > 2,5 mg/dl ), kronik obstrüktif akci er hastal
,
kronik cor pulmonalesi olanlar,
8. Ba vuru an nda hemodinamiyi bozabilecek ciddi aritmisi ( dakikada 3’
den fazla unifokal VES, multifokal VES, supraventriküler ta iaritmiler ),
torsade point olanlar,
9.Önceden herhangi bir kalp yetmezli i semptomu olmayan, ilaç almayan
ama akut bir ardyük ( after.load ) art
na ba l olarak evre III, IV
yetmezlikle ilk defa ba vuranlar.
10.Hipertroidi
ÇALI MAYA ALINMA KR TERLER
Konjestif kalp yetmezli i tan s konulup standard oral tedavilerden bir
veya birkaç n almakta iken ( diüretik, dijital, ACE-I, B-bloker, spironolakton )
kötüle ip evre III ve IV sol kalp yetmezli ine giren hastalar çal maya dahil edildi.
76
Ekokardiyografi De!erlendirmesi
Hastalara
yat lar n n
4.
gününde
General
Elektric
Vivid
3
ekokardiyografi cihaz ile sol lateral dekubit pozisyonunda ekokardiyografik inceleme
yap ld . Ölçümler için 2,5 MHz. Prob kullan ld. Lineer iki boyutlu ölçümlerde sol
ventrikül Duvar Hareket Skor indeksleri (DHS1) ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonlar
(LVEF) hesapland . LVEF referans de er %50 ve üzeri, DHS1 üst referans de er 1
olarak al nd .Sol ventrikül duvar hareketleri Amerikan Ekokardiyografi Derne inin
önerdi i ekilde, sol ventrikül 17 segmente bölünerek incelendi. Bu segmentler (basal
anterior, basal anterior septal, basal inferior septal, basal inferior, basal inferior
lateral, basal anterior lateral, mid anterior, mid anterior septal, mid inferior septal, mid
inferior, mid inferior lateral, midanterior lateral, apical anterior, apical septal, apical
inferior, apical lateral,true apex) de erlendirmeye al nd .Segmenter duvar hareketleri
1 (normokinezi), 2(hipokinezi), 3(akinezi) ve 4 (diskinezi) olarak de erlendirildi.
NT- proBNP ölçümü
Plazma
NT-proBNP
‘’ECLIA’’ yönteminin kullan ld
ölçümleri;
elektrokemiluminesans
immünoassay
Elecsys 2010 analizöründe, Roche Diagnostic’e ait,
NT-proBNP kiti kullan larak yap lm t r.Üretici firman n verdi i NT-proBNP referans
aral kla Erkek: 0-100 (pg/ml)
Kad n: 0-150 (pg/ml) aras kabul edildi.Test
Prensibi:1.inkübasyon: Numunedeki antijen (NT-proBNP), biotinlenmi poliklonal NT
proBNP spesifik antikor ve bir rutenyum kompleksi ile i aretli poliklonal NT-proBNP
spesifik antikoru ile bir sandwich kompleksi olu turur. 2.inkübasyon: Daha sonra
olu an
sandwich
kompleksi,
streptavidin
i aretli
manyetik
mikropartiküllerin
eklenmesi ile biotin ve streptavidin etkile imi sonucu birbirlerine ba lan rlar.
immunkomplekslerle yüklü manyetik mikro partiküller ak m hücresi içinden geçerken,
m knat s n etkisi ile elektrodun belli bir noktas üzerinde toplan rlar. Daha sonra
77
miktar belli bir voltaj, elektrokemiluminesans reaksiyonu ba latmak üzere uygulan r.
Ortaya ç kan
k yay lmas luminometre ile ölçülür.
BULGULAR
Tablo 3
Levosimendan verilmesi öncesindeki Pro BNP ye ait en dü ük, en yüksek, ortalama
ve standart sapmaya ait de erler.( Tablo 3)
Minimum
laç öncesi de-er
977,00
Maximum
68034,00
Mean
10963,2000
Std. Deviation
14136,57946
Tablo 4
Levosimendan verilmesinden sonraki 24.saatte ki Pro BNP ye ait en dü ük, en
yüksek, ortalama ve standart sapmaya ait de erler.( Tablo 4)
Minimum
Ilaç sonras/ 24.
saat
231,00
Maximum
20470,00
Mean
5536,9545
Std. Deviation
5756,16137
Tablo 5
Levosimendan verilmesinden sonraki 48.saatte ki Pro BNP ye ait en dü ük, en
yüksek, ortalama ve standart sapmaya ait de erler.( Tablo 5)
Minimum
Ilaç sonras/ 48.
saat
277,00
Maximum
17535,00
Mean
5075,0500
Std. Deviation
5283,79679
Tablo 6
levosimenden verilmesi öncesindeki pro BNP düzeyi ile levosimendan verilmesi
sonras 24. saatteki pro BNP düzeyinin k yaslanmas nda Wilcoxon Signed Ranks
Test’i ile p=0.000(çok ileri düzeyde istatistiksel anlaml l k) olarak saptanm t r.
(Tablo6)
ilaçson24 - ilaçöncesi
Z
-3,685(a)
,000
Asymp. Sig. (2-tailed)
Wilcoxon Signed Ranks Test
78
Tablo 7
levosimenden verilmesi öncesindeki pro BNP düzeyi ile levosimendan
verilmesi sonras 48. saatteki pro BNP düzeyinin k yaslanmas nda Wilcoxon Signed
Ranks Test’i ile p=0.000(çok ileri düzeyde istatistiksel anlaml l k) olarak saptanm t r.
( Tablo 7)
laçson48 - ilaçöncesi
Z
-3,509(a)
,000
Asymp. Sig. (2-tailed)
Wilcoxon Signed Ranks Test
Tablo 8
levosimenden verilmesi sonras 24. saatteki pro BNP düzeyi ile levosimendan
verilmesi sonras 48. saatteki pro BNP düzeyinin k yaslanmas nda Wilcoxon Signed
Ranks Test’i ile p=0.002( ileri düzeyde istatistiksel anlaml l k) olarak
saptanm t r.(Tablo 8)
laçson48 – ilaçson24
Z
-3,148(a)
,002
Asymp. Sig. (2-tailed)
Wilcoxon Signed Ranks Test
Tablo 9
Paired samples test’i ile levosimendan tedavisi öncesi ve tedaviden sonra 4. günde
yap lan ekokardiyografi ile ejeksiyon fraksiyon ölçümlerinin k yaslanmas nda
p=0.000 (çok ileri düzeyde anlaml l k) olarak saptanm t r.( Tablo 9-10)
N
Mean
Pair 1
Std. Deviation
ejekfrönce
31,3478
7,32746
1,52788
ejekfrsonra
36,2609
7,33743
1,52996
Tablo 10
Correlation Sig.
Pair 1 ejekfrönce & ejekfrsonra ,784
79
,000
Test Statistics(b)
laçson72 - ilaçöncesi
Z
-3,685
Asymp. Sig. (2-tailed) ,000
b Wilcoxon Signed Ranks Test
80
TARTI MA VE SONUÇ:
Kalp yetmezli i kalbe venöz dönü ün ve dolma bas nçlar n n normal
oldu u durumda akut yada kronik ventriküler disfonksiyondan dolay kalbin dokular n
ihtiyac n kar layacak düzeyde yeterli kan pompalamada yetersiz kald
klinik sendromdur.Kalp yetmezli i s kl
kompleks
giderek artan, önemli bir morbidite ve
mortaliteye sahip ciddi bir sa l k problemidir. Kalp yetmezli inin etiyolojisinde
bulunan iskemik kalp hastal
,hipertansiyon gibi faktörlerin tedavisinde giderek artan
ba ar l geli melere ra men kalp yetmezli inin s kl
azalmamakta, tam tersine
yayg nl
problemi olarak kar m za
ve önemi giderek artan bir halk sa l
ç kmaktad r. Burada toplumdaki ya l lar n oran n n giderek artmas ve miyokard
infarktüsü tedavisindeki geli melerinde pay büyüktür. Miyokard infarktüsünde tan ve
tedavi imkanlar artt kça hayatta kalan hasta say s artmakta ve bu hastalar kronik
kalp yetmezli i olarak kar m za ç kmaktad r. Ülkemizde de görece olarak genç
nüfusun daha fazla olmas na ra men ortalama ya am süresi uzamakta ve
kardiyovasküler hastal klar n artan oran dü ünüldü ünde kalp yetmezli inin üzerinde
durulmas gereken ciddi bir problem oldu u görülmektedir.Kalp yetmezli i tan s , kalp
yetmezli ine özgü semptomlar bulunmad
ndan gerek tan n n k sa sürede konmas
gerekse ay r c tan aç s ndan erken dönemde tedaviye ba lan p morbidite ve
mortalitenin azalt lmas önem kazanmaktad r. Nefes darl
obstruktif akci er hastal
yak nmas ba ta kronik
(KOAH) olmak üzere birçok hastal kta bulunabilmekte ve
özellikle acil servise ba vuran hastalar n ay r c tan s n ve kalp yetmezli i ile
KOAH’ n birlikte bulundu u hastalar gibi primer yak nman n hangi hastal ktan
kaynakland
n
tespit etmekteki güçlükler gibi tan da baz
sorunlar
gündeme
getirmektedir. Burada tan ve tedavideki gecikme hastan n morbidite ve mortalitesine
katk da bulunmaktad r. Kalp yetmezli i progresif bir hastal kt r ve ayn zamanda
hangi hastalar n yüksek ölüm ve kardiyovasküler olay riskinde olduklar n tahmin
81
etmek zordur.Mortalitenin göstergesi oldu u gösterilen ileri ya , diabetes mellitus,
New York Kalp Birli i (NYHA) s n fland rmas na göre ölçülen yüksek derecede
fonksiyonel
yetersizlik
gibi
birçok
parametrenin
yeterince
güçlü
söylenmektedir. Bu nedenle prognozu ve yüksek mortalite olas l
olmad
na sahip hastalar
daha iyi gösterebilecek parametrelere ihtiyaç duyulmaktad r. Ayn zamanda bu
hastalara erken dönemde etkili bir tedavi ba lan p ve bu tedavinin etkinli inin takip
edilmesi prognozun belirlenmesi kadar hatta daha da önemlidir.Dekompanse KY
tedavisinde yeni etkili bir ilaç olan levosimendan n miyokardiyal kontraktiliteyi
art rmadaki as l etki mekanizmas sitoplazmik kalsiyuma kardiyak troponin-C’nin
duyarl l
n art rmas na dayan r.Kalsiyum sensitivitesi artt ran ajanlar n diyastolik
fonksiyonlar olumsuz yönde etkiledi i gösterilmi tir. Levosimendan ise troponin C
üzerinden etki olu turmakta ve miyokardial flamentlerin kalsiyum hassasiyetini
att rarak
miyokardial
kontraktiliteyi
artt rmaktad r.
Daha
önceden
yap lan
çal malarda levosimendan n diyastolik fonksiyonlarda herhangi bir kötüle meye yol
açmad
gösterilmi tir. Daha önceden yap lan levosimendan çal malar nda gerek
invaziv gerekse ekokardiyografik ve nöromediatör düzeylerinin ölçümü yap larak
hastalarda olumlu etkilerin mekanizmalar aç klanmaya çal
lm t r.Biz çal mam zda
levosimendan n kalp yetmezli i tedavisinde ekokardiyografik ejeksiyon fraksiyonu ve
proBNP üzerine olan etkilerinin önemini tart mak istedik. Bu amaçla dekompanse
kalp yetmezli ine sahip 30 hasta al nd ve bu hastalara 12mcg/kg/h ten 10 dakika
yükleme
dozunu
takiben
0.1mcg/kg/h
ten
24
saat
infüzyon
tedavisi
ba land .Çal mam zda hastaya levosimendan verilmeden önce ve infüzyon sonras
4. günde ejeksiyon fraksiyonlar na ve 0. ,24. ve 48. saatlerde proBNP düzeyleri
ölçümüne bak ld .Çal mam z n primer sonlan m noktas 4.günde hemodinamik yan t
(kalp debisinde >%20 lik art ) olarak belirlendi.Çal mam zda Paired samples test’i
ile
levosimendan
tedavisi
öncesi
ve
82
tedaviden
sonra
4.
günde
yap lan
ekokardiyografi ile ejeksiyon fraksiyon ölçümlerinin k yaslanmas nda p=0.000 (çok
ileri düzeyde anlaml l k) olarak saptanm t r.Hastalarm z n levosimendan verilmeden
önceki ortalama ejeksiyon fraksiyonlar
ejeksiyon fraksiyonlar
31.3 iken infüzyodan sonraki ortalama
36.2 olarak tesbit edilmi tir.Çal mam zda levosimendan
tedavisi sonras Sonuçta 24 saatlik tedavi sonras nda olumlu hemodinamik yan t
al nan hasta say s anlaml derecede fazla bulunmu tur (%26 ).Levosimendan ve
dobutaminin kar la t r ld
LIDO çal mas
(Levosimendan Infusion versus
Dobutamine in severe low Output heart failure) nda Levosimendan (103 hasta) 10
dakikada 24 µg/kg yüklemeyi takiben 0.1 µg/kg/dk infüzyon dozunda uygulanm .
Birincil sonlanma noktas 24.saatteki hemodinamik yan t (kalp debisinde >%30 art
ve pulmoner kapiller kama bas nc nda >%25azalma) 24 saatlik tedavi sonras nda
olumlu hemodinamik yan t al nan hasta say s levosimendan grubunda anlaml
derecede daha fazla bulunmu tur (%28) bizim çal mam zda ise 4.günde bu oran
%26 olarak bulunmu tur ancak bizim çal mam z n primer sonlan m noktas 4.günde
hemodinamik yan t (kalp debisinde >%20 lik art ) olarak belirlendi. Doz saptama
çal mas nda KY olan 151 hastada levosimendan n terapötik dozunu tan mlamak
amac yla
24
saatlik
levosimendan
infüzyonunun
etkinlik
ve
güvenilirli i
de erlendirilmi ltir. Levosimendan verilen 95 hasta be li doz grubuna ayr lm t r: 3,
6, 12, 24, 36 µg/kg yükleme dozu ard ndan 24 saat süreyle s ras yla 0.05, 0.1, 0.2,
0.4, 0.6 µg/kg/dk idame infüzyonu. Tedaviye olumlu yan t, kalp debisinde %40 veya
daha fazla art
olarak kabul edilmi tir. Levosimendana yan t doza ba ml
ekilde
en dü ük dozda %50, en yüksek dozda %86 bulunmu tur. REVIVE Çal mas
(Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy) standart
tedaviye eklenen levosimendan n akut dekompanse KY’nin klinik seyri üzerine
etkisini standart tedaviyle kar la t rmal olarak de erlendiren kontrollü çal mad r.
Levosimendan infüzyonu 6-12 µg/kg yükleme sonras›, 0.1 µg/kg/dk dozunda
83
uygulanm
ve bir saat sonunda iyi tolere edilmi
ise 0.2 µg/kg/dk doza ç k larak
tedavi 24 saate tamamlanm t r.Tedaviye ba l yan etkiler levosimendan kolunda
plaseboya göre daha s k izlenmi tir (hipotansiyon, %50 ve %35; ventriküler ta ikardi,
%25 ve %17; atriyal fibrilasyon, %8 ve %2).Bizim çal mam zda ise herhangibir
komplikasyona
ve
aritmiye
rastlan lmam t r.Ancak
bizim
çal mam zda
levosimendan 12mcg/kg/h ten 10 dakika yükleme dozunu takiben 0.1mcg/kg/h ten 24
saat sabit infüzyon tedavisi uygulanm
ve infüzyon dozunda herhangi bir de i iklik
yap lmam t r.
SURVIVE Çal mas (Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need
of Intravenous Inotropic Support) levosimendan ile dobutamin aras nda mortaliteyi
kar la t ran, 1327 hastan n kat ld
bir çal mad r.Standart tedaviye ek olarak
levosimendan 12 µg/kg yükleme dozu sonras nda 0.1-0.2 µg/kg/dk dozda 24 saat
süreyle verilmi tir. 1kincil sonlan mlardan biri olan BNP düzeyleri levosimendan
kolunda
dobutamine
göre
anlaml
derecede
dü üklük
bulunmu tur.
Kalp
yetmezli inde proBNP önemi giderek artan ve bir hormon s n f na ait belirteçdir.
proBNP ventrikülden miyokard gerilimi ve artan intravasküler hacme yan t olarak
sal n r. Biz çal mam zda proBNP nin kalp yetmezli i tan
ve tedavisinin
izlenmesindeki önemini de tart mak istedik.Bizim çal mam zda da
levosimendan
verilmesi öncesindeki pro BNP düzeyi ile levosimendan verilmesi
saatteki pro BNP
sonras 48.
düzeyinin k yaslanmas nda Wilcoxon Signed Ranks Test’i ile
p=0.000(çok ileri düzeyde istatistiksel anlaml l k) olarak saptanm t r. Bu amaçla
dekompanse kalp yetmezli ine sahip 30 hasta al nd ve bu hastalara levosimendan
tedavisi ba land .Tedavi öncesi Levosimendan verilmesi öncesindeki Pro BNP ye ait
en dü ük, en yüksek, ortalama ve standart sapmaya ait de erler 977 pg/ml, 68034
pg/ml, 10963 pg/ml ,14136 pg/ml iken,Levosimendan verilmesinden sonraki
48.saatte ki Pro BNP ye ait en dü ük, en yüksek, ortalama ve standart sapmaya ait
84
de erler 277 pg/ml, 17535 pg/ml , 5075 pg/ml ,5283 pg/ml olarak tesbit
edildi.Görüldüki tedavi öncesi proBNP düzeyleri anlaml derecede yüksek ve tedavi
sonras proBNP düzeyleri çok ileri derecede anlaml olarak azalm
idi (p<0.000).
Ayr ca bu bulgular ekokardiyografik de erler ile korelasyon göstermekteydi. Daha
önceden yap lan çal malarda da Doust ve arkada lar , Maisel ve arkada lar ,
Remme ve arkada lar
proBNP’nin semptomatik kalp yetmezli inin tan s nda
kullan labilece i göstermi lerdir (6, 39, 40, 41).Çal mam zda elde etti imiz bulgular
daha önce yap lm
ayn
zamanda
çal malarda elde edilen bulgular ile uyumlu idi. Çal mam zda
hastalar n
ekokardiyografik
fraksiyonunda anlaml derecede art
olarak
tedavi
sonras
ejeksiyon
oldu u (p<0.000) saptanm t r.
ÖZET
Kalp yetmezli i kalbe venöz dönü ün ve dolma bas nçlar n n normal
oldu u durumda akut yada kronik ventriküler disfonksiyondan dolay kalbin dokular n
ihtiyac n kar layacak düzeyde yeterli kan pompalamada yetersiz kald
klinik sendromdur.Kalp yetmezli i s kl
kompleks
giderek artan, önemli bir morbidite ve
mortaliteye sahip ciddi bir sa l k problemidir. Levosimendan ise troponin C üzerinden
etki olu turmakta ve miyokardial flamentlerin kalsiyum hassasiyetini att rarak
miyokardial kontraktiliteyi artt rmaktad r.Bizim çal mam z n sonuçlar na göre ise
standart tedavi uygulanan dekompanse kalp yetmezli i bulunan hastalar n tedavisine
levosimendan eklenmesi klinik iyile meyi ve ejeksiyon fraksiyonunu anlaml
art rmakta,ilaca ba l komlikasyonlar ilaç dozunun art r lmas yla art
ayn
ekilde pro BNP de erlerini de anlaml
85
ekilde dü ürmektedir.
ekilde
göstemekte ve
KAYNAKLAR
1.KATZ AM. CELL DEATH N FA L NG HEART :ROLE OF UNNATURAL GROWTH RESPONSE TO
OVERLOAD. CL N CARD OL 1995, 18(9SUPP14): IV 36
2. TOMASELL GF, MARBAN E. ELECTROPHYS OLOG CAL REMODELL NG N HYPERTROPHY
AND HEART FA LURE. CARD OVASC RESEARCH 1999; 42(2):270
3. MANN DL, YOUNG JB. BAS C MECHAN SMS N CONGEST VE HEART FA LURE: RECOGN Z NG
THE ROLE OF PRO NFLAMMATORY CYTOK NES. CHEST 1994;105: 897–904.
4. ADAMOPOULOS S, PAR SS S J, KREMAST NOS D. A GLOSSARY OF C RCULAT NG CYTOK NES
N CHRON C HEART FA LURE. EUR J HEART FA L 2001;3:517–526.
5. OKUYAMA M, YAMAGOUCH S, NOZAK N, YAMAOKA M, SH RAKABE M, TOMO KE H. SERUM
LEVELS OF SOLUBLE FORM OF FAS MOLECULE N PAT ENTS W TH CONGEST VE HEART
FA LURE. AM J CARD OL 1997;79:1698 –1701.
6. YAMAGOUCH S, YAMAOKA M, OKUYAMA M, N TOUBE J, FUKU A, SH RAKABE M,
SH RAKAWA K, NAKAMURA N, TOMO KE H. ELEVATED C RCULAT NG LEVELS AND CARD AC
SECRET ON OF SOLUBLE FAS L GAND N PAT ENTS W TH CONGEST VE HEART FA LURE. AM J
CARD OL 1999;83:1500 –1503.
7. KANNEL WB, ABBOTT RD, SAVAGE DD, ET AL. EP DEM OLOG C FEATURES OF CHRON C
ATR AL F BR LLAT ON: THE FRAM NGHAM STUDY. N ENGL J MED 1982; 306:1018 –22
8. BRAUNWALD E: NORMAL AND ABNORMAL MYCARD AL FUNCT ON IN: ED. FAUC AS ET AL.
HARR SON’S PR NC PLES OF INTERNAL MED C NE, 14TH ED. MCGRAW H LL, 1998: 1297.
9. COHN JN. STRUCTURAL BAS S FOR HERART FA LURE: VENTR CULER REMODEL NG AND TS
PHARMACOLOG CAL NH B T ON. C RCULAT ON 1995; 91:2504-07
10.TAN LB, JAL L JE, P CK R, JAN CK JS, WEBER KT. CARD AC MYOCYTE NECROS S NDUCED
BY
ANG OTENS N II. C RC RES 1991;69:1185-95
11.REDDY S, BENATAR D, GHEORGH ADE M. UPDATE ON D GOX N AND OTHER ARAL POS T VE
NOTROP C AGENTS FOR CHRON C HEART FA LURE CURR OP N CARD OL 1997 MAY; 12(3):23341.
12.THE SOLVD NVEST GATORS. EFFECT OF ENALAPR L ON SURV VAL N PAT ENTS W TH
REDUCED LEFT VENTR CULAR EJECT ON FRACT ONS AND CONGEST VE HEART FA LURE. N.
ENGL J.MED 1991; 325:293-302
13.MANN DL MECHAN SM AND MODELS N HEART FA LURE A COMB NATOR AL APPROACH.
C RCULAT ON 1999:100:999-1008
14.SABBAH HN, SHAROV VG. APOPTOS S N HEART FA LURE. PROG. CARD OVASC D S 1998
MAYJUN 40 (6):549-62
15.BR STOW MR. THE ADREGNERG C NERVOUS SYSTEM N HEART FA LURE.N ENG.
16.PACKER M, BR STOW MR, COHN JN ,COLUCC WS, FOWLER M, G LBERT EM, SHUSTERMAN NH. THE EFFECT
OF CARVED LOL ON MORB D TY AND MORTAL TY N PAT ENTS W TH CHORONC HEART FA LURE. N ENGL J MED
1996;334:1350-55.
86
17. THE WOSCOPS STUDY GROUP: INFLUENCE OF PRAVASTAT N AND PLASMA L P DS ON CL N CAL EVENTS
NTHE
W EST OF SCOTLAND CORONARY PREVENT1ON STUDY (WOSCOPS). C1RCULAT1ON 1998 APR 21;
97(15):1440-45
18.BENED CT CR, FRANC S GS, SHELTON B, ET AL. EFFECT OF LONGTERM ENALAPR L
THERAPY ON NEUROHORMONES N PAT ENTS W TH LEFT VETNR CULAR DYSFUNCT ON.
SOLVD INVEST GATORS. AN J CARD OL 1995 JUN 1: 75(16):1151-57
19. RONA G. CHATECHOLAM NE CARD OTOX C TY. J MOL CARD OL 1985; 17: 291-306.
20. MANN DL, KENT RL, PARSONS B, COOPER G IV. ADRENERG C EFFECTS ON THE B OLOGY OF
THE ADULT MAMMAL AN CARD OCYT. C RCULAT ON 1992; 85: 790-804
21. FRANC S GS, GOLDSM TH SR, LEV NE B, ET AL. THE NEUROHUMORAL AX S N CONGEST VE
HEART FA LURE. ANN NTERN MED 1984; 101: 307-377
22.KATZ AM. CARD OMYOPAT OF OVERLOAD: A MAJOR DETERM NANT OF PROGNOS S N
CONGEST VE HEART FA LURE. N ENGLE J MED 1990; 322: 100-110
23.KAJOTUNA J, C POLA E, MALHOTNA A, ET AL. ANG OTENS N II NDUCES APOPTOS S OF
ADULT VENTR CULAR MYOC TES N V TRO. J MOLL CELL CARD OL 1997; 25: 859-70.
24.KOBER L, TORP-PEDERSEN C, CARLSEN JE,ET AL. FOR THE TRANDOLAPR L CARD AC
EVALUAT ON (TRACE) STUDY GROUP. EFFECTS ON MORTAL TY BY TRANDOLAPR L AFTER
MYOCARD AL NFARCT ON. N ENG J MED 1995; 333:1670-6.
25.FLATHER M, YUSUF S, KOBER L, ET AL. LONG-TERM ACE NH B TOR THERAPY N PAT ENTS
W TH HEART FA LURE OR LEFT VENTR CULAR DYSFUNCT ON: A SYSTEMAT C OVERW EV OF
DATA FORM
ND V DUAL PAT ENTS. ACE-INH B TOR MYOCARD AL INFARCT ON
COLLABORAT VE GROUP. LANCET 2000; 355: 1575-81.
26.UMEMURA K, NAKASH MA M, SURMA T. THROMBAXANE A2 SYNTHETASE NH B T ON
SUPPRESSES COUGH NDUCED BY ANG OTENS N CONVERT NG ENZYME NH B TORS. L FE SC
1997; 60: 1583-8.
27.PACKER M, POOLE-W LSON PA, ARMSTRONG PW, ET AL. COMPERAT VE EFFECTS OF LOW
AND H GH DOSES OF THE ANG OTENS N CONVERT NG ENZYME NH B TOR, L Z NOPR L, ON
MORB D TY AND MOTAL TY N CHRON C HEART FA LURE. ATLAS STUDY GROUP.
C RCULAT ON 1999; 100: 2312-8.
28.KADDOURA S, PATEL D, PARAMESHWAR J ET AL. OBJECT VE ASSESSMENT OF THE
RESPONSE TO TREATMENT OF SEVERE HEART FA LURE US NG A 9-M NUTE WALK TEST ON A
PAT ENT-POWERED TREADM LL. J CARD FA L 1996; 2: 133-9.
29.VARGO DL, KRAMER WG, BLACK PK, SM TH WB, SERPAS T, BRATER DC.B OAVA LAB L TY,
PHARMACOK NET CS, AND PHARMA-CODYNAM CS OF TORASEM DE 94 AND FUROSEM DE N
PAT ENTS W TH CONGEST VE HEART FA LURE. G N PHARMACOL THER 1995; 57: 601-9.
30.CHANNER K.S, MCLEAN KA, LAWSON-MATTHEW P, R CHARDSON M. COMB NAT ON
D URET C TREATMENT N SEVERE HEART FA LURE: A RANDOM SED CONTROLLED TR AL. BR
HEART J 1994; 71: 146-50.
31.EDMONDS CJ, JASAN B. TOTAL-BODY POTASS UM N HYPERTENS ON PAT ENTS DUR NG
PROLONGED D URET C THERAPY. LANCET 1972; 2: 8-12.
32.WANG W. CHRON C ADM N STRAT ON OF ALDOSTERONE DEPRESSES BARORECEPTOR
REFLEX FUNCT ON N THE DOG. HYPERTENS ON 1994; 24: 571-5.
33.MACFADYEN RJ, BARR CS, STRUTHERS AD. ALDOSTERONE BLOCKADE REDUCES
VASCULAR COLLAGEN TURNOVER, MPROVES HEART RATE VAR AB L TY AND REDUCES
EARLY MORN NG R SE N HEART RATE N HEART FA LURE PAT ENTS. CARD OVASC RES 1997;
35: 30-4.
87
34. BURN ER M, BRUNNER HR. ANG OTENS N II RECEPTOR ANTAGON STS. LANCET
2000; 355: 637-45.
35. KHAND AU, RANK N AC, KAYE GC, CLELAND JG. SYSTEMAT C REV EW OF THE
MANAGEMENT OF ATR AL F BR LLAT ON N PAT ENTS W TH HEART FA LURE. EUR HEART J
2000; 2: 614-12.
36. THE D G TAL S INVEST GAT ON GROUP. THE EFFECT OF D GOX N ON MORTAL TY AND
MORB D TY N PAT ENTS W TH HEART FA LURE. N ENGL J MED 1997; 336: 525-33.
37. COHN JN, JOHNSON G, Z ESCHE S ET AL. A COMPAR SON OF ENALAPR L W TH
HYDRALAZ NE- SOSORB DE D N TRATE N THE TREATMENT OF CHRON C CONGEST VE HEART
FA LURE. N ENGL J MED 1991; 325: 303-10.
38. COHN JN, Z ESCHE S, SM TH R ET AL. EFFECT OF THE CALC UM ANTAGON ST FELOD P NE
AS SUPPLEMENTARY VASOD LATOR THERAPY N PAT ENTS W TH CHRON C HEART FA LURE
TREATED W TH ENALAPR L: V-HEFT III. VASOD LATOR-HEART FA LURE TR AL (V-HEFT)
STUDY GROUP. C RCULAT ON 1997; 96: 856-63.
39. THACKRAY S, W TTE K, CLARK AL, CLELAND JG. CL N CAL TR ALS UPDATE: OPTIME-CHF,
PRAISE-2, ALL-HAT. EUR J HEART FA L 2000; 2: 209-12.
40.HAMPTON JR, VAN VEK HU SEN DJ, KJEBER FX ET AL. FOR THE SECOND PROSPECT VE
RANDOM SED STUDY OF IBOPAM NE ON MORTAL TY AND EFF CACY 95 (PRIME II)
INVEST GATORS. RANDOM SED STUDY OF EFFECT OF BOPAM NE ON SURV VAL N PAT ENTS
W TH ADVANCED SEVERE HEART FA LURE. LANCET 1997; 349: 971-7.
41. CLELAND JG, COWBURN PJ, FALK RH. SHOULD ALL PAT ENTS W TH ATR AL F BR LLAT ON
RECE VE WARFAR N? EV DENCE FROM RANDOM ZED CL N CAL TR ALS. EUR HEART J 1996; 17:
674-81.
42. BR STOW MR. G NSBURG R. M NOBE WA, CUB CC OTT RS, SAGEMAN WS, LUR E K,
B LL NGHAM ME. HARR SON DC, ST NSON EB. DECREASED CATECHOLAM NE SENS T V TY
AND -ADRENERG C RECEPTOR DENS TY N FA L NG HUMAN HEARTS. N ENQL J MED
1982:307:205 211.
43. BR STOW MR, KANTROW TZ NE, G NSBURG R, FOWLER MB. -ADRENERG C FUNCT ON N
HEART MUSCLE D SEASE AND HEART FA LURE. J MOL CELL CARD OL I985;17(SUPPL 2):41-52.
44. BR STOW MR. PATHOPHYS OLOG C AND PHARMACOLOG C RAT ONALES FOR CL N CAL
MANAGEMENT OF CHRON C HEART FA LURE W TH BETA-BLOCK NG AGENTS. AM J CARD OL
1993:71:12C-22C.
45. E CHHORN EJ, BR STOW MR. MED CAL THERAPY CAN MPROVE THE B OLOG C PROPERT ES OF THE
CHRON CALLY FA L NG HEART: A NEW ERA N THE TREATMENT OF HEART FA LURE.C RCULAT ON L996;94:22852296.
46. FOWLER MB, LASER JA. HOPK NS GL. M NOBE W, BR STOW MR. ASSESSMENT OF THE -ADRENERG C
RECEPTOR PATHWAY N THE NTACT FA L NG HUMAN HEART: PROGRESS VE RECEPTOR DOWN-REGULAT ON AND
SUBSENS T V TY TO AGON ST RESPONSE.C RCULAT ON 1986:74:1290-1302.
47. WH TE M, YANOW TZ F. G LBERT EM. LARRABEE P, O'CONNELL JB. ANDERSON JL. RENLUND D, MEALEY
P, ABRAHAM WT, BR STOW MR. ROLE OF BETA-ADRENERG C RECEPTOR DOWNREGULAT ON N THE PEAK
EXERC SE RESPONSE OF PAT ENTS W TH HEART FA LURE DUE TO D OPATH C D LATED CARD OMYOPATHY. AM J
CARD OL 1995;76:127I 1276.
48. WH TE M, W ECHMANN RJ, RODEN RL, HAGAN MB, WOLLMER NG MM, PORT JD, HAMMOND E. ABRAHAM
WT, WOLFEL EE. L NDENFELD J, FULLERTON D, BR STOW MR. CARD AC -ADRENERG C NEUROEFFECTOR
SYSTEMS N ACUTE MYOCARD AL DYSFUNCT ONRELATED TO BRA N NJURY: EV DENCE FOR CATECHOLAM NEMED ATED MYOCARD AL DAMAGE. C RCULAT ON 1995:92:2183-2189.
88
49. IMPERATO-MCG NLEY J, GAUT ER T, EHLERS K. ZULLO MA. GOLDSTE N DS. VAUGHAN ED JR.
REVERS B L TY OF CATECHOLAM NE- NDUCED D LATED CARD OMYOPATHY N A CH LD W TH A
PHEOCHROMOCYTOMA. N ENGL J MED 1987:316:793-797.
50. BR STOW MR, G LBERT EM. IMPROVEMENT N CARD AC MYOCYTE FUNCT ON BY B OLOG C EFFECTS OF
MED CAL THERAPY: A NEW CONCEPT N THE TREATMENT OF HEART FA LURE. EUR HEART J 1995; I6(SUPPL F):203L.
51. HABER HL, CHR STOPHER LS. G MPLE LW, BERG N JD, SUBB AH ME, JAYAWEERA AR, POWERS ER,
FELDMAN MD. WHY DO PAT ENTS W TH CONGEST VE HEART FA LURE TOLERATE THE N T AT ON OF -BLOCKER
THERAPY? C RCULAT ON 1993:88:1610-1619.
52. LOWES BD, M NOBE WA. ABRAHAM WT, R ZEQ MN, BOHLMEYER TJ. QUA FE RA, RODEN RL, DUTCHER
DL, ROBERTSON AD, VOELKEL NF. BADESCH DB, GROVES BM. BR STOW MR. CHANGES N GENE EXPRESS ON
N THE NTACT HUMAN HEART: DOWNREGULAT ON OF MYOS N HEAVY CHA N N HYPERTROPH ED FA L NG
VENTR CULAR MYOCARD UM.J CL N INVEST I997( N PRESS).
53. BR STOW MR, G NSBURG R, FOWLER M. M NOBE W. RASMUSSEN R, ZERA P, MENLOVE R, SHAH P, ST NSON
E. 1, AND 2-ADRENERE C RECEPTOR SUBPOPULAT ONS N NORMAL AND FA L NG HUMAN VENTR CULAR
1,
MYOCARD UM: COUPL NG OF BOTH RECEPTOR SUBTYPES TO MUSCLE CONTRACT ON AND SELECT VE
RECEPTOR DOWNREGULAT ON N HEART FA LURE. C RC RES 1986:59:297-309.
54. WH TE M, RODEN R, M NOBE W, KHAN MF, LARRABEE P. WOLLMER NG M, PORT JD, ANDERSON F.
CAMPBELL D, FELDMAN AM, BR STOW MR. AGERELATED CHANGES N -ADRENERG C NEUROEFFECTOR
SYSTEMS N THE HUMAN HEART. C RCULAT ON 1994:90: 1225-1238.
55. BOHM M, D ET F, FE LER G, KEMKES B, ERDMANN E. -ADRENOCEPTORS AND -ADRENOCEPTORMED CATED POS T VE NOTROP C EFFECTS N FA L NG HUMAN MYOCARD UM. J CARD OVASC PHARMACOL
1988:12:357-364.
56. HOLUBARSCH C, HASENFUSS G, SCHM DT-SCHWEDA S, KNORR A. P ESKE B, RUF T, FASOL R. JUST H.
ANG OTENS N I AND II EXERT NOLROP C EFFECTS N ATR AL BUT NOT N VENTR CULAR HUMAN MYOCARD UM: AN
N V TRO STUDY UNDER PHYS OLOG CAL EXPER MENTAL COND T ONS. C RCULAT ON 1993:88:1228-1237.
57. BR STOW MR. CHANGES N MYOCARD AL AND VASCULAR RECEPTORS N HEART FA LURE. J AM COLL CARD OL
1993:22(SUPPL A):6IA-71A.
58. BR STOW MR, M NOBE W, RASMUSSEN R, LARRABEE P. SKERL L. KLE N JW. ANDERSON FL, MURRAY J,
MESTRON L, KARWANDE SV, FOWLER M, G NSBURG R. -ADRENERG C NEUROEFFECTOR ABNORMAL T ES N
THE FA L NG HUMAN HEART ARE PRODUCED BY LOCAL, RATHER THAN SYSTEM C MECHAN SMS. J CL N INVEST
1992:89:803-815.
59. BR STOW MR. HERSHBERGER RE, PORT JD. RASMUSSEN R.
1, AND 2 ADRENERG C RECEPTOR MED ATED
ADENYLATE CYCLASE ST MULAT ON N NONFA L NG AND FA L NG HUMAN VENTR CULAR MYOCARD UM. MOL
PHARMACOL 1989:35:295-303.
60. BR STOW MR, ANDERSON FL, PORT JD. SKERL L. HERSHBERGER RE, LARRABEE P. O'CONNELL JB,
RENLUND DG, VOLKMAN K, MURRAY J, FELDMAN AM. D FFERENCES N ADRENERG C NEUROEFFECTOR
MECHAN SMS N SCHEM C VS D OPATH C D LATED CARD OMYOPATHY. C RCULAT ON 1991:84:1024-1039.
61. FREED NAN NJ, L GGETT SB, DRACHMAN DE. PE G, CARON MG. LEFKOW TZ RJ. PHOSPHORYLAT ON AND
DESENS T ZAT ON OF THE HUMAN 1-ADRENERA C RECEPTOR. J B OL CHEM 1995:270:17953-17961.
62. ROTH NS, CAMPBELL PT, CARON MG, LEFKOW TZ RJ. LOHSE MJ. COMPARAT VE RATES OF
DESENS T ZAT ON OF -ADRENERG C RECEPTORS BY THE - ADRENERG C RECEPTOR K NASE AND THE CYCL C
AMP-DEPENDENT PROTE N K NASE. PROC NATL ACAD SC USA 1991:88:6201-6204.
SUBUN TS OF
63. KOCH WJ, INGLESE J, STONE WC, LEFKOW TZ RJ. THE B ND NG S TE FOR THE
HETEROTR MER C G PROTE NS ON THE -ADRENERG C RECEPTOR K NASE. J B OL CHEM 1993:268:8256-8260.
64. CHEN L.
THE FALL N
VATNER DE, VATNER SF. H TT NGER L, HOMEY CJ. DECREASED GSA MRNA LEVELS ACCOMPANY
GS, AND ADENYLYL CYCLASE ACT V T ES N COMPENSATED LEFT VENTR CULAR HYPERTROPHY: N
89
HEART FA LURE, ONLY THE MPA RMENT N ADENYLYL CYCLASE ACT VAT ON PROGRESSES.
J CL N INVEST
1991:37:293-298.
65. WAAGSTEM F, CA DAHL K, WALLENT N I, BERGH CH.
D LATED CARD OMYOPATHY. C RCULAT ON 1989:80:551- 563.
HJALMARSON A. LONGTERM
-BLOCKADE N
66. QUA FE RA. G LBERT EM, CHR ST AN PE. DALZ FL. MEALEY PC, VOLKMAN K. OLSEN SL. BR STOW MR.
EFFECTS OF CARVED LOL ON SYSTOL C AND D ASTOL C LEFT VENTR CULAR PERFORMANCE N D OPATH C D LATED
CARD OMYOPATHY OR SCHEM C CARD OMYOPATHY. AM J CARD OL 1996,78:779-734.
67. HALL SA. C GARROA CG, MARCOUX L. R SSER RC. GRAYBUM PA. E CHHORR EJT ME COURSE OT
MPROVEMENT N LEFT VENTR CULAR FUNCT ON, MASS, AND GEOMETRY N PAT ENTS W TH CONGEST VE HEART
FA LURE TREATED W TH /3- ADRENERG E BLOCKADE. J AM CO L CANL OL 1995:5,25:LL54 -1161.
68. LOWES BD, G LL EA, RODR GUEZ-LARRA N J. ABRAHAM WT, BR STOW MR. G LBERT EM. CARVED LOL S
ASSOC ATED W TH A REVERSAL OF REMODEL NG N CHRON C HEART FA LURE. (ABSTR) C RCULAT ON
1996;94(SUPPL 1):1-407.
69. G LBERT EM. ABRAHAM WT, OLSEN S. HATTLER B. WH TE M, MEALY P, LARRABEE P. BR STOW MR.
COMPARAT VE HEMODYNAM C, LV FUNCT ONAL, AND ANT ADRENERG C EFFECTS OF CHRON C TREATMENT W TH
METOPROLOL VS CARVED LOL N THE FA L NG HEART. C RCULAT ON 1996:94:2817-2825.
70. FOWLER MB, BR STOW MR. RAT ONALE FOR BETA-ADRENERG C BLOCK NG DRUGS N CARD OMYOPATHY. AM
J CARD AL 1985.55:D12O-D124.
71. G LHER. EM. ANDERSON JL. DE TCHMAN D. YANOW RZ FG. O'CONNELL JB, RENLUND DG BARTHOLOMEW
M, MEALEV PC. LARRABEE P, BR STOW MR. CHRON C -B OCKER VASOD LATOR THERAPV MPROVES CARD AC
FUNCT ON N D OPATH C D LATED CARD OMYOPATHY: A DOUBLE-BL ND, RANDOM SED STUDY OF BUC NDOLOL
VERSUS PLACEBO. AM J MED 1990;88:223-229.
72.CLELAND JGF, SWEDBERG K (1996)CARVED LOL FOR HEART FA LURE, W TH CARE. LANCET 347:1199-201.
73.PACKER M, BR STOW MR, COHN JN ET AL FOR THE US CARVED LOL STUDY GRUP (1996) THE EFFECT O
CARVED LOL ON MORB D TY AND MORTAL TY N PAT NETS W TH CHRON C HEART FA LURE. N ENGL J MED
334:1349-55.
74. YOSH MURA M, YASUE H, OKAMURA E ET AL. D FFERENT SECRET ON PATTERN OF ATR AL NATR URET C
PEPT DE AND BRA N NATR URET C PEPT DE N PAT ENTS W TH CONJEST VE HEART FA LURE. C RCULAT ON
1993;87:464-9.
75. DAV DSON NC, NAAS AA, HANSON JK,ET AL. COMPAR SON OF ATR AL NATR URET C PEPT DE, BNP AND NTERM NAL PROATR AL NATR URET C PEPT DE AS ND CATORS OF LEFT VENTR CULAR SYSTOL C DYSFUNCT ON. AM
J CARD OL 1996;77:828-31.
76. MA R J, HAMMERER-LERCHER A, PUSCHENDORF B. THE MPACT OF CARD AC NATR URET C PEPT DE
DETERM NAT ON ON THE D AGNOS S AND MANAGEMENT OF HEART FA LURE. CL N CHEM LAB MED 2001; 39: 57188
77. CORT R, FORKOUL ME, BOD MON JJ. THE VULNERABLE PLAQUE AND ACUTE CORONARY SYNDROMES. AM J
MED 2002; 113: 668-80.
78. ONAT T, EMERK K, SÖZMEN EY. -NSAN B YOK MYAS , PALME YAYINCILK 2002
79. FUSTER V, LEW S A.: CONNER MEMOR AL LECTURE; MECHAN SMS LEAD NG MYOCARD AL INFARCT ON:
INS GTHS FROM STUD ES OF VASCULAR B OLOGY. C RCULAT ON 1994; 90: 2126
80. FALK E. UNSTABLE ANG NA W TH FATAL OUTCOME: DYNAM C CORONARY THROMBOT C LEAD NG TO
NFARCT ON AND OF SUDDEN DEATH. AUTOPSY EV DENCE OF RECURRENS MURAL THROMBOS S W TH PER PHERAL
EMBOL ZAT ON CULM NAT NG N TOTAL VAZOOCCLUS ON. C RCULAT ON 1985;71: 699-708.
90
81. ANDREOL E, CARPENTER C, GR GGS C, LOSCALZO J. CEC-L ESSENT ALS OF MED C NE. NOBEL T P
K TABEV . 2002.
82. BURT S CARL A, ASHWOOD EDWARD R. T ETZ. KL N K K MYADA TEMEL LKELER. 2005.
83. L Ç N G, ÜNAL S, B BEROYLU K, AKALIN S, SÜLEYMANLAR G. TEMEL Ç HASTALIKLAR: IN: ÖZATA M.
H PERL POPROTE NEM LER. GÜNEZ K TABEV , 1996; 1500-9.
84. GURR MI, JAMES AT. L P D B OCHEM STRY: AN INTRODUCT ON LONDON, CHAPMAN AND HALL, 1971.
85. LEVY RI, MOSKOW TZ J. SC ENCE 1982; 217: 121-9.
86. ROSENBERG L, M LLER DR, KAUFMAN DW ET AL. MYOCARD AL INFARCT ON N WOMEN UNDER 50 YEARS OF
JAMA 1983; 250:2801-6.
AGE.
87. AMER CAN HEART ASSOC AT ON (2003). HEART AND STROKE STAT ST CAL UPDATE 2003 UPDATE. DALLAS:
AMER CAN HEART ASSOC AT ON.
88. JONAS MA, QATES JA, OCKENE JK, HENNEKENS CH. STATEMENT ON SMOK NG AND CARD OVASCULAR
D SEASE FOR HEALTH CARE PROFESS ONALS. C RCULAT ON 1992; 86: 1664
89. LEE IM ET AL. PHYS CAL ACT V TY AND CORONARY HEART D SEASE N WOMEN. JAMA 2001; 285: 1447-54
90. ADAM B, Y Y TYOYLU M. B YOK MYA VE KL N K B YOK MYA. UTS. 2003.
91. GERALD I, BYRNE MURAT V. KALAYOYLU. CHLAMYD A PNEUMOM AE AND ATHEROSCLEROZ S: L NKS TO
THE D SEASE PROCESS. AM HEART J. 1999 NOV, 138: 488-90.
92. ELL S AK. SERUM PROTE N MEASUREMENT AND THE D AGNOS S OF ACUTE MYOCARD AL NFARCT ON.
C RCULAT ON 1991; 83: 1107-9.
93. KÜLTÜRSAY H,
MARMAR S:2004; 19.
KARD YOLOJ
VE
LABORATUAR
ETK LEZ M .
94. ANTMAN EM, BRAUNWALD E. ACUTE MYOCARD AL -NFARCT ON.
BOOK OF CARD OVASKÜLER MED C NE. 1992.
ULUSAL B YOK MYA KONGRES .
BRAUNWALD E: HEART D SEASE A TEXT
95. NEWBY LK, OHMAN EM, CHR STENSON RH: THE ROLE OF THE TROPON NS OTHER MARKERS OF MYOCARD AL
NECROS S N R SK STRAT F CAT ON. IN TOPOL E: ACUT CORONARY SYNDROMES. MARKEL DEKKER 2001: 329-72.
96. SAFFE AS, DAV DENKO J. D AGNOS S OF ACUTE MYOCARD AL SCHEM A AND NFARCT ON N CARD OLOGY,
CRAWFORD MH, D MARCO JP, MOSBY, LONDON; 2001: 137-8.
ED;
97. UNSTABLE ANG NA AND NON ST ELEVAT ON MYOCARD AL NFARCT ON: ACC/AHA 2002. GU DEL NE
UPDATE FOR MANAGEMENT OF PAT ENT W TH JACC 2002; 40: 366-74.
98. STE N BC, LEV N RI. NATR URET C PEPT DES: PHYS OLOGY THERAPEUT C POTENT AL AND R SK
STRAT F CAT ON N SCHEM C HEART D SESASE. AM HEART J 1998; 135: 914-23.
99. CHEUNG BM, KUMANA CR. NATR URET C PEPT DES, RELEVANCE N CARD AC D SEASE. JAMA 1998;
280:1983-4.
100. MC CULLOUGH PA, OMLAND T, MA SEL AS. B-TYPE NATR URET C PEPT DES:
BREAKTHROUGH FOR CL N C ANS. REV CARD OVASC MED 2003;4: 72-80.
A D AGNOST C
101. CLER CO A, DEL RY S, MAFFE S, PRONTERA C, EMD N M, G ANNES D. THE C RCULAT NG LEVELS OF
CARD AC NATR URET C HORMONES N HEALTY ADULTS: EFFECTS OF AGE AND SEX. CL N CHEM LAB MED 2002;
40:371-7.
102. SUDOH T, MAEKAWA K, KOJ MA M.
PRECURSOR FOR HUMAN NATR URET C PEPT DE.
CLON NG AND SEQUENCE ANALYS S OF CDNA ENCOD NG; A
B OCHEM B OPHY RES COMMUN. 1989; 159: 1427-34.
91
103. RAYMOND I, GROENN NG BA, H LDEBRANDT PR, N LSON JC, BRAUMANN M, TRAW NSK J, PEDERSEN F.
THE NFLUENCE OF AGE SEX AND OTHER VAR ABLES ON THE PLASMA LEVEL OF N-TERM NAL PRO BRA N
NATR URET C PEPT DE N A LARGE SAMPLE OF THE GENERAL POPULAT ON. HEART 2003;89: 745-51.
104. LEVY J, MORGAN J, BROWN E. (ÇEV.ED.: USLAN -). SDBH KOMPL KASYONLAR :KARD YOVASKÜLER
HASTAL K, N:OXFORD D YAL Z EL K TAB. STANBUL NOBEL K TAEV . 2002; 474-84.
105. YOSH MURA M, YASUE H, OKAMURA E ET AL. D FFERENT SECRET ON PATTERN OF ATR AL NATR URET C
PEPT DE AND BRA N NATR URET C PEPT DE N PAT ENTS W TH CONJEST VE HEART FA LURE. C RCULAT ON
1993;87:464-9.
106. DAV DSON NC, NAAS AA, HANSON JK,ET AL. COMPAR SON OF ATR AL NATR URET C PEPT DE, BNP AND NTERM NAL PROATR AL NATR URET C PEPT DE AS ND CATORS OF LEFT VENTR CULAR SYSTOL C DYSFUNCT ON. AM
J CARD OL 1996;77:828-31.
107. MA R J, FR EDL W, THOMAS S, PUSCHENDORF B. NATR URET C PEPT DES N ASSESSMENT OF LEFT
VENTR CULAR DYSFUNCT ON. SCAND J CL N LAB INVEST SUPPL 1999;230:132-42.
108. VANDERHEYDEN M, BARTUNEK J, GOETHALS M. BRA N AND OTHER NATR URET C PEPT DES: MOLECULAR
ASPECTS. EUR J HEART FA L 2004; 6: 261-8.
109. VESSELY D. NATR URET C PEPT DES ACUTE RENAL FA LURE. AM J PHS OL RENAL PHS OL. 2003; 285: 16777.
110. PODER P, EHA J, SUNDBERG S, ET AL. PHARMACOK NET C-PHARMACODYNAM C
NTERRELAT ONSH PS OF NTRAVENOUS AND ORAL LEVOS MENDAN N PAT ENTS W TH
SEVERE CONGEST VE HEART FA LURE. INT J CL N PHARMACOL THER 2003; 41:365–373
111. HA KALA H, KA VOLA J, N SS NEN E, WALL P, LEV JOK J, L NDE´N I-B.CARD AC TROPON N
C AS A TARGET PROTE N FOR A NOVEL CALC UM SENS T Z NG DRUG, LEVOS MENDAN. J MOL
CELL CARD OL1995;27:1859–66.
112. HASENFUSS G, P ESKE B, CASTELL M, KRETSCHMANN B, MA ER LS, JUST H.INFLUENCE OF
THE NOVEL NOTROP C AGENT LEVOS MENDAN ON SOMETR C TENS ON AND CALC UM
CYCL NG N FA L NG HUMAN MYOCARD UM. C RCULAT ON 1998;98:2141–7.
113. HASENFUSS G, P ESKE B, KRETSCHMANN B, HOLUBARSCH C, ALPERT NR,JUST H. EFFECTS
OF CALC UM SENS T ZERS ON NTRACELLULAR CALC UM HANDL NG AND MYOCARD AL
ENERGET CS. J CARD OVASC PHARMACOL 1995;26 SUPPL 1:S45–S51.
114. HA KALA H, N SS NEN E, ETEMADZADEH E, LEV JOK J, L NDE´N I-B.TROPON N CMED ATED CALC UM SENS T ZAT ON NDUCED BY LEVOS MENDAN DOES NOT MPA R
RELAXAT ON. J CARD OVASC PHARMACOL 1995;25:794–801.
115.
STEWART S. PROGNOS S OF PAT ENTS W TH HEART FA LURE COMPARED W TH
COMMON TYPES OF CANCER. HEART FA L MON T 2003;3:87-94.
116
PACKER M, CARVER JR, RODEHEFFER RJ, IVANHOE RJ, D B ANCO R, ZELD S SM, ET AL.
EFFECT OF ORAL M LR NONE ON MORTAL TY N SEVERE CHRON C HEART FA LURE. THE
PROMISE STUDY RESEARCH GROUP. N ENGL J MED 1991;325:1468-75.
117 O’CONNOR CM, GATT S WA, URETSKY BF, ADAMS KF JR, MCNULTY SE, GROSSMAN SH, ET
AL. CONT NUOUS NTRAVENOUS DOBUTAM NE S ASSOC ATED W TH AN NCREASED R SK OF
DEATH N PAT ENTS W TH ADVANCED HEART FA LURE: NS GHTS FROM THE FLOLAN
INTERNAT ONAL RANDOM ZED SURV VAL TR AL (FIRST). AM HEART J 1999;138(1 PT 1): 78-86.
92
Download