enbrel-myclicpen-50-mg-scenjeksiyonluk-cozelti

KrsA URUN
nir,cisi
V Bu ilag ek izlemeye tabidir. Bu iiggen yeni gtivenlilik bilgisinin hrzh olarak belirlenmesini
saplayacaktrr. Saphk mesle[i mensuplannrn gtipheli advers reaksiyonlan TUFAM'a bildirmeleri
beklenmektedir. Bakrnrz Bdli.im 4.8 Advers reaksiyonlar nasrl raporlanr?
r.
BE$ERiTrBBiUnUxUxlor
ENBREL@ MYCLICoPen 50 mg S.C.Enjeksiyonluk Qdzelti igin KullanrmaHazr Kalem
2. KALiTATiF
vE
KANTirarir siLr$iN,r
Etkin madde:
Etanersept....
50 mg
Yardlmcr maddeler:
Sukro2.........
k1ortr...........
\-
..10 mg/ml
Sodyum
...... .5.8 mg/ml
Sodyum fosfat monobazik dihidrat ......2.9 mg/ml
Sodyum fosfat dibazik dihidrat...... ....1.2 mg/ml
Yardrmcr maddeler igin 6.1'e bakrnrz.
3.
FARMASOTiK FORM
Enj eks iyonluk gtizelti
Q<izelti berrak - hafif opalesan, renksiz veya soluk san renktedir.
protein partikiilleri igerebilir.
4.
beyaz
xr,ixix ozruixr,rn
l.
Terapiitik endikasyonlar
Romatoid artrit
ENBREL yetiqkinlerde metotreksat dahil (kontrendike
4.
Kiigtk yan saydam veya
de[il ise), hastah[r modifiye
edici
antiromatizmal ilaglara yeterli cevap ahnamayan durumlarda tek baqrna veya metotreksat ile birlikte
aklif romatoid artrit kontroliinde kullanrlrr.
ENBREL 6nceden metotreksat ile tedavi edilmemig yetiqkinlerde ciddi, aktif ve ilerleyen romatoid
artrit kontroliinde kullanrlrr.
Romatoid arhit hastalarrnda, tek ba;rna veya metotreksat ile birlikte ENBREL kullanrmrnda Xrgrnlan ile <ilqiim sonuglan hastahk ile ilgili yaprsal zarartn ilerlemesinin yavagladr$rnr gdstermigtir.
PsOriatik
artrit
ENBREL yetigkinlerde hastahlr modifiye edici antiromatizmal ilaglara yeterli cevap altnamayan
durumlarda aktif ve ilerleyen psdriatik arhit tedavisi igin kullanrlrr. ENBRELo'in psiiriatik artritli
hastalarda fiziksel fonksiyonu iyileqtirdifi ve hastah[rn poliartikiiler simetrik alt tipinde radyolojik
hasarrn i lerleme
Alcs iy
e
hlzm
azalttrpr gosterilm i gtir.
I sp on di I o ar tr i t
Ankilozan spondilit (AS)
ENBREL erigkinlerde konvansiyonel tedaviye yeterli cevap ahnamayan a[rr aktif ankilozan
spondilitin tedavisinde endikedir.
Non-rodyografi k oksiyel spondi\oartrit
Non-radyografik aksiyel spondiloartrit igin, magnetik rezonans gdriinti.ilemesi (MRI) ile objektif
inflamasyon bulgulannrn oldu[u (yiiksek C reaktif proteinin (CRP) eqlik etti[i ya da etmedipi) ancak
radyolojik olarak AS kanrtr olmayan ve nonsteroidal antiinflamatuar ilaglara yetersiz yanlt veren
veya bu ilaglara intoleransr olan ciddi aksiyel spondiloartritli yetiqkin hastalarda endikedir.
Plak psoriazis
ENBREL yetigkinlerde siklosporin, metotreksat veya PUVA gibi sistemik tedaviler ile cevap
alrnamayan, bu ilaglarrn kontrendike oldufiu veya bu tedavileri tolere edemeyen hastalarda, orta
giddette veya giddetli plak psiiriazis tedavisinde kullanrlrr.
Pediyatrik hastalar
ENBREL; Jtivenil idiyopatik artriti veya pediyatrik plak psiiriazisi olan aga[rda tanrmlanmrg gocuk
hastalarda;
-
2-17 ya; arasl metotreksata yeterli cevabr olmayan veya metotreksatr kullanamayan,
poliartriti (romatoid faktrir pozitif veya negatif) veya yaygrn oligoartriti olan hastalarda,
-
12-17 ya; arasl adiilesanlarda plak psririazisi varh[rnda veya metotreksata yeterli cevabt
olmayan veya metotreksatr kullanamayan psdriatik artritli hastalardq
-
12-17 ya$ arasl addlesanlarda metotreksata cevap vermeyen veya metotreksafi kullanamayan
entezit iligkili artritli hastalard4
endikedir.
ENBREL 2 yagrndan ki.igiik gocuklarda gahgrlmam$trr.
4.2. Pozoloji ve uygulama gekli
ENBREL tedavisi romatoid artrit, jiivenil idiyopatik artrit, psririatik artrit, ankilozan spondilit, nonradyografik aksiyel spondiloartrit, plak psdriazis veya pediyatrik plak psdriazis tanr ve tedavisinde
uzman bir doklor taraftndan baqlatrlmah ve takip edilmelidir.
Pozoloj i/Liygulam a srkhfr ve siiresi:
Yetipkinler (18 yap ve iistii)
Romatoid artrit, psciriatik artrit, ankilozan spondilit ve non-radyografik spondiloartrit tedavisinde
haftada 50 mg optimal teraptitik cevap sa[lar; ENBREL haftada bir defa (50 mg subkutan enjeksiyon
veya eizamanh olarak iki 25 mg subkutan enjeksiyon) veya iki defa (3 - 4 gtin arayla 25 mg
subkutan enjeksiyon) uygulanabilir.
Mevcut veriler yukanda srralanan tiim endikasyonlar igin klinik cevabtn go[unlukla 12 haftalft
tedavi siiresince elde edildifiini gdstermektedir. Bu zaman arah[rnda tedaviye yanlt vermeyen bir
hastada tedaviye devam etme karan dikkatlice gcizden gegirilmelidir.
Psdriazis tedavisinde dnerilen doz haftada iki defa 25 mg veya haftada bir defa 50 mg'drr. Alternatif
olarak, 12haftasiireyle haftada iki defa 50 mg uygulanabilir ve ardtndan haftada iki defa 25 mgveya
haftada bir defa 50 mg ile devam edilebilir. ENBREL tedavisine, remisyon elde edilene kadar
maksimum 24 hafta devam edilmelidir. Yetigkin hastalar doktorunun deperlendirmesine ve bireysel
hasta ihtiyaglarrna gdre arahkh veya siirekli olarak tedavi edilebilir. 12 haftahk tedaviye cevap
vermeyen olgularda tedaviye devam edilmemelidir. Bazr erigkin hastalarda 24 haftadan daha uzun
siireli devamh tedavi verilmesi uygun olabilir. ENBREL ile tekrar tedavinin gerekti[i durumda,
yukarrda belirtilen tedavi stiresi tavsiyesine uyulmahdrr. Doz,haftada iki defa 25 mg veya haftada
bir defa 50 mg olmak tizere devam edilir.
Uygulama gekli:
Kalem kapa[r lateks (kuru do[al lastik) igerir. Bilinen veya muhtemel lateks alerjisi sdz konusu olan
hastalar veya igne kapa[rna dokunmak durumunda olan 6me[in hastaya bakan kigiler, etanersept
kullanmadan 6nce, doklorlanna danr gmahdrrlar.
Etanersept uyluk, kann veya tist kola subkutan enjeksiyon ile uygulanrr. Enjeksiyon brilgesi her
enjeksiyonda de[igtirilmelidir. Her yeni enjeksiyon, bir dnceki enjeksiyondan en az 3 cm uzakta
olmahdrr. Derinin hassas, giiriik, krrmrzr veya
sert olan
bdlgelerine enjeksiyon
YAPILMAMALIDIR.
Enjeksiyon 6ncesi, ENBREL tek kullanrmhk kullanrma hazrr kalemin oda srcakhprna erigmesi igin
yaklaqrk olarak l5-30 dakika beklenmelidir. Bu bekleme srrasrnda i[ne kapa[r grkarrlmamahdrr.
Kullanrma hazrr kalemin iizerindeki pencereden soltisyonun berrak, renksiz veya soluk san renkte
oldupu ve g<irtintir partiktil igermedi[i g<izlenmelidir.
6zel popiitasyonlara ilipkin ek bilgiler:
Biibrek yetmezlifi:
Doz ayarlamasr yaprlmasrna gerek yoktur.
Karaci[er yetmezli[i:
Doz ayarlamasr yaptlmastna gerek yoktur.
Pediyatrik popiilasyon:
Pediyatrik hastalarda doz hastanrn vtcut afi,rrh[rna ve hastahla bafhdrr. 62.5 kg'dan az aprh$a
sahip hastalar ENBREL 25 mg Enjeksiyonluk Soliisyon igin Toz'u mg/kg bazrnda do[ru dozda
kullanmahdrrlar. 62.5 kg ve iizeri a[rrhkta hastalar belirli dozda ENBREL MYCLIC Pen
kullanabilirler.
JU
Onerilen doz, haftada iki kez, dozlar arasrnda 3-4 gtn btrakarak, 0.4 mg/kg (tek dozda maksimum 25
mg) veya haftada bir kez 0.8 mg/kg (tek dozda maksimum 50 mg) olacak gekilde, subkutan
enj eksiyon ile uygulantr.
4 ay sonrasmda tedaviye cevap ahnamayan hastalard4 tedavinin sonlandtrrlmasr dtigiiniilmelidir.
i1a9 geligtirme programl gergevesinde klinik araSttrma
bir hasta kayrt ki.ittiginden elde edilen krsrth giivenlilik verileri, 2 ile 3 ya;
arasrndaki gocuklarda gtivenlilik profilinin haftada bir kez subkutan uygulanan 0.8 mg/kg alan
2 ile 3 yaq arasrndaki gocuklarda klinik
yaprlmamrgtrr. Ancak
yetigkinler ve 4 yagrndan btiytik gocuklarda gdriilen ile benzer oldu[unu gtistermektedir.
ENBREL'in 2 yagrndan kiigtik gocuklarda JiA tedavisinde kullantmt bulunmamaktadrr.
ediyatrik plak ps oriazis
Onerilen doz24 haftaya kadar haftada bir kez olmak iizere 0.8 mg/kg'drr (tek dozda maksimum 50
mg). l2 haftantn sonunda tedaviye hig yanrt al1nmazsa tedavi kesilmelidir.
P
ENBREL ile tekrar tedaviye baSlanacaksa tedavi siiresi igin yukarrda belirtilen yol izlenmelidir. Doz,
I kez olmak iizere 0.8 mg/kg olmahdtr (tek dozda maksimum 50 mg).
haftada
l2 yagrndan ktigiik plak pstiriazis hastalannda ENBREL kullantmt bulunmamaktadlr.
Geriyatrik popiilasyon ( >65 ya9):
Doz ayarlamastna gerek yoktur. Pozoloji ve uygulama l8-64 yaq yetigkinlere rinerilen ile aynrdrr.
4.3. Kontrendikasyonlar
ilacrn etken maddesine veya igindeki di[er maddelere aglrr hassasiyet ile sepsis veya sepsis riskinin
bulundupu durumlarda kullanrlmamahdrr. Aktif tiiberkiiloz, kronik veya lokalize enfeksiyonlar dahil
olmak iizere ahif enfeksiyonu bulunan hastalarda ENBREL tedavisine baglanmamahdrr.
4,4. 62e1 kullanlm uyarllan ve iinlemleri
65 ya9 iistii hastalarda iiliimle sonuglanabilecek ciddi enfeksiyon riski 65 yag altrndakilere giire
daha yiiksektir.
Hastalar, etanerseptin ortalama eliminasyon yan dmriiniin 70 saat oldu[u da dikkate almarak
(standart sapma; 7 ila 300 saat arasrnda) ENBREL ile tedaviden 6nce, tedavi srrasrnda ve sonrasrnda
enfeksiyonlar agrsrndan de[erlendirilmelidir.
ENBREL kullanrmr
ile birlikte ciddi enfeksiyonlar,
sepsis, ti.iberktiloz
ve invazif
fungal
enfeksiyonlann da dahil oldupu firsatgr enfeksiyonlar grirtildii[ti rapor edilmiqtir.
Ciddi Enfeksiyonlar
TNF-alfa blokdrii ilaglarla tedavi olan hastalarda Legionella ve Listeria'yr da igeren bakteriyel,
mikobakteriyel, mantar, viral, parazitik enfeksiyonlara (protozoa dahil) ba[h tiliime veya hastaneye
yatrqa sebep olabilen, qoklu-organ sistem ve bdlgeleri etkileyebilen ciddi enfeksiyon riski artmrftrr.
Bazr vakalarda, belirli bir fungal ve baqka firsatqr enfeksiyonlarrn tanrsr konulamamtg ve bunun
sonucunda, uygun tedavinin yaprlmasrnda gecikmeler ve bazr durumlarda tiliim meydana gelmigtir.
Hastalar enfeksiyon agrsrndan de[erlendirilirken hastadaki firsatgr enfeksiyon riski (tim. endemik
mikozlara maruz kalma) dikkate almmaltdtr.
ENBREL ile tedavi gtiren hastalar, yeni bir enfeksiyon ortaya grkmasr durumunda yakrndan takip
edilmelidir. Hastada ciddi enfeksiyon gtizlenirse etanersept uygulamasr durdurulmaltdr. Kronik veya
lokalize enfeksiyonlar dahil aktif enfeksiyonu olan hastalarda etanersept tedavisi uygulanmamahdr.
Tekrarlayan veya kronik enfeksiyon iiyktisti olan hastalar ile, ilerlemig ya da kontrol edilemeyen
diyabet gibi hastanrn enfeksiyonlara direncini azallan durumlarda etanersept kullanrmr
diigtiniiltiyorsa azami dikkat gdsterilmelidir.
Tiiberkiiloz
ENBREL ile tedavi gdren hastalarda akcifer drgrna yerlegmiq ttiberkiiloz ve milier ttiberkiilozu
igeren aktif tiiberktiloz vakalannrn gdriildii[ti bildirilmigtir.
ENBREL ile tedaviye baqlamadan tince tiiberkiiloz agrsrndan ytiksek risk altrndaki her hasta aktif ya
da latent enfeksiyon agrsrndan de[erlendirilmelidir. Bu de[erlendirme kigisel tiiberkiiloz gegmiqi
veya tiiberkiilozla daha rinceden olasr bir temasln olmast, daha <inceden giirtilmiig veya halen
gdriilmekte olan immiinosupresif tedaviyi kapsayan ayrrntrh bir anamnezi igermektedir. Ttim
hastalara tiiberktlin deri testi ve g6[iis radyografisi gibi uygun tarama testleri uygulanmaltdtr.
Ozellikle giddetli hastah[r olan veya immiinitesi zayrflamry hastalarda negatif ttberkiilin deri testi
sonuglannrn yanrltrcr olma riski hatrrda tutulmaltdr.
$ayet hastaya aktif tiiberktiloz tanlsr konmugs4 ENBREL tedavisine baqlanrlmamasr gerekmekledir.
E[er inaktif tliberkiiloz ('latent')
tanrsr konmugsa, latent tiiberkiilozun tedavisi igin ENBREL
Bu durumd4
ENBREL tedavisinin uygulanmasryla elde edilecek fayda/risk dengesi dikkatle grizden
tedavisine baqlamadan tince anti-tiiberkiiloz tedavisine baglanmasr gerekmekledir.
gegirilmelidir.
Ttim hastalar ENBREL tedavisi devam ederken veya sonftrsrnda tiiberktiloz bulundu[unu akla
getiren belirti ve semptomlann (tirne[in inatgr tiksiiriik, agrn zayrflama/kilo kaybr, diigiik dereceli
ateq
gibi) gdriilmesi halinde doklor tavsiyesine baSvurmasr igin bilgilendirilmelidir.
Hepatit B reaktivasyonu
Onceden hepatit B viriisii (HBV) ile enfekte olmug ve beraberinde ENBREL'i de igeren TNFantagonistleri alan hastalarda hepatit B reaktivasyonu rapor edilmigtir. Bu raporlar; anti-HBc pozitif
fakat HBsAg negatif olan hastalarda hepatit B reaktivasyonu raporlarrnr da igerir. ENBREL ile
tedaviye baqlanmadan cince hastalar HBV enfeksiyonu igin test edilmelidir. HBV enfeksiyon testi
pozitif olan hastalar igin hepatit B tedavisinde uzmanlaqmrg bir hekime danrgrlmasr dnerilir. Daha
dnceden HBV ile enfekte olmug hastalara ENBREL uygulanrrken dikkatli olunmahdrr. Bu hastalar
tedavi boyunca ve tedavinin sonlandrnlmasrnr takip eden birkag hafta boyunca aktif HBV
enfeksiyonunun belirti ve semptomlan agrslndan izlenmelidir. HBV ile enfekte olmug hastalartn
TNF antagonist tedavisi ile ba[rntrh olarak antiviral tedavi ile tedavi edilmesine dair uygun veriler
bulunmamaktadrr. HBV enfeksiyonu geligtiren hastalarda ENBREL sonlandtnlmalt ve uygun
destekleyici tedavi ile etkin antiviral tedaviye baglanmahdrr.
Hepatit C' nin kiitiilegmesi
Etanersept alan hastalarda hepatit
C ktittilegmesi bildirimleri yaprlmrgtrr. Hepatit C hikayesi olan
hastalarda ENBREL dikkatli kullanrlmahdrr.
Diyabet tedavisi giiren hastalarda hipoglisemi
Diyabet nedeniyle ilag tedavisi gdren hastalarda etanersept baglanmasmrn ardtndan, bu hastalann
bazrlannda anti-diyabetik ilag tedavisinde bir azaltmagerektiren hipoglisemi bildirimleri olmugtur.
ENBREL ve anakinra tedavisinin eg zamanh uygulanmast
ENBREL ve anakinra'nrn birlikte uygulanmaslyla ciddi enfeksiyon ve nritropeni riskinin tek bagrna
ENBREL'e oranla arttr[r diigiiniilmektedir. Bu kombinasyonun dahafazla bir klinik yararr olmadr[t
kanrtlanmrq oldu[undan birlikte kullanrm dnerilmez.
ENBREL ve abatasept tedavisinin eg zamanh uygulanmast
Klinik gahgmalarda ENBREL ve abatasept'in birlikte uygulanmasr ciddi advers etkilerin gtiriilme
srklr[rnrn artmasl ile sonuglanmlttlr. Bu kombinasyonun daha fazla bir klinik yaran olmadr[r
kanrtlanmrg oldu[undan birlikte kullanrm dnerilmez.
Alerjik reaksiyonlar
Kullanrma hazrr kalemin i[ne kapa[r lateks (kuru do[al lastik) igerir. Bilinen veya muhtemel lateks
alerjisi sdz konusu olan kigiler tarafrndan temas edilmesi ya da bu kigilere ENBREL uygulanmast
alerjik reaksiyonlara neden olabilir.
Etanersept kullanrmr ile ilgili alerjik reaksiyonlar srkhkla rapor edilmiqtir. Anjiyotidem ve iirtiker
goriilebilen alerjik reaksiyonlardandrr ve ciddi reaksiyonlar g6riilmiigtiir. Ciddi alerjik veya
anaflaktik reaksiyonlar grirtilmesi durumunda etanersept kullantmma derhal son verilmeli ve uygun
bir tedavi baglatrlmahdrr.
immiinosupresyon
TNF'nin inflamasyona aracrhk etmesi ve hiicresel ba[rgrkhk sistemini diizenlemesi nedeniyle,
etanersept dahil anti-TNF tedavileri, viicudun enfeksiyonlara ve kanser geligmesine karqr savunma
mekanizmalannr etkileyebilir. Romatoid artriti bulunan ve ENBREL ile tedavi gtiren 49 yetigkin
hastayr igeren bir qahgmada, gecikmig tip agrn duyarhllk reaksiyonu, immiinoglobulin seviyesinin
baskrlanmasr veya efektrir hiicre popiilasyonunun sayrsrnda de[igiklik oldu[una dair bulgular
gtirtilmemiqtir.
iki jtivenil idiyopatik artritli hastada, sekeller olmaksrzrn iyilegen aseptik menenjit bulgularr ve
belirtileri ile su gigeli enfeksiyonu geligmigtir. Su gigefii viriisiine dnemli derecede maruz kalan
hastalarda ENBREL tedavisine gegici siire ara verilmesi gerekmektedir ve bu hastalara Varicella
Zoster immunoglobulini ile profilaktik tedavi yaprlmasr diigi.iniilmelidir.
immtinosupresyon altrnda olan ve kronik enfeksiyonu bulunan hastalarda ENBREL'in gi.ivenlili[i ve
etkililiIi de[erlendirilmemiqtir.
\-
Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar
Solid ve hematopoietik maligniteler (cilt kanserleri harig):
Pazarlama sonrasr diinemde ENBREL kullanrmr ile geligen gegitli maligniteler gdriildiifiine
(g6[iis ve akciler kanseri ve lenfomayt igeren) dair bildirimler ahnmrytrr.
TNF antagonistleri ile yaprlan klinik gahgmalann kontrollti btiltimlerinde, TNF antagonisti alan
hastalar ile kontrol grubundaki hastalar kargrlagtrrrldrlrnda, lenfoma srkhprnda artrg g6zlenmigtir.
Ancak, lenfoma olugumu ender olarak gdriilmtiqtiir ve plasebo hastalannrn takip periyodu TNFantagonisti tedavisi uygulanan hastalannkinden krsadlr. Pazarlama sonrasl dtinemde TNF
antagonistleri ile tedavi griren hastalarda ltisemi vakalan rapor edilmigtir. Uzun siireli, yiiksek
aktiviteli, inflamatuvar hastah[r olan romatoid artrit hastalannda lenfoma ve ltisemi riskinin artmasl
risk tahminini zorlaqtrrmaktadrr. Giincel bilgiye g<ire TNF antagonisti ile tedavi g<iren hastalarda
lenfoma, kisemi veya di[er malignite olugumu muhtemel riski gdz ardr edilemez. Malignite tiyktisti
olan hastalarda TNF antagonisti ile tedavi baglanmasr ya da malignite geligen hastalarda tedaviye
devam edilmesi de[erlendirilirken dikkatli olunmaltdtr.
ENBREL'in de dahil oldu[u TNF-antagonistleri ile tedavi edilen gocuklar, ergenler ve geng
erigkinler arasmda bazrlan tiliimci.il olabilen maligniteler (tizellikle Hodgkin ve non-Hodgkin
lenfoma) bildirilmigtir. Hastalann go[u, eglik eden immiinosupresanlar kullanmaktadrr. Giincel
bilgilere dayanrlarak, TNF-antagonisti ile tedavi edilen hastalarda lenfomalar veya di[er
hematopoietik veya solid malignansiler geligtirme riski drglanamamaktadtr.
TNF blokiirlerinin kullanrmma baflr olarak liisemi-kan kanseri (Akut myeloid liisemi, kronik
lenfositik liisemi ve kronik myeloid liisemi) geligtifi bildirilmigtir.
Cilt kanserleri
Etanersept dahil olmak iizere TNF-antagonistleri ile tedavi edilen hastalarda melanom ve melanom
drgr cilt kanserleri (NMSC) rapor edilmigtir. Etanersept ile tedavi edilen hastalardapazarlama sonrasl
ddnemde Merkel hticreli karsinom vakalan gok seyrek rapor edilmigtir. Cilt kanseri riski yiiksek olan
tiim hastalarda periyodik cilt muayenesi yaptlmasr dnerilmektedir.
Etanersept klinik gahgmalannrn kontrollii b<illimlerine ait sonuglann birleqtirilmesiyle, dzellikle
psdriazis hastalannda olmak iizere etanersept kolunda kontrol hastalanna kryasla daha fazla
melanom drgr cilt kanseri vakast gdzlemlenmigtir.
Agrlar
ENBREL kullanan psdriatik artrit hastalarrnrn go[unlu[u, polisakkarid pndmokok aqtlartna etkili Bhiicre balrgrklft yanrtr verebilmektedir, fakat toplam antikor titreleri oldukga diigiikti.ir ve ENBREL
kullanmayan hastalar ile kryaslandrprnda az sayrda hastada antikor diizeyinde iki kat artrg
gririilmtigtiir. Bu durumun klinik agrdan rinemi bilinmemektedir. Canh a5rlar, etanersept ile birlikte
verilmemelidir. Etanersept tedavisine baglamadan 6nce, miimktn oldu[u oranda pediyatrik hastalann
gegerli lokal bafrgrklama takvimine uygun olarak tiim agrlarrn tamamlanmasr <inerilmekledir.
Otoantikor olugumlart
ENBREL ile tedavi, otoimmi.in antikorlann olugmasma neden olabilir.
v
Hematoloj ik Reaksiyonlar
Etanersept kullanan hastalarda, bazlan riliim ile sonuglanan nadir olarak pansitopeni ve gok nadir
olarak aplastik anemi rapor edilmigtir.
Gegmiginde kan diskrazisi bulgulan olup etanersept tedavisi gdrmekte olan hastalara dikkat
edilmelidir. Etanersept kullanmakta olan tiim hastalar kan diskazisi veya enfeksiyonlarrn (stirekli
ateg, bo}az alrrsr, giirtik, kanama, solukluk) muhtemel belirti ve semptomlannrn geliqimine kargt
uyanlmah ve derhal medikal yardrm istenmelidir. Bu tip hastalar acil olarak tiim kan sayrmlan dahil
incelenmeli; e[er kan diskrazisi tespit edilir ise etanersept kullanrmr durdurulmaltdtr.
Niirolojik Olaylar
Mi.iltipl skleroz hastalarrnda etanersept tedavisini de[erlendiren klinik gahgmalar yaptlmamastna
rafmen, bu hastalarda diler TNF antagonistleri ile yaprlan klinik gahgmalar hastahlrn aktivitesinde
artrg gostermigtir. Etanersept ile tedavi g6ren hastalarda nadir olarak SSS'de demiyelinizan
hastalrklar rapor edilmigtir (Bkz. Bolilm 4.8 istenmeyen Etkiler) ilaveten, gok nadir olarak periferik
demiyelinizan polinoropatiler (Guillain-Barre sendromu dahil) rapor edilmigtir. Onceden varolan
veya yeni ortaya grkmrg demiyelinizan SSS hastah[r bulunan veya bu tiir riskleri olan hastalara
etanersept tedavisi dnerilirken n<irolojik inceleme dahil risk/yarar de[erlendirimi dikkatli bir gekilde
yaprlmahdrr.
Kombinasyon tedavisi
Romatoid artritli hastalarda iki yrl siiren kontrollti bir klinik gahgmadq ENBREL ve metotreksattn
kombinasyon halinde uygulamasr sonucunda bilinen gtivenlilik sonuglan drqrnda bir sonuca
rastlanmamrgtrr. Aynca bu gahgmada metotreksat ile ENBREL kombinasyonunun giivenlilik
profilinin, tek bagrna ENBREL veya metotreksat uygulanan galtgmalarda bildirilen profiller ile
benzer oldufu bildirilmigtir. Kombinasyonun gtivenli[ini de[erlendirmek agtstndan uzun siireli
gahqmalar devam etmektedir. Hastahk modifiye edici difier antiromatizmal ilaglar (DMARD) ile
ENBREL'in kombinasyon halinde uygulanmasrnrn uzun siireli giivenlili[i belirlenmemigtir.
Psiiriazis tedavisinde difer sistemik tedavi geqitleri veya fototerapi ile ENBREL'in kombinasyon
halinde kullanrmtna iligkin gahqma mevcut de[ildir.
Biibrek ve karaciler bozuklu[u
Biibrek veya karaci[er bozuklu[u olan hastalarda, farmakokinetik verilere dayanarak doz
ayarlamasrnrn yaprlmasrna gerek yoktur. Bu hastalarda yaptlan klinik gahqmalar stntrltdtr.
Kardiyak Hastahklar
Etanersept kullanmakta olup presipitasyon faktiirleri bulunan ya da bulunmayan hastalarda, konjestif
kalp yetmezlilinin k6tiilegti[ine dair raporlar bildirilmiqtir. Konjestif kalp yetmezli[inde etanersept
kullanrmrnrn deferlendirildigi iki bi.iyiik klinik gahgmadan birinin verileri, etanersept grubundaki
hastalarda konjestif kalp yetmezli[inin kotiileqmesine do[ru bir e[ilim oldu[u ihtimalini
diiqiindiirmiigttir. Ayrrc4 konjestif kalp yetmezli[i tedavisinde infliximab (TNF-alfa'ya ba[lanan
monoklonal antikor) kullanrmrnrn de[erlendirildipi bir klinik gahgma, infliximab verilen hastalar
arasrnda mortalite artrgrndan dolayr erken sonlandmlmrgtr.
Hekimler, konjestif kalp yetmezlili bulunan hastalarda etanersept'i kullanrrken dikkatli olmahdrrlar.
Alkole ba[h hepatit
Alkole ba[h orta qiddette-giddetli hepatit nedeniyle ENBREL veya plasebo ile tedavi edilen 48
hospitalize hastada yaprlan bir faz II randomize plasebo-kontrollii gahgmada, ENBREL'in etkisiz
oldu[u belirlenmig ve ENBREL ile tedavi edilen hastalarda 6 ay sonrasrnda mortalite oranr anlamlr
derecede ytiksek bulunmugtur. Dolayrsryla ENBREL alkole baph hepatit tanrsr alan hastalann
tedavisinde kullanrlmamahdrr. Hekimler ENBREL kullanrrken, alkole ba[h orta qiddette-qiddetli
hepatit vakalan olan hastalarda dikkatli olmahdrr.
Wegener graniilomatoz tedavisinde kullanrlmasr
Mediyan olarak 25 ay siiren standart tedaviye (siklofosfamid veya metotreksat ve glikokortikoidleri
igeren) ek olarak ENBREL ile de tedavi g6ren 89 yetigkin hastada yaprlan plasebo kontrollii bir
gahqmada, Wegener graniilomatozunda ENBREL'in etkili bir tedavi oldu[u g6sterilememigtir.
Etanersept kullanan grupta de[igik tipte nonkutaniiz tiimijrlere, standart tedavi uygulanan hastalara
oranla daha gok rastlanmrgtrr. Etanersept'in Wegener graniilomatozu tedavisinde kullanrlmasr
6nerilmemektedir.
6zel Popiilasyonlar
Geriyatrik Popillasyon Q-65 yaS)
Faz lll romatoid artrit, psdriatik artrit ve ankilozan spondilit gahgmalarr kapsamtnda ENBREL
kullanan 65 yq ve iistii hastalar daha geng hastalar ile kryaslandr[rnda advers olaylar, ciddi advers
olaylar ve ciddi enfeksiyonlarda farkhhk yoktur. Ancak, yaqhlar tedavi edilirken dikkat edilmeli ve
enfeksiyon olugumuna 6zel dikkat gtisterilmelidir.
Pediyatrik popillasyon
ENBREL tedavisine baglamadan rince, miimkiin oldu[u oranda pediyatrik hastalann gegerli lokal
ba[rqrklama takvimine uygun olarak ttim agrlann tamamlanmasr rinerilmektedir (bkz. Agtlar).
JiA hastalarrnda inflamatuvar barsak hastahlr (IBH)
ve iiveit
Etanersept ile tedavi edilen JiA hastalannda IBH ve iiveit bildirimleri olmugtur.
Bu trbbi tiriin her ml'sinde
I
mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder. Sodyuma baflr
herhangi bir olumsuz etki beklenmez.
4.5.
Di[er trbbi iiriinler ile etkilegimler ve di[er etkilepim gekilleri
ENBREL ve anakinra tedavisinin eg zamanh uygulanmasl
ENBREL ve anakinra ile tedavi edilen yetigkin hastalann, tek bagtna ENBREL veya anakinra
uygulanan (gegmig veriler) hastalarla kargrlaqtrnldr[rnda ciddi enfeksiyonlar agtstndan yiikek bir
orana sahip oldu[u gdzlenmigtir.
Aynca, gegmiginde metotreksat alan, ENBREL ve anakinra ile tedavi gtiren yetigkin hastalarda
yaprlan gift k<ir, plasebo kontrollii bir gahgmadq kombinasyon tedavisi alan hastalarda ENBREL ile
tedavi gciren hastalara grire daha yiiksek oranda ciddi enfeksiyon (7%o) ve nOtropeni geligti[i
g6zlenmigtir. ENBREL ve anakinra kombinasyonu klinik olarak sa[lanan faydayr artrmadtftndan,
birlikte kullanrmlarr tavsiye edilmemektedir.
ENBREL ve abatasept tedavisinin birlikte uygulanmast
Klinik gahgmalarda ENBREL ve abatasept'in birlikte uygulanmast ciddi advers etkilerin gtiriilme
srklr[rnrn artmasr ile sonuglanml$tlr. Bu kombinasyonun daha fazla bir klinik yararr olmadr[r
kanrtlanmrg olduSundan birlikte kullanrm dnerilmez.
ENBREL ve sulfosalazin tedavisinin birlikte uygulanmast
Bir klinik gahqmada daha 6nceden sulfasalazin kullanmakta olan bir gruba etanersept eklenmig ve
tek baqrna etanersept veya sulfasalazin alan gruplarla kargrlagtrnldrprnda ortalama beyaz kan
hiicreleri sayrsrnda istatistiksel olarak belirgin diiqtiq g<izlemlenmigtir. Bu etkileqimin klinikteki
tinemi bilinmemektedir.
Etkileqime girmedi[i ilaglar:
Klinik denemelerde, ENBREL ile birlikte glukokortikoidler, salisilatlar (sulfasalazin drgrnda), nonsteroid antiinflamatuvar ilaglar (NSAii'ler), analjezikler ve metotreksat kullanrldr[rnda herhangi bir
etkilegim rapor edilmemigtir.
Digoksin ve varfarin ile yaprlan gahgmalarda, klinik olarak tinemli bir farmakokinetik etkileqiminin
olmadr[r gdzlenmigtir.
6zel popiilasyonlara iliqkin ek bilgiler:
Ozel popiilasyonlara iligkin herhangi bir etkilegim galtgmast tespit edilmemigtir.
Pediyatrik popiilasyon:
Pediyatrik popiilasyona iliqkin herhangi bir etkileqim galtgmast tespit edilmemiqtir.
4.6.
Gebelik ve laktasyon
Genel Tavsiye
Gebelik Kategorisi: B
Qocuk dolurma potansiyeli bulunan kadrnlar/Do[um kontrolii (Kontrasepsiyon)
Qocuk do[urma potansiyeli bulunan kadmlara ENBREL tedavisi strastnda ve tedavi brrakrldrktan
sonraki tig hafta stireyle hamile kalmamalarr igin uygun bir kontrasepsiyon ydntemi kullanmalarr
<inerilmelidir.
Gebelik ddnemi
Hayvanlar tizerinde yaprlan gahgmalar, gebelik i embriyonal / fetal geligim / do[um ya da do[um
sonrasr geligim ile ilgili olarak do[rudan ya da dolaylr zararh etkiler oldu[unu gdstermemektedir.
ftknz. Boliim 5.3)
Srgan ve tavqanlarda yaprlan geligimsel toksisite qahgmalannda etanersepte ba[h olarak fetuste veya
bir kanrt gdzlenmemigtir. Ilk trimesterde
etanersepte maruz kalan gebeliklerle etanersepte veya di[er TNF antagonistlerine maruz kalmayan
gebeliklerin kargrlagtrnldrfr bir gdzlemsel gahqmada majiir dopum kusurlart daha ytiksek oranda
gttzlenmigtir (dtizeltilmig olasrhk oram 2.4, %95 GA: 1.0-5.5). Majrir do[um kusurlanntn gegitleri
genel popiilasyonda en srk rapor edilenlerle uyumludur ve herhangi bir spesifik anomali paterni
tanrmlanmamrgtrr. Spontan abortus, <ilii do[um veya mindr malformasyon srkltprnda bir de[igiklik
gtizlenmemigtir. Gebelik siiresince ENBREL kullanrmr onerilmemektedir.
neonatal srganlarda zarar olugtu[una dair herhangi
ve hamileli[i strasmda ENBREL ile tedavi edilmig kadtn
hastalarrn dofurdu[u bebeklerin serumunda tespit edilmigtir. Bu durumun klinik etkisi
Etanersept plasentayr gegmektedir
bilinmemektedir; ancak bebekler enfeksiyon riski taqryabilir. Annenin son ENBREL dozundan
sonraki l6 hafta boyunca bebeklere canh aqrlann uygulanmast genel olarak dnerilmemektedir.
Laktasyon diinemi
ENBREL'in emzirme srrasmdaki giivenlili[i de$erlendirilmemigtir. ENBREL'in SC uygulamanrn
ardrndan insan siitline gegtifi bildirilmigtir. Emziren srganlarda SC uygulamayr takiben, ENBREL
siite gegmigtir ve yavrulann serumlannda tayin edilmigtir. Di[er trbbi i.iriinlerle benzer olarak
immiinoglobulinler insan siitiine geqebilir.
ya da ENBREL tedavisinin durdurulup
durdurulmayacagna/ tedaviden kagrnrhp kagrnrlmayacafrna iligkin karar verilirken, emzirmenin
qocuk agrsrndan faydasr ve ENBREL tedavisinin emziren anne agrsrndan faydasr dikkate ahnmahdrr.
Emzirmenin durdurulup durdurulmayaca[rna
Ureme yetene[i /Fertilite
Fare ve tavganlar iizerinde yaprlan geligimsel toksisite gahgmalannda etanersept'e ba[h fettiste veya
yeni do[an farede herhangi bir zarar gdriilmemigtir.
Etanersept'in do[um dncesi ve do[um sonrasl toksisite, fertilite iizerindeki etkileri ve genel tireme
performansr ile ilgili preklinik gahqmalar bulunmamaktadtr.
4.7.
Arag ve makine kullanlmr iizerindeki etkiler
Araba ve makine kullanrmrna etkisini de[erlendiren herhangi bir gahgma yaprlmamtgttr.
4.8.
istenmeyen etkiter
Yaygln olarak raporlanan yan etkiler enjeksiyon btilgesi reaksiyonlarr ( a[rr, kaSrnm4 krzarrkhk ve
enjeksiyon bdlgesinde kanama gibi), enfeksiyonlar (iist solunum yolu enfeksiyonlart, brongit, idrar
yolu ve cilt enfeksiyonlan gibi), allerjik reaksiyonlar, otoantikor olugumu, kaqtnma ve ategtir.
ENBREL kullanrmr ile birlikte ciddi yan etkiler de bildirilmigtir. ENBREL gibi TNF-antagonistleri
ba[rgrkhk sistemini etkiler ve kullarumlan viicudun enfeksiyon ve kansere kargt savunmastnt
etkileyebilir. Ciddi enfeksiyonlar ENBREL kullanan 100 hastada l'den aztnt etkiler. Raporlar
dliimctil ve hayat tehdit edici enfeksiyonlarr ve sepsisi iqermektedir. ENBREL kullanrmr ile birlikte
g6!iis, akciper, cilt ve lenfoma dahil gegitli maligniteler bildirilmiqtir.
Qegitli hematolojik, niirolojik ve otoimmlin reaksiyonlan da bildirilmigtir. Bunlar seyrek olarak
bildirilen pansitopeni ve gok seyrek olarak bildirilen aplastik anemiyi igermektedir. ENBREL
kullanrmr ile seyrek olarak merkezi demiyelinizan olaylar, gok seyrek olarak periferik demiyelinizan
olaylar g<izlenmigtir. Seyrek olarak lupus, lupus iligkili olaylar ve vasktilit bildirilmigtir.
Di[er istenmeyen etkiler
klinik gahgmalarda ps<iriazis hastalarr arasmda ciddi advers olaylarrn sftlt[t,
ENBREL ile tedavi edilen l34l hastada %1.4, plasebo verilen 766 hastada ohl.4'tir. Aga[rda
Plasebo kontrollii
belirtilen istenmeyen etkiler pazarlama sonrasl raporlara dayanmaktadrr.
istenmeyen etkiler a;a[rdaki kategorilere gtire listelenmigtir:
<l/100);
Qok yaygrn (> l/10); yaygm (> l/100 ila <l/10); yaygm olmayan ( > l/1.000 ila
seyrek (> l/10.000 ila <l/1.000); gok seyrek (<l/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle
tahmin edilemiyor.
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Qok
yaygrn
: Enfeksiyonlar (iist solunum yolu enfeksiyonlan, brongit, sistit, deri
enfeksiyonlannr igeren)
Yaygrn olmayan : Ciddi enfeksiyonlar (pntimoni, seliilit, septik artrit, sepsis ve
parazitik enfeksiyon)
: Tiiberktiloz, frrsatgr enfeksiyonlar (Legionella dahil olmak iizere invazif
fungal, protozoal, bakteriyel, atipik mikobakteriyel, viral enfeksiyonlar)
: Listeri4 Hepatit B reaktivasyonu
Seyrek
Bilinmiyor
l0
Neoplazm benign, malignan ve belirlenmemig (kistler ve polipler dahil)
Yaygrn olmayan : Melanom drgr cilt kanserleri
Seyrek
Bilinmiyor
:
Lenfom4 melanom
: Lcisemi, Merkel hiicreli karsinom
Kan ve lenfatik sistem hastahklarl
Yaygrn olmayan : Trombositopeni
Seyrek
Seyrek
Qok
: Anemi, ldkopeni, ndtropeni, pansitopeni
:
Aplastik anemi
Bafrgrkhk sistemi hastahklarr
Yaygrn
Alerjik reaksiyonlar (Bkz. Deri ve subkutan doku hastahklarr); otoantikor
Yaygrn olmayan
olugumu
Sistemik vaskiilit [anti-ntitrofilik sitoplazmik antikor (ANCA)
Seyrek
pozitif vaskiilit dahill
Ciddi alerjik/anafilaktik reaksiyonlar (anjiyotidem, bronkospazm dahil),
Bilinmiyor
sarkoidoz
: Makrofaj aktivasyon sendromu, dermatomiyozit semptomlarrnrn kdtiileqmesi
Sinir sistemi hastahklarr
Seyrek
Qok seyrek
Ntibet, multipl skleroz veya optik ndrit ve transvers miyelit gibi lokalize
demiyelinizan durumlar dahil SSS demiyelinizan olaylar
Guillain-Barrd sendromu, kronik inflamatuvar demiyelinizan polintiropati,
demiyelinizan polindropati ve multifokal motor ndropati dahil periferal
demiyelinizan olaylar (bkz. Btiliim 4.4)
Gtiz hastahklarr
Yaygrn olmayan
Uveit, sklerit
Kardiyak hastahklar
Seyrek
Konjestif kalp yetmezli[inde kdtiilegme
Solunum, torasik ve mediastinal hastahklar
Yaygrn olmayan : intertisyel akci[er hastahfr (pulmoner fibrozis ve pntimonitis dahil)
\,
Hepato-biliyer bozukluklar
: Karaci[er enzimlerinde yiikselme, otoimmtin hepatit
Seyrek
Deri ve subkutan doku hastahklart
Yaygrn
Yaygrn
: KEtntt
olmayan : Ddkiintii, iirtiker, anjioddem, pstiriazise
Seyrek
Qok
seyrek
benzer dtiktintti, pstiriazis
(yeni veya alevlenme; daha gok el ayast ve ayak tabantnda yeni baglayan ve
piistiiler tarzdakiler dahil), melanom drgr deri kanserleri
: Kutaniiz vaskulit (ldkositoklastik vaskiilit dahil), Stevens-Johnson sendromu,
eritema multiforme
: Toksik epidermal nekroliz
Kas-iskelet, baf dokusu ve kemik hastahklarr
Seyrek
: Subakut kutandz lupus eritematozus, diskoid lupus eritematozus, Lupus
benzeri sendrom
11
Genel hastahklar ve uygulama biilgesi durumlarr
Qok
yaygln
Yaygrn
: Enjeksiyon b6lgesi reaksiyonlarr (kanama, morarrna, kagrnfi, eritem, a[rt,
giqkinlik)
:Ateg
Maligniteler ve lenfoproliferatif bozuklukla
r
Klinik gahgmalarda 6 yrl boyunca ENBREL uygulanan 4,114 romatoid artritli hastadan 129 gegitli
yeni malignite gtizlenmigtir; bu gruba 2 yrlhk aktif kontrollii gahqma siirecinde metotreksatla birlikte
ENBREL ile tedavi edilen 231 hasta da dahildir. Bu klinik gahqmalarda gdzlenen oran ve
\-
insidanslar; iizerinde gahgllan popiilasyondan beklenen sonuglar ile benzer dtizeyde bulunmugtur.
ENBREL ile tedavi edilen 240 psdriatik artrit hastasrnr igeren ve yaklagrk 2 yrl siiren klinik
gahgmalarda toplam 2 malignite vakasr bildirilmigtir.2 yrldan daha uzun bir siire iginde 351
ankilozan spondilit hastasr ile yaprlan klinik gahgmalarda" ENBREL tedavisi gtiren hastalarda 6
malignite raporlanmrgtn. 2.5 yrla kadar siiren gift-kdr ve agtk etiketli yiirtitiilen psdriazis
gahgmalarrnda, ENBREL ile tedavi edilen 2711 psdriazis hastastnda 30 kanser geligimi ve 43
melanom drgr deri kanseri rapor edilmigtir.
Romatoid artrit, psoriatik artrit, ankilozan spondilit ve ps<iriazis gahgmalarrnda ENBREL ile tedavi
edilen 7416 hastadan toplam 18'inde lenfoma rapor edilmigtir.
Pazarlama sonrasl siiregte de farkh malignitelerin raporlan (meme ve akci[er karsinomu ve lenfoma
dahil) ahnmrqtrr (bkz. B<iliim 4.4).
Enj eksiyon biilgesinde reaksiyon
Plasebo kullanan hastalar ile kryaslandr[rnda etanersept kullanan romatizma hastalannda enjeksiyon
b<ilgesinde reaksiyon dahafazlaoranda (%36 vs. %9) giiriilmtiqttir. Enjeksiyon bdlgesi reaksiyonlart
genellikle ilk ayda ortaya grkmrgtrr. Ortalama stire yakla5rk 3 ila 5 giindiir. ENBREL tedavisi gtiren
grupta enjeksiyon btilgesi reaksiyonlarrnrn go[u igin higbir tedavi uygulanmamtgttr ve tedavi
uygulanan hastalann go[u kortikosteroid ya da oral antihistaminik gibi topikal ilaglar almrgtrr.
Aynca bazr hastalarda, en yakrn zamanda enjeksiyon yaprlan btilgede bir deri reaksiyonu ile birlikte
daha <inceki enjeksiyon b6lgelerinde de enjeksiyon bdlgesi reaksiyonu gdr0niimlerinin egzamanlt
ortaya grkmasr geklinde bir enjeksiyon brilgesi hattrlama (recall) reaksiyonu g<irtilmiigtiir. Bu
reaksiyonlar geEicidir ve tedavinin stirdiiriilmesi durumunda tekrarlamamtgttr.
Kontrollii klinik gahgmalarda pstiriazis hastalannda, ilk 12 haftahk tedavi periyodunda plasebo
kullanan hastalarda enjeksiyon btilgesinde reaksiyon gtirtilme oramYo 3.4 iken ENBREL ile tedavi
griren hastalarda yaklaqrk %o13.6'
dr.
Ciddi Enfeksiyonlar
Plasebo kontrollii gahgmalard4 ciddi enfeksiyonlarrn (6ldtiriicii, yatamr tehdit eden veya
hospitalizasyon veya damar igi antibiyotik uygulamast gerektiren enfeksiyonlar) gdrtilme srkhprnda
artri gdzlenmemigiir. 48 ay stire ile ENBREL tedavisi gdren romatoid artritli hastalann Yo 6.3'inde
ciddi enfeksiyonlar meydana gelmiqtir. Bu enfeksiyonlar apseler (gegitli bdlgelerde), bakleriyemi,
brongit, bursit, seliilit, kolesistit, ishal, divertikiilit, endokardit (qiiphelenilen), gastroenterit, hepatit B,
herpes zoster, bacak tilseri, aprz enfeksiyonlan, osteomiyelit, otitis, peritonit, pn6moni, piyelonefrit,
sepsis, septik artrit, siniizit, deri enfeksiyonu, deri iilseri, idrar yolu enfeksiyonu, vasktilit ve yara
enfeksiyonlannr kapsamakfadrr. Tek ba;rna ENBREL veya metotreksat veya ikisinin kombinasyonu
siiren aktif kontrollii bir gahgmada ciddi enfeksiyonlann
ile tedavi edilen hastalan igeren ve 2
gruplarr
oldupu gozlenmigtir. Fakat, bu gah;ma metotreksat
benzer
arasrnda
oranlnln, tiim uygulama
yi
ile
ENBREL kombinasyonu uygulamasrnrn enfeksiyonlann orantnda bir artrqla iligkisinin
olabilecepini drglamamrqtrr.
t2
24 haftaya varan stirelerde yiiriittilen plasebo kontrollii plak ps<iriazis gahgmalarrnda, ENBREL ve
plasebo ile tedavi edilen hastalarda enfeksiyon oranlarrnda fark yoktur. ENBREL ile tedavi edilen
hastalarda ortaya grkan ciddi enfeksiyonlar arasrnda selliilit, gastroenterit, pntimoni, safra kesesi
iltihabr, osteomiyelit, gastrit, apandisit, Streptokokkal fasiit, myozit, septik gok, divertikiilit ve apseyi
igeren ciddi enfeksiyonlar bulunmaktadrr. Qift kdr ve agrk etiketli psdriatik artrit gahgmalarrnda, I
hastada ciddi bir enfeksiyon raporlanmtgtrr (zatiirre).
ENBREL kullanrmr srrasrnda ciddi ve tiliimciil enfeksiyonlar raporlanmtgttr; raporlanan patojenler
arasrnda bakteriler, (tiiberkiiloz dahil) mikobakteriler, viriisler ve mantar yer altr. Bunlann bazlan,
romatoid artritlerine (bkz. Bdliim 4.4) ek olarak allta yatan koqullarr (diyabet, konjestif kalp
yetmezlili, aktif ya da kronik enfeksiyonlarrn oldu[u bir gegmiq gibi) taqryan hastalarda ENBREL
tedavisinin uygulanmaya baqlanmasrndan sonraki birkag hafta iginde meydana gelmigtir. ENBREL
tedavisi bilinen sepsisi olan hastalarda <jltim oranlnl arttlrabilir.
invazif fungal, parazitik (protozoal dahil), viral (herpes zoster dahil), bakteriyel (Listeria ve
Legionella dahil) ve atipik mikobakteriyel enfeksiyonlar dahil olmak iizere firsatgr enfeksiyonlar,
ENBREL ile iligkilendirilmigtir. Klinik gahqmalardan elde edilen bir veri havuzu setinde, ENBREL
alan 15,402 hastada firsatgr enfeksiyonlann toplam insidansr %0.09 bulunmuqtur. Maruz kalmayauyarlanmrg gtirtilme oranr, her 100 hasta-yrh igin 0.06 olay'dr. Pazarlama-sonrast deneyimlerde,
diinyada giiri.ilen firsatgr enfeksiyonlarla ilgili vaka raporlarrnrn yaklagrk yanst invazif fungal
enfeksiyonlardrr. En srk bildirilen fungal enfeksiyonlar Kandida, Pneumocystis, Aspergillus ve
Histoplazma'drr. Frrsatgr enfeksiyon geligen hastalardaki dliimlerin yandan fazlasr, invazif fungal
enfeksiyonlara ba[hdrr. Fatal sonuglanan vaka bildirimlerinin go[u, Pneumocystis pntimonisi,
belirlenmemig fungal enfeksiyonlar ve aspergillozis vakalandr (bkz., Bolilm 4.4).
Otoantikor Olugumu
Erigkin hastalardan ahnan serum drnekleri, defigik zamar, noklalannda otoantikor testine tabi
tutulmugtur. Antintikleer antikorlar (ANA) igin de[erlendirilen romatoid artrit hastalartnda, yeni
pozitif ANA (ANA > 1:40) geligen hasta ytizdesi, ENBREL ile tedavi edilen hastalarda (%ll),
plasebo alan hastalara kryasla (%5) daha ytiksektir. Yeni pozitif anti- gift-zincirli DNA antikorlar
geligen hasta ytizdesi de radyoimmtin tayin metodu (ENBREL ile tedavi edilen hastalardaYoll'e
kargrlrk plasebo alan hastalarda %4) ve Crithidia luciliae tayini ile (ENBREL ile tedavi edilen
hastalarda oZ3'e kargrhk plasebo alan hastalarda srfrr) daha yiiksek bulunmugtur. Antikardiyolipin
antikorlar geligtiren hastalann oranr da, benzer gekilde, plasebo grubuna kryasla ytiksek bulunmuqtur.
Etanersept'in uzun ddnem kullanrmmm otoimmiin hastahklann geligimine etkisi bilinmemekledir.
Romatoid fakt<ir pozitif olan romatoid artritli hastalar da dahil, bazr hastalarda lupus benzeri
sendrom veya klinik gilriiniim ve biyopsi sonucu subakut deri lupus veya diskoid lupusu ile uyumlu
dirktinti.ilerle birlikte baqka otoantikorlann geligtipi nadir advers etkiler bildirilmigtir.
Pansitopeni ve aplastik anemi
Pansitopeni ve aplastik anemiye dair pazarlama sonrasl raporlar bulunmaktadr ve bunlardan baztsr
trliimle sonuglanml$tlr.
intersitisyel akcifer hastahfr
intersitisyel akciper hastah[rna dair (pn6moni ve pulmoner fibrozis dahil) pazarlama sonrasl raporlar
bulunmakladrr ve bunlardan baztst dltimle sonuglanmtgttr.
l3
Eg zamanh ENBREL ve anakinra tedavisi
Eriqkin hastalarda, ENBREL'in anakinra ile egzamanh olarak uygulandrgr gahgmalarda, tek bagtna
ENBREL'e kryasla daha yiiksek bir ciddi enfeksiyon oranr gdzlemlenmiq ve hastalann o/o2'sinde
(31139) n<itropeni geligmigtir (mutlak ndtrofil sayrsr <1000/mm'). Notropenik olan bir hastada,
hospitalizasyonla dtizelen seltilit geligmi gtir.
Pediyatrik popiilasyon:
Jiivenil idiyopatik arhiti olan pediyatrik hastalarda istenmeven etkiler
Jiivenil idiyopatik artriti olan pediyatrik hastalarda gtirtilen advers etkiler genelikle srkhk ve tip
olarak yetigkin hastalarda gririilenler ile benzerdir. Yetigkinlerle kryaslandr[rnda g<iriilen farkhhklar
ve di[er 6zel durumlar aqa[rdaki paragraflarda tarilgtlmaktadrr.
Klinik gahgmalarda 2 yagrndan l8 yaqrna kadar ji.ivenil kronik artritli hastalarda gririilen enfeksiyon
tipleri genellikle hafif ila orta giddetteydi ve ayaktan tedavi goren pediyatrik popiilasyonda srkhkla
\,
gdzlenen enfeksiyonlar ile benzerdi.
Rapor edilen ciddi yan etkiler, sekeller olmakslzrn iyilegen aseptik menenjit belirti ve semptomlart
olan varisella, apandisit, gastroenterit, depresyon/kigilik bozukluklarl kutan<iz iilser, iizefajit/gastrit,
A grubu streptokokkal septik qok, Tip I diabetes mellitus ve yumugak doku ile ameliyat sonrasl yara
enfeks iyonlannr kapsamaktadr.
JiA olan 4-17 yElar arasrndaki gocuklarda yaprlan bir gahqmada, 69 gocuktan 43'iinde (% 62)
ENBREL aldrklan gahgmanrn 3 ayhk ddnemi srrasrnda (I. ktstm, agrk-etiketli) enfeksiyon ortaya
grkmrg ve l2-ay siireli agrk-etiketli uzatma tedavisini tamamlayan 58 hastada" enfeksiyonlarrn giddeti
benzer bulunmuqtur. Jtivenil idiyopatik artrit hastalarrndaki advers olaylann ttrleri ve oranlart,
romatoid artriti olan erigkin hastalarda ENBREL'Ie yiiriittilen gahqmalarda gtiriilenlere benzerdir ve
go[unlu[u hafif qiddettedir. Bazr advers olaylar, 3 ay stireyle ENBREL alan 69 jtivenil idiyopatik
artrit hastasrnda, 349 erigkin romatoid artrit hastasrna kryasla daha srk rapor edilmiqtir. Bu advers
olaylar, bag a[rrsr (hastalarrn %ol9'tnda, 1.7 olay / hasta yrh), bulantr (yo9, 1.0 olay / hasta yrh),
kann a[nsr (yolg, 0.7 4 olay / hasta yrh) ve kusma ( Yol3 , 0.7 4 olay / hasta yrh) olmugtur.
JiA hastalannda yaprlan klinik gahqmalarda 4 makrofaj aktivasyon sendrom vakast rapor edilmigtir.
Pazarlama sonrasr kaynaklardan, ENBREL ile tedavi edilen JiA hastalannda IBH (inflamatuvar
barsak hastah[r) ve tiveit bildirimleri olmugtur. Bu bulgular gok az sayrda hastada ilacrn kesilmesi ile
kaybolmuq ve tekrar verilmesi ile yeniden ortaya gtkmrgtrr (positive rechallenge).
Pediyatrik olak pstlriazisi olan pedivatrik hastalarda istenmeven etkiler
4 ile 17 yaqlan arasrnda 21 I pediyatrik plak psdriazis hastasrnda yaprlan 48 hafta siireli bir gahgmada
raporlanan yan etkiler yetigkin plak pstiriazis hastalan igin daha tince yaprlan gahgmalarda gdriilenler
ile benzerdir.
Siipheli advers reaksivonlann raporlanmast
Ruhsatlandrrma somasl qiipheli ilag advers reaksiyonlartntn raporlanmasr biiytik tinem taSrmaktadr.
Raporlama yaprlmasq ilacrn yarar / risk dengesinin stirekli olarak izlenmesine olanak sa[lar. Sa[ltk
mesle[i mensuplannrn herhangi bir qiipheli advers reaksiyonu Tiirkiye Farmakovijilans Merkezi
(TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800
3
l4
00 08; faks: 0 312 218 35 99)
t4
4,9.
Doz aglml ve tedavisi
Romatoid artritli hastalar ile yaprlan klinik gahgmalarda doz-limitleyici toksisiteler saptanmamr$tlr.
De[erlendirilen en yiiksek doz seviyesi32mglmz olarak intraveniiz uygulanan ytikleme dozunu takip
eden, haftada iki kez 16 mglmz subkutan olarak uygulanan dozdur. Bir romatoid artrit hastasr
yanlrghkla kendine, 3 hafta boyunca haftada iki kez subkutan 62 mg ENBREL uygulamrg ve
herhangi bir istenmeyen etkiyle kargrlagmamrgtrr.
Etanersept' in antidotu yoklur.
5.
FARMAKOLOJiK
6ZBLIiTTN
Etanersept, rekombinant DNA teknolojisi ile iiretilmig, insan ttimdr nekrotize edici fakttir reseptdr
p75 (TNFM|p7S) ve insan IgGl-Fc proteininin birleqtirilmesi ile elde edilen bir insan tiimdr
nekrotize edici fakttir reseptrir p75 -Fc ftizyon proteinidir.
5.
1. Farmakodinam ik
iizellikler
Farmakoteraptitik grup: Ttimdr nekroz faktririi-alfa (TNF-alfa)
ATC kodu: L04AB0l
Etki mekanizmasr:
Romatoid artritte ve ankilozan spondilitte eklem patolojisi ve pstiriazis vulgariste deri patolojisi,
biiyiik oranda TNF tarafrndan kontrol edilen pro-inflamatuvar molekiiller aracrh[ryla diizenlenir.
Etanersept etkisini, TNF'nin hiicre yiizeyindeki TNFR'lere baplanmasrnr kompetitif olarak inhibe
ederek, biyolojik aktivitelerini yok edip, TNF'e baph geligen htcresel yanrtlannr dnleyerek
gdstermektedir. Aynca etanersept, TNF'nin dtzenledipi veya diper molektillerin (6rne!in, sitokinler,
adhezyon molektilleri veya proteinazlar) kontrol etti[i biyolojik yanrtlan da de[iqtirebilmektedir.
Farmakodinamik etkiler:
Ttimdr nekrotize edici fakt<ir (TNF), romatoid artrite ba[h inflamasyonda dominant sitokin iglevini
gdriir. Pstiriatik artritli hastalarrn sinovyalarrnda ve pstiriatik plaklarrnda da TNF miktarlarr yiikselir.
Ankilozan spondilitli hastalann sinovyal dokularrnda ve serumlannda da TNF miktarlarr yiikselir.
Psdriazis plaklarrndq psririatik lezyon gtiriilmeyen derideki seviyelerle kryaslandrprnda T-hiicreleri
de dahil inflamatuvar hiicrelerin infiltrasyonu, psririatik lezyonlarda TNF seviyelerinin ytikselmesine
sebep olur.
ENBREL TNF'in kompetitif inhibitdrii olarak hticre yiizeyi resepttirlerine ba[lanmasrnr engeller ve
biyoloj ik aktivitesini <inler.
TNF ve lenfotoksin iki ayrr hiicre yiizeyi reseptdrlerine ba[lanan pro-inflamatuvar sitokinlerdir : 55
kilodalton (p55) ve 75 kilodalton (p75) ttim<ir nekrotize edici faktdr reseptdrleri (TNFR). im fNfR
de, do[al olarak membrana bafih ve gdziinen formdadrr.
TNF ve lenfotoksinlerin biyolojik aktiviteleri hticre yiizeyindeki TNFR'lere gapraz bigimde
ba[lanmalan esaslna dayanrr. Etanersept gibi griziilen dimerik reseptdrler, monomerik reseptdrlere
kryasla TNF'ye daha ytiksek bir afinite giisterirler ve kendi hiicre resepttirlerine ba[lanan TNF'nin
qok daha giiglii kompetitif inhibit<irleridir. Bunlara ilaveten, dimerik reseptdr yaptstnda
immunoglobulinlerin
Fc
b<llgesinin
fiiryon yaprlar olarak kullarulmast, etanersept'in
serum
yanlanma 6mriinti uzatmaktadrr.
Klinik etkililik ve etivenlilik
Bu boltimde; romatoid artriti olan yetigkinlerdeki ditrt randomize kontrollti galtgmantn, psdriatik
artriti olan yetigkinlerdeki bir gahgmanrn, ankilozan spondiliti olan yetigkinlerdeki bir galqmarun,
non-radyografik aksiyel spondiloartriti olan yetiqkinlerdeki bir gahgmarun, plak psdriazisi olan
yetigkinlerdeki d6rt gahgmanrn, JiA ile ilgili iig gahgmanrn ve plak psdriazisi olan pediatrik
hastalardaki bir gahgmanrn verileri sunulmaktadtr.
l5
Romatoi d ar tr i t I i yeti S kin has tal ar
ENBREL'in etkilili[i randomize, gift krir, plasebo kontrollti bir gahpmada de[erlendirilmiqtir. Bu
galrgmad4 en az bir ancak en fazla ddrt hastahk modifiye edici antiromatizmal ilagla (DMARD'1ar)
tedavisi bagansrz olmug aktif romatoid artrit olan 234 yetigkin hasta de[erlendirilmigtir. Altr ardrqrk
ay boyunca haftada iki kez subkutan olarak 10 mg veya 25 mg ENBREL veya plasebo uygulanmrgtrr.
Bu kontrollii gahgmanrn bulgulan, Amerikan Romatoloji Koleji (ACR) yanrt kriterleri kullanrlarak
romatoid artritteki yiizde iyilegme olarak ifade edilmiqtir.
ENBREL ile tedavi edilen hastalarda 3. ve 6. ayda ACR 20 ve 50 yanrtlan, plasebo uygulanan
hastalardan daha ytiksek olmuqtur (ACR 20: 3. ve 6. ayda srrasryla ENBREL Yo62 ve 0259, plasebo
oh\ ve %5; ACR 20 ve
%o23 ve %l l; ACR 50: 3. ve 6. ayda srrasryla ENBREL Yo4l ve %40, plasebo
ACR 50 yanrtlan igin ttim zaman noktalarrnda plaseboya karqr ENBREL p<0.01).
o6ls'i3. ayda ve 6. ayda ACR 70 yanrtr elde ederken, bu oran
oh5'ten
plasebo kolunda
diigtik olmugtur. ENBREL alan hastalarda klinik yanrtlar genellikle tedavi
baglangrcrndan I - 2 hafta sonra gtiriiltir ve nerdeyse 3- ayda hep yanrt almrr. Doz yanrt orantrsallt[t
gdriilmtigtiir; 10 mg ile sa[lanan etkililik, plasebo ile 25 mg arasrndadrr. ENBREL, hem ACR
kriterlerinde hem de sabah katrhfr gibi ACR yanrt kriterlerine dahil edilmeyen di[er romatoid artrit
hastah[r aktivite <ilgtimlerinde plasebodan anlamh gekilde daha iyi bulunmugtur. Qahgma boyunca 3
ayda bir fonksiyon kaybr, aktiflik, ruhsal sa[hk, genel sa[hk durumu ve artritle iligkili safltk durumu
alt alanlarrnr igeren bir Sa[hk De[erlendirme Anketi (HAQ) uygulanmrgtrr. Kontrollere kryasla
ENBREL alan hastalarda 3. ve 6. aydatiim HAQ de[erleri iyilegmigtir.
ENBREL alan olgulann yaklaqrk
\,
ENBREL'in sonlandrnlmasr ardlndan artrit semptomlarr genellikle bir ay iginde geri d6nmiiqtiir.
Agrk etiketli gahgmalarrn sonuglan temelinde, 24 aya kadar tedaviye ara verilip ardtndan ENBREL
tedavisine tekrar baqlanmasl tedaviye ara verilmeden ENBREL alan hastalannkine benzer yanrtlarla
sonuglanmrgtlr. Agrk etiketli luzatma gahgmalarrnda, hastalar ara vermeden ENBREL aldrklannda l0
yrla kadar devam eden siirekli yanrtlar giiriilmtigtiir.
Aktif romatoid artrit olan (hastahk stiresi <3 yrl), daha 6nce hig metotreksat tedavisi almamrg 632
yetigkin hastada, primer sonlanrm nolrtasr olarak kiirlegtirilmiq radyografik de[erlendirmelerin
kullanrldrpr randomize, aktif kontrollii bir gahqmada ENBREL'in etkilili[i metotreksat ile
kargrlagtrnlmrstr.24 aya kadar haftada iki kez subkutan (SC) yolla l0 mg veya25 mg dozlarda
ENBREL uygulanmrgtrr. Metotreksat dozlan, gahgmanrn ilk 8 haftasnda 7.5 mglhaftadan 20
mg/lraftaya arttrnlmrq ve 24 aya kadar devam etmiqtir. ENBREL 25 mg ile 2 hafta igindeki etki
baqlangrcr dahil klinik iyilegme, onceki gahgmalarda gririilene benzer olmug ve 24 aya kadar devam
etmigtir. Hastalar, baglangrgta 1.4 ila 1.5 HAQ skorlan ile orta derecede engelli idi. ENBREL 25 mg
tedavisi 12 ayda belirgin iyileqme saflamrg, hastalann yaklagrk oh44'i normal bir HAQ skoruna
ulaSmrgtrr (0.5'ten dtigtik). Bu fayda galtgmantn 2. yrhnda devam etmigtir.
Bu gahqmad4 yaprsal eklem hasan radyografik olarak de[erlendirilmig ve bilegenleri erozyon skoru
ve eklem arah[rnda daralma (JSN) olan Total Sharp Skoru (TSS)'nda de[igiklik olarak ifade
edilmigtir. El/bilek ve ayak radyografileri ba;langrgta,6., 12. ve 24. aylarda de[erlendirilmiqtir. l0
mg ENBREL dozu, 25 mg doza kryasla yaprsal hasar tizerinde tutarh gekilde daha az etki
g6stermigtir. ENBREL 25 mg hem 12 hem de 24 ayda erozyon skorlan agstndan metotreksata gdre
anlamh olarak iistiin olmuqtur. Metotreksat ve ENBREL 25 mg arastnda TSS ve JSN'deki
farkhhklar istatistiksel olarak anlamh bulunmamrgtrr. Sonuglar aga[rdaki qekilde gcisterilmektedir.
16
Radyografik Progresyon: <3 Yrl Siireyle RA olan Hastalarda
Kargllagtrrllmasl
ENBREL ile Metotreksatrn
)oD
o
a0
bo'
63
na
TSS Eroryonlar JSH
155
Eroryonlar JSil
E lllx
I
\-
Gt$nl 2f ms
'p
<06
Bagka bir aktif kontrollii, gift krir, randomize qahgmada;6 ay ila20 yrl stireyle (medyan 5 ytl) aktif
romatoid artriti olan, metotreksat drgrnda en az I DMARD'a yeterli yanlt vermeyen 682 yetigkin
hastada tek bagrna ENBREL (haftada iki kez 25 mg), tek baqrna metotreksat (haftada bir kez 7.5 ila
20 mg, medyan doz 20 mg) ve eg zamanh baSlanan ENBREL ile metotreksat kombinasyonunun
klinik etkililik, giivenlilik ve radyografik progresyona etkisi kargrlagtrnlmrgtrr.
Metotreksat ile kombinasyon halinde ENBREL tedavisi alan gruptaki hastalarda hem24, hem de 52.
haftalarda ACR 20, ACR 50, ACR 70 yanrtlan ve DAS ile HAQ skorlanndaki iyilegme monoterapi
grubundaki hastalardan anlamh gekilde daha ytiksek olmuqtur (bulgular aqalrdaki tabloda
g<isterilmigtir). ENBREL monoterapisine ve metotreksat monoterapisine kryasla metotreksatla
kombinasyon halinde ENBREL igin belirgin avantajlar 24 ay sonra da gdzlenmigtir.
Ay ila 20 Yil Siireyle RA Olan Hastalarda ENBREL'
Metotreksat ve Metotreksatla Kombinasyon Halinde ENBREL'in Kar$lla$ttrllmasl
ENBREL + Metotreksat
ENBREL
Metotreksat
Sonlanrm noktasr
12 Ayda
Klinik Etkililik Bulgulan:
6
:
(n:228\
(n:223\
(n
%58.8
%36.4
%16.7
%65.5
%43.0
%22.0
o/o74.51''
5.7
3.0
5.5
52.Haftaskoruo
5.5
3.0
Remisyon"
%r4
%18
Yo37r''
Baslangrc
1.7
52.Hafta
1.1
1.7
1.0
0.gT'',
ACR Yanrtlarf
ACR 20
ACR 50
ACR 70
231)
0/o63-2r''
y$g.g1l
DAS
Baslangrc skoruo
23r''
HAO
1.8
a: Qahgmada 12 ayrtamamlamayan hastalar yanlt vermeyenler olarak kabul edilmigtir.
b: Hastahk Aktivite Skoru (DAS) iqin deperler ortalamadrr.
c: Remisyon, DAS <1.6 olarak tantmlanmtgttr.
ikili kar$llattrrma p-de[erleri: t ENBREL * metotreksat ile metotreksat kargtlagtrmasr igin p <
0.05 ve O ENBREL + metotreksat ile ENBREL kar$rlaStrnnasr iqin p < 0.05.
:
:
t7
12 aydaki radyografik progresyon metotreksat grubundakine grire ENBREL grubunda anlamlt
gekilde daha az olmug, kombinasyon ise radyografik progresyonu yavaqlatmada her iki
monoterapiden anlamh qekilde daha iyi bulunmuqtur (aga[rdaki gekle bakrnrz).
Radyografik Progresyon: 6 Ay ila 20 Yrl Siireyle RA Olan Hastalarda ENBREL , Metotreksat
ve Metotreksatla Kombinasyon Halinde ENBREL'in Kargrlaqttrtlmasr (12 Ayltk Bulgular)
3.0
rsMetotreksat
rEr&d
25
.E
.g
€o
't!
6'
IEnbrel
+ Metotreksat
2.0
n
,U0
'r.5
,.rz
hh
1.0
P o.s
f;or
s
-Latt
aroi
€-5
-as+f.i
:1.0
-TSS-
-Erozyonlar-
-JSN-
:
ENBREL ile metotreksat karqrlaStrrmasr igin p <
targrlagtrrma p-de[erleri: *
ENBREL + metotreksat ile metotreksat kargrlagtrrmasr igin p < 0.05 ve @
0.05,
ENBREL * metotreksat ile ENBREL kargrlagtrrmasr igin p < 0.05.
ikili
t:
:
ENBREL monoterapisine ve metotreksat monoterapisine kryasla metotreksatla kombinasyon
halinde ENBREL igin belirgin avantajlar 24 ay sonra da gtizlenmigtir. Benzer qekilde, metotreksat
monoterapisine kryasla ENBREL monoterapisi igin belirgin avantajlar 24 ay sonrada gtizlenmigtir.
Herhangi bir nedenle gahgmadan aynlan ttim hastalarm progresyon g6sterdi[i kabul edilen bir
analizde, metotreksatla kombinasyon halinde ENBREL grubunda 24 ayda progresyon olmayan
(TSS de[igimi S0.5) hastalann oranr, tek bagrna ENBREL ve tek baqrna metotreksat gruplanna
kryasla daha yiiksek olmugtur (srrasryla o 62, o 50 ve Yo36; p<0.05). Tek ba;rna ENBREL ve tek
bagrna metotreksat arasrndaki fark da anlamh olmuqtur (p<0.05). Qahgmada 24 ayl/rc tedaviyi
tamamlayrp progresyon gdriilmeyen hastalarm oranlan strastyla yo78,yo70 ve%o6l bulunmuqtur.
Psoriatik artritli yetiskin hastalar
ENBREL'in etkilili[i pstiriatik artrit olan 205 hastada yaprlan randomize, gift-ktir, plasebo kontrollii
bir gahgmada de[erlendirilmigtir. Hastalar l8-70 yaSlart arasmdadtr ve aktif ps<iriatik artritin (>3
giqmig eklem ve >3 hassas eklem) 9u formlanndan en az birine sahiptirler: (l) distal interfalangeal
(DIP) tutulum; (2) poliartikiiler artrit (romatoid nodtil yoklupu ve psdriazis varh[r); (3) mutilan
artrit; (4) asimetrik psdriatik artrit veya (5) spondilit benzeri ankiloz. Hastalarda aync4 gapr>2 cm
hedef lezyon olarak nitelenen plak psririazis bulunmaktaydr. Hastalar daha 6nce NSAID (0/o86),
DMARD (%80) ve kortikosteroi d (%24) tedavileri almtqtrr. Halihazrrda metotreksat tedavisi alan
hastalar (>2 ay boyunca stabil) 95 mgftrafta sabit dozda metotreksat tedavisine devam edebildiler. 6
ay boyunca haftada iki defa SC olarak 25 mg ENBREL (romatoid artritli hastalardaki doz belirleme
gahqmalarr temelinde) ya da plasebo uygulanmrgtrr. Qift kdr gahgma sonunda hastalar toplam 2 yrl
siiren agrk etiketl
i uzatma galt gmas
tna girebi lmi gtir.
l8
Klinik yanrtlar ACR 20, 50 ve 70 yanrfl elde eden hastalann yiizdesi ve Psdriatik Artrit Yanlt
Kriterlerinde (PsARC) iyileqme olan hastalann oranr geklinde ifade edilmigtir. Sonuglar aga[tdaki
tabloda dzetlenmigtir.
Plasebo
Kontrollii Bir Calnmada Psiiriatik Artriti Olan Hastalartn Yanttlart
Hastalann Yiizdesi
n:104
ENBREL "
n:101
15
5gb
l3
50b
4
3gb
4
^aO
JI
Plasebo
Psririatik Artrit Yanltl
ACR 20
3Av
6Av
ACR 50
3Av
6Av
ACR 70
3Av
6Av
0
l1
I
g"
3l
720
PsARC
3Ay
6Av
7ob
a:haftada iki kez 25 mg ENBREL SC
b: p<0.001, ENBREL vs plasebo
c: p<0.01. ENBREL vs plasebo
ENBREL alan psciriatik artritli hastalar arasrnda, klinik yanrtlar ilk ziyaret zamarunda (4 hafta)
belirgin olmug ve 6 ay tedavi boyunca korunmuqtur. ENBREL, hastahk aktivitesinin tiim <ilgiimleri
agnmdan plaseboya grire anlamh gekilde daha iyi olmug (p<0.001) ve yanrtlar eg zamanlt
metotreksat tedavisi olsun veya olmasrn, benzer bulunmugtur. Pstiriatik artrit olan hastalarda yatam
kalitesi, HAQ fonksiyon kaybr indeksi kullanrlarak ttim zaman noktalannda de[erlendirilmigtir.
Fonksiyon kaybr indeksi skoru, plaseboya g6re, ENBREL ile tedavi uygulanan psdriatik artritli
hastalarda ttim zaman noktalannda anlamh gekilde dahafazla diizelmigtir (p<0.001).
Psdriatik artrit gahgmasrnda radyografik degigimler deferlendirilmiqtir. Baqlangrgta ve 6., 12. ve 24.
el ve bileklerin radyografileri ahnmrytrr. 12. aydaki modifiye TSS a;a[rdaki tabloda
sunulmaktadrr. Herhangi bir nedenle gahgmadan aynlan tiim hastalann progresyon gosterdi[i kabul
edilen bir analizde, ENBREL grubunda 12 ayda progresyon olmayan (TSS defi;imi S0.5) hastalann
oranr plasebo grubuna kryasla daha yiiksek olmugtur (srrasryla %o73 ve Yo47; p<0.001). ENBREL'in
ayda
radyografik progresyon tizerindeki etkisi, ikinci
yrl
boyunca tedaviye devam eden hastalarda
korunmugtur. Poliartikiiler simetrik eklem tutulumu olan hastalarda periferik eklem hasarrnda
yavaglama gtizlenmigtir.
Toplam Sharp Skorunda Ba$langrca Giire Ortalama (SE) Yrlhk De[i'im
Plasebo
Siire
12
Av
SE : standart hata
Etanersept
(n:1 04)
(n:l0l
1.00 (0.29)
-0.03 (0.09)"
a: p:0.0001
l9
ENBREL tedavisi, gift kiir ddnem boyunca fiziksel fonksiyonda iyileqme sa[lamrq ve bu yarar 2 yrla
kadar siiren uzun diinem tedavi boyunca korunmugtur.
Ankilozan spondilit benzeri ve mutilan tip artrit psdriatik artropatili olan hastalarda, az sayrda
hastantn incelenmesi nedeniyle ENBREL'in etkilili[i konusunda kanttlar yetersizdir.
Psdriatik artritli hastalarda haftada bir 50 mg doz kullanrlan bir gahgma yapllmamrgtlr. Bu hasta
popiilasyonunda haftada bir doz igin etkililik kanrtr, ankilozan spondilit olan hastalarda yaprlan
gahgmalarrn verilerine dayanmaktadrr.
\-
Ankilozan spondilitli yetiskin hastalar
ENBREL'in etkilili[i haftada iki kez 25 mg ENBREL ile plasebonun kargrlaqtrrrldrpr 3 randomize,
gift ktir gahqmada de[erlendirilmigtir. Toplam 401 hasta yer almtq, bu hastalarrn 203'ii ENBREL ile
tedavi edilmiqtir. Bu gahgmalardan en biiyti[iinde (n:277) l8-70 yaqlarrnda aktif ankilozan spondiliti
olan hastalar de[erlendirilmigtir. Aktif AS; ortalama sabah katrhpt stiresi ve giddeti igin gtirsel
analog itlEeEi (VAS) skorunun >30 olmasr ile birlikte agaprdaki 3 parametreden en 2v ikisi igin VAS
skorlannm >30 olmasr geklinde tanrmlanmrgtlr: hasta global deperlendirmesi, gece ve toplam srrt
agrrsr igin ortalama VAS skorlarr ve Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel indeksinde (BASFI) l0
sorunun ortalamasr. DMARD, NSAID veya kortikosteroid alan hastalar bu ilaglara stabil dozlarda
devam edebilmigtir. Omurgasr tamamryla ankiloze olmug hastalar gahgma drgr brrakrlmrgtrr. 138
hastaya 6 ay boyunca haftada iki defa subkutan olarak 25 mg ENBREL (romatoid artrit olan
hastalarda doz belirleme gahgmalan temelinde) veya plasebo uygulanmtgttr.
Etkilili[in primer tilgiitti (ASAS 20), 4 ASAS kriterinin (hasta global de[erlendirmesi, strt afrtst,
BASFI ve inflamasyon) en az 3'iinde >%20 iyileqme olmast ve di[er kriterde k<itiilegme
oh50 ve %70 iyilegme olmast geklinde aynr
olmamasrdrr. ASAS 50 ve 70 yanrtlannda da srrasryla
kriterler kullanrlmrqtr.
Plaseboya kryasla,
ENBREL ile tedavi ASAS 20, ASAS 50 ve ASAS 70'te, tedavi baglangtcmt
izleyen 2haftakadar erken d6nemde iyilegme ile sonuglanmtqttr.
Plasebo
Kontrollii Bir Qahgmada An
Hastalartn Yiizdesi
Ankilozan Spondilit Yanttt
Plasebo
ENBREL
N:139
N:138
22
27
60'
23
5gu
7
24u
l3
45u
10
42u
ASAS 20
2hafta
3ay
6ay
46^
ASAS 50
2hafta
3ay
6ay
ASAS 70
2hafta
3av
6ay
2
l2b
7
'27--
5
2gb
a: p<0.001, ENBREL vs plasebo
b: p:0.002, ENBREL vs plasebo
20
ENBREL alan ankilozan spondilitli hastalar arasrnda, klinik yanrtlar ilk vizit zamanrnda (2 hafta)
belirgin olmug ve tedavinin 6 ayr boyunca korunmugtur. Yanrtlar, baglangrgta ek tedavi alan veya
almayan hastalarda benzer olmugtur.
Ankilozan spondilitle ilgili daha kiigiik 2 gahqmada benzer bulgular elde edilmiqtir.
Drirdtncii gahqma olan, aktif ankilozan spondilitli 356 hastayla yaprlan gift ktir, plasebo kontrollii bir
galrgmada, haftada bir uygulanan 50 mg ENBREL ile haftada iki kez uygulanan 25 mg ENBREL'in
giivenlilili ve etkililipi kargrla;trnlmrgtrr. Haftada bir 50 mg ve haftada iki 25 mg rejimlerin
giivenlilik ve etkililik profilleri benzer olmugtur.
N on-radyogr afi k aks iy e I sp ondi lo artr itl i ye ti { kinl er
Non-radyografik aksiyel spondiloartritli (nr-AxSpA) hastalarda ENBREL'in etkilili[i; 12 haftahk,
randomize, gift krir, plasebo kontrollii bir gahgmada deperlendirilmigtir. Qahqmada aksiyel
spondiloartritin ASAS smrflandrrma kriterlerini kargrlayan ancak AS igin modifiye New York
kriterlerini karqrlamayan 215 yetigkin (modifiye ITT - intent to treat) nr-AxSpA (18-49 ya5) hastasr
deferlendirildi. Hastalann aynca iki veya dahafazlaNSAii'a yetersiz yanltl veya intoleransr olmasr
gerekliydi. Qift-kiir periyod srrasrnda hastalar 12 hafta boyunca haftada bir kez ENBREL 50 mg
veya plasebo aldrlar. Primer etkililik iilgiitii (ASAS 40); diirt ASAS kriterinden en az iigiinde o/o40'hk
bir iyilegme ve kalan bir kriterde de kdtiilegme olmamasrydr. Baglangrgta ve 12. haftada
inflamasyonu de[erlendirmek igin sakroiliak eklem ve omurganrn MRI sonuglarr incelenmigtir. Qiftk6r periyodu; ttim hastalarrn ek 92 haftaya kadar haftahk 50 mg ENBREL aldrklan bir agrk etiketli
d<inem takip etmigtir.
ENBREL ile tedavi, plasebo ile kargrlagtrrrldr[rnda ASAS 40, ASAS 20 ve ASAS 516'da istatistiksel
olarak anlamh iyilegme ile sonuglanmrgtrr. Ayrrca ASAS krsmi remisyon ve BASDAI 50 iqin de
belirgin iyilegme gdzlenmigtir. 12. hafta sonuglan a;aprdaki tabloda gdsterilmigtir.
Plasebo kontrollii nr-AxSpA gahgmasrnda
12. haftada gift-k<ir klinik
yanttlar
etkililik cevabr: Sonlanrm noktalanna ula;an hastalarrn
Plasebo
N:106 ila
109+
ENBREL
N:103 ila 105*
ASAS**40
15.7
ASAS 20
ASAS 5/6
ASAS krsmi remisyon
36. I
52.4"
10.4
33.0"
24.8"
I 1.9
23.9
BASDAI***50
*Bazr hastalar tiim sonlanrm noklalan igin tam veri sa[lamamtgttr.
* *ASAS : Uluslararasr Spondiloartrit Deperlendirme Toplulu[u
*{'.* BASDAI : Bath Ankilozan Spondilit Hastahk Aktivite indeksi
32.4
43.9D
a: p<0.001, b:<0.01 ve c:<0.05, strastyla ENBREL ile plasebo arastnda
12. haftada ENBREL alan hastalarda sakroiliak eklem igin MRI ile trlgiilen SPARCC (Kanada
Spondiloartrit Aragtrrma Konsorsiyumu) skorunda istatistiksel olarak anlamlt bir iyilegme olmuqtur.
Baglangrca gdre uyarlanmrg ortalama de[igim, ENBREL ile tedavi edilen hastalarda 3.8 (n:95),
plasebo ile tedavi edilen hastalarda 0.8 (n:105) olmuqtur (p<0.001).
21
ENBREL; BASFI (Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel indeksi), EuroQol 5D Genel Safihk
Durumu Skoru ve SF-36 Fiziksel Bilegen Skorunu da igeren sa[hkla iligkili ya.$am kalitesi ve fiziksel
fonksiyon deferlendirmelerinin go[unda plasebo ile kargrlagtrnldr[rnda baqlangrgtan 12. haftaya
kadar istatistiksel olarak anlamlt derecede daha yiiksek iyilegme gdstermigtir.
ENBREL alan nr-AxSpA hastalarr arasrnda klinik yanrtlar; ilk ziyaret (2 hafta) strastnda belirgindir
ve 24 haftahk tedavi boyunca devam etmigtir.
Plak psoriazisli yeti$kin hastalar
Hedef popiilasyonda "tedaviye yanlt vermeyen" hastalar; yetersiz yarut olmastyla (PASI<50 veya
PGA iyiden az) veya tedavi alrrken hastah[rn kdtiilegmesiyle ve iig maj<ir sistemik tedavinin en az
her biriyle yanrt de[erlendirilecek kadar uzun siire yeterli doz uygulanan hastalar ile tantmlantr.
Orta ila giddetli psdriazis olan (di[er sistemik tedavilere yanrt veren) hastalarda di[er sistemik
tedavilere kargr ENBREL'in etkililiSi, do[rudan karqrlagtrrmah Eahgmalarda de[erlendirilmemigtir.
Bunun yerine, ENBREL'in giivenlili[i ve etkililiEi randomize, gift kd,r, plasebo kontrollti dtirt
gahgmada de[erlendirilmigtir. Bu d<irt qahgmanrn tiimtinde primer etkililik sonlamm noktast, her
tedavi grubunda 12 haftada PASI 75 (yani Psririazis Alan ve $iddet indeksi skorunda baqlangrca gdre
en azo/o75 iyileqme) yanrtrna ulaSan hastalann oranr olmugtur.
l. Qahgmq vticut yiizeyi alanrnrn >0/ol0'unu kapsayan aktif ancak klinik agrdan stabil plak pstiriazisi
olan >18 yagrndaki hastalarda yaprlan bir Faz 2 gahgmadrr. I 12 hasta" 24 hafta boyunca haftada iki
kez25 mg ENBREL (n:57) veya plasebo (n:55) almak tizere randomize edilmiqtir.
l. qahgmayla aynr dahil etme kriterleri kullanrlarak ve tarama srrastnda minimum
PASI skorunun l0 olmasr kriteri eklenerek, kronik plak psdriazisi olan 652 hasta de[erlendirilmigtir.
ENBREL, 6 ardrgrk ay boyunca haftada bir 25 mg, haftada iki 25 mg veya haftada iki 50 mg
dozlarda uygulanmrgtrr. Qift kcir tedavi d<ineminin ilk 12 haftasr boyunca hastalar plasebo veya
yukandaki iig ENBREL dozundan birini almrgtr. 12 haftahk tedaviden sonra plasebo grubundaki
hastalar ktirlegtirilmig ENBREL tedavisine (haftada iki kez 25 mg) ba;lamrgtrr; aktif tedavi
gruplarrndaki hastalar ise baglangrgta randomize edilen dozla 24.haftayakadar devam etmigtir.
2. Qahqmada,
3. Qahgmada 583 hasta de[erlendirilmig ve 2. gahqmayla aynr dahil etme kriterleri kullanrlmrgtrr. Bu
galrgmadaki hastalar 12 hafta boyunca haftada iki kez 25 mg veya 50 mg ENBREL veya plasebo
almrgtr ve ardrndan tiim hastalar ilave 24 hafta boyunca haftada iki kez agrk etiketli 25 mg ENBREL
almrqtrr.
4. Qalrgmada l42hasta de[erlendirilmig,2. ve 3. gahgmayla aym dahil etme kriterleri kullanrlmrqtrr.
Bu galrgmadaki hastalar 12 hafta boyunca haftada bir kez 50 mg ENBREL veya plasebo almtgttr ve
ardrndan tiim hastalar ilave 12 hafta boyunca haftada bir kez agrk etiketli 50 mg ENBREL almrgtrr.
l. Qalrgmada, plasebo verilen gruba (%2) kryasla ENBREL tedavisi uygulanan grupta (%30) anlamlt
qekilde daha ytiksek oranda hasta 12. haftada PASI 75 yarutr elde etmi$tir (p<0.0001). 24. haftada,
ENBREL tedavi grubundaki hastalann 0/o56'sr PASI 75 yanrtrna ulagrken, plasebo uygulanan
hastalarda bu oran %5 olmugtur.2.,3. ve 4. gahgmalann tinemli bulgularr a5a[rda gdsterilmigtir.
22
2..3. ve 4. Cahsmalarda Psiiriazisli Hastalarln Yanttlart
l. Cahsma
Yanrt
Z. Cah$ma
(%)
Plasebo ENBREL
lasebo ENBREL
25 mg
50 mg
25 mg 50 mg
BIW
BIW
BIW
n:
n:166 n:162
164
12hafta 12hafta 162
24haft, t2
PASI50
PASI75
t4
DSGA,,
)
+
58*
34*
34*
70
44
39
hafta
74*
19*
77
59
J
+9*
55
+
9
Plasebo ENBREL
25 mg 50 mg
BIW
n:46
193
t2
164
24haft hafta
4. Cahsma
ow 0w
n :96 n:90
196
196
t2
t2
24
t2
t2
hafta
hafta
hafta"
hafta
54*
hafta
77*
)
59*
83
34*
39*
49*
57*
l8*
i9*
7t
+
64
temiz
veya
neredeyse
temiz
*p 50.0001 , plaseboya kryasla
a.2. ve 4. gahgmalard4 baqlangrgtaki plasebo grubunun 13. haftadan 24. haftaya kadar haftada bir
kez ENBREL 25 mgBIW veya 50 mg almaya baglamasr nedeniyle 24.haftada plaseboyla
istatistiksel kargrlagtrrma yaprlmamtgfi r.
b. Dermatolog Statik Global Degerlendirmesi. Temiz veya neredeyse temiz, 0 ila 5 deperli bir
tilcekte 0 veya I olarak tantmlanmtsttr.
ENBREL alan plak psdriazisli hastalar arasrnda, plaseboya gore anlamlt yanttlar ilk vizit zamanrnda
(2 hafta) belirgin olmug ve 24haftahktedavi boyunca korunmuqtur.
2. Qalrgma, en az o/o5O PASI yanrtrna ula;an hastalann 24. haftada tedavi kesildikten sonra da
gtizlendili ilagsrz bir dtinem igermiqtir. Hastalar, rebound oluqumu (PASI baqlangrcrn >%150'si) ve
ntikse (baqlangrg ve 24. hafta arasrnda elde edilen iyilegmenin en zv yarlstntn kaybt olarak
tanrmlanmrgtrr) kadar gegen stire agrsrndan tedavisiz ddnemde gdzlenmigtir. ilagsrz dtinem strastnda,
hastahk ntikstine kadar gegen medyan siire 3 ay olmak iizere, ps6riazis semptomlan aqamah olarak
tekrar belirmiqtir. Hastahk rebound alevlenmesi ve psdriazis ile iligkili ciddi advers olaylar
gdzlenmemigtir. Ba;langrgta tedaviye yanlt veren hastalarda ENBREL ile tekrar tedavinin yararlnl
destekleyen kanrtlar vardr.
\,
3. Qalrgmada, baqlangrgta haftada iki kez 50 mg'ye randomize edilen ve 12. haftada ENBREL dozu
haftada iki kez 25 mg'ye azaltlan hastalarrn btiyi.ik bdliimti (%77), 36. haftaya kadar PASI 75
yanrtrnr korumugtur. Qahgma boyunca haftada iki kez 25 mg alan hastalarrn PASI 75 yarutl, 12. ve
36. haftalar arastnda iyilegmeyi siirdiirmiigtiir.
4. Qalrqmada, ENBREL tedavisi uygulanan grupta 12.haftada PASI 75 olan hastalarln oranr (%38),
plasebo uygulanan gruptan (%2) dahayiiksek olmuqtur (p<0.0001). Qahgma boyunca haftada bir kez
50 mg alan hastalarda etkililik yanrtlan artmayt stirdtirmiig, 24. haftada hastalann YoTl'i PASI75
yanrtlna ulagmrgtr.
ENBREL'in kesintisiz verildigi uzun ddnem (34 ay) agrk etiketli gahqmalard4 klinik yanrtlar
korunmug ve giivenlilik krsa diinem gahgmalarla benzer olmugtur.
gahgma verilerinin bir analizi, klinisyenlere en uygun doz segene[inin (arahkh veya siirekli)
belirlenmesinde yardrmcr olacak, hastah[a iligkin bir baglangrg tizelli[i ortaya koymamtgtr. Sonug
olarak, arahkh veya siirekli tedavi uygulama tercihi, hekimin karanna ve hastantn bireysel
Klinik
ihtiyaglanna dayalt olmahdrr.
ENB REL' e kary antikorlar
Etanersept'e kargr antikorlar, etanersept ile tedavi uygulanan bazr olgulann serumunda saptanmtgttr.
Bu antikorlann ttimli non-ndtralizandrr ve genellikle gegicidir. Antikor geliqimi ve klinik yanrt veya
advers olaylar arasrnda iligki gdri.inmemekfedir.
gahgmalarda onaylanmrg etanersept dozlanyla 12 aya kadar tedavi uygulanan olgularda antietanersept antikorlannrn ki.imiilatif oranlan; romatoid artritli olgulann yakla5rk %o6'st, pstiriatik
Klinik
artritli olgularn%o7.5'i, ankilozan spondilitli olgularrn o/o2'si, pstiriazisli olgularrn Yol'si, pediyatrik
psririazisli olgulann o/o9.7'si ve jiivenil idiyopatik artritli olgulartn o%3'ti geklinde bulunmugtur.
Uzun ddnem gahgmalarda (3.5 yrla kadar) etanersepte kargr antikor geligen olgulann orant,
beklendi[i izere zaman iginde artmaktadrr. Bununla birlikte, her de[erlendirme noktasmda saptanan
antikorlann insidansr, gegici yaprlan nedeniyle, tipik gekilde romatoid artrit olgulannln ve psdriazis
olgulannm Yo1' sinden azr geklindedir.
Hastalann 96 hafta boyunca haftada iki kez 50 mg aldr[r bir uzun ddnem psiiriazis galtqmastnda, her
de[erlendirme noktastnda gdzlenen antikorlann insidansr yakla;tk %9 olmugtur.
Pediyatrik popillasyon
JiA' h pediyatrik hastalar
ENBREL'in gtvenlilifii ve etkililili, farkh jiivenil idiyopatik artrit baqlangrg tipleri olan (poliartrit,
oligoartrit, sistemik baglangrgh) poliartiktiler jiivenil idiyopatik artrit hastasr 69 gocukla yaprlan iki
btiltimlti bir gahgmada de[erlendirilmigtir. 4 ila 17 yaglarr arastndq metotreksata refrakter ya da
toleransr olmayan, orta ila qiddetli aktif poliartikiiler jiivenil idiyopatik artrit hastalan dahil edilmiq;
hastalar sabit dozda non-steroid anti-inflamatuvar ilag velveya prednizon (<0.2 mg/kg/gtin veya
maksimum 10 mg) almayadevam etmigtir. Birinci btiltimde btitiin hastalar haftada iki defa subkutan
olarak 0.4 mg/kg (tek dozda maksimum 25 mg) ENBREL almtgttr. ikinci btiltimde 90. gtinde klinik
yanrtr olan hastalar ENBREL'de devam etmeye ya da ddrt ay boyunca plasebo tedavisine randomize
edilmig ve hastahk alevlenmesi igin de[erlendirilmigtir. Yanrtlar; aktif eklem saylsl, hareket
krsrtlanmasr, hekim ve hasta/ebeveyn global de[erlendirmeleri, fonksiyonel de[erlendirme ve
eritrosit sedimantasyon hrzr (ESR) dahil JRA temel kriterlerinin altt tanesinden en az iiqi.inde >%30
iyilegme ve altr tanesinden en fazla birinde >%30 k6tiileqme olarak tantmlanan ACR Pedi3O (DOI)
kullanrlarak de[erlendirilmigtir. Hastahk alevlenmesi; altr JRA temel kriterinden iigiinde >o/o30
ktitiilegme ve altr JRA temel kriterinden en fazla birinde >%30 iyilegme ve minimum iki aktif eklem
olarak tanrmlanmt gttr.
boliimtinde 69 hastadan 5l'i (%74) klinik yanrt gdstermig ve 2. bdliime devam
etmiqtir. ikinci btiltimde ENBREL'e devam eden 25 hastadan 6'sr (o/o24) hastahk alevlenmesi
gegirmigtir, bu oran plasebo alan hastalarda 26 hastada 20'dir (%77) (p:0.007). ikinci bdliimiin
baqlangrcrndan itibaren alevlenmeye kadar olan medyan stire ENBREL alan hastalarda >l 16 giin ve
plasebo alan hastalarda 28 giindiir. 90 giinde klinik yanrt veren ve galtgmanm 2. bdliimiine geqen
hastalardan, ENBREL alan bir krsrm hasta 3. aydan 7. aya kadar iyileqme gdstermeye devam
etmigken, plasebo alan hastalarda herhangi bir iyileqme gtizlenmemigtir.
Qalrgmanrn
l.
Bir agrk etiketli giivenlilik vz:ltma gahqmasrndq yukandaki gahgmadan 58 pediyatrik hasta (kayrt
anrnda 4 yaSrndan itibaren) 10 yrla kadar ENBREL kullanrmrna devam etmiqtir. Uzun ddnem
kullanrm ile birlikte ciddi advers olaylar ve ciddi enfeksiyonlann orantnda arhq olmamtgtrr.
24
39'u2 ila 3 yaglannda olan jtivenil idiyopatik artritli2 ila l8 yaSlanndaki 594 gocu[a iliqkin kayrt
ktitti[tinde ENBREL monoterapisinin (n:103), ENBREL artr metotreksatm (n:29$ veya
metotreksat monoterapisinin (n:197) uzun dcinem giivenlilipi deperlendirilmigtir. Genel olarak, tek
ba;rna metotreksata kryasla ENBREL uygulanan hastalarda enfeksiyonlar daha yaygrn bildirilmiqtir
(Yo2'ye karqr %3.8) ve ENBREL kullanrmryla iligkili enfeksiyonlar daha giddetli olmugtur.
Di[er bir agrk etiketli, tek kollu gahgmadq 60 yaygrn oligoartrit hastasr (15 hasta 2 ile 4 yaS
arasrnda, 23 hasta 5 ile I I yag arasrnda, 22 hasta 12 ile 17 ya5 arasrnda), 38 entezit iligkili artrit
hastasr (12 ile l7 ya; arasrnda) ve29 psririatik artrit hastasr (12 ile l7 ya5 arasrnda) 12 hafta boyunca
haftada bir kez uygulanan 0.8 mglkg dozuyla (bir dozda maksimum 50 mg) tedavi edilmigtir. Her bir
alt tipinde, hastalann go[unlu[u ACR Pedi 30 kriterini kargrlamrg ve hassas eklem sayrsr ve
hekim global de[erlendirmeleri gibi sekonder sonlanrm noktalannda klinik iyilegme giistermiqtir.
Gtvenlilik profili diper JiA gahqmalannda gdzlemlenen ile uyumludur.
lie
ENBREL tedavisi bagladrktan sonraki 3 ay boyunca yanrt vermemig JiA
\-
hastalarrnda devamlr
ENBREL tedavisinin etkilerinin deperlendirilmesi igin gahgmalar yaprlmamrgtrr. Aynca JiA olan
hastalarda uzun drinem kullanrmrn ardrndan, iinerilen ENBREL dozunun sonlandrrlmaslnln veya
azaltrlmasrnrn etkilerini de[erlendirmek igin gahqmalar yaprlmamtgfi r.
diyatr ik has tal ar
ENBREL'in etkilili[i, orta ila giddetli plak psdriazisli (viicut yiizeyi alanrnrn >o/ol0'unu kapsayan
sPGA skoru >3 ve PASI >12 geklinde tanrmlanmrgtrr) 4 ila 17 yaglarrndaki 2ll pediyatrik hastada
yaprlan randomize, gift ktir, plasebo kontrollii bir gahgmada de[erlendirilmiqtir. Uygun hastalar
fototerapi veya sistemik tedavi dykiisii veya topikal tedaviyle yetersiz kontrolii olan hastalardr.
P lak ps or iaz i s I i pe
Hastalar, 12 hafta boyunca haftada bir kez ENBREL 0.8 mg/kg (50 mg'ye kadar) veya plasebo
almrgtrr. 12. haftadU plaseboya randomize edilen hastalara kryasla ENBREL tedavisine randomize
edilen daha fazla hastada pozitif etkililik yanrtr (iim. PASI 75) gdzlenmiqtir.
12 Haftada Pediyatrik Plak Psiiriazis Sonuglarr
ENBREL Haftada Bir Kez
0.8 mg/kg
Plasebo
(N=106)
(N=105)
PASI75, n (%)
60 (%s7\'
t2 (%rt
PASI 50, n (%)
79 (%7s\^
24 (%23\
sPGA "temiz" veya "neredeyse
s6 (%s3)^
t4 (%13)
temiz". n(Yo\
Krsaltma: sPGA - statik Hekim Global De[erlendirmesi
a. plaseboya karsr p<0.0001
12 haftahk gift kdr tedavi ddneminden sonra, tiim hastalar ilave 24 hafta boyunca haftada bir kez
ENBREL 0.8 mg/kg (50 mg'ye kadar) almrgtrr. Agrk etiketli drinem boyunca gdzlenen yanrtlar, gift
kdr drinemde g6zlenene benzer olmugtur.
Haftada bir kez ENBREL 0.8 mgikg'nin (50 mg'ye kadar) uzun drinem giivenlili[i ve etkililiEi,
yukarrda agrklanan 48 haftahk gahgmadan sonra 2 yrla kadar plak psdriazis olan l8l pediyatrik
hastada agrk etiketli bir uzantr gahgmasrnda de[erlendirilmigtir. ENBREL ile uzun d6nem
deneyimler genellikle orijinal 48 haftahk gahqmaya benzer olmuqtur ve herhangi bir yeni gtivenlilik
bulgusu ortaya koymamrgtrr.
25
5.2. Farmakokinetik iizellikler
Genel Ozellikler:
Emilim:
Etanersept, subkutan (s.c) enjeksiyonundan sonra yavaS absorbe olur,
maks imum konsantrasyona ulaS l r. Mutlak biyoyararlan tmt Yo 7 6' dr.
tek
dozda
48 saat iginde
DaErhm:
Haftada iki defa alman dozda beklenen sabit konsantrasyonlan tek doz altmtnda gOzlenenden iki kat
fazla olur. 25 mg'hk tek doz ENBREL saflrkh gtiniilliilere s.c. olarak uygulandr[rnda, ortalama
maksimum serum konsantrasyonlan 1.65
t
0.66 pglml ve e[ri altrndaki alan da 235 +
96.6
pg.saat/ml olarak saptanmt gttr.
Biyotransformasvon:
Etanersept metabolizmasrnr inceleyen raporlanmrg farmakokinetik gahgmalar bulunmamaktadtr.
Etanersept'in TNF'e ba[landrktan sonra bilegi[in, aminoasit geri dtingtisti veya safra ve idrar yolu
eliminasyonu ile olmak tizere peptid ve amino asit yolu ile metabolize oldufu dtigiiniilmektedir.
Eliminasyon:
Etanersept viicuttan yava$ yava; itrah edilir. Yanlanma timrii, yaklagrk 70 saattir. Romatoid artritli
hastalarda klerens hrzr 0.066 litre/saat olup bu de[er klerens hrzr 0.11 litre/saat olan sa[hkh
bireylerden daha diigtikttir. Romatoid artrit, ankilozan spondilit ve psdriazis hastalarrnda ENBREL'in
farmakokinetik rizellikleri benzerdir. Kararlt durumda ortalama serum konsantrasyon profillerinin,
haftada bir kere 50 mg ENBREL uygulanan ve haftada iki kere 25 mg ENBREL uygulanan romatoid
artrit hastalarrnda kargrlagtrrrlabilir oldupu gdriilmiiqtiir I srrasryla, C.u1, (2.4 mg/l ve 2.6 mgll).C^1"
(1.2 mgll ve 1.4 mg/l) ve ktsmi EAA (297 mgh/l ve 316 mgh/l) l.
DoErusalIrk/DoErusal olmavan durum:
Doz oransalh[r de[erlendirilmemiqtir, ancak doz arahpr boyunca klerenste belirgin doygunluk
bulunmamaktadrr.
Hastalardaki karakteristik iizellikler
Btibrek vetmezliEi:
Hastalara ve gdniilliilere radyoaktif igaretli etanersept uygulandr[rnda idrardan radyoaklivitenin itrah
oldu[u saptanmaslna ra[men akut bribrek yetersizlipinde etanersept dozunda bir birikme oldu[u
saptanmamrqtrr. Bdbrek yetersizli[inde tizel bir doz ayan yaptlmastna gerek yoktur.
KaraciEer vetmezliEi:
etanersept konsantrasyonlan saptanmamlltrr. Karaciper
yetersizli[inde tizel bir doz ayarr yaprlmasma gerek yoktur.
Akut karaciper yetersizli[inde artml$
Geriy atrik popiilasvon
:
Etunl.r"pt;in klerens ve serum konsantrasyonlan agtstndan 65 - 87 yE grubu ile 65 ya;rn altrndaki
hastalar arasrnda herhangi bir fark saptanmaml$tlr.
26
Pediyatrik popiilasyon:
JiA'h
hastalar:
ENBREL ile yiiriitiilen bir poliartikiiler jiivenil idiyopatik arhit gahqmasmda, 69 hastaya (4-17 yaq
arasr) 3 ay stireyle haftada iki kez 0.4 mg ENBREL lkg uygulanml$tlr. Serum konsantrasyon
profilleri, eriqkin romatoid artrit hastalannda giiriilenlere benzer bulunmugtur. En kiigtik ya;
grubundaki gocuklarda (a yaS) klerens, daha biiyiik gocuklara (12 yq) ve eriqkinlere ktyasla
azalmlqtrr. Doz simiilasyonu, daha biiyiik gocuklarda (10-17 yag arasr) serum diizeylerinin erigkinlere
yakrn olaca[rnr, buna karqrhk kiiqi.ik gocuklarda 6nemli dlgiide daha diiqilk dtizeyler gdriilece$ini
diiqiindtirmektedir.
Plak psririazisli pediyatrik hastalar
Pediyatrik plak psririazisli (4-17 yag arasrnda) hastalara 48 haftaya kadar haftada bir defa 0.8 mg&g
(haftada maksimum 50 mg) uygulanmrgtrr. Ortalama serum konsantrasyonlart 12., 24. ve 48.
haftalarda 1.6 ila 2.1 mcg/ml arasmdadrr. Serum konsantrasyonlan, JiA'h hastalarda (haftada
maksimum 50 mg doza kadar, haftada 2 kez 0.4 mg/kg etanersept alan) gdriilenlere benzer
bulunmugtur. Bu serum konsantrasyonlan, haftada 2 kez25 mg etanersept alan eriqkin plak psdriazis
hastalarrnda gtirtilenlere benzer bulunmuqtur.
Farmakokinetik agrdan kadtn ve erkek arasrnda bir fark yoktur.
Metotreksat etanersept'in farmakokineti[ini etkilemez. ENBREL'in metotreksat'tn insandaki
farmakokineti[ine ve giivenilirli[ine etki edip etmedi[i hentiz kesin olarak belirlenmemigtir.
5.3.
Klinik dncesi giivenlilik verileri
ENBREL ile yaprlan toksikolojik gahgmalardq doz- limitleyici veya hedef organ toksisitesi
saptanmamrqtrr. ENBREL in vitro ve in vivo gahqmalann sonuglanna gdre genototoksik de[ildir.
Kemirgenlerde ndtralize edici antikorlann geligmesi nedeni ile karsinojenite qahgmalan ile standart
do[urganhk ve postnatal toksisite deperlendirmeleri yaprlamamr$trr.
2000 mg/kg tek subkutan veya 1000 mC/kg tek intravenriz dozu takiben fare ve srganlarda ENBREL
letalite ve dikkate defer toksisite belirtileri indiiklememigtir. Cynomolgus maymunlartna, haftada iki
kez, birbirini takip eden 4 veya 26 hafta, insanlarda <inerilen doz olan 25 mg'dan 27 kattan daha
fazla EAA-temelli serum konsantrasyonlan veren dozda (15 mg/kg) subkutan ENBREL uygulamasr
doz- limitleyici veya hedef organ toksisitesi gtistermemiqtir.
6.
FARMAS6TiT 6ZBt t
6.1.
Yardrmcr maddelerin listesi
iXr,rn
Sukroz
Sodyum kloriir
L-arj inin hidrokloriir
Sodyum fosfat monobazik dihidrat
Sodyum fosfat dibazik dihidrat
Enjeksiyonluk su
6.2.
Gegimsizlikler
Gegimsizlik gahgmalan yaprlmadr[rndan, bu iiriin ba6ka trbbi iiriinler ile kangtrrrlmamaltdr.
6.3.
Raf iimrii
30 ay
27
6.4.
Saklamaya yiinelik tizel tedbirler
ENBREL 2-80 C 'de (buzdolabrnda) saklanmahdrr. Dondurulmamahdrr.
ENBREL 250c'nin altrndaki srcakhklarda bir sefere mahsus olmak izere 4 haftaya kadar
saklanabilir ancak tekrar buzdolabrna konmamahdrr. Buzdolabrndan qrkanlan iirtin 4hafta igerisinde
kullanrlmadrfr takdirde atrlmahdrr.
Kalemleri rqrktan korumak igin orijinal kutusunda saklaytntz.
6.5.
Ambalajrn nitelifii ve igerifi
ENBREL MYCLIC Pen 50 mg kullanrmahaztr trnnga igerir. Kalem geffaf cam (Tip I cam) grnnga,
paslanmaz gelik 27 gauge i[ne, kauquk (kuru dopal lastik) i[ne kapa[r ve plastik pompadan
olugmaktadrr. ENBREL 2, 4 veya 1 2 kullanrma hazrr kalem igeren ambalaj larda ve 2, 4 veya 12 adet
alkol pedi ile birlilcte sunulur.
6.6.
Begeri trbbi iiriinden arta kalan maddelerin imhasr ve
di[er iizel iinlemler
Enjeksiyon rincesi, tek kullanrmhk ENBREL kullanrma hazrr kalemin oda stcaklt[rna ula5masr igin
yaklaqrk l5-30 dakika beklenmelidir. Bu srada i[ne kapafr gtkartrlmamaltdtr.
Kalemin igindeki gtizelti saydam kontrol penceresinden incelenmelidir. Qtizelti berrak ile hafif
opalesan arasr, renksizyeya soluk san renkte olmahdr ve ktgiik qeffaf veya beyaz renkle protein
partikiilleri igerebilir.
Kullanrlmamrg olan iiriinler ya da atrk materyaller "Trbbi Atrklann Kontrolii Ycinetmeli[i" ve
"Ambalaj ve Ambalaj Atrklannrn Kontrolti Ydnetmelik"lerine uygun olarak imha edilmelidir.
7.
RUHSAT SAHiBi
Pfizer PFE ilaglarr A.$.
Muallim Naci Cad. No:55 34347 Ortaktiy/istanbul
Tel:0212 310 70 00
Fax:0212
8.
3 10
70 58
RUHSAT NUMARASI
r29167
g. ilr
nunsar rARiHi/RUHSAT yENiLEME TARiHi
ilk
ruhsat tarihi: 09.02.2010
Ruhsat yenileme tarihi: 26. I 0.20 I 5
IO. xUg'UX
YENiLENME TARiHi
28