giriş ve amaç - Açık Erişim Sistemi

T.C.
TRAKYA ÜN VERS TES
TIP FAKÜLTES
KARD YOLOJ ANAB L M DALI
Tez Yöneticisi
Yrd.Doç.Dr.Ersan Tatl
ANEM K VE ANEM K OLMAYAN KALP
YETERS ZL KL HASTALARDA LEVOS MENDANIN
PRO NFLAMATUAR S TOK NLER, BEY N
NATR ÜRET K PEPT T VE MATR KS
METALLOPROTE NAZ-1 ÜZER NE ETK LER
(Uzmanl$k Tezi)
Dr.Mutlu BÜYÜKLÜ
ED RNE - 2007
1
TE,EKKÜR
E itimim süresince mesleki bilgi ve deneyimimi
artt rmamda büyük ilgi ve yard mlar n gördü üm
Anabilim Dal Ba(kan say n Prof.Dr.Arma an
ALTUN’a, tezimin uzun süre yöneticili ini yapan
ve çok büyük katk lar olan de erli hocam say n
Prof.Dr.A.Turhan
KÜRÜM’e,
tezimin
haz rlanmas nda büyük katk s olan hocam say n
Yrd.Doç.Dr.Ersan TATLI’ya, Hematoloji Bölümü
Ba(kan
say n
Biyoistatistik
Doç.Dr.Muzaffer
Bölümü
Demir’e,
Ba(kan
say n
Doç.Dr.Mevlüt TÜRE’ye, asistan, hem(ire ve
teknisyen
arkada(lar ma,
manevi
desteklerini
esirgemeyen e(ime ve k z ma te(ekkür ederim.
2
S MGE VE KISALTMALAR
ADEI:
Anjiyotensin Dönü(türücü Enzim nhibitörleri
AKD:
Avrupa Kalp Derne i
ANP:
Atriyal Natriüretik Peptid
ATP:
Adenozin Trifosfat
BNP:
Beyin Natriüretik Peptit
EPO:
Eritropoetin
GFH:
Glomerüler Filtrasyon H z
Hb:
Hemoglobin
KBY:
Kronik Böbrek Yetersizli i
KY:
Kalp Yetersizli i
MI:
Miyokard nfarktüsü
MMP:
Matriks Metalloproteinaz
NP:
Natriüretik Peptit
NT-proBNP: Amino Terminal pro Beyin Natriüetik Peptit
NYKC:
New York Kalp Cemiyeti
sAMP:
Siklik Adenozin Monofosfat
TNF-alfa:
Tümör Nekrotizan Faktör Alfa
3
Ç NDEK LER
G R , VE AMAÇ ............................................................................................................... 1
GENEL B LG LER ........................................................................................................... 3
KALP YETERS ZL 6 ........................................................................................... 3
KALP YETERS ZL 6 VE ANEM ...................................................................... 3
KALP YETERS ZL 6 VE MATR KS METALLOPROTE NAZLAR........... 7
KALP YETERS ZL 6 VE NATR ÜRET K PEPT TLER ............................... 7
KALP YETERS ZL 6 VE S TOK NLER .......................................................... 9
KALP YETERS ZL 6 VE POZ T F NOTROP K LAÇLAR ..................... 11
GEREÇ VE YÖNTEMLER .......................................................................................... 18
BULGULAR ....................................................................................................................... 21
TARTI,MA ......................................................................................................................... 27
SONUÇLAR ........................................................................................................................ 30
ÖZET ..................................................................................................................................... 31
SUMMARY ......................................................................................................................... 32
KAYNAKLAR …………………………………………………………………………34
EKLER
4
G R , VE AMAÇ
Kalp yetersizli i (KY), kalp i(levlerinde bozulma ve nörohormonal faaliyette art ( ile
tan mlanan, ilerleyici, süregen bir sendromdur. KY, ya(am beklentisi kötü olan bir sa l k
sorunudur. Ölüm tehlikesi, hafif belirtilerin varl
varl
nda y ll k %5-10 iken, belirgin belirtilerin
nda %30-40’a kadar ç kmaktad r (1).
Kronik KY hastalar n n %15-20’sinde kalp kas lmas kötüle(erek belli aral klarla
karars z hale gelir ve akut KY geli(ir. Yine akut KY, yeni olu(mu( bir hastal k örne in
miyokard infarktüsü (M ) sonucu kardiyak karars zl k durumunda da geli(ebilir (2). Karars z
KY’nin ileri tedavisi, pozitif inotropik olarak adland r lan hücre içi kalsiyumu etkileyerek
kalp kas lmas n güçlendiren ilaçlar n infüzyonuna dayanm (t r. Bu tedavinin amac , hastalar
karars z dönemden ç kartmak ve intravenöz tedavi d ( ndaki tedavilerin uygun biçimde
yeniden düzenlenmesini sa lamakt r. Bu nedenle intravenöz ilaç tedavisi, ili(kin
hemodinamik bozukluklar n h zla düzeltilmesini amaçlar. Levosimendan ciddi kronik
KY’nin
akut
karars zl
tedavisinde
kullan lan,
miyofibrilleri
kalsiyuma
kar(
duyarl la(t rma ve adenozin trifosfata (ATP) duyarl vasküler potasyum kanallar n açma gibi
ikili düzenekle kalbe destek sa layan, yeni bir intravenöz tedavidir (3). Kalsiyum
duyarl la(t rma, hücre içi kalsiyumu artt rmaks z n meydana geldi inden, levosimendan
aritmik ve direnç geli(imi gücüne sahip de ildir (3). Levosimendan’ n ATP’nin düzenledi i
potasyum kanallar yla etkile(ime girmesine ba lanan tamamlay c vazodilatatör etkisi,
toplam kardiyak i( yükünü yararl biçimde azaltmaktad r. Ayr ca levosimendan, miyokard n
oksijen gereksiniminde herhangi bir art (a neden olmaks z n bu yararlar sa lamakta olup,
beta blokerlerle birlikte uygulanabilme yetene ine sahiptir (4). Levosimendan, KY olan
hastalar n kardiyovasküler i(levinin ve kötüle(mi( organ perfüzyonunun düzeltilmesini
5
destekler. Diüretik, anjiyotensin dönü(türücü enzim inhibitörleri (ADE ) ve beta adrenerjik
blokerler gibi geleneksel ilaçlarla tedaviye yan t vermeyen, semptomatik, sistolik yetersizli e
ba l geli(en dü(ük at m hacimli KY olan ve hipotansiyonu olmayan hastalar n k sa süreli
tedavisinde önerilmektedir (5).
Kalp yetersizli inde, dü(ük kalp debisi nedeniyle kan ak m bozulan organlardan biri
de hemopoetik sistemdir. KY’de hemopoetik sistemin etkilenmesi sonucu olu(an anemi KY
olan hastalarda belirtilerin kötüle(mesine ve tedaviye direnç geli(mesine neden olur (6).
Anemi, KY’de durumu kötüle(tirici bir faktördür ve tedavi edilmesi gerekmektedir. Ancak
akut KY’de ço u zaman anemiyi düzeltecek kadar zaman bulunamaz.
Proinflamatuar sitokinlerin sol ventrikülün yeniden biçimlenmesine öncülük etme ve
kas lma i(levi bozuklu una yol açma gibi de i(ik düzenekler yoluyla kardiyovasküler i(levin
de i(tirilmesine katk da bulunduklar
yap lan çal (malarla gösterilmi(tir (7). KY’nde
proinflamatuar sitokinlerin kandaki düzeylerinin artt
ve bu art ( n ölüm ile do ru orant l
oldu u saptanm (t r (8). Beyin natriüretik peptit (BNP), 108 aminoasit içeren proBNP’nin
y k lmas yla olu(an bir hormondur. Ventriküler hacim ve bas ç yükü art ( na cevap olarak,
kardiyomiyositlerden sal n r. Plazma BNP düzeyleri, sol ventriküler bozuklu u olan
hastalarda yüksektir. KY belirtilerinin (iddeti ve ya(am beklentisi ile ili(kilidir (9). Plazma
amino terminal proBNP (NT-proBNP) yo unluk de i(iklikleri, kalp yetmezli inin tedaviye
cevab n iyi bir (ekilde yans t r (10). Matriks metalloproteinazlar (MMP) hücre d ( yap n n
düzenlenmesinde rol oynayan geni( bir enzim toplulu udur. Yap lan çal (malarda, kardiyak
yeniden (ekillenme ve KY ilerlemesinin güçlü belirteçleri olduklar kan tlanm (t r (11,12).
Levosimendan’ n akut KY tedavisinde etkinli i, yap lan geni( ölçekli çal (malarla
ortaya konmu(tur (4,13). Ayr ca KY’de serum düzeyleri artm ( olan proinflamatuar
sitokinler, BNP ve MMP’ler üzerine etki ederek serum düzeylerini azalt r (14-16). Ancak bu
çal (malarda levosimendan n etkinli i, anemisi olan ve olmayan hastalar n alt grup ayr ( m
yap larak ara(t r lmam (t r. Bizim ara(t rmam zda, NYKC (New York Kalp Cemiyeti) s n f 3
ve 4 olan, geleneksel KY tedavisine cevap vermeyen, pozitif inotropik destek tedavisine
ihtiyac olan hastalar, anemisi olan ve olmayan (eklinde iki gruba ayr lm (t r. Geleneksel
tedaviye ek olarak uygulanan intravenöz levosimendan tedavisinin, anemisi olan ve olmayan
KY hastalar nda, olumsuz olarak artan proinflamatuar belirteçler, NT-proBNP ve MMP’ler
üzerine olan etkisi ara(t r lm (t r.
6
GENEL B LG LER
KALP YETERS ZL 6
Kalp yetersizli i, kan n at l m veya dolumu ile ilgili yap sal ve fonksiyonel kalp
hastal klar ndan kaynaklanan, nefes darl
ve çabuk yorulma, h zl nefes alma, kalp h z n n
artmas , pulmoner raller, kardiyomegali, ventriküler galo sesleri ve periferik ödem gibi
de i(ken belirti ve bulgularla kar( m za ç kan, karma( k bir klinik sendromdur. Sadece
volüm yüklenmesi ve doku perfüzyon yetersizli inin semptom ve bulgular ile karakterize bir
durum de il, ayn zamanda nörohormonal aktivasyonun e(lik etti i, ilerleyi(i önlenebilir
biyolojik bir bozukluktur (1).
Kalp yetersizli i olgular hastaneye en s k dekompanse KY klini i ile müracaat
ederler. Dekompanse KY’nin genel olarak kabul edilmi( bir tan m olmamakla birlikte, ya
kronik KY’nin herhangi bir nedenle daha da kötüle(mesi, ya da akut durumu kötüle(tirici bir
olayla hastada ani a r KY klini inin geli(mesidir (17). Dekompanse KY tedavisine al nan
cevap; mevcut kalp hastal
na ve diabetes mellitus, kronik böbrek yetersizli i (KBY),
akci er hastal klar ve anemi gibi birlikte bulunan di er sistem hastal klar ile ili(kilidir (17).
KALP YETERS ZL 6 VE ANEM
Akut ve kronik KY yönetiminde aneminin tedavisi büyük öneme sahiptir. KY çe(itli
nedenlerle anemiye yol açarken, anemi de KY olu(umuna, ilerlemesine ve tedavide dirence
neden olup, k s r bir döngüye yol açar.
Dünya Sa l k Örgütü’nün yapt
tan mlamaya göre anemi; erkeklerde hemoglobin
(Hb) <13g/dl, kad nlarda Hb <12g/dl olarak belirtilmi(tir (18). KY (iddeti ile anemi derecesi
ve s kl
aras nda do ru orant mevcuttur. Yap lan bir çal (mada NYKC s n f 1 olan
7
hastalarda anemi oran %9,1 iken NYKC s n f 4 olan hastalarda %79,1 oldu u bulunmu(tur
(19). Tablo 1’de, yak n zamanda yap lm ( üç büyük KY çal (mas nda anemi prevalans
gösterilmektedir.
Tablo 1. Klinik çal$@malarda kronik kalp yetersizliCinde anemi prevalans$
Çal$@ma (Kaynak)
Cinsiyet
Tan$mlama (g/dl)
Prevalans (%)
COPERNICUS (20)
E+K
<12,5
19
K
<12
16,6
ELITE II (21)
E
<12
7,2
K
<11
9,0
Val HeFT (22)
E
<12
9,0
E: erkek, K: kad n
Kalp YetersizliCinde Anemi
Kalp yetersizli inde bir çok durum anemi olu(umuna katk da bulunabilir (19). Bu
durumlar:
1) Al m azalmas , malabsorbsiyon ve proflaktik aspirin kullan m na ba l kronik
kanama nedeniyle geli(en demir eksikli i,
2) KY hastalar nda s k bulunan KBY nedeniyle eritropoetin (EPO) üretiminin
azalmas (23,24),
3) KY’de izlenen proteinüri nedeniyle EPO ve transferrinin renal kayb sonucu
geli(en eksiklikleri,
4) Yüksek doz ADE kullan m na ba l geli(en EPO üretim azalmas ve kemik
ili inde EPO duyars zl
geli(mesi,
5) KY’de artan sitokinlerden özellikle tümör nekrotizan faktör alfa (TNF-alfa)’n n,
kemik ili inde EPO duyarl l
n azaltmas (25),
6) Hemodilüsyon sonucu kan Hb düzeyinin göreceli azalmas (26),
Yukar da da bahsedildi i gibi birçok tan mlanm ( anemi nedeni vard r. skemik KY
hastalar nda aspirin kullan m ile olu(abilen kronik kan kayb veya alkolik kardiyomiyopati
hastalar nda al m yetersizli i sonucu demir eksikli i geli(ebilir (27). KY’de kullan lan ADE ,
artm ( olan EPO üretimini azaltarak, göreceli EPO yetersizli ine neden olurlar (28).
Kalp yetersizli i olan hastalarda doruk egzersiz tolerans , kan n oksijen ta( ma
kapasitesi ile ili(kilidir (29). Oksijen sunum yetersizli i, kalbin fonksiyon bozuklu una
katk da bulunabilir. Anemi, egzersiz kapasitesinde azalma, semptomlarda kötüle(me ve kötü
prognozla ili(kilidir. Sol ventrikül yetersizli i olan hastalarda anemi, mortalite için ba ms z
bir risk faktörüdür (29). Geni( epidemiyolojik çal (malar sonucunda, Hb ve hayatta kalma
8
aras nda U e risi (eklinde bir ili(ki oldu u görülmü(tür (30,31). Hb için U e risinde 14,515,4 g/dL aral
nda prognoz en iyidir. KY hastalar nda anemi kötü hemodinamik fonksiyon,
dü(ük glomerüler filtrasyon h z (GFH), dü(ük serum albümin, serum kolesterol ve vücut
kitle indeksi, KY semptomlar n n kötüle(mesi ve dü(ük hayatta kalma oran ile ili(kili
bulunmu(tur (32). Hb düzeyi ile ilerlemi( KY olan hastalarda kötü prognoz, dü(ük egzersiz
kapasitesi ve semptomlarla önemli derecede ili(ki bulunmu(tur (33). Yine Hb de erinde her
1 g/dL azalma, hayatta kalma oran n %13 azaltt
(34)’n n yapt
tespit edilmi(tir (33). Kosiborod ve ark.
bir çal (mada 65 ya( n üstünde ve KY olan 2281 hasta incelenmi(tir.
Hematokrit de erinde %1 oran nda azalma, 1 y ll k mortalitede %2 art ( ile ili(kili
bulunmu(tur. Dü(ük hematokrit de eri tekrarlayan hastaneye yat ( oran n da artt rm (t r
(34). Bu nedenlerden dolay , KY’de aneminin yo un (ekilde tedavisinin gereklili i
vurgulanm (t r (35).
Anemide Kalp YetersizliCi
Anemi, kalp hastal
olmayan ki(ilerde KY’ne neden olabilir. Bu ki(ilerde
transfüzyon ile aneminin düzeltilmesi, KY’ni düzeltebilir (36). Anemi doku hipoksisine
neden olur. Doku hipoksisi sonucu geli(en vazodilatasyon hipotansiyona yol açar ve bu
durum sempatik sinir sistemini aktive eder. Sempatik sistemi aktivasyonu, periferal
vazokonstrüksiyona ve ta(ikardiye neden olur. Renal vazokonstrüksiyon sonucu renin
anjiyotensin aldosteron sistemi aktive olur. Artan anjiyotensin II, renal ve periferal
vazokonstrüksiyona yol açarak, aldosteron üretimini daha da artt r r. Renal ak m azalmas na
ba l GFH azal r ve s v birikimi olur. Renal yetersizlik, EPO üretimi azalmas na ba l anemi
geli(imine katk da bulunur. Aldosteron art ( da s v birikimine katk sa lar. Belirgin s v
art ( , ventriküler dilatasyon, santral ve periferal ödeme neden olabilir. Uzun dönemde bir
taraftan kalp at m volümü ve kalp h z n artt r rken, di er taraftan anemi, kan n oksijen
ta( ma kapasitesinin azalmas na neden olmaya devam eder. Bu nedenle kalp yeniden
yap lanmaya u rar ve ventriküller dilate olur. Sonuçta miyokardiyopati ve KY geli(ir. KY
sitokin art ( na, sitokin art ( ise aneminin derinle(mesine neden olur.
Kardiyo-Renal Anemi Sendromu
Kalp yetersizli i ile KBY aras nda, anemi olu(umu aç s ndan bir k s r döngü
mevcuttur. KY, renal fonksiyonlar bozarak EPO üretimini azalt r. EPO azalmas , anemi
olu(umuna katk da bulunur. Anemi ise hem KY hem de KBY’yi olumsuz etkiler. Bu
9
döngüye kardiyo-renal anemi sendromu ad verilir. Bu k s r döngüden kurtulman n tek yolu,
yo un KY ve anemi tedavisidir.
Renal fonksiyonlar n bozulmas n yava(latmak, kardiyak fonksiyonlar düzelterek,
renal kan ak m n ve GFH’yi artt r r. Ayr ca renal fonksiyonlar n düzeltilmesi iki aç dan
önemlidir. Birincisi, yükselmi( serum kreatinin düzeyi KY hastalar nda ölüm için majör risk
faktörüdür (37-39). kincisi, renal fonksiyonlarda bozulman n devam etmesi, bir süre sonra
diyaliz ihtiyac n kaç n lmaz k lar.
Kalp YetersizliCinde Anemi Tedavisi
Kan transfüzyonu,
KY’de tart ( lan bir konu olmaya devam
etmektedir.
Kardiyovasküler hastal klarda hematokrit düzeyinin >30 olmas gerekti i, kan ta dayal
de ildir (40). Kan transfüzyonunun, infeksiyon bula(ma olas l
ve immün sistemi
bask lay c etkisi bulunmaktad r. Bu konu ile ilgili yap lan çal (malardan birinde, kan
transfüzyonu ile anemi düzeltildikten sonraki 30 günlük takipte, mortalitede anlaml bir fark
izlenmemi(tir (41). Bu durum, KY olan hastalarda, anemi tedavisindeki günlük
uygulamalarda yerini almam (t r.
Rekombinant insan eritropoetini, anemisi olan KBY hastalar nda temel tedavi haline
gelmektedir. KY’nde kullan m konusunda küçük çal (malar yap lm (t r. lk yap lan, kontrol
grubu olmayan, 26 KY hastas ndan olu(an bir çal (mada; anemi, EPO ve intravenöz demir ile
tedavi edilmi(tir. Ortalama 7,2 ay takip sonucunda Hb 10 g/dL’den 12 g/dL’ye, sol ventrikül
ejeksiyon fraksiyonu %27’den %35’e yükselmi(, hastaneye yat ( oran %91 azalm ( ve
diüretik kullan m ihtiyac azalm (t r (19). kinci bir çal (ma yine ayn grup hastada kontrol
grubu al narak yap lm (t r. Tedavi alan grupta sonuçlar, kontrol grubuna göre daha iyi
bulunmu(tur (42). Üçüncü çal (ma ise plasebo kontrollü, çift kör ve randomize olarak
düzenlenmi(tir (43). Tedavide yaln z EPO kullan lm ( ve pik oksijen tüketimi
de erlendirilmi(tir. Bu çal (mada, egzersiz performans ndaki düzelme, hem dilüsyonel,
hemde dilüsyonel olmayan anemi durumlar n n her ikisinde de gözlenmi(tir. Dilüsyonel
anemisi olan hastalarda k rm z kan hücre art ( s ras nda, total plazma volümü art (
olmam (t r. Bu durum diüretik kullanma ihtiyac n azaltm (t r (44).
Eritropoetin kullan m , son dönem diyaliz ba ml KBY hastalar nda, ya(am kalitesini
artt r r (45). Geleneksel olarak eritroid öncül hücrelerin ço almas n uyarsa da, birçok hücre
ve doku üzerinde etkileri bilinmektedir. Endotel hücrelerini uyararak proliferasyon ve
anjiyogenez üzerine yararl etkiler gösterir (46). Bunun yan nda trombositleri aktive ederek,
tromboz riski art ( na da yol açabilir. Bu aç klamalar (
10
nda, bu bulgular destekleyecek ve
EPO etkisini deneyecek ilave çal (malara ihtiyaç vard r. Göreceli olarak (iddetli anemisi olan
(Hb<11 g/dL) ve KBY birlikteli i olan (GFH<40ml/dk) hastalara EPO uygulamas , büyük
yarar sa layacakt r (44). EPO’nun s k aral klarla cilt alt na uygulanmas , kullan m n
s n rlayan önemli bir faktördür. Bu amaçla üretilen darbepoetin alfa, uzun yar lanma ömrüne
sahiptir ve 1-2 hafta aral klarla kullan labilir (47). Bu ilac n KY’de kullan m konusunda
çal (malar sürmektedir.
KALP YETERS ZL 6 VE MATR KS METALLOPROTE NAZLAR
Matriks
metalloproteinazlar;
ekstrasellüler
matriks
ile
bazal
membran
komponentlerini parçalama yetene ine sahip olan ve aktif bölgesinde çinko içeren homolog
bir enzim ailesidir. MMP ailesinin önceden tan mlanm ( 7 üyesine birçok yeni
metalloproteinazlar n eklenmesi ile bugün 18’den fazla enzim bildirilmektedir.
Montfort ve Perez-Tamayo (48), 1975 y l nda normal
miyokardiyumda
kollagenazlar n mevcut oldu unu göstermi(lerdir. Kollagenazlar, substratlar n n bulundu u
interstisyumda yerle(ik olurlar. Miyokardiyal MMP, fibroblast benzeri hücreler, inflamatuar
hücreler gibi kardiyomiyositler taraf ndan üretilirler. Büyük ço unlu u, etkisiz (latent form)
yap dad r. Kalbin çe(itli patolojik durumlar nda üretimleri artar ve etkili hale gelirler. Baz
çal (malarda, insan, rat ve domuz kalbinde, MI sonras ndaki yeniden yap lanma döneminde
MMP-1, -2, -3 ve -9 üretiminde ve aktivitesinde art ( gösterilmi(tir (49,50). Ara(t rmalarda,
MI sonras miyokardiyal MMP aktivitesinin kesin zaman farkl olmas na ra men, birinci
günden önce ba(lay p giderek artt
tespit edilmi(tir (51). nfarkt sonras MMP aktivitesinde
art ( olmas , MMP’nin kalpte onar m safhas ndaki rolünü güçlü (ekilde destekler. MI sonras
sol ventrikül yeniden yap lanmas ve iyile(me dönemi süresince MMP görevi, MMP
inhibitörlerinin kullan ld
ve genetik olarak düzenlenmi( farelerdeki çal (malarda
ayd nlat lmaya ba(lanm (t r. Rohde ve ark. (52), farelerde MI sonras 4. günde geni( say da
MMP inhibitörü ile sol ventrikül dilatasyonunda azalmay ilk olarak in vivo ortamda
göstermi(lerdir.
KALP YETERS ZL 6 VE NATR ÜRET K PEPT TLER
Natriüretik peptit (NP) ailesi; atriyal NP (ANP), BNP ve bunlara ek olarak yap sal
aç dan benzer, büyük oranda santral sinir sistemi ve endotel kökenli olan C-tipi NP,
böbrekten köken alan ürodilatin ve halihaz rda önemi bilinmeyen dendroaspis NP olarak
adland r lan üç ayr peptitten olu(ur (53-55). Bunlar n kardiyak kökenleri dikkate al nd
nda,
ANP ve BNP, KY’yi de kapsayan kardiyak bozukluklarda daha çok anlam ta( maktad r.
11
Yap sal aç dan birbirine benzeyen ANP ve BNP, miyositlerdeki gerilmeye yan t olarak
sentezlenirler, fakat farkl düzeylerde ve farkl (ekilde kontrol edilirler. ANP, ba(l ca
atriyumlarda, duvar üzerindeki gerilimin artmas na yan t olarak sentezlenir ve depo
granüllerinden kotrollü olarak sal n r; bu granüllerde önceden yap lm ( ANP bulunabilir (56).
BNP, daha çok ventriküler kardiyomiyositlerde anl k üretilir, depo edilmez ve gen
transkripsiyonu düzeyinde denetlenir. BNP’nin sal n m , transmural bas nc n ve hacmin
artmas yla tetiklenir (57). Hem ANP hem de BNP, prohormona dönü(mek üzere hücre içinde
de i(im gösteren ve sadece bir sinyal peptidi ta( yan öncü proteinler (preprohormonlar)
olarak sentezlenir. Prohormonlar daha da parçalanarak biyolojik olarak inaktif N-terminal
parçalar na ve aktif hormonlara ayr l rlar. BNP, biyolojik olarak aktif 32 aminoasitli BNP’ye
ve proBNP’nin biyolojik aç dan inaktif NT-proBNP’ye ayr (t r l r. BNP’nin biyolojik
eylemleri aras nda vazodilatasyon, diürez, natriürez ve renin anjiyotensin aldosteron sistemi,
sempatik sistem, arjinin-vazopresin ve endotelinin etkilerinin inhibisyonu say labilir (58). Bu
peptitler ayr ca, fibrozisi ve hipertrofiyi inhibe eden parakrin etkilere sahiptirler ve diyastolik
i(levi güçlendirirler (59,60). Kalbin odac klar na binen herhangi bir yük ve/veya bask ,
NP’lerin üretimini ve sal n m n uyaraca ndan, bunlar n miktar n n artmas , sol ventrikülde
i(lev bozuklu u olan hastalarda, etyoloji ne olursa olsun, a( r yüklenmeyi veya KY’yi
yans t r. Son y llarda haz rlanm ( olan baz klavuzlarda NP’lerin, KY tan s nda yard mc
olarak kullan lmas önerilmi(tir (61-63).
Beyin NP’nin tan da kullan m na ili(kin en geni( çal (mada dispne nedeniyle acil
servise ba(vuran 1586 hastadan h zl test ile BNP düzeyleri saptanm (t r (64,65). BNP
düzeyi, dispne nedeni olarak KY’yi tan mlamada klinik veya di er laboratuar bulgular ndan
daha do ru bir tahmin yap lmas n sa lam (t r. NT-proBNP testi ile de benzer (ekilde
destekleyici sonuçlar elde edilmi(tir (66,67). Yak n tarihte yay nlanm ( olan bir çal (mada
acil servise dispne ile ba(vuran 600 hasta ileriye dönük olarak incelenmi(tir (67). KY
oldu una karar verilmi( 209 hastada ortalama NT-proBNP düzeyi 4054 pg/ml bulunurken,
KY olmayanlarda bu de er 131 pg/ml’dir (P<0,001). Ya( <50 olan hastalar için >450 pg/ml
ve >50 olan hastalar için >900 pg/ml s n r de erlerinde NT-pro BNP, KY tan s nda hem
duyarl hem de özgül bulunmu(tur. NT-proBNP de erinin <300 pg/ml olmas , KY’nin
%99’luk bir olumsuz öngördürücü de er ile d (lanmas n sa lam (t r.
Beyin NP düzeyi, KY d ( nda ya(l larda, kad nlarda, böbrek yetmezli i olan
hastalarda, akci er hastal
nda, malignitelerde, beta-bloker tedavisi alanlarda ve kalbin
ventriküllerine binen yükü artt ran her durumda yükselir (68). Di er taraftan BNP düzeyi,
obez ki(ilerde ve ani pulmoner ödemi olan hastalarda yalanc bir dü(üklük gösterir. Ani
12
pulmoner ödemde, ventriküllerin BNP’yi üretip salarak bu peptidin dola( mdaki düzeyini
artt rmaya yetecek zaman yoktur. Bu testin en yararl oldu u hasta grubu, öykü, fizik
muayene ve akci er grafileri KY’yi dü(ündüren fakat tan koydurucu olmayan hastalard r.
Beyin NP ve NT-proBNP düzeyleri, KY’nin (iddeti ile ili(kilidir (69,70). Plazma
BNP ve/veya NT-proBNP düzeylerinin, hem akut hem de kronik KY’de, toplam mortalite,
kardiyovasküler mortalite ve KY’ye ba l hastanede yat (lar için ba ms z bir öngördürücü
oldu unu do rulayan çok say da kan t bulunmaktad r (71-79). Acil servise dispne ile
ba(vuran hastalarda, ba(vuru an nda ölçülen BNP düzeyleri, izleyen alt ay içindeki kardiyak
olaylar için yüksek düzeyde öngördürücü bulunmu(tur (75).
Troughton ve ark. (10) taraf ndan yap lan bir pilot çal (mada, dekompanse KY olan
69 hasta, önceden belirlenmi( bir klinik ak ( (emas na göre ya da seri plazma örneklerinde
NT-proBNP düzeylerine göre tedavi edilmek üzere randomize edilmi(tir. BNP ile
yönlendirilen grupta, 200 pmol/l’in (yakla( k 1700 pg/ml) üzerindeki NT-proBNP, klinik
e(ik geçilmese de tedavinin yo unla(t r lmas na neden olmu(tur. Ortalama 9 ay 15 günlük
izlem süresinin sonunda BNP ile yönlendirilmi( grupta, klinik prognozun anlaml ölçüde
daha iyi oldu u görülmü(tür. Çok merkezli bir çal (mada NYKC s n f 2-4 KY olan 220
hasta, BNP ya da klinik ile yönlendirilmi( tedavi almak üzere randomize edilmi(tir. Ortalama
15 ayl k bir izlem döneminde, klinik bulgu ile k yasland
nda BNP grubunda, anlaml
ölçüde daha az say da ölüm veya KY’ne ba l hastanede yat ( saptanm (t r. (80).
BNP ve NT-proBNP, KY olan hastalar n yönetiminde önemli bir at l md r.
Günümüze kadar elde edilmi( olan gözlemsel veriler, BNP ve NT-proBNP’nin hem akut hem
de kronik KY’de tan koydurucu ve prognostik de erini do rulam (t r.
KALP YETERS ZL 6 VE S TOK NLER
Sitokinler, bir organdaki hücre içi ileti(ime arac l k eden, molekül a rl
6000 ile
60000 aras nda de i(en küçük protein molekülleridir. Endokrin hormonlar n tersine özel
salg bezlerince de il, çe(itli doku ve hücreler taraf ndan üretilir. Etkilerini ço unlukla
kom(u hücrelerde ya da üretici hücre üzerinde gösterir ve bask n sistemik etkileri yoktur.
Sitokinlerin ço unlu u de i(ik dokular ve hücreler üzerinde çok çe(itli biyolojik etkilerde
bulunur ve farkl sitokinler ayn hücre tipi üzerinde birbirine benzeyen etkiler ortaya
ç karabilir. Bugüne kadar yap sal olarak birbirine benzemeyen ve genetik aç dan da
ba lant s z 100’ün üzerinde sitokin belirlenmi(tir. Bu sitokinlerden birkaç
KY’nin
patogenezindeki rolleri ve tedavi hedefi olmalar nedeniyle ilgi uyand rm (t r (Tablo 2).
Proinflamatuar sitokinler sol ventrikülün yeniden (ekillenmesine öncülük etme, kontraktil
13
disfonksiyona yol açma ve miyokardiyal beta adrenerjik reseptörlerin azalmas gibi de i(ik
mekanizmalar yoluyla kardiyovasküler fonksiyonun de i(tirilmesine katk da bulunmaktad r
(7,8).
Tablo 2. Çe@itli sitokinler, kaynaklar$ ve etkileri
Sitokin
KaynaC$
Kalbe etkileri
IL-1
Makrofajlar
Negatif inotropik
IL-2
IL-6
TNF-alfa
T lenfositleri ve endotelyal
hücreler
Makrofajlar, T lenfositleri ve
endotelyal hücreler
Makrofajlar,
endotelyal
hücreler, miyositler
Negatif inotropik
Negatif inotropik
Hipertrofi
Negatif inotropik
Protein sentezi ve kapiller geçirgenlik art (
Ka(eksi
IL: interlökin, TNF-alfa: tümör nekrotizan faktör-alfa
lk defa 1975 y l nda Carswell ve ark. (81) taraf ndan tan mlanan TNF, endotoksine
cevap olarak ortaya ç kan ana sitokindir. TNF’nin iki izoformu (TNF-alfa ve TNF-beta)
bulunmu(tur; bunlardan serumda daha fazla bulunan ve kardiyak etkilerden sorumlu olan
TNF-alfa’d r. TNF-alfa’n n bir taraftan fibroblast ve mezenkimal hücre proliferasyonunu
do rudan veya büyüme faktörlerini artt rarak uyard
, di er taraftan da endotelyal hücrelere
toksik etkiler gösterdi i ve proteaz, kollagenaz ve ara(idonik asit metabolitleri gibi doku
harabiyetine yol açan döngüyü harekete geçirdi i bildirilmi(tir (82).
Kalp yetersizli i hastalar nda proinflamatuar bir sitokin olan TNF-alfa’n n,
dola( mdaki seviyesinin artm ( oldu u 1990 y l nda Levine ve ark. (83) taraf ndan
bildirilmi(tir. O zamandan beri KY’nin ileri evrelerinde TNF-alfa gibi proinflamatuar
sitokinlerin anormal miyokardiyal yap n n ve fonksiyonunun düzenlemesinde çok önemli rol
oynayabileceklerine ili(kin bir çok çal (ma ortaya ç km (t r. Deneysel olarak TNF-alfa’n n
sürekli infüzyonu zamana ba ml bir (ekilde sol ventrikül fonksiyonunda azalmaya yol açar
ve eri(kin kardiyak miyositlerinde hipertrofik bir büyüme yan t na neden olur (84). Çok
miktarda üretim oldu unda, TNF-alfa dola( ma ç kar ve endokrin bir hormon olarak etki
göstermeye ba(lay p metabolik y k ma ve ka(eksiye yol açar. Fare modelinde TNF-alfa’n n
a( r ekspresyonu kardiyomiyopati ile uyumlu bir fenotipe yol açar (85). TNF-alfa’n n
kalpteki etkisi negatif inotropi ile s n rl kalmay p, yetersizlikli kalpte görülen intrasellüler
de i(ikliklerden de sorumludur. TNF-alfa’n n kalpteki bu de i(ikliklere ba(l ca MMP
vas tas yla yol açt
dü(ünülmektedir (86).
14
KALP YETERS ZL 6 VE POZ T F NOTROP K LAÇLAR
notropik ilaç kullan m , dekompanse KY’de k sa dönem tedavi hedeflerinden olan
semptomatik ve hemodinamik iyile(meyi sa lar (17).
Dijital Deriveleri (Kardiyak Glikozitler)
Hem normal, hem de yetmezlikli kalplerde, kalp kas n n kas lma h z n ve miktar n
artt rarak kardiyak performans artt r rlar. Kalp h z nda art ( yapmadan pozitif inotrop
etkinlik gösterdikleri için miyokardiyal enerji kullan m n beta adrenerjik agonist ya da
yüksek dozda fosfodiesteraz inhibitörleri kadar artt rmazlar (87). KY’nin akut döneminde
kardiyak indeksi düzeltirken, pulmoner kapiller bas nc n azalt r. Kalp h z n , miyokard n
oksijen tüketimini azalt r ve diyastolik dolu( zaman n art r r.
Digoksin ile yap lan iki çekilme çal (malar nda, kronik digoksin kullanmakta olan
sistolik KY’li hastalarda digoksin tedavisi kesildi inde, KY semptomlar nda art ( olmu( ve
hastaneye tekrar yat ( s kl
artm (t r (88,89). Morbidite ve mortaliteyi ara(t ran bir
çal (mada, digitalin uzun dönem mortaliteyi etkilemedi i, ancak hastanede yat ( oran n
azaltt
saptanm (t r (90). Bu çal (mada mortalitenin, serum digoksin düzeyi ile do ru
orant l olarak artt
görülmü(tür. Ayr ca ba(ka çal (malar n verileri göstermi(tir ki,
digoksinin ventriküler fonksiyon ve nörohormonal aktivasyon üzerine olan olumlu etkileri
0,5-1,0 ng/ml gibi dü(ük serum düzeylerinde gerçekle(mektedir (91).
Avrupa Kalp Derne i (AKD) kardiyak glikozidleri, atriyal fibrilasyonu olan çe(itli
derecede KY’de, sistolik disfonksiyon olmasa da kullan labilir (öneri düzeyi s n f 1, kan t
düzeyi B), atriyal fibrilasyon varl
nda beta blokerlerle h z kontrolü amac yla kullan labilir
(öneri düzeyi 2a, kan t düzeyi B), yeniden hastaneye yat ( oran n azaltmas nedeniyle
(iddetli KY olan ve di er tedavileri kullanan sinüs ritmindeki hastalarda da kullan labilir
(öneri düzeyi 2a, kan t düzeyi A) (eklinde önermektedir (92).
Beta Adrenerjik Agonistler
Tüm beta adrenerjik agonistler, miyosit yüzeyindeki beta reseptörleri aktifle(tirerek
G-proteinleri yolu ile miyosit içinde adenil siklaz enziminin etkisini artt r r. Bunun
sonucunda ATP’den sAMP üretimi artar. Olu(an bu hücre içi ikincil haberci, sarkoplazmik
retikulumdan kalsiyum sal n m n artt r r (Pekil 1) (93). Yetmezlikli insan kalbinde beta
adrenerjik yollar n, G-proteinler ve adenil siklazdaki de i(im sonucu, hassasiyetleri azal r
(94). Ancak dekompanse KY ile ba(vuran hastalar n büyük ço unlu u, d (ar dan verilen beta
adrenerjik agonistlere halen belirgin pozitif inotropik yan t verebilecek durumdad rlar.
15
,ekil 1: Pozitif inotropik ilaçlar$n hücresel düzeyde inotropik etki
mekanizmalar$ (93).
BAR: beta adrenerjik reseptör, ATP: adenozin trifosfat, FDE: fosfodiesteraz enzimi, sAMP: siklik
adenozin monofosfat, Ca: kalsiyum, TM: tropomiyozin, TnC: troponin-C
Dopamin: Dopamin endojen bir katekolamindir ve katekolamin sentezi yolunda
norepinefrin için bir öncüldür. Direkt etkisi ile postsinaptik D1 reseptörler ve kan damarlar
ile böbrekte bulunan presinaptik D2 reseptörler üzerine etkilidir. Beta 1, beta 2 ve alfa 1
reseptörleri üzerine dü(ük ba lanma kapasitesine sahiptir. Dü(ük dozlarda (Q2 mcg/kg/dk)
splanknik ve renal arteriyal yatakta vazodilatasyon yapar. Vasküler ve miyokardiyal
nöronlardan norepinefrin sal n m n 2-5 mcg/kg/dk dozlar nda artt rarak, periferik damar
direncini artt r r. Kardiyak beta reseptör aktivasyonuna da neden olur. Beta ve alfa adrenerjik
reseptörleri 5-15 mcg/kg/dk gibi yüksek dozlarda etkileyerek kalp h z art ( ve periferik
vazokontrüksiyon etkisi daha da belirgin hale gelir. KY’de a zdan kullan lan bir
katekolamin olan pirbuterol ile tedavi, %32’lik bir mortalite ile sonuçlanm (, beta 1 selektif
parsiyel agonist xamaterol ise, mortalitede belirgin artma meydana getirdi i için etkinlik ve
yararl l k çal (mas erkenden sonland r lm (t r (95).
Dopamin, >2 mcg/kg/dk dozunda hipotansiyonla seyreden akut KY’de bir inotropik
olarak, <2-3 mcg/kg/dk dozunda ise hipotansiyon ve dü(ük üriner ak m ile olan dekompanse
KY’de diürez ve renal kan ak m n düzeltmek amac yla kullan labilir. Bu amaçlarla dopamin
kullan m AKD’ye göre öneri düzeyi 2b ve kan t düzeyi C’dir (5).
Dobutamin: Hem beta 1, hem de beta 2 adrenerjik reseptörleri 3:1 oran nda uyar r.
Plazma yar lanma süresi 2 dakikad r. Uzun süreli kullan m nda (24-48 saatten fazla)
duyarl l k azalmas geli(ir. Kullan mdan önce yüksek doz beta bloker kullan m varsa
etkinli i azal r. Dü(ük dozlarda (Q5mcg/kg/dk) orta derecede vazodilatasyon olu(turarak ard
yükü azalt r, at m volümünü artt r r. Yüksek dozlarda vazokonstrüksiyona neden olur. Kalp
16
h z na etkisi doza ba ml olarak artar. nfüzyon s ras nda hem ventriküler hem de atriyal
aritmi geli(me riski mevcuttur. Bu etki doza ba ml d r ve FDE inhibitörlerinden fazlad r.
Dobutamin günümüzde periferal hipoperfüzyon bulgular n n bulundu u, diüretik ve
vazodilatatör tedaviye dirençli konjesyon veya pulmoner ödemin birlikte oldu u veya
olmad
durumda kullan labilir. Bu amaçla dobutamin kullan m AKD’ne göre öneri düzeyi
2a ve kan t düzeyi C’dir (5).
Fosfodiesteraz Enzim nhibitörleri
Fosfodiesteraz inhibitörleri, sAMP’yi y kan enzimi (fosfodiesteraz enzimi III/IV)
inhibe ederek, hücre içi Ca iyon seviyesini artt r rlar (Pekil 1). Bu ise, miyokardiyal
kas lmay (inotrop) ve gev(emeyi (lusitrop) artt r r. Artan sAMP, periferik vazodilatasyon
olu(umuna da neden olarak, sistemik ve pulmoner damar direncini azalt r. Bu ilaçlar n
hemodinamik etkisi saf vazodilatatör olan nitropurusid ile, daha çok inotropik ilaç olan
dobutamin aras ndad r. Etkileri inotropik etki olu(umu yolunda beta reseptörlerden sonra
olmas nedeniyle, beta blokerler ile birlikte kullan m nda etkile(im olmaz (Pekil 1). Di er
inodilatatör ilaçlarla kar( la(t r ld
zaman KY’deki metabolik etkileri aç k de ildir. Bir
çal (mada milrinon alan NYKC s n f 4 hastalarda mortalite %53 tespit edilmesi nedeniyle,
çal (ma erken sonland r lm (t r (96). Ayn çal (mada milrinon, kal c hemodinamik düzelme
sa lamada yetersiz bulunmu( ve kardiyak aritmileri art rm (t r. Vesnarinon (OPC-8212), ayn
zamanda hücresel kontraktil elementlerin kalsiyuma duyarl l
(97)’n n KY’nde fosfodiesteraz inhibitörleri ile yapt
meta-analizde vesnarinonun mortaliteyi azaltt
mortaliteyi
anlaml
olarak
art rd
n art r r. Nony ve ark.
13 randomize çal (man n yer ald
, di er fosfodiesteraz inhibitörlerinin ise
gösterilmi(tir.
Vesnarinon’un
ayr ca
KY’nin
ilerlemesinde yava(lama ve ya(am kalitesinde düzelme meydana getirdi i izlenmi(tir.
Fosfodiesteraz inhibitörleri, periferal hipoperfüzyon bulgular n n bulundu u, diüretik
ve vazodilatatör tedaviye dirençli ve kan bas nc n n normal oldu u durumlarda kullan labilir.
Bu amaçla kullan m AKD’ye göre öneri düzeyi 2b ve kan t düzeyi C’dir. Ayr ca beta bloker
kullanan hastalarda dobutaminin yerine tercih edilebilir. Bu amaçla kullan m , AKD’ye göre
öneri düzeyi 2a ve kan t düzeyi C’dir (5).
Kalsiyum Duyarl$la@t$r$c$ laçlar
Akut KY’li olgularda kullan lacak ideal pozitif inotropik ilaç; sol ventrikül diyastol
sonu bas nc n dü(ürmeli, semptomlar ve böbrek fonksiyonlar n düzeltmeli, nörohormon
seviyelerini azaltmal d r. Ancak bunlar
yaparken de hipotansiyona yol açmamal ,
17
aritmogenezi uyarmamal ve miyokard korumal d r. Günümüzde bu özelliklerin tümüne
sahip pozitif inotropik ilaç bulunmamaktad r. Kalsiyum duyarl la(t r c ilaç grubunun üyesi
olan levosimendan bu amaçla ümit vadeden yeni bir ilaçt r (98).
Bu ilaçlar miyokardiyal oksijen tüketimini ve aritmiye yatk nl
artt rmadan kardiyak
kontraktiliteyi artt r r. Bu etkiyi, hücre içi kalsiyum miktar n artt rmadan miyofilamentlerin
kalsiyum iyonuna kar( duyarl l
pimobendan,
deneme
n artt rarak yapar (Pekil 1). Bu grupta levosimendan,
a(amas nda
olan
MCI-154,
bulunmaktad r. Troponin-C’nin kalsiyuma duyarl l
EMD-53998
n
ve
EMD-57033
artt rma etkilerine ra men,
levosimendan d ( ndaki ajanlar n tedavi edici dozlar nda fosfodiesteraz enzimi inhibe edici
etkileri de mevcuttur. Levosimendan’ n bu enzime etkisi, tedavi dozunun üstündeki dozlarda
görülür (99). Bu ajanlar n kalbin kas lma fazlar na etkileri homojen de ildir. Levosimendan
d ( ndaki ajanlar sistolik ve diyastolik kan bas nc üzerine etki eder ve relaksasyon dönemini
inhibe eder.
Levosimendan ve pimobendan günümüzde klinik kullan mda bulunan KD ’d r.
Pimobendan sadece Japonya’da onaylanm (t r. KY’de bu ajanlar n kullan m ile egzersiz
kapasitesinde iyile(me
olmas na ra men,
klinik
olarak
de i(ik
durumlar ortaya
ç kabilmektedir. Pimobendan ile yap lan bir çal (mada pimobendan 1,25-2,5 mgx2/gün
kullan m ile hemodinamik yarar izlenmesine ra men, aritmi d ( nedenlerle ölüm s kl
nda
art ( izlenmi(tir (100). Bu sonuç, tedavi dozunda olu(an FDE inhibisyonuna ba lanm (t r.
Levosimendan: Levosimendan, etkinli i ve güvenilirli i gösterilmi( bir ajand r.
Avrupa’da akut dekompanse KY tedavisinde intravenöz kullan m için onay alm (t r.
a-) Farmakoloji: Levosimendan farmakolojik olarak kalsiyum duyarl la(t r c s n fta
bilinir. Pozitif inotrop ve vazodilatatördür. notropik etki kalsiyum duyarl l
n artt r c etkisi
ile olur. Ortamdaki kalsiyum konsantrasyonu ile orant l olarak, aktin-miyozin aras ndaki
kar( l kl ba lanmay düzenleyen troponin C’nin N-terminal k sm na ba lan r ve kalsiyuma
duyarl l
n
artt r r. Troponin C-kalsiyum bile(i inin kararl
olmas , troponin ve
tropomiyozin kompleksinde yap sal de i(ime neden olarak aktin bölgelerinin serbest
kalmas na, aktin-miyozin çapraz köprülerinin olu(umuna ve kontraksiyon art ( na neden olur.
Sistol süresince intrasellüler kalsiyum miktar en fazla oldu undan levosimendan bu
dönemde aktiftir. Bu nedenle diyastol s ras nda gev(emede bozulma meydana getirmez. Ek
olarak, ATP duyarl potasyum kanallar (K-ATP)’n açarak koroner, pulmoner ve sistemik
vazodilatasyon yapar. Bu etki ile potasyum de i(imi düzenlenir, miyokard n ön yükü ve ard
yükü azal r, koroner perfüzyon artar (101). Köpeklerde sol ön inen arterin deneysel olarak
t kanmas na ba l
olu(an infarkt alan n n, levosimendan verilmesiyle s n rland
18
gösterilmi(tir (102). Bu etki, K-ATP kanallar n bloke eden ilaçlarla engellenmi(tir. Yine
miyosit kültürleri üzerinde yap lan bir çal (mada, oksidatif strese ba l
apoptozis,
levosimendan ile engellenmi(tir (103).
b-) Farmakodinami: Levosimendan n kontraktiliteyi düzeltici etkisi doza ba ml d r.
Kontraktilite üzerine etki s ras nda enerji tüketimine yol açmaz. Dobutaminle kar( la(t r ld
bir çal (mada, levosimendan 0,3mcg/kg/dk dozunda %12 oran nda miyokardiyal oksijen
tüketimi art ( na neden olmu(, dobutamin 5mcg/kg/dk dozunda %58 oran nda art (a neden
olmu(tur
(104).
Ayr ca
iki
çal (mada,
BNP
ve
NT-proBNP
üzerine
etkileri
de erlendirilmi(tir (15,105). nfüzyon süresince ve infüzyon sonras 5. günde bu de erlerde
azalma tespit edilmi(tir. Yani miyokardiyal duvar gerilimi üzerine sürekli bir etki
göstermektedir.
c-) Farmakokinetik: ntravenöz ve oral levosimendan n farmakokinetik etkisi sa l kl
gönüllülerde ve KY olan hastalarda benzerdir. Levosimendan vücutta inaktif metaboliti olan
OR-1855 (amino fenilpridazinon)’na dönü(ür. Bu metabolit de N-asetilasyona u rayarak
aktif metabolit olan OR-1896’ya dönü(ür (106). OR-1896’n n metabolik etkileri ana bile(ik
ile ayn d r. Ana bile(i in yar lanma ömrü 0,9 saat iken, OR-1896’n n 81±37 saattir.
Karaci erden konjugasyona u rayarak 1/3’ü feçesle, 1/3’ü idrarla at l r. Ana bile(ik %95
proteinlere ba lan rken, OR-1896 %40 oran nda ba lan r. Levosimendan ve metabolitleri,
renal yetersizlikten etkilenmezler (106,107). Hepatik bozuklu un levosimendan üzerine
etkisi konusunda az bilgi mevcuttur. Hepatik sitokrom P 450 enzim sistemi ile etkile(im
konusunda yine çok az bilgi vard r. Sitokrom CYP3A4 enzim inhibitörleri ile yap lan
çal (mada etkile(im izlenmemi(tir (108).
d-) Yap lan Klinik Çal (malar: Akut dekompanse KY’de yap lan REVIVE I
(Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy) çal (mas bir
pilot çal (mad r (109). Plasebo ile levosimendan n tüm sonuçlar üzerine etkileri
kar( la(t r lm (t r. Sonuçta, plaseboya göre KY iyile(mesi levosimendan gurubunda daha
fazla ve KY kötüle(mesi ise daha az bulunmu(tur. Ancak bu sonuçlar istatistiksel anlaml l a
ula(mam (t r (%49’a kar( %33, p=0,2). LIDO (Levosimendan Infusion versus DObutamine)
çal (mas nda levosimendan dobutamin ile kar( la(t r lm (t r (4). Birincil son noktada
kardiyak at m hacmi ve pulmoner kapiller kama bas nc üzerine etkileri, ikincil son noktada
ise mortalite üzerine etkileri de erlendirilmi(tir. Levosimendan n dobutamine göre, kardiyak
at m hacmi, pulmoner kapiller uç bas nc , uzun ve k sa dönem hayatta kalma üzerine üstün
sonuçlar
gösterilmi(tir.
Yap lan
alt
grup
19
analizlerinde
beta-bloker
alan
grupta
levosimendan n etkisinde art ( izlenmi(tir. Bu çal (ma hasta say s dü(üklü ü ve plasebo
grubu içermemesi bak m ndan eksik bir çal (mayd . Daha sonra yap lan CASINO (CAlcium
Sensitizer or Inotrope or NOne in Low Output Heart Failure) çal (mas nda levosimendan,
dobutamin ve plasebo ile kar( la(t r lm ( ve birincil son nokta olarak ölüm ve KY
kötüle(mesi
nedeniyle
hastaneye
yat (
birlikte
de erlendirilmi(tir
(110).
Sonuçta
levosimendan, sonuçlar üzerine di er gruplardan daha üstün bulunmas nedeniyle çal (ma
erken sonland r lm (t r. RUSSLAN (Randomized Study on Safety and Effectiveness of
Levosimendan in Patients with Left Ventricular Failure After an Acute Myocardial Infarct)
çal (mas , levosimendan n akut MI’de kullan m ile ilgili yap lan bir çal (mad r (13). MI
sonras ilk 5 gün içinde sol ventrikül yetmezli i geli(en hastalarda, levosimendan n 4 de i(ik
dozu ve plasebo kar( la(t r lm (t r. Birincil son noktada 6 saat içinde ciddi iskemi ve
hipotansiyon geli(imi, ikincil son noktada 24 saat içinde ölüm, KY’de kötüle(me ve 180
günde ölüm de erlendirilmi(tir. skemi ve hipotansiyon geli(imi, plasebo ile levosimendan n
de i(en dozlar aras nda farkl bulunmam (t r. Ancak yüksek dozda (24mcg/kg/dk bolus ve
0,4mcg/kg/dk idame) daha fazla iskemi ve hipotansiyon izlenmi(tir (p=0,054). lk 24 saatte
ölüm ve KY kötüle(mesi levosimendan grubunda daha az bulunmu(tur. Levosimendan
grubunda 14 gün içinde ölüm daha azd ancak 180 gün içinde fark izlenmemi(tir.
Semptomlar üzerine etki levosimendan ve plasebo grubunda farkl de ildi. Buradan da
levosimendan n k sa dönemde semptomlar düzeltmedi i, uzun dönemde de sonuçlar üzerine
yararl etki göstermedi i sonucu ç kar lm (t r. Ancak bu çal (mada çe(itli dozlarda uygulanan
bolus ve idame dozlar n n güvenli oldu u bulunmu(tur.
Yan etki konusunda yap lan çal (malar incelendi inde, levosimendan n en s k görülen
yan etkilerinin ba( a r s (%5), hipotansiyon (%1-10), sersemlik (%1-10) ve bulant (%1-10)
oldu u görülmü(tür. Kalp h z üzerine etkisi doza ba l d r ve yüksektir (4,13,111-112). Bu
durum koroner arter hastalar nda kullan m s ras nda önem kazan r. Ancak LIDO ve
RUSSLAN çal (malar nda, iskemik kalp hastalar nda iyi sonuçlar izlenmi(, iskemik olay
s kl
n n plasebo ile ayn , dobutaminden az oldu u görülmü(tür (4,13). RUSSLAN
çal (mas nda levosimendan grubunda angina, ST elevasyonu veya depresyonu %5-8
oran nda, plasebo grubunda %3,9 oran nda izlenmi(tir (p>0,05) (13). LIDO çal (mas nda ise
dobutamin grubunda %7 oran nda angina, gö üs a r s
veya miyokardiyal iskemi
görülmü(ken, levosimendan grubunda hiç görülmemi(tir. Aritmi s kl
çal (malar
incelendi inde plasebo ile e(it, dobutaminden daha azd r (4). Torsade de pointe (eklinde
aritmi izlenmemi(tir. Düzeltilmi( QT mesafesinin, levosimendan infüzyonu süresince art
izlenmi(tir (113). KY’de kullan lan ilaçlardan ADE , beta blokerler ve nitratlar n pozitif
20
inotropik etki üzerine etki göstermezler. Ancak uzun etkili nitratlar, hipotansiyon ve ta(ikardi
geli(imini kolayla(t r r. Plasebo kontrollü bir çal (mada sadece levosimendan ve birlikte oral
20 mg izosorbit mononitrat alan hastalara, ortostatik test yap lm ( ve levosimendan ve
birlikte nitrat alan gurupta kan bas nc ve kalp h z de i(ikli i daha fazla izlenmi(tir (114).
Bu çal (malarda tart (ma konusu olan baz durumlar mevcuttur. Mesela, LIDO ve
RUSSLAN çal (malar nda, mortalite geriye dönük olarak de erlendirilmi(tir. Bu nedenle
SURVIVE (Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need of Intravenous Inotropic
Support) çal (mas tasarlanm (t r (115). Bu çal (mada EF<%30 olan akut dekompanse KY’li
700 hasta al nacak, levosimendan ve dobutaminin 24 saatlik infüzyonunun 180 günlük
mortalite üzerine etkisi ileriye dönük de erlendirilecektir. REVIVE I çal (mas n n hasta
say s az olmas nedeniyle, hasta say s artt r larak REVIVE II çal (mas tasarlanm (t r (115).
Ayr ca bu çal (mada uzun süren hastanede yat ( n farmakoekonomik incelemesi de
yap lacakt r. SURVIVE ve REVIVE II çal (malar n n ön sonuçlar aç klanm (t r. Buna göre
SURVIVE çal (mas nda levosimendan grubunda mortalite dobutamine k yasla daha iyi
bulunmu( ancak bu sonuçlar istatistiksel anlam kazanmam (t r. REVIVE II’de ise
levosimendan klinik iyile(me aç s ndan daha üstün bulunmu( ancak 90 günlük mortalite
levosimendan grubunda istatiktiksel olarak anlaml olmamakla birlikte daha fazla izlenmi(tir
(115). Levosimendan’ n kardiyojenik (ok durumunda kullan m ile ilgili deneyim çok
s n rl d r. Bir çal (mada dü(ük kardiyak outputlu ve dü(ük tansiyonlu 40 hasta üzerinde
dobutamin ve levosimendan incelenmi(tir (116). Levosimendan, ortalama arter bas nc n ,
idrar ç k ( n artt rm (, kalp h z n , hastanede kal ( süresini ve hastane içi ölüm s kl
n
azaltm (t r.
Levosimendan 0,05-0,1 mcg/kg/dk sürekli infüzyon olarak ba(lan r. MI sonras akut
KY gibi h zl etki beklenildi i durumlarda 6-24 mcg/kg/dk dozunda 10 dk yükleme
yap labilir.
nfüzyon 0,2 mcg/kg/dk art (larla ayarlanabilir.
nfüzyon süresi yap lan
çal (malarda 24 saattir. Karaci er veya böbrek yetersizli inde doz ayarlanmas na gerek
yoktur. Ancak bu organlar n ciddi yetersizliklerinde kullan lmamas önerilmektedir. nfüzyon
s ras nda yüksek riskli hastalar n invaziv hemodinamik ve sürekli elektrokardiyografik
izlemleri gerekmektedir.
Levosimendan (iddetli hipotansiyonu olmayan sistolik disfonksiyonun neden oldu u,
semptomatik, dü(ük kardiyak at m hacimli KY hastalar nda kullan l r. Bu amaçla kullan m
AKD’nin önerilerine göre s n f 2a ve kan t düzeyi B’dir (5).
21
GEREÇ VE YÖNTEMLER
Trakya Üniversitesi T p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal ’nda 01 Haziran 2005 ile
31 Ocak 2007 tarihleri aras nda yatarak tedavi gören, 46 dilate kardiyomiyopatili hasta
çal (ma grubunu olu(turdu. Bu çal (ma (11.08.2005 tarih, 2005/095 protokol numaral belge)
Trakya Üniversitesi T p Fakültesi Etik Kurulu taraf ndan onayland . Tüm hastalara “hasta
onam formu” doldurtularak yaz l izin al nd .
Çal$@maya al$nma gereklilikleri :
1. NYKC s n f 3 veya 4 KY’nin varl
,
2. Ekokardiyografide sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun düzenlenmi( Simpson
yöntemi ile %35’ n alt nda olmas ,
3. Geleneksel KY tedavisi ile (ikayetlerin gerilememesi,
4. Çal (maya kat l m n kabul edilmesi,
Çal$@maya al$namama durumlar$ :
1. Önceki 2 hafta içinde karars z angina veya miyokard infarktüsü geçirenler,
2. Obstrüktif kardiyomyopati veya düzeltilmemi( darl k yap c kapak hastal
na
sahip olanlar,
3. Semptomatik birincil akci er hastal
na sahip olanlar,
4. Sistolik kan bas nc < 80 mmHg veya > 200 mmHg, istirahat kalp h z >115/dak.
olanlar,
5.
mmünsupresif ilaç kullananlar,
6. Kreatinin > 2,5 mg/dL, aspartat aminotransferaz ve
alanin aminotransferaz
de erleri normal de erinin iki kat artm (, serum potasyum düzeyi <3,5 veya >5,5 mmol/dL
olanlar,
22
7. Akut ve kronik infeksiyöz ve inflamatuar hastal a sahip hastalar çal (ma d (
b rak ld .
Ön de erlendirme özelliklerine uyan hastalar rastgele yöntemle al nd ve anemisi olan
(n=23) ve anemisi olmayan (n=23) olmak üzere iki gruba ayr ld . Tüm hastalar n ya(,
cinsiyet, koroner arter hastal
öyküsü, Hipertansiyon, diabetes mellitus, kulland klar
ilaçlar, NYKC’ne göre KY s n f , kan bas nc , kalp h z , elektrokardiyografi ile ilgili bilgiler
kaydedildi. Hastalar n anemik olarak de erlendirilmeleri için kan Hb de eri, Dünya Sa l k
Örgütü’ne göre erkeklerde < 13g/dl, kad nlarda < 12g/dl olarak al nd . Her iki gruba da beta
bloker, ADE , furosemid ve spiranolaktondan olu(an geleneksel tedaviye ilave olarak
levosimendan intravenöz yoldan infüzyon (eklinde, 0,1 mcg/kg/dk dozunda 24 saat boyunca
uyguland . Levosimendan infüzyonu süresince, infüzyonun durdurulmas n
azalt lmas n gerektirecek bir durum olmad
veya doz
ve ölüm gözlenmedi i için, çal (ma anemisi
olan gruptan 23, anemisi olmayan gruptan da 23 hasta ile tamamland .
Kan Analizi
Her hastadan, levosimendan uygulama öncesi ve 24 saatlik infüzyon bitiminden
hemen sonra olmak üzere, iki kere kan TNF-alfa, NT-proBNP ve MMP-1 düzeylerine
bak lmak üzere kan örne i al nd . Kan örnekleri 2500 devirde 10 dakika santifrüj edilerek, 80 santigrad derecede sakland . Derin dondurucuda bulunan kanlar çal (ma sonunda TNFalfa (Human TNF-alfa ELISA, Diaclone, Besançon, France), NT-proBNP (BNP
FRAGMENT EIA, Biomedica, Wien) ve MMP-1 (Human pro-MMP-1, R&D Systems,
Minneapolis) düzeylerine bak lmak üzere Trakya Üniversitesi T p Fakültesi Hematoloji
Laboratuvar ’nda Microplate Reader MPR A4
cihaz
ile ELISA (enzyme-linked
immunosorbent assay) yöntemi kullan larak çal ( ld .
Ekokardiyografi
Hastalar n hepsine Trakya Üniversitesi T p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal
Ekokardiyografi Laboratuvar ’nda ekokardiyografi aleti (Vivid 3 Pro, GE Medical Systems,
Milwaukee, Winconsin) ile transtorasik ekokardiyografi incelemesi yap ld .
nceleme,
hastalar n çal (maya al naca n bilmeyen inceleyici taraf ndan gerçekle(tirildi. Sol ventrikül
ejeksiyon fraksiyonu ve sol ventrikül boyutlar , M-mod ve düzenlenmi( Simpson
yöntemleriyle de erlendirildi.
23
statistiksel DeCerlendirme
statistiksel de erlendirme, Trakya Üniversitesi T p Fakültesi Biyoistatistik Anabilim
Dal ’nda Minitab INC (Lisans No: wcp 1331.00197) program ile yap ld . De i(kenlerin
normal da l ma uygunlu u Kolmogorov – Smirnov tek örneklem testi ile de erlendirildi.
De i(kenlerin hiçbirisi (TNF-alfa, NT-proBNP, MMP-1) normal da l m göstermedi i için
kar( la(t rmalarda Mann Whitney U testi
ve Wilcoxon T testi kullan ld . E( gruplar n
kar( la(t rmalar nda Wilcoxon T testi, ba ms z gruplar n kar( la(t rmalar nda Mann Whitney
U testi kullan ld . simsel de i(kenler için ise Ki kare testi uyguland . P<0.05 de eri
istatistiksel olarak anlaml kabul edildi.
24
BULGULAR
Çal (maya 23 anemisi olan, 23 anemisi olmayan olmak üzere toplam 46 hasta al nd .
Anemisi olan grupta ortalama hemoglobin de eri 11,1±1 g/dl, anemisi olmayan grupta
ortalama hemoglobin de eri 13,5±1 g/dl idi. Her iki grubun çal (ma öncesi demografik
özellikleri ve laboratuar de erleri Tablo 3’te gösterilmi(tir. Tablo 4’te anemisi olan ve
olmayan gruplar n kan de erleri ve fonksiyonel kapasiteleri, tedavi öncesi ve sonras
kar( la(t r lm (t r. Tablo 5’te her iki grubun tedavi sonras kan de erleri ve fonksiyonel
kapasiteleri kar( la(t r lm (t r.Her iki grubun çal (ma öncesi sol ventrikül sistolik
fonksiyonlar transtorasik ekokardiyografi ile düzenlenmi( Simpson yöntemi kullan larak
de erlendirildi. Sistolik fonksiyonun bir göstergesi olan sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu
anemisi olan grupta ortalama %26,8±5,4 iken
anemisi olmayan grupta %24,6±5,9 idi
(p=0.206).
Anemisi olan grupta NT-proBNP düzeyi ortalama 11,8±8,4 pmol/ml, TNF-alfa
düzeyi ortalama 4,3±20 ng/ml, MMP-1 düzeyi ortalama 3,7±2,3 ng/ml olup, anemisi
olmayan grupta NT-proBNP düzeyi ortalama 10,1±5,0 pmol/ml, TNF-alfa düzeyi ortalama
4,5±21 ng/ml, MMP-1 düzeyi ortalama 3,6±2,9 ng/ml olarak saptand . Her iki gurup aras nda
anlaml fark
tespit edilmedi (p>0.05). Ancak NT-proBNP düzeyinde her iki grupta
istatistiksel olarak anlams z olsa da azalma izlendi (Pekil 2,3). Levosimendan infüzyonu
boyunca iki grupta da hipotansiyon geli(medi. Anemisi olan 2 (%8) hastada, anemisi
olmayan 1 (%4) hastada infüzyon s ras nda ventriküler ta(ikardi geli(ti (p=0.255). Anemisi
olan gruptan 4 (%17) hastada, anemisi olmayan gruptan 2(%8) hastada hastanede yatt
dönemde ölüm gözlendi (p=0.142).
25
Tablo 3. Anemisi olan ve olmayan gruplar$n çal$@ma öncesi karakteristik özellikleri ve
laboratuar deCerleri
Parametre
Anemisi olan Anemisi olmayan
p
(n=23)
(n=23)
Ya( ( Y l )
64,5±14,3
65,3±11,8
0,841**
Erkek / Kad n (n, %)
20(86)/3(14)
13(56)/10(44)
0,024**
skemik DKMP (n, %)
14(60)
10(44)
0,238**
Non - skemik DKMP (n, %)
9(40)
13(56)
0,542**
Hipertansiyon (n, %)
13(56)
13(56)
0,862**
Diabetes Mellitus (n, %)
8(34)
7(30)
0,853**
Sistolik KB (mmHg)
98,2 ±11,5
104,7±8,4
0,034**
Diyastolik KB (mmHg)
64,1±7,1
70±8,5
0,015**
Kalp H z ( vuru/dk )
95±13
92±13
0,389**
NYKC s n f 3 (n, %)
9(39)
10(43)
0,765**
NYKC s n f 4 (n, %)
14(61)
13(57)
0,362**
Af ritmi (n, %)
8(34)
9(39)
0.760**
TNF-alfa (ng/ml)
4,3±20
4,5±21
0,301*
NT-pro BNP (pmol/ml)
11,8±8,4
10,1±5,0
0,435*
MMP-1 (ng/ml)
3,7±2,3
3,6±2,9
0,973*
149,7±68,3
146,4±42,7
0,847**
Ekokardiyografik LVESV (ml)
ölçümler
LVEDV (ml)
202,3±84
192,0±47,9
0,620**
SVEF (%)
26,8±5,4
24,6±5,9
0,206**
Beta bloker (n, %)
19(82)
14(60)
0,189**
ADE (n, %)
13(56)
15(65)
0,763**
laç kullan m
Furosemid (n, %)
22(95)
18(78)
0,187**
Spiranolakton (n, %)
16(69)
13(56)
0,542**
Digoksin (n, %)
9(39)
12(52)
0,554**
DKMP: dilate kardiyomiyopati, KB: kan bas nc , NYKC: New York Kalp Cemiyeti, TNF-alfa: tümör
nekrotizan faktör alfa, NT-proBNP: amino terminal pro beyin natriüretik peptit, MMP: matriks
metalloproteinaz, SVEF: sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu, SVSSH: sol ventrikül sistol sonu hacmi, SVDSH:
sol ventrikül diyastol sonu hacmi, ADE : anjiyotensin dönü(türücü enzim inhibitörü, Af: atriyal fibrilasyon
(*Mann Whitney U testi ve **Ki kare testi)
Tablo 4. Anemisi olan ve olmayan gruplarda, kan parmetreleri ve fonksiyonel
kapasitenin, tedavi öncesi ve sonras$ kar@$la@t$r$lmas$
Parametre
Anemisi olan
Anemisi olmayan
Tedavi
Tedavi
p
Tedavi
Tedavi
p
öncesi
sonras$
öncesi
sonras$
TNF-alfa (ng/ml)
4,3±20
4,8±18
0,273
4,5±21
5,0±26
0,172
NT-proBNP (pmol/ml) 11,8±8,
9,1±6,1
0,068
10,1±5,0
9,6±7,6
0,520
4
MMP-1 (ng/ml)
3,7±2,3
3,8±2,7
0,639
3,6±2,9
3,4±2,9
0,852
NYKC s n f 2 (n)
0
6
0
5
0,001
0,001
NYKC s n f 3 (n)
9
13
10
11
NYKC s n f 4 (n)
14
4
13
7
NYKC: New York Kalp Cemiyeti, TNF-alfa: tümör nekrotizan faktör alfa, NT-proBNP: amino terminal pro
beyin natriüretik peptit, MMP: matriks metalloproteinaz.
26
Tablo 5. Anemisi olan ve olmayan gruplar$n çal$@ma sonras$ kan parametreleri ve
fonksiyonel kapasitelerinin kar@$la@t$r$lmas$
Parametre
Anemisi olan
Anemisi
p
olmayan
TNF-alfa (ng/ml)
4,8±18
5,0±26
0,547
NT-pro BNP (pmol/ml)
9,1±6,1
9,6±7,6
0,890
MMP-1 (ng/ml)
3,8±2,7
3,4±2,9
0,507
NYKC s n f 2 (n)
6
5
0,850
NYKC s n f 3 (n)
13
11
NYKC s n f 4 (n)
4
7
NYKC: New York Kalp Cemiyeti, TNF-alfa: tümör nekrotizan faktör alfa, NT-proBNP: amino terminal pro
beyin natriüretik peptit, MMP: matriks metalloproteinaz.
NT-pro BNP düzeyleri (pmol/ml)
25
20
15
Tedavi öncesi NTpro BNP
10
Tedavi sonras NTpro BNP
5
0
Anemisi olanlar
,ekil 2. Anemisi olan grupta, tedavi öncesi ve sonras$ NT-proBNP düzeyi
NT-pro BNP düzeyleri (pmol/ml)
20
18
16
14
Tedavi öncesi NTpro BNP
12
10
Tedavi sonras NTpro BNP
8
6
4
2
0
Anemisi olmayanlar
27
,ekil 3. Anemisi olmayan grupta, tedavi öncesi ve sonras$ NT-proBNP düzeyi
Çal (man n ba( nda anemisi olmayan gruptaki 23 hastan n 10’u (%44) s n f 3,
13’ü(%56) s n f 4 KY’nde iken çal (ma sonunda 5’i (%22) s n f 2, 11’i (%48) s n f 3, 7’si
(%30) s n f 4 KY’nde idi (p=0.001). Anemisi olan grupta 23 hastan n 9’u (%40) s n f 3, 14‘ü
(%60) s n f 4 KY’ne sahipken, çal (ma sonunda 6’s (%27) s n f 2, 13’ü (%56) s n f 3, 4’ü
(%17) s n f 4 KY’ne sahipti (p=0.001) (Pekil 4 ve Pekil 5).
Çal (maya al nan hastalar n de erleri Tablo 6’da özetlenmi(tir.
14
Tedavi öncesi
NYKC s n f 3
Tedavi öncesi
NYKC s n f 4
12
Hasta say s
10
8
Tedavi sonras
NYKC s n f 2
6
4
Tedavi sonras
NYKC s n f 3
2
Tedavi sonras
NYKC s n f 4
0
Anemisi olmayanlar
,ekil 4. Anemisi olmayan grupta, tedavi öncesi ve sonras$ fonksiyonel
kapasite
16
14
Tedavi öncesi
NYKC s n f 3
Tedavi öncesi
NYKC s n f 4
Hasta say s
12
10
Tedavi sonras
NYKC s n f 2
8
6
Tedavi sonras
NYKC s n f 3
4
Tedavi sonras
NYKC s n f 4
2
0
Anemisi olanlar
,ekil 5. Anemisi olan grupta, tedavi öncesi ve sonras$ fonksiyonel kapasite
28
Tablo 6. Çal$@maya al$nan hastalar$n deCerleri
No
sim
Cinsi
Ya@(y$l)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
RK
NH
RY
KD
SD
HS
SA
Ö
FA
ST
MT
KK
NÖ
HE
ZT
NB
PR
HY
HT
HH
MT
ZP
RB
Y
PU
K
FB
MF
MT
TF
D
NK
HP
KD
HK
B
CT
RY
DS
FS
B
BU
MÇ
TT
Ö
EA
E
K
K
E
E
E
E
E
K
K
E
E
E
E
K
K
K
E
E
K
E
E
E
E
K
E
E
E
E
K
K
E
K
E
E
E
E
K
E
K
E
E
E
E
E
E
67
65
69
38
71
75
53
64
66
75
66
56
75
73
78
70
66
75
68
72
76
78
80
43
76
48
27
73
76
58
79
46
70
57
78
68
76
69
40
46
68
84
70
52
57
49
SKB
(mmHg)
90
100
100
90
100
90
90
110
110
100
110
80
110
110
80
110
110
90
90
110
110
110
90
120
110
90
90
90
110
110
110
110
110
110
110
90
110
100
80
110
110
110
100
110
90
100
DKB
(mmHg)
60
70
60
60
70
50
60
70
70
60
70
65
70
70
50
70
70
70
60
90
70
70
70
80
70
60
50
60
70
70
70
70
70
60
70
50
70
60
60
80
70
70
80
70
70
80
KH
(vuru/dk)
111
70
70
112
102
88
90
105
100
110
90
100
90
90
90
90
80
85
98
80
92
75
110
110
110
65
80
98
92
72
105
110
80
110
110
105
101
80
90
110
80
92
96
110
90
100
SVSSH
(ml)
155
152
79
126
134
266
152
90
167
136
128
344
68
126
125
126
156
212
184
85
181
250
116
157
92
145
231
145
181
138
160
108
110
78
87
214
95
203
66
86
123
144
196
166
194
135
SVDSH
(ml)
213
210
114
161
171
313
207
150
193
188
184
442
106
163
160
182
214
285
242
120
218
300
179
192
145
183
349
183
218
180
220
143
145
110
115
274
151
285
113
125
175
174
223
224
249
172
SVEF
(%)
29
23
32
22
23
15
26
35
18
28
30
22
32
22
27
30
30
25
25
32
17
32
32
20
32
19
32
20
17
21
35
27
27
27
24
20
35
27
35
27
30
20
15
24
20
20
SKB: sistolik kan bas nc , DKB: diyastolik kan bas nc , KH: kalp h z , SVSSH: sol ventrikül sistol sonu
hacmi, SVDSH: sol ventrikül diyastol sonu hacmi.
29
Tablo 6 (devam). Çal$@maya al$nan hastalar$n deCerleri
No
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
S$n$f
Ö
4
3
4
4
4
4
4
3
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
3
3
3
3
3
3
3
4
4
3
4
4
3
4
3
3
4
4
3
3
4
3
4
4
3
3
3
S
3
3
4
3
3
4
4
3
4
3
4
4
3
3
3
4
4
4
4
3
2
2
3
3
3
3
3
3
2
3
4
2
3
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
2
2
2
TNF-alfa(ng/ml)
Ö
S
,00
,00
,00
,00
,00
,00
,00
,00
,00
,00
,00
,00
,00
,00
,00
209,4
,00
,00
,00
,00
,00
,00
,00
55,7
,00
55,0
,00
,00
,00
,00
,00
,00
,00
,00
,00
,00
,00
,00
,00
,00
,00
24,4
,00
,00
,00
,00
,00
,00
,00
,00
,00
,00
,00
,00
96,3
26,3
,00
73,8
,00
46,3
,00
,00
,00
,00
,10
68,2
,00
,00
,00
,00
,00
19,4
,00
5,7
,00
73,8
,00
,00
,00
,00
,00
,00
,00
,00
,00
,00
,00
41,9
,00
39,4
,00
60,7
NT-proBNP (pmol/ml)
Ö
S
14,88
9,00
7,18
4,15
6,23
6,62
8,74
9,28
5,43
8,20
17,05
36,72
4,30
8,43
10,35
4,40
14,47
9,78
6,12
3,71
13,41
8,38
13,47
6,79
10,09
6,70
12,18
8,65
6,92
11,03
4,10
6,36
7,39
11,79
14,08
5,74
34,36
7,49
6,52
4,78
9,41
5,81
5,43
4,41
5,40
4,40
10,91
11,25
6,38
7,02
2,91
5,62
12,80
8,41
20,85
9,31
12,23
8,35
14,60
7,64
17,96
24,95
4,97
6,41
12,13
27,62
2,32
4,14
11,74
6,43
24,00
23,10
34,09
19,05
7,74
3,63
7,31
9,99
10,02
5,95
3,78
7,46
3,70
7,40
9,57
11,84
5,42
3,70
5,83
5,83
15,75
4,97
MMP-1 (ng/ml)
Ö
S
1,7
1,8
2,7
,9
2,5
2,9
6,7
4,0
5,5
3,6
2,1
2,1
,8
,2
2,4
1,6
1,2
2,3
1,9
5,6
3,5
2,0
6,8
3,2
1,9
3,2
7,2
2,6
1,4
,5
3,0
4,7
3,2
12,8
6,3
3,8
4,0
3,2
1,3
2,6
3,8
11,0
2,8
1,7
2,8
1,7
6,1
,9
3,6
5,2
2,1
2,1
4,9
6,0
4,8
5,6
4,3
6,7
11,4
2,6
10,4
8,1
2,9
1,5
7,7
5,8
1,2
,5
9,6
10,0
1,6
2,5
1,6
2,1
,5
1,3
1,9
2,1
3,9
,9
1,6
2,4
1,6
2,4
2,7
2,3
,7
3,4
2,5
6,7
4,1
4,7
TNF-alfa: tümör nekrotizan faktör alfa, NT-proBNP: amino terminal pro beyin natriüretik peptit,
MMP-1: matriks metalloproteinaz-1, Ö: önce, S: sonra.
30
TARTI,MA
Çal (mam zda, anemisi olan ve anemisi olmayan KY hastalar nda, levosimendan
tedavisinin TNF-alfa ve MMP-1 üzerine etkisinin olmad
n , NT-proBNP üzerine ise
azalt c etkisinin istatistiksel olarak anlams z oldu unu gördük. Ancak levosimendan
tedavisi, anemisi olan ve olmayan gruplarda ayn etkiyi göstermesi nedeniyle, anemisi olan
hastalarda etkisinin azalmad
n , yani doz ihtiyac n n artmad
n izledik. Her iki grupta
levosimendan tedavisinin, kan de erleri üzerine etkisi anlaml olmasa da, klinik olarak
NYKC’ne göre s n fland r lm ( fonksiyonel kapasite üzerine anlaml etkisini gördük.
Daha önceki çal (malarda dekompanse KY tedavisinde levosimendan tedavisinin
etkinli i hemodinamik, klinik ve nörohumoral de i(kenler de erlendirilerek gösterilmi(tir
(4,117). Ancak bu çal (malarda, anemisi olan hastalar, anemisi olmayan hastalarla
kar( la(t r lmam (t r. Dekompanse KY, kronik KY’nin herhangi bir nedenle daha da
kötüle(mesi veya akut durumu kötüle(tirici bir olayla hastada ani a r KY klini inin
geli(mesidir (17). Dekompanse KY tedavisinde amaç hastay klinik olarak kararl hale
getirmek, organ kanlanmas n sa lamak, dolum bas nc n yeterli düzeye getirmek ve k sa
dönemde hastan n kronik tedavisine geri dönmesini sa lamakt r. Levosimendan, iki yönlü
etki ile dekompanse KY hastalar n n kardiyovasküler fonksiyonunu ve kötüle(mi( organ
perfüzyonunu destekler. Miyokard kalsiyuma kar( duyarl la(t rarak miyofibril kas lmas n
güçlendirirken, hücre içi kalsiyum art ( yapmad
için miyokard oksijen gereksiniminde
art (, önemli kardiyak aritmiler, iskemi ve toleransa neden olmaz. ATP duyarl vasküler
potasyum kanallar nda aç lma yaparak hem arteriyel hem de venöz dola( mdaki
vazodilatasyona arac l k etti inden kardiyak ön yük ve art yükte dengeli dü(ü(lere yol
açmaktad r (118).
31
Sol ventrikül yetersizli i olan hastalarda anemi, mortalite için ba ms z bir risk
faktörüdür (29). Anemisi olan KY hastalar nda yap lan tedavi çal (malar nda, anemi tedavisi
ile KY tedavisi için gereken ilaç ihtiyac n n azald
izlenmi(tir (19). Yani anemi, KY için
gereken ilaç dozunda art (a, ilaca direnç geli(mesine neden olmaktad r. KY hastalar nda
anemi tedavisi, günümüzde belirsizli ini korumaktad r. Bu nedenle özellikle dekompanse
KY gibi acil tedavi gereken durumlarda kullan lan ilaçlar n, anemisi olan hastalarda
etkinli ini bilmek günlük uygulamada klinisyenlere kolayl k sa layabilir.
Kalp yetersizli i olan hastalarda proinflamatuar bir sitokin olan TNF-alfa’n n,
dola( mdaki düzeyinin artm ( oldu u 1990 y l nda bildirilmi(tir (83). O zamandan beri
KY’nin ileri evrelerinde TNF-alfa gibi proinflamatuar sitokinlerin anormal miyokardiyal
yap n n ve fonksiyonunun düzenlemesinde çok önemli rol oynayabileceklerine ili(kin bir çok
çal (ma ortaya ç km (t r. Sitokinlerin sol ventrikülün yeniden biçimlenmesine öncülük etme,
kontraktil disfonksiyona yol açma ve miyokardiyal beta adrenerjik reseptörlerin azalt lmas
gibi mekanizmalar yoluyla kardiyovasküler fonksiyonlar n de i(tirilmesine katk da
bulunduklar saptanm (t r (8). KY hastalar nda levosimendan tedavisinin TNF-alfa düzeyinde
azalma sa lad
gösterilmi(tir (14,105,119). Levosimendan tedavisinin bu antiinflamatuar
etkisi çe(itli mekanizmalarla aç klanm (t r. Bunlardan en önemlileri, kardiyak kalsiyum
metabolizmas üzerine etki sonucu kardiyak sitokin üretiminin azalmas ve periferal doku
perfüzyonunun düzelmesi ile kalp d ( sitokin üretiminin azalmas d r (14). Avgeropoulou ve
ark. (105)’n n yapt
çal (mada levosimendan tedavisi ile dobutamin tedavisinin inflamatuar
sitokinler üzerine etkileri incelenmi(tir. Sonuçta, her iki grupta tedavi öncesi ve sonras TNFalfa de erleri aras nda anlaml de i(iklik gözlenmemi(tir. Bu çal (mada bak lan BNP ve
interlökin-6 de erlerinde ise anlaml de i(iklik izlenmi(tir. Yine Parissis ve ark. (14)’n n
yapt
çal (mada levosimendan tedavisi, dobutamin tedavisi ve plasebo kar( la(t r lm (t r.
Bu çal (mada da levosimendan ve dobutamin gruplar aras nda tedavi öncesi ve sonras TNFalfa de erlerinde anlaml de i(iklik izlenmemi(tir. Ancak, plasebo grubunda bu de er
anlaml olarak daha yüksek izlenmi(tir. Çal (mam zda Parissis ve ark.’n n sonuçlar yla
uyumlu olarak, her iki grupta da tedavi öncesi ve sonras TNF-alfa de erleri aras nda anlaml
fark görmedik. Ayr ca her iki grupta da tedavi sonras , TNF-alfa de erlerinde art ( izledik.
Beyin NP ve NT-proBNP düzeyleri, KY’nin (iddeti ile ili(kilidir (69,70). Plazma
BNP ve/veya NT-proBNP düzeylerinin, hem akut hem de kronik KY’de, toplam mortalite,
kardiyovasküler mortalite ve KY’ne ba l hastanede yat (lar için ba ms z bir öngördürücü
oldu unu do rulayan çok say da kan t bulunmaktad r (71-79). BNP ve NT-proBNP ile
yönlendirilmi( tedavi, klinik karara göre yönlendirilmi( tedaviden üstün bulunmu(tur (10).
32
Levosimendan tedavisinin BNP ve NT-proBNP düzeylerinde azalma sa lad
daha önceki
çal (malarda gösterilmi(tir (15,16,105,119). Levosimendan tedavisinin BNP ve NT-proBNP
üzerine azalt c etkisi, diyastol sonu kardiyak duvar gerilimini azalt c etki göstermesi ile
ili(kili bulunmu(tur (15). Adamopoulos ve ark. (119)’n n yapt
çal (mada dobutamin ve
levosimendan tedavisinin NT-proBNP üzerine etkisi incelenmi(tir. Plasebo grubu da içeren
bu çal (man n sonucunda, dobutamin ve plasebo gruplar nda NT-proBNP de erlerinde
anlaml
de i(iklik görülmezken, levosimendan grubunda tedavi ile anlaml
izlenmi(tir. Biz çal (mam zda, iki grupta da tedavi öncesi ve sonras
düzeylerinde azalma olmas na ra men, bu azalman n anlaml olmad
azalma
NT-proBNP
n gördük.
Matriks metalloproteinaz ekstrasellüler matriks ile bazal membran komponentlerini
parçalama yetene ine sahip olan, doku yeniden yap lanmas gibi süreçlerde rol oynayan
enzim grubudur. MI sonras MMP aktivitesinde art ( tespit edilmi( ve MMP aktivitesinin
azalt lmas ile sol ventrikül dilatasyonunda azalma izlenmi(tir (52,120). Son zamanlarda
yap lan bir çal (mada, Tziakas ve ark. (121) levosimendan tedavisi ile kan MMP
seviyelerinde anlaml gerileme tespit etmi(lerdir. Bu çal (mada, MMP üzerindeki etki
levosimendan tedavisinin sol ventrikül duvar gerilimini azalt c
etkisi ve periferik
vazokonstrüksiyonu düzeltici etkisi ile ba da(t r lm (t r. Ayr ca proinflamatuar sitokinler
üzerine olan etkiden dolay , MMP üretimi azalmaktad r. Çal (mam zda anemisi olmayan
grupta tedavi sonras MMP-1 düzeyinde azalma izledik ancak anlaml düzeye ula(mad
n
gördük.
Çal (mam zda, her iki grupta da tedavi sonras , NYKC’ne göre belirlenen fonksiyonel
kapasitede anlaml düzelme izledik. Ancak bu düzelmenin, kan parametreleri ile paralellik
göstermedi ini gördük. Bunun nedenlerinden biri, levosimendan uygulamas s ras nda
yükleme dozu yap lmamas olabilir. Çünkü önceki çal (malarda hasta özelliklerinden
ba ms z olarak yükleme dozu uygulanm (t r. LIDO çal (mas nda 24 mcg/kg/dk yükleme
dozu, yine BNP, TNF-alfa ve MMP düzeyleri incelenen çal (malarda 6 mcg/kg/dk yükleme
dozu, 10 dk. süresince uygulanm (t r (4,14,15,110,119,121). Levosimendan tedavisinde
yükleme dozu, akut MI veya kardiyak cerrahi sonras dü(ük at ml durumlar gibi akut etki
istenilen hastalarda önerilmektedir. Biz, çal (mam zdaki hastalar n hepsinin kronik KY
zemininde dekompanse olmalar nedeniyle yükleme dozu kullanmad k.
Her iki grubun tedavi sonras de erleri kar( la(t r ld
zaman anlaml fark izlemedik.
Bu da gösteriyor ki, anemisi olan ve olmayan KY hastalar nda levosimendan tedavisi, farkl
etki göstermemektedir.
33
SONUÇLAR
Trakya Üniversitesi T p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal ’nda yapt
m z, anemik
ve anemik olmayan kalp yetersizlikli hastalarda levosimendan n proinflamatuar sitokinler,
BNP ve MMP-1 üzerine etkilerini inceledi imiz çal (mada a(a daki sonuçlara var ld :
1. Geleneksel KY tedavisine dirençli olan, NYKC’ne göre s n f 3 ve 4 KY’li, anemisi olan
ve anemisi olmayan hastalara uygulanan levosimendan tedavisinin, fonksiyonel kapasitede
iyile(me sa lad
n ve her iki grup aras nda etkinli inin farkl olmad
n saptad k.
2. Daha önceki çal (malarda levosimendan tedavisi ile izlenen TNF-alfa ve MMP
düzeylerindeki azalmay , çal (mam zda gözlemlemedik.
3. NT-proBNP düzeylerinde her iki grupta da tedavi ile azalmakla birlikte, istatistiksel
anlaml l a ula(mad
izledik.
4. Levosimendan tedavisinin, tahammül edilebilir yan etkileriyle, güvenli bir uygulama
oldu unu bir kere daha izledik.
34
ÖZET
Dekompanse kalp yetersizli i tedavisinde, geleneksel tedaviye eklenen levosimendan
tedavisinin, hemodinamik, klinik ve prognoz üzerine olumlu etkileri önceki çal (malarda
gösterilmi(tir. Ayr ca bu tedavi, kalp yetersizli inin özellikle son dönemlerinde kan düzeyleri
artan proinflamatuar sitokinler, NT-proBNP ve MMP’lerin düzeylerini de azaltmaktad r.
Kalp yetersizli i hastalar nda anemi, durumu kötüle(tirici bir patolojidir. Ancak yap lan
çal (malarda kalp yetersizli i hastalar nda anemi tedavisi konusunda bir görü( birli i
sa lanamam (t r. Çal (mamam zda, anemisi olan ve olmayan dekompanse kalp yetersizli i
hastalar nda levosimendan tedavisinin etkinli i kar( la(t r ld . Bunun için 23 anemisi olan ve
23 anemisi olmayan dekompanse kalp yetersizli i hastas na, geleneksel kalp yetersizli i
tedavisine eklenen levosimendan tedavisi, 24 saat süresince uyguland . Uygulama öncesi ve
sonras , serum TNF-alfa, NT-proBNP ve MMP-1 düzeyleri bak lmak üzere kan örnekleri
al nd . Sonuçta, anemisi olan ve olmayan hastalarda, tedavi öncesi ve sonras bak lan TNFalfa, NT-proBNP ve MMP-1 düzeyleri aras nda anlaml fark izlenmedi. Her iki grupta, tedavi
öncesi ve sonras de erler incelendi inde, TNF-alfa ve MMP-1 de erleri aras nda anlaml
fark izlenmedi. Ancak NT-proBNP düzeyleri, her iki grupta da tedavi sonras , tedavi
öncesine göre azald , ancak anlaml düzeye ula(mad . Her iki grupta tedavi öncesi ve sonras
fonsiyonel kapasitede anlaml düzelme görüldü. Bu çal (madan ç kan sonuçlara göre
levosimendan tedavisi, anemisi olan kalp yetersizli i hastalar nda, anemisi olmayan
hastalardaki gibi benzer etki göstermektedir. Fonksiyonel kapasitede de belirgin iyile(me
sa lamaktad r.
Anahtar Kelimeler: Dekompanse kalp yetersizli i, levosimendan, anemi, proinflamatuar
sitokinler, matriks metalloproteinaz, natriüretik peptitler.
35
THE EFFECT OF LEVOSIMENDAN ON PROINFLAMMATORY
MARKERS, BRAIN NATRIURETIC PEPTIDE, MATRIX
METALLOPROTEINASE-1 IN ANEMIC AND NONANEMIC
PATIENTS WITH HEART FAILURE
SUMMARY
In the previous studies it was shown that, in the treatment of decompansated heart
failure addition of levosimendan to traditional treatment has positive effects on
hemodynamic parameters, clinical status and prognosis. Also this treatment decraeses the
serum levels of proinflammatory markers, brain natriuretic peptide and matrix
metalloproteinases which increases in the end stage of heart failure. Although anemia makes
the situation worse in patients with heart failure, there is no consensus on the treatment of
anemia in these patients. In our study, we compared the efficacy of levosimendan treatment
in anemic and nonanemic patients with decompansated heart failure.Twenty three anemic
and twenty three nonanemic patients with decompansated heart failure were treated with
conventional heart failure treatment in which levosimendan infusion was added. Blood
samples were taken for TNF-alpha, NT-proBNP and MMP-1 before and after levosimendan
infusion. There was no significant difference in plasma TNF-alpha, NT-proBNP and MMP-1
levels were taken before and after levosimendan infusion. In both group NT-proBNP levels
were lower after levosimendan treatment, but this did not reach statistically significance.
Basides, there were improvoments in functional capacity. In conclusion, levosimendan
36
treatment showed similar effects in anemic and nonanemic patients with heart failure and
also yielded a significant improvement in functional capacity.
Keywords: Decompansated heart failure, levosimendan, anemia, proinflammatory cytokines,
matrix metalloproteinase, natriuretic peptides.
37
KAYNAKLAR
1. Massie BM, Shah NB. Evolving trends in the epidemiology factors of heart failure:
rationale for presentive strategies and comprehensive disease management. Am Heart
J 1997;33:703-12.
2. Stanek B. Optimising management of patients with advanced heart failure: the
importance of preventing progression. Drugs Aging 2000;16:87-106.
3. Figgitt DP, Gillies PS, Goa KL. Levosimendan. Drugs 2001;61(5):613-27.
4. Follath F, Cleland JG, Just H, Papp JG, Scholz H, Peuhkurinen K, et al. Efficacy and
safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output
heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial. Lancet 2002;
360(9328):196-202.
5. Nieminen MS, Bohm M, Cowie MR, Drexler H, Filippatos GS, Jondeau G, et al.
Executive summary of the guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart
failure: the Task Force on Acute Heart Failure of the European Society of Cardiology.
Eur Heart J 2005;26:384-416.
6. Silverberg DS, Wexler D, Iaina A. The importance of anemia and its correction in the
management of severe congestive heart failure. Eur J Heart Fail 2002;4:681-6.
7. Pagani FD, Baker LS, Hsi C, Knox M, Fink MP, Visner MS. Left ventricular systolic
and diastolic dysfunction after infusion of tumor necrosis factor-alfa in conscious dogs.
J Clin Invest 1992;90:389-98.
8. Desval A, Petersen NJ, Feldman AM, White BG, Mann DL. Cytokines and cytokine
receptors in advanced heart failure: An Analysis of the Cytokine Database from the
Vesnarinone Trial (VEST). Circulation 2001;103:2055-9.
38
9. Kruger S, Graf J, Kunz D, Stickel T, Hanrath P, Janssens U. Brain natriuretic peptide
levels predict functional capacity in patients with chronic heart failure. J Am Coll
Cardiol 2002;40(4):718-22.
10.Troughton RW, Frampton CM, Yandle TG, Espiner EA, Nicholls MG, Richards AM.
Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide
(N-BNP) concentrations. Lancet 2000;355(9210):1126-30.
11.Heymans S, Luttun A, Nuyens D, Theilmeier G, Creemers E, Moons L, et al. Inhibition
of plasminogen activators or matrix metalloproteinases prevent cardiac rupture but
impairs therapeutic angiogenesis and causes cardiac failure. Nat Med 1999;10:113542.
12.Ducharme A, Frantz S, Aikawa M, Rabkin E, Lindsey M, Rohde LE, et al. Targeted
deletion of matrix metalloproteinase-9 attenuates left ventricular enlargement and
collagen accumulation after experimental myocardial infarction. Invest 2000;106:5562.
13.Moiseyev VS, Poder P, Andrejevs N, Ruda MY, Golikov AP, Lazebnik LB, et al.
Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left
ventricular failure due to an acute myocardial infarction. A randomized, placebocontrolled, double-blind study (RUSSLAN). Eur Heart J 2002;23(18):1422-32.
14.Parissis JT, Adamopoulos S, Antoniades C, Kostakis G, Rigas A, Kyrzopoulos S, et al.
Effects of levosimendan on circulating pro-inflammatory cytokines and soluble
apoptosis mediators in patients with decompensated advanced heart failure. Am J
Cardiol 2004;93(10):1309-12.
15.Kyrzopoulos S, Adamopoulos S, Parissis JT, Rassias J, Kostakis G, Iliodromitis E, et
al. Levosimendan reduces plasma B-type natriuretic peptide and interleukin 6, and
improves central hemodynamics in severe heart failure patients. Int J Cardiol
2005;99(3):409-13.
16.Tziakas D, Chalikias G, Hatzinikolaou H, Stakos D, Lantzouraki A, Tentes I, et al.
Levosimendan reduced NT-proBNP and MMP-2 serum levels in patients with acute
decompensation of chronic heart failure. Cardiovasc Drugs Ther 2005;19(6):
399402.
17.Greenberg B, Borghi C, Perrone S. Pharmacotherapeutic approaches for
decompensated heart failure: a role for the calcium sensitiser, levosimendan? Eur J
Heart Fail 2003;5(1):13-21.
18.van der MP, Voors AA, Lipsic E, Smilde TD, van Gilst WH, Van Veldhuisen DJ.
Prognostic value of plasma erythropoietin on mortality in patients with chronic heart
failure. J Am Coll Cardiol 2004;44(1):63-7.
19.Silverberg DS, Wexler D, Blum M, Keren G, Sheps D, Leibovitch E, et al. The use of
subcutaneous erythropoietin and intravenous iron for the treatment of the anemia of
severe, resistant congestive heart failure improves cardiac and renal function and
functional cardiac class, and markedly reduces hospitalizations. J Am Coll Cardiol
2000;35(7):1737-44.
39
20.Packer M, Coats AJ, Fowler MB, Katus HA, Krum H, Mohacsi P, et al. Effect of
carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med
2001;344(22):1651-8.
21.Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, Martinez FA, Dickstein K, Camm AJ, et al. Effect
of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart
failure:
randomised
trial
the
Losartan
IHeart
Failure
Survival
Study ELITE II. Lancet 2000;355(9215)(1582):1587.
22.Maggioni AP, Anand I, Gottlieb SO, Latini R, Tognoni G, Cohn JN (Val-HeFT
investigators, Valsartan heart failure trial). Effects of valsartan on morbidity and
mortality in patients with heart failure not receiving angiotensin-converting enzyme
inhibitors. J Am Co11 Cardiol 2002;40(8)(1414):1421.
23.Bauer C, Kurtz A. Oxygen sensing in the kidney and its relation to erythropoietin
production. Annu Rev Physiol 1989;51:845-56.
24.Donnelly S. Why is erythropoietin made in the kidney? The kidney functions as a
critmeter. Am J Kidney Dis 2001;38:415-25.
25.Means RT Jr. Pathogenesis of the anemia of chronic disease: a cytokine-mediated
anemia. Stem Cells 1995;13:32-7.
26.Kalra PR, Anagnostopoulos C, Bolger AP, Coats AJ, Anker SD. The regulation and
measurement of plasma volume in heart failure. J Am Co11 Cardiol 2002;39: 1901-8.
27.Silagy CA, McNeil JJ, Donnan GA, Tonkin AM, Worsam B, Campion K. Adverse
effects of low-dose aspirin in a healthy elderly population. Clin Pharmacol Ther
1993;54:84-9.
28.Volpe M, Tritto C, Testa U, Rao MA, Martucci R, Mirante A, et al. Blood levels of
erythropoietin in congestive heart failure and correlation with clinical, hemodynamic,
and hormonal profiles. Am J Cardiol 1994;74:468-73.
29.Ezekowitz JA, McAlister FA, Armstrong PW. Anemia is common in heart failure and
is associated with poor outcomes: insights from a cohort of 12 065 patients with newonset heart failure. Circulation 2003;107(2):223-5.
30.Gagnon DR, Zhang TJ, Brand FN, Kannel WB. Hematocrit and the risk of
cardiovascular disease - the Framigham study: a 34-year follow-up. Am Heart J
1994;127:674-82.
31.Sorlie PD, Garcia-Palmieri MR, Costas R Jr, Havlik RJ. Hematocrit and risk of
coronary heart disease: the Puerto Rico Health Program. Am Heart J 1981;101: 45661.
32.Yasaka Y, Yamabe H, Yokoyama M. Dependence of peak oxygen uptake on oxygen
transport capacity in chronic heart failure: comparison of graded protocol and fixed
protocol. Int J Cardiol 1997;59:149-56.
33.McClellan WM, Flanders WD, Langston RD, Jurkovitz C, Presley R. Anemia and renal
insufficiency are independent risk factors for death among patients with congestive
40
heart failure admitted to community hospitals: a population-based study. J Am Soc
Nephrol 2002;13:1928-36.
34.Kosiborod M, Smith GL, Radford MJ, Foody JM, Krumholz HM. The prognostic
importance of anemia in patients with heart failure. Am J Med 2003;114(2):112-9.
35.Herzog CA, Muster HA, Li S, Collins AJ. Impact of congestive heart failure, chronic
kidney disease, and anemia on survival in the Medicare population. J Card Fail
2004;10(6):467-72.
36.Sanderson JE. Pathogenesis of oedema in chronic severe anaemia: studies of body
water and sodium, renal function, haemodynamic variables and plasma hormones. Br
Heart J 1994;71(5):490.
37.Hillege HL, Girbes ARJ, de Kam PJ, Boomsma F, de Zeeuw D, Charlesworth A, et al.
Renal function neuronal activation and survival in patients with chronic heart failure.
Circulation 2000;102:203-10.
38.Al-Ahmad A, Rand WM, Manjunath G, Konstam MA, Salem DN, Levey AS, et al.
Reduced kidney function and anemia as risk factors for mortality in patients with left
ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2001;38(4):955-62.
39.Horwich TB, Fonarow GC, Hamilton MA, MacLellan WR, Borenstein J. Anemia is
associated with worse symptoms, greater impairment in functional capacity and a
significant increase in mortality in patients with advanced heart failure. J Am Coll
Cardiol 2002;39(11):1780-6.
40.Welch HG, Meehan KR, Goodnough LT. Prudent strategies for elective red blood cell
transfusion. Ann Intern Med 1992;116:393-402.
41.Hebert PC, Wells G, Martin C, Tweeddale M, Marshall J, Blajchman M, et al. A
Canadian survey of transfusion practices in critically ill patients. Transfusion
Requirements in Critical Care Investigators and the Canadian Critical Care Trials
Group. Crit Care Med 1998;26(3):482-7.
42.Silverberg DS, Wexler D, Sheps D, Blum M, Keren G, Baruch R, et al. The effect of
correction of mild anemia in severe, resistant congestive heart failure using
subcutaneous erythropoietin and intravenous iron: a randomized controlled study. J Am
Coll Cardiol 2001;37(7):1775-80.
43.Mancini DM, Katz SD, Lang CC, LaManca J, Hudaihed A, Androne AS. Effect of
erythropoietin on exercise capacity in patients with moderate to severe chronic heart
failure. Circulation 2003;107(2):294-9.
44.Katz SD, Mancini D, Androne AS, Hryniewicz K. Treatment of anemia in patients with
chronic heart failure. J Card Fail 2004;10(1 Suppl):13-16.
45.Low-Friedrich I, Grutzmacher P, Marz W, Bergmann M, Schoeppe W. Therapy with
recombinant human erythropoietin reduces cardiac size and improves heart function in
chronic hemodialysis patients. Am J Nephrol 1991;11:54-60.
41
46.Masuda S, Nagao M, Sasaki R. Erythropoietic, neurotrophic, and angiogenic functions
of erythropoietin and regulation of erythropoietin production.
Int J Hematol
1999;70:1-6.
47.Macdougall IC. Darbepoetin alfa: a new therapeutic agent for renal anemia.
Int 2002;Suppl:55-61.
Kidney
48.Montfort I, Perez-Tamayo R. The distribution of collagenase in normal rat tissues. J
Histochem Cytochem 1975;23:910-20.
49.Cleutjens JPM, Kandala JC, Guarda E, Guntaka RV, Weber KT. Regulation of
collagen degradation in the rat myocardium after infarction. J Mol Cell Cardiol
1994;27:1281-92.
50.Tyagi SC, Kumar SG, Haas SJ, Reddy HK, Voelker DJ, Hayden MR, et al. Posttranscriptional regulation of extracellular regulation of extracellular matrix
metalloproteinase in human heart end-stage failure secondary to ischemic
cardiomyopathy. J Mol Cell Cardiol 1996;28:1415-28.
51.Herzog E, Gu A, Kohmoto T, Burkhoff D, Hochman JS. Early activation of
metalloproteinases after experimental myocardial infarction occurs in infarct and noninfarct zones. Cardiovasc Pathol 1998;7:307-12.
52.Rohde LE, Ducharme A, Arroyo LH, Aikawa M, Sukhova GH, Lopez-Anaya A, et al.
Matrix metalloproteinase inhibition attenuates early left ventricular enlargement after
experimental myocardial infarction in mice. Circulation 1999;99:3063-70.
53.Clerico A, Emdin M. Diagnostic accuracy and prognostic relevance of the
measurement of cardiac natriuretic peptides: a review. Clin Chem 2004;50(1):33-50.
54.Levin ER, Gardner DG, Samson WK. Natriuretic peptides.
1998;339:321-8.
N Engl J Med
55.Moe GW. BNP in the diagnosis and risk stratification of heart failure. Heart Fail Monit
2005;4(4):116-22.
56.Pucci A, Wharton J, Arbustini E, Grasso M, Diegoli M, Needleman P, et al.
Localization of brain and atrial natriuretic peptide in human and porcine heart. Int J
Cardiol 1992;34:237-47.
57.Hama N, Itoh H, Shirakami G, Nakagawa O, Suga S, Ogawa Y, et al. Rapid ventricular
induction of brain natriuretic peptide gene expression in experimental acute myocardial
infarction. Circulation 1995;92(6):1558-64.
58.Woods RL. Cardioprotective functions of atrial natriuretic peptide and B-type
natriuretic peptide: a brief review. Clin Exp Pharmacol Physiol 2004;31(11):791-4.
59.Cao L, Gardner DG. Natriuretic peptides inhibit DNA synthesis in cardiac fibroblasts.
Hypertension 1995;25:227-34.
60.Itoh H, Pratt RE, Dzau VJ. Atrial natriuretic polypeptide inhibits hypertrophy of
vascular smooth muscle cells. J Clin Invest 1990;86:1690-7.
42
61.Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, Feldman AM, Francis GS, Ganiats TG, et al.
ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic
Heart Failure in the Adult - Summary Article: A Report of the American College of
Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing
Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart
Failure): Developed in Collaboration With the American College of Chest Physicians
and the International Society for Heart and Lung Transplantation: Endorsed by the
Heart Rhythm Society 110. Circulation 2005;112:1825-52.
62.Liu P, Arnold JM, Belenkie I, Demers C, Dorian P, Gianetti N, et al. The 2002/3
Canadian Cardiovascular Society consensus guideline update for the diagnosis and
management of heart failure. Can J Cardiol 2003;19:347-56.
63.Remme WJ, Swedberg K. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart
failure. Eur Heart J 2001;22:1527-60.
64.McCullough PA, Nowak RM, McCord J, Hollander JE, Herrmann HC, Steg PG, et al.
B-type natriuretic peptide and clinical judgment in emergency diagnosis of heart
failure: analysis from Breathing Not Properly (BNP) Multinational Study. Circulation
2002;106:416-22.
65.Malcolm JAO, Liu P, Demers C. Canadian Cardiovascular Society consensus
recommendations on heart failure 2006: diagnosis and management. Can J Cardiol
2006;22:23-45.
66.Bayes-Genis A, Santalo-Bel M, Zapico-Muniz E, Lopez L, Cotes C, Bellido J, et al. Nterminal probrain natriuretic peptide (NT-proBNP) in the emergency diagnosis and inhospital monitoring of patients with dyspnoea and ventricular dysfunction. Eur J Heart
Fail 2004;6(3):301-8.
67.Januzzi JL, Camargo CA, Anwaruddin S, Baggish AL, Chen AA, Krauser DG, et al.
The N-terminal Pro-BNP investigation of dyspnea in the emergency department
(PRIDE) study. Am J Cardiol 2005;95(8):948-54.
68.McKie PM, Burnett JC, Jr. B-type natriuretic peptide as a biomarker beyond heart
failure: speculations and opportunities. Mayo Clin Proc 2005;80(8):1029-36.
69.Jourdain P, Funck F, Bellorini M, Guillard N, Loiret J, Thebault B, et al. Bedside Btype natriuretic peptide and functional capacity in chronic heart failure. Eur J Heart Fail
2003;5(2):155-60.
70.Koglin J, Pehlivanli S, Schwaiblmair M, Vogeser M, Cremer P, vonScheidt W. Role of
brain natriuretic peptide in risk stratification of patients with congestive heart failure. J
Am Coll Cardiol 2001;38(7):1934-41.
71.Anand IS, Fisher LD, Chiang YT, Latini R, Masson S, Maggioni AP, et al. Changes in
brain natriuretic peptide and norepinephrine over time and mortality and morbidity in
the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Circulation 2003;107(9):1278-83.
72.Berger R, Stanek B, Frey B, Sturm B, Huelsmann M, Bergler-Klein J, et al. B-type
natriuretic peptides (BNP and PRO-BNP) predict longterm survival in patients with
advanced heart failure treated with atenolol. J Heart Lung Transplant 2001;20(2):251.
43
73.Cheng V, Kazanagra R, Garcia A, Lenert L, Krishnaswamy P, Gardetto N, et al. A
rapid bedside test for B-type peptide predicts treatment outcomes in patients admitted
for decompensated heart failure: a pilot study. J Am Coll Cardiol 2001;37(2):386-91.
74.Fisher C, Berry C, Blue L, Morton JJ, McMurray J. N-terminal pro B type natriuretic
peptide, but not the new putative cardiac hormone relaxin, predicts prognosis in
patients with chronic heart failure. Heart 2003;89(8):879-81.
75.Harrison A, Morrison LK, Krishnaswamy P, Kazanegra R, Clopton P, Dao Q, et al. Btype natriuretic peptide predicts future cardiac events in patients presenting to the
emergency department with dyspnea. Ann Emerg Med 2002;39(2):131-8.
76.Hartmann F, Packer M, Coats AJ, Fowler MB, Krum H, Mohacsi P, et al. NT-proBNP
in severe chronic heart failure: rationale, design and preliminary results of the
COPERNICUS NT-proBNP substudy. Eur J Heart Fail 2004;6:343-50.
77.Richards AM, Nicholls MG, Yandle TG, Frampton C, Espiner EA, Turner JG, et al.
Plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide and adrenomedullin: new
neurohormonal predictors of left ventricular function and prognosis after myocardial
infarction. Circulation 1998;97(19):1921-9.
78.Richards AM, Doughty R, Nicholls MG, MacMahon S, Sharpe N, Murphy J, et al.
Plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide and adrenomedullin: prognostic utility
and prediction of benefit from carvedilol in chronic ischemic left ventricular
dysfunction. Australia-New Zealand Heart Failure Group. J Am Coll Cardiol
2001;37(7):1781-7.
79.Gardner RS, Ozalp F, Murday AJ, Robb SD, McDonagh TA. N-terminal pro-brain
natriuretic peptide. A new gold standard in predicting mortality in patients with
advanced heart failure. Eur Heart J 2003;24(19):1735-43.
80.Jourdain P, Jondeau G, Funck F, Gueffet P, Le Helloco A, Donal E, et al. Benefit of
BNP plasma levels for optimising therapy: the Systolic Heart Failure Treatment
Supported by BNP Multicenter Randomized Trial (STARS-BNP) [abstract]. J Am Coll
Cardiol 2005;45:3A.
81.Carswell EA, Kassel RL, Green S, Fiore N, Williamson B. An endotoxin-induced
serum factor that causes necrosis of tumors. Proc Natl Acad Sci 1975;72:3666-70.
82.Tracey KJ, Vlassara H, Cerami A. Cachectin/tumor necrosis factor. Lancet
1989;1:1122-6.
83.Levine B, Kalman J, Mayer L, Fillit HM, Packer M. Elevated circulating levels of
tumor necrosis factor receptors in severe chronic heart failure. N Engl J Med
1990;323(4):236-41.
84.Bristow MR. Tumor necrosis factor-á and cardiomyopathy. Circulation 1998;97:13401.
85.Bryant D, Becker L, Richardson J, Shelton J, Franco F, Peshock R, et al. Cardiac
failure in transgenic mice with myocardial expression of tumor necrosis factor-á.
Circulation 1998;97:1375-81.
44
86.Siwik DA, Chang DLF, Colucci WS. Interleukin 1beta and tumor necrosis factor-alfa
decrease collagen synthesis and increase matrix metalloproteinase activity in cardiac
fibroblasts in vitro. Circulation Res 2000;86:1259-65.
87.Holubarsch C, Hasenfuss G, Just H, Alpert NR. Positive inotropism and myocardial
energetics: influence of beta reseptor agonist stimulation, phosphodiesterase inhibition
and oubain. Cardiovasc Res 1994;28:994.
88.Packer M, Gheorghiade M, Young JB, Costantini PJ, Adams KF, Cody RJ, et al.
Withdrawal of digoxin from patients with chronic heart failure treated with
angiotensin-converting inhibitors. RADIANCE Study. N Engl J Med 1993;329:1-7.
89.Uretsky BF, Young JB, Shahidi FE, Yellen LG, Harrison MC, Jolly MK, et al.
Randomized study assessing the effect of digoxin withdrawal in patients with mild to
moderate choronic congestive heart failure. Results of the PROVED trial. PROVED
Investigative Group. J Am Coll Cardiol 1993;22:955-62.
90.The Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in
patients with heart failure. N Engl J Med 1997;336:525.
91.Slatton ML, Irani WN, Hall SA, Marcoux LG, Page RL, Grayburg PA, et al. Does
digoxin provide additional hemodynamic and autonomic benefit at higher doses in
patients with mild to moderate heart failure and normal sinus rhythm? J Am Coll
Cardiol 1997;29:1206-13.
92.Swedberg K, Cleland J, Dargie H, Drexler H, Follath F, Komajda M, et al. Guidelines
for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update
2005) The task force for the diagnosis and treatment of the CHF of the European
Society of the Cardiology. Eur Heart J 2005;26(11):1115-40.
93.Earl GL, Fitzpatrick JT. Levosimendan: A novel inotropic agent for treatment of acute,
decompensated heart failure. Ann Pharmacother 2005;39:1888-96.
94.Bristow MR. Mechanism of action of beta blocking agents in heart failure. Am J
Cardiol 1997;80(11A):262-401.
95.The Xamaterol in Severe Heart Failure Study Group. Xamaterol in severe heart failure.
Lancet 1990;336:1-8.
96.Packer M, Carver JR, Rodeheffer RJ, Ivanhoe RJ, DiBianco R, Zeldis SM, et al. Effect
of milrinone on mortality in severe chronic heart failure: The Prospective Randomized
Milrinone Survival Evaluation (PROMISE). N Engl J Med 1991;325:1468-75.
97.Nony P, Boissel JP, Leizoroviç A, Hagh MC, Fareh S, De Breyne B. Evaluation of the
effect of phosphodiesterase inhibitors in mortality in chronic heart failure patients. Eur
J Clin Pharmacol 1994;46:191-200.
98.O uzhan A. Akut Kalp Yetersizli i. Türk Kardiyoloji Seminerleri 2005;5:619-25.
99.Perrone SV, Kaplinsky EJ. Calcium sensitizer agents: a new class of inotropic agents in
the treatment of decompensated heart failure. Int J Cardiol 2005;103(3):248-55.
45
100. Lubsen J, Just H, Hjalmarsson AC, La Framboise D, Remme WJ, Heinrich-Nols J, et
al. Effect of pimobendan on exercise capacity in patients with heart failure: main
results from
the Pimobendan in Congestive Heart Failure (PICO) trial. Heart
1996;76:223-31.
101. Nieminen MS, Akkila J, Hasenfuss G, Kleber FX, Lehtonen LA, Mitrovic V, et al.
Hemodynamic and neurohumoral effects of continuous infusion of levosimendan in
patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2000;36:1903-12.
102. Kersten JR, Montgomery MW, Pagel PS, Warltier DC. Levosimendan, a new positive
inotropic drug, decreases myocardial infarct size via activation of K(ATP) channels.
Anesth Analg 2000;90(1):5-11.
103. Kwon SH, Pimentel DR, Remondino A, Sawyer DB, Colucci WS. H2O2 regulates
cardiac myocyte phenotype via concentration-dependent activation of distinct kinase
pathways. J Mol Cell Cardiol 2003;35:615-21.
104. Ukkonen H, Saraste M, Akkila J, Knuuti MJ, Lehikoinen P, Nagren K, et al.
Myocardial efficiency during calcium sensitization with levosimendan: a noninvasive
study with positron emission tomography and echocardiography in healthy volunteers.
Clin Pharmacol Ther 1997;61(5):596-607.
105. Avgeropoulou C, Andreadou I, Markantonis-Kyroudis S, Demopoulou M, Missovoulos
P, Androulakis A, et al. The Ca2+-sensitizer levosimendan improves oxidative
damage, BNP and pro-inflammatory cytokine levels in patients with advanced
decompensated heart failure in comparison to dobutamine. Eur J Heart Fail
2005;7(5):882-7.
106. Antila S, Kivikko M, Lehtonen L, Eha J, Heikkila A, Pohjanjousi P, et al.
Pharmacokinetics of levosimendan and its circulating metabolites in patients with heart
failure after an extended continuous infusion of levosimendan. Br J Clin Pharmacol
2004;57(4):412-5.
107. Jonsson EN, Antila S, McFadyen L, Lehtonen L, Karlsson MO. Population
pharmacokinetics of levosimendan in patients with congestive heart failure. Br J Clin
Pharmacol 2003;55(6):544-51.
108. Antila S, Honkanen T, Lehtonen L, Neuvonen PJ. The CYP3A4 inhibitor intraconazole
does not affect the pharmacokinetics of a new calcium-sensitizing drug levosimendan.
Int J Clin Pharmacol Ther 1998;36(8):446-9.
109. Garratt C, Packer M, Colucci W. Development of a comprehensive new endpoint for
the evaluation of new treatments for acute decompensated heart failure: results with
levosimendan in the REVIVE I study. Crit Care 2004;8 (suppl 1):89.
110. Zairis MN, Apostolatos C, Anastassiadis F, Kouris N, Grassos H, Sifaki M , et al. The
effect of a calcium sensitizer or an inotrope or none in chronic low output
decompensated heart failure: results from the Calcium Sensitizer or Inotrope or None
in Low Output Heart Failure study (CASINO) [abstract]. J Am Coll Cardiol
2004;43(suppl 1):A206-7.
46
111. Kivikko M, Lehtonen L, Colucci WS. Sustained hemodynamic effects of intravenous
levosimendan. Circulation 2003;107(1):81-6.
112. Slawsky MT, Colucci WS, Gottlieb SS, Greenberg BH, Haeusslein E, Hare J, et al.
Acute hemodynamic and clinical effects of levosimendan in patients with severe heart
failure. Study Investigators. Circulation 2000;102(18):2222-7.
113. Kivikko M, Antila S, Eha J, Lehtonen L, Pentikainen PJ. Pharmacodynamics and safety
of a new calcium sensitizer, levosimendan, and its metabolites during an extended
infusion in patients with severe heart failure. J Clin Pharmacol 2002;42(1):43-51.
114. Sundberg S, Lehtonen L. Haemodynamic interactions between the novel calcium
sensitiser levosimendan and isosorbide-5-mononitrate in healthy subjects. Eur J Clin
Pharmacol 2000;55(11-12):793-9.
115. Cleland JGF, Freemantle N, Coletta AP, Clark AL. Clinical trials update from the
American Heart Association: REPAIR-AMI, ASTAMI, JELIS, MEGA, REVIVE-II,
SURVIVE, and PROACTIVE. Eur J Heart Fail 2006;8:105-10.
116. ClinicalTrials.gov Web site. Levosimendan versus dobutamine in shock patients.
[Accessed November 9 2004]. http://www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT0093301.
117. Parissis JT, Panou F, Farmakis D, Adamopoulos S, Filippatos G, Paraskevaidis I, et al.
Effects of levosimendan on markers of left ventricular diastolic function and
neurohormonal activation in patients with advanced heart failure. Am J Cardiol
2005;96(3):423-6.
118. Lehtonen L. Levosimendan: a calcium-sensitizing agent for the treatment of patients
with decompensated heart failure. Curr Heart Fail Rep 2004;1(3):136-44.
119. Adamopoulos S, Parissis JT, Iliodromitis EK, Paraskevaidis I, Tsiapras D, Farmakis D,
et al. Effects of levosimendan versus dobutamine on inflammatory and apoptotic
pathways in acutely decompensated chronic heart failure. Am J Cardiol 2006;98:11234.
120. Cleutjens JPM, Kandala JC, Guarda E, Guntaka RV, Weber KT. Regulation of collagen
degradation in the rat myocardium after infarction. J Mol Cell Cardiol 1994;27:128192.
121. Tziakas D, Chalikias G, Hatzinikolaou H, Stakos D, Papanas N, Tentes IK, et al.
Levosimendan use reduces matrix metalloproteinase-2 in patients with decompensated
heart failure. Cardiovasc Drugs Ther 2006;19:399-402.
47