047-051 Berrin karadag mirtazap

OLGU SUNUMU/CASE REPORT
Akad Geriatri 2011; 3: 47-51
Gelifl Tarihi/Received: 22/07/2009 - Kabul Edilifl Tarihi/Accepted: 03/09/2009
Mirtazapin Kullan›m› ile Oluflan Hipertansif
Ataklar: Bir Olgu Sunumu
Hypertensive Attacks Due to Mirtazapine:
A Case Report
Berrin Karada¤, Ali Osman Öztürk, Hüseyin Çat, Yüksel Altuntafl
SB fiiflli Etfal E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Endokrinoloji/2. Dahiliye Klini¤i, ‹stanbul, Türkiye
Clinic of 2nd Internal Medicine, Endocrinology and Metabolism, Sisli Etfal Training and Research Hospital,
Istanbul, Turkey
ÖZET
Altm›fl befl yafl üzeri ‘‘yafll›’’ olarak tan›mlanmaktad›r. Yafll› popülasyonda kronik hastal›k prevalans› ve çoklu ilaç kullan›m› (polifarmasi) fazlad›r. Polifarmasi yafll›larda daha çok yan etki ve advers ilaç etkileflimlerine neden olur. Yafll›larda ilaç kullan›m›
poliklinik hastalar›nda günde üç ila alt› iken, bu say› yatan hastalarda ortalama olarak 10 ila 15 olabilmektedir. Depresyon da
yafll›l›k döneminin önemli bir sa¤l›k sorunudur. Yaflam kalitesini önemli ölçüde düflürmekte, fiziksel hastal›klar›n prognozunu
olumsuz olarak etkilemektedir. Yafll›l›k ça¤›nda, klinik aç›dan önemli kabul edilen depresyon s›kl›¤› %15-20 kadard›r. Bu sunumuzda, çoklu ilaç kullanan ve ek olarak da antidepresan tedavi bafllanan, buna ba¤l› olarak da yan etkileri gözlenen bir olguyu
takdim ettik.
Anahtar Kelimeler: Mirtazapin, depresyon, polifarmasi, hipertansiyon.
ABSTRACT
People over than 65 years old is called as “elderly”. The prevalance of chronic diseases and use of multiple drugs (polypharmacy)
are more in elderly population. Polypharmacy causes more side effects and more adverce drug interactions in elderly. In outpatient clinics the number of drugs used by elderly patients is between 3 to 6, and in inpatient clinics the average number of drugs
is 10 to 15. The depression is one of the most important health problem in elderly populations. Depression reduces the life quality and affects the prognosis negatively. In elderly ages, the incidence of clinically important depression is between 15% to
20%. In our case we presented an elderly patient who has hypertensive attacks as a result of multiple drug use with antidepresant treatment.
Key Words: Mirtazapine, depression, polypharmacy, hypertension.
Yaz›flma Adresi/Address for Correspondence
Uzm. Dr. Berrin Karada¤
SB fiiflli Etfal E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Endokrinoloji/2. Dahiliye Klini¤i, ‹stanbul/Türkiye
e-posta: bekaradag@yahoo.com
47
Karada¤ B, Öztürk AO, Çat H, Altuntafl Y.
Hypertensive Attacks Due to Mirtazapine: A Case Report
G‹R‹fi
Depresyon, özellikle geriatrik yafl grubunda s›k görülen, kronikleflebilen ve yeti yitimine neden olan bir
bozukluktur. Depresyonun fizyopatolojisinde rol alan
önemli kimyasallardan ikisi serotonin ve noradrenalindir. Mirtazapin, bafll›ca depresyon tedavisinde kullan›lan, hem noradrenerjik hem de serotonerjik sistem üzerine etkileri olan bir antidepresand›r (1).
Altm›fl befl yafl üstündeki yafll›larda majör depresyon
yayg›nl›¤› çeflitli çal›flmalarda %1-3 olarak bildirilirken,
distimi %2, klinik olarak anlaml› düzeyde depresyon belirtileri ise %8-15 oran›nda bildirilmektedir (2).
Mirtazapin, piperazinazepin grubundan bir antidepresif olup, alfa-2 otoreseptörleri bloke ederek noradrenalin sal›verilmesini ve noradrenerjik iletiyi art›r›r
(3). Noradrenalin düzeyindeki bu art›fl, serotonerjik
hücre gövdesindeki alfa-1 adrenoreseptörleri uyararak
hücre atefllemesini kolaylaflt›r›r, böylece serotonerjik
nöronlardaki ateflleme h›z› artarak, 5-HT sal›n›m› artar. Öngörülen di¤er mekanizma ise, 5-HT sinir uçlar›ndaki alfa-2 heteroreseptörlerin mirtazapin taraf›ndan
bloke edilmesi ve noradrenalin taraf›ndan bu reseptörlerin uyar›lmas›n›n engellenmesidir. Sonuçta noradrenalinin, serotonin sal›n›m› üzerindeki inhibitör etkisi ortadan kalkar ve 5-HT sal›verilmesi artar (4). Sinaptik
aral›kta artan serotonin, 5-HT1 reseptörleri üzerinden
iletimin art›fl›na neden olur. Bu ise, olas›l›kla antidepresan ve anksiyolitik etkiyle iliflkilidir. Mirtazapinin 5HT2 ve 5-HT3 reseptörlerini bloke etmesi ve 5-HT1A
agonisti gibi etki göstermesi, antidepresan ve anksiyolitik etkisiyle birlikte SSRI’lar›n oluflturdu¤u baz› yan
etkilerin daha düflük s›kl›kta ortaya ç›k›fl›n› aç›klayabilir. Mirtazapinin anksiyolitik etkisinin antidepresan etkisinden ba¤›ms›z olarak ortaya ç›kt›¤› bildirilmifltir (5).
‹lk antidepresanlardan olan trisiklik antidepresanlar›n
(TSA) kardiyotoksik, hipotansif, antikolinerjik ve epilepsi efli¤ini düflürme gibi ciddi yan etkilerinin olmas›
araflt›rmac›lar›, bu tür yan etkilerin az oldu¤u veya olmad›¤› ilaçlar› araflt›rmaya itmifl ve yeni birçok ilaç bulunmufltur. Mirtazapinin alfa-1 adrenerjik, kolinerjik ve
dopaminerjik reseptörlere; TSA’lara göre daha düflük
derecede ilgisi vard›r. Bu özelli¤i ise mirtazapinin ortostatik hipotansiyon ve taflikardi gibi adrenerjik; a¤›z
kurulu¤u, bulan›k görme, konstipasyon gibi antikolinerjik veya dopaminerjik yan etki insidans›n›n düflüklü¤ünü aç›klar (3).
48
OLGU SUNUMU
Yetmifl alt› yafl›nda kad›n hasta, SB fiiflli Etfal E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Geriatri Poliklini¤ine, uykusuzluk, ifltah kayb› ve s›k›nt› hissi ile baflvurdu. Hasta
kendi evinde ve efli ile birlikte yafl›yordu. Daha önceden
hipertansiyon, hiperlipidemi ve osteoporoz tan›lar› mevcut olan hasta, toplam sekiz adet ilaç kullanmaktayd›.
Alendronat 10 mg/gün, telmisartan 80 mg/gün, hidroklorotiyazid 12.5 mg/gün, nifedipin 60 mg/gün, simvastatin 20 mg/gün, alfakalsidol 0.25 µg/gün, kalsiyum 500
mg/gün, asetil salisilik asit 150 mg/gün, günlük almakta
oldu¤u preparatlard›. Kullanmakta oldu¤u tedavi 1.5
y›ld›r ayn› ilaçlardan oluflmaktayd›. Hastan›n kardiyak,
solunum ve bat›n muayenesinde patoloji saptanmad›.
fiuur aç›k, koopere olup, dehidratasyon yoktu. Antropometrik ölçümlerine bak›ld›¤›nda hastan›n boyu 144 cm
olup, a¤›rl›¤› 42 kilogram idi. Hasta son alt› ayda 3 kg
kayb› oldu¤unu bildirdi. Kan bas›nc› ölçümü 135/85
mmHg olup, nab›z say›s› 78/dakika/ritmik idi. Regüle bir
hipertansiyon hastas› idi. Yap›lan muayenesinde Mini
Mental State Examination (MMSE): 27 olarak saptand›.
Geriatrik depresyon skalas› uyguland› ve 10/15 puan
olarak de¤erlendirildi. Biyokimyasal testlerinde, karaci¤er ve böbrek fonksiyonlar› ile tiroid fonksiyonlar› normal s›n›rlar içinde izlendi. Çekilen kraniyal bilgisayarl›
tomografisinde patolojik görünüm tespit edilmedi. Hastan›n almakta oldu¤u ilaçlarda herhangi bir de¤iflim yap›lmad›, psikiyatri konsültasyonu ile hastadaki depresyon ve ifltah azalmas› nedeniyle mirtazapinin 15
mg/gün dozu ile akflam saatlerinde verilmesi kararlaflt›r›ld›. Tedavi baflland›ktan bir hafta sonra hasta çarp›nt›, huzursuzluk, bafl a¤r›s› ve flikayetler s›ras›nda bak›lan kan bas›nc›nda yükselme nedeniyle tekrar baflvurdu.
Ölçülen kan bas›nc›n›n 170/92 mmHg olarak tespit edilmesi üzerine, hastaya 24 saatlik ayaktan kan bas›nc› takibi (AKBT) uyguland›. Yirmi dört saatlik AKBT kay›tlar›nda hipertansif ve taflikardik ataklar gözlendi. Tedaviye yeni eklenen mirtazapin kesildikten bir hafta sonra
tekrar 24 saatlik AKBT yap›ld›. Yirmi dört saatlik AKBT
kay›tlar› bu kez tamamen normotansif izlendi ve taflikardi kaybolmufltu (fiekil 1,2). Hastan›n huzursuzluk,
çarp›nt› ve bafl a¤r›s› flikayetleri de tekrarlamad›.
TARTIfiMA
Yafll› nüfus artt›kça kronik hastal›klar›n görülme
oran› da artmaktad›r. Yafllanma prosesinde metabolizma ve ilaçlar›n emilim ve at›l›m› de¤iflmektedir. Yaflla
Akad Geriatri 2011; 3: 47-51
Karada¤ B, Öztürk AO, Çat H, Altuntafl Y.
Mirtazapin Kullan›m› ile Oluflan Hipertansif Ataklar: Bir Olgu Sunumu
1. gün: 12/19/2008
240
200
B
P 160
m
m 120
H
g
80
40
0
200
150
H
R
b 100
p
m
50
0
15 16 17 18 19 20 21 22 23 0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15
Zaman (saat)
fiekil 1. Mirtazapin ile tedavi s›ras›nda kaydedilen 24 saatlik ayaktan kan bas›nc› takibi.
birlikte oluflan bu de¤iflikliklerin yan› s›ra, oluflan kronik hastal›klar›n say›s›n›n artm›fl olmas› sebebiyle, kullan›lan ilaç say›s› da artmaktad›r ve bunun sonucu olarak ortaya ç›kan polifarmasi ile ilaç yan etkileri ve ilaç
etkileflimleri de artar. ‹ki ilaç kullan›m› olanlarda, %13
s›kl›¤›nda görülen ilaca ba¤l› advers reaksiyonlar, befl
ilaç kullan›m›nda %58’lere varmaktad›r. Kullan›lan
ilaç say›s›n›n yedi, sekizlere kadar artmas› da advers
ilaç etkilerini %82 civar›na tafl›maktad›r (6).
Bizim 76 yafl›ndaki kad›n hastam›z›n sekiz ilaç kullan›m› ve depresyon tan›s› d›fl›nda komorbid hastal›klar› da vard›. Geriatri poliklini¤ine baflvuran hastam›za
tedavi protokolüne ek olarak yeni bir ilaç bafllamay› uygun gördük ve bunun sonucunda yan etkileri ile karfl›laflt›k. Asl›nda komorbid insomnia yafll›larda oldukça
s›k rastlanan önemli bir problemdir. Buna ra¤men yafll› popülasyonun uyku yap›s›ndaki bu de¤ifliklikler halen
yanl›fl yorumlanabilmektedir. Uyku bozukluklar›na yol
açan daha s›k etkenin komorbid hastal›klar olmas› daha
Akad Geriatri 2011; 3: 47-51
muhtemeldir. Asl›nda klinisyenin yafll› olgulardaki insomniyi de¤erlendirmesi, teflhis ve tedavisinde, kapsaml› medikal ve fiziksel inceleme mutlaka gereklidir. Yafll›lardaki primer insomni için etkili tedavi metodlar› mevcuttur. Ancak hipnotiklerin yafll› bireylerde düflme, kognitif fonksiyonlarda gerileme yapabilece¤i unutulmamal› ve nonfarmakolojik yaklafl›m da düflünülmelidir (7).
Hastam›za 15 mg/gün mirtazapin akflam saatlerinde al›nmas› fleklinde tedavi bafllat›ld›. Bu ilac› seçerken
yan etkilerinin azl›¤› göz önüne al›nm›flt›. Yine de mirtazapin kullan›m› s›ras›nda sedasyon, yorgunluk, hipotansiyon, refleks taflikardi, gastrointestinal sistem yak›nmalar›, bellek bozuklu¤u, ifltah art›fl›, kab›zl›k, a¤›z
kurulu¤u gibi yan etkiler geliflebilece¤i bildirilmifltir (1).
Sonuçta mirtazapinin antidepresan olarak güçlü bir etkisi oldu¤u, yan etkilerinden ifltah art›r›c› etkisi, uyku
yapmas›n›n, hastam›zdaki istenen etkileri ve ortostatik
hipotansiyon etkisinin de anlaml› olarak az oluflu, bu
ilac› seçme nedenlerimiz aras›ndayd› (8-10).
49
Karada¤ B, Öztürk AO, Çat H, Altuntafl Y.
Hypertensive Attacks Due to Mirtazapine: A Case Report
1. gün: 02/05/2009
240
200
B
P 160
m
m 120
H
g
80
40
0
200
H 150
R
b
p
m 100
50
0
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 0
1
2
3
4
5
6
7
8
Zaman (saat)
fiekil 2. Mirtazapin kesildikten sonra kaydedilen 24 saatlik ayaktan kan bas›nc› takibi.
Mirtazapin, sitokrom P450 (CYP) ile metabolize edilir ve idrarla at›l›r, bu nedenle de karaci¤er ve böbrek
yetersizli¤inde metabolizasyonu azal›r. ‹n vitro verilerde mirtazapinin, CYP1A2, CYP2D6 or CYP3A4 ile metabolize edilen ilaçlar ile kullan›ld›¤›nda bu ilaçlar›n emilimini inhibe etmedi¤i gösterilmifltir (11). Bizim olgumuzda karaci¤er ve böbrek yetersizli¤i saptanmam›fl ve 15
mg/gün gibi düflük bir doz ile tedaviye bafllanm›flt›.
Literatürü inceledi¤imizde, 36 yafl›ndaki kad›n hastada, venlaflaksin ve mirtazapinin birlikte kullan›m› sonucu, midriyazis ve hipertansif atak gözlenmifl olup, bu
etki de kombinasyon sonucu noradrenerjik aktivite art›fl›na ba¤lanm›flt›r. Tedavide venlaflaksin stoplanarak
devam edilmifl, midriyazis ve hipertansif ataklar tekrarlamam›flt›r (12).
Yine 2002 y›l›nda yay›nlanan bir olguda, 75 yafl›ndaki bir erkek hastada, mirtazapine ba¤l› serotonin
sendromu geliflmifl olup, hastada vücut ›s›s›nda hafif
50
yükselme, hipertansiyon, taflikardi, bilateral diflli çark
belirtisi, hiperrefleksi, tremor ve miyoklonus gözlenmifltir. Frail ve yafll› hastalarda mirtazapin tedavisinde, <15 mg/gün gibi düflük dozlar önerilmifltir (13).
Literatürde klonidin ve mirtazapinin birlikte kullan›m› ile görülen hipertansif ataklarla ilgili bir olgu sunumu vard›r. Santral alfa-2 inhibitör reseptörleri yoluyla oluflan antagonist etkinin, noradrenejik sistemi uyarmas› nedeniyle antidepresan etki oluflur. Klonidin antihipertansif etkisini bu reseptörleri uyararak, endojen
norepinefrin sal›n›m›n› azaltmak yoluyla gösterir. Bu
nedenle bu iki ajan birlikte kullan›l›rsa birbirlerinin etkisini z›t yönde etkiler (14). Bu etkileflimin muhtemel
mekanizmas› ve klonidinin acil hipertansiyondaki etkisi santral alfa-2 reseptör agonist etkisinden dolay›d›r.
Antidepresan olan mirtazapin de ayn› flekilde alfa-2 reseptörlere antagonist etki gösterir (15,16). Mirtazapinin kullan›lan yüksek dozu (45 mg/gün), klonidini ba¤-
Akad Geriatri 2011; 3: 47-51
Karada¤ B, Öztürk AO, Çat H, Altuntafl Y.
Mirtazapin Kullan›m› ile Oluflan Hipertansif Ataklar: Bir Olgu Sunumu
land›¤› yerden ay›r›r ve antihipertansif etkisini azalt›r.
Rebound hipertansif etki de, klonidinin çekilmesi ve önceki hipertansif durumun tekrar ortaya ç›kmas› nedeniyledir (17).
Hastam›z›n takiplerinde, mirtazapin stopland›ktan
bir hafta sonra hem kan bas›nc› de¤erleri, hem de kalp
at›m h›z› tedavi öncesi de¤erlerine döndü. Semptomatik flikayetleri geriledi. Tekrar psikiyatri konsültasyonu
ile de¤erlendirilen hastaya sitalopram HBr 5 mg/gün
dozu ile baflland›. Doz 10 gün sonra herhangi bir yan
etki görülmedi¤i için 10 mg/gün seviyesine art›r›ld›.
Yafll›larda ilaç kullan›m›nda da çeflitli sorunlar vard›r. Polifarmasi nedeniyle artm›fl ilaç etkileflimleri söz
konusudur, ayr›ca yafl›n farmakokinetik üzerindeki etkisiyle azalm›fl emilim ortaya ç›kar. Mirtazapinin P450
enzimleri üzerinde klinik aç›dan önemli bir etkisi yoktur. Ancak, yafll›larda da sitokrom p450 klirensi, gençlere göre %20-25 azalm›flt›r. Geriatrik olgularda tedavi planlan›rken ayr›nt›l› geriatrik de¤erlendirme ve takip ilk planda tutulmal›d›r. Yafll› popülasyonda, özellikle de k›r›lgan olgularda, komorbid hastal›klar ve polifarmasi de mevcutsa, eklenmesi düflünülen her bir preparat incelikle düflünülmeli ve en düflük dozlarla titrasyona bafllanmal›, yan etkiler ve ilaç etkileflimleri de titizlikle izlenmelidir.
KAYNAKLAR
1.
Szegedi A, Schwertfeger N. Mirtazapine: Clinical efficacy and tolerability. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2005; 6: 63141.
2.
Reynolds CF, Zubenko GS, Pollock BG, Mulsant BH, Schulz R,
Mintun MA, et al. Depression in late life. Curr Opin Psychiatry
1994; 7:18-21.
3.
De Boer T, Ruigt GSF. The selective alfa 2 adrenoceptor antagonist mirtazapine (org 3770) enhahces noradrenerjic and 5HT1A
mediated seretonergic neurotransmission. CNS Drugs 1995;
4(Suppl 1): 29-38.
4.
Haddjeri N, Blier P, de Montigny C. Noradrenergic modulation
of central serotonergic transmission: Acute and long-term actions of mirtazapine. Int Clin Psychopharmacology 1995; 10
(Suppl 4): 11-7.
5.
Palao¤lu Ö, Ayhan IH. Santral sinir sisteminin psikofarmakolojik organizasyonu. Psikiyatri, Psikoloji, Psikofarmakoloji Dergisi 1994; 2: 11-20.
Akad Geriatri 2011; 3: 47-51
6.
Prybys K, Melville K, Hanna J, Gee A & Chyka P. Polypharmacy
in the elderly: Clinical challenges in emergency practice: Part 1:
Overview, etiology, and drug interactions. Emergency Medicine
Reports 2002; 23: 145-53.
7.
Late-life comorbid insomnia: Diagnosis and treatment. McCrae
CS. Am J Manag Care 2009;15 (Suppl): 14-23.
8.
Gurvich T, Cunningham JA. Appropriate use of psychotropic
drugs in nursing homes. Am Fam Physician 2000; 61: 1437-46.
9.
Halikas JA. Org 3770 (mirtazapine) versus trazadone: A placebo controlled trial in depressed elderly patients. Hum Psychopharmacol 1995; 10: 125-33.
10. Hyberg OJ. A double-blind multicentre comparison of mirtazapine and amitriptyline in elderly depressed patients. Drugs 1999;
57: 607-31.
11. Kasper S, Praschak-Rieder N, Tauscher J, Wolf R. A risk-benefit
assesment of mirtazapine in the treatment of depression. Drug
Saf 1998; 18: 123.
12. Daniele F, Zullino and Gianni Cucchia. Mydriasis, hypertension
and tachycardia possibly associated with venlafaxine augmentation of mirtazapine. J Pharm Technol 2004; 20: 334-5.
13. Hernandez JL, Ramos FJ, Infante J, Rebello M, Gonzalez-Macias
J. Severe serotonin syndrome induced by mirtazapine monotherapy. Ann Pharmacther 2002; 36: 641-3.
14. Abo-Zena RA, Bobek MB, Dweik RA. Hypertensive urgency induced by an interaction of mirtazapine and clonidine. Pharmacotherapy 2000; 20: 476-8.
15. Lacy CF, Armstrong LL, Goldman MP (eds). Clonidine, in Drug
Information Handbook. Hudson, Ohio: Lexi-Comp, 2003: 330-1.
16. Lacy CF, Armstrong LL, Goldman MP (eds). Mirtazepine, in
Drug Information Handbook. Hudson, Ohio: Lexi-Comp, 2003:
938-40.
17. Morrison AR. Hypertension, in the Washington Manual of Medical Therapeutics. Ahya S, Flood K, Paranjothi S (eds). Baltimore, Lippincott Williams and Wilkins, 2001: 76-95.
51