türk parkinson hastalarında lrrk2 g2019s mutasyon tanımlanması ve

TÜRK
PARKİNSON
HASTALARINDA
LRRK2
G2019S
MUTASYON
P-382
TANIMLANMASI VE HAPLOTİP ANALİZİ
Caroline Pirkevi1 , Suzanne Lesage2 , Sibel Ertan3, Alexis Brice2, A. Nazlı Başak1
1. Boğaziçi Üniversitesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü,
Nörodejenerasyon Araştırma Laboratuvarı, 34342 Bebek Istanbul
2. Pitié-Salpêtrière Hastanesi, INSERM, UMR S679, 75013 Paris, Fransa
3. Istanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Nöroloji ABD, 34098 Istanbul
carolinepirkevi@yahoo.com; tel: 0 212 359 71 37; faks: 0 212 359 72 98
GİRİŞ
Parkinson Hastalığı (PH) dünya toplumlarında görülen
ikinci en yaygın nörodejeneratif hastalıktır. Genel olarak
bakıldığında PH olgularının %85’i sporadik görünmekte,
izole olguların %10-15’i ailesellik göstermekte, %5’lik
kısmı ise tek gene bağlı (Mendel tipi kalıtım gösteren)
bozukluklardan kaynaklanmaktadır. Genetik geçişli PH,
otozomal dominant ve otozomal resesif olmak üzere iki
gruba ayrılır. Bugüne kadar genom üzerinde genetik geçişli
PH’ya neden olan yedi gen tanımlanmıştır (Tablo1).
Tablo1. PH’da şimdiye kadar tanımlanmış genler ile
kalıtım şekilleri (OD: Otozomal Dominant; OR: Otozomal
Resesif).
 Haplotip Tayini: LRRK2 G2019S mutasyonu
tanımlanmış indeks olgu (PD136), eşi ve kızı (PD253), bu
bölgeye özgün (kromozom 12) 21 mikrosatellit marker ve
54 SNP ile çalışılmıştır.
SONUÇLAR
 G2019S mutasyonu bulunan bir ailede haplotip
belirlenmesi: Indeks olgumuzun asemptomatik kızında da
G2019S mutasyonu bulundu ve bu doğrultuda çekirdek
ailede haplotip tayini yapıldı. Ailenin haplotipi,
tanımlanmış üç haplotiple karşılaştırıldığında Japonya’da
tanımlanan haplotiple benzer olduğu görüldü (Şekil1).
Marker
Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2) geninde bulunan
mutasyonlar hem genetik, hem de sporadik PH olgularının
küçümsenmeyecek bir bölümünü açıklamaktadırlar.
Özellikle bu genin 41. eksonundaki G2019S mutasyonu
Asya, Avrupa, Kuzey Amerika ve Kuzey Afrika kökenli
PH hastalarında yüksek sıklıklarla görülmektedir.
AMAÇ
 LRRK2 geni mutasyonlarının Türk toplumundaki
sıklığı: LRRK2-G2019S mutasyonunun özellikle Kuzey
Afrikalı toplumlarda %41 gibi yüksek bir sıklıkla
görüldüğü saptanmıştır. Buna karşılık Avrupalı
popülasyonda bu oranın %3'lere düştüğü gözlemlenmiştir
(Lesage et al., NEJM 2006). Bu mutasyonu geniş bir hasta
popülasyonunda çalışarak Türk toplumundaki görülme
sıklığını belirledik.
 G2019S mutasyonu bulunan bir ailede haplotip
belirlenmesi:
G2019S
mutasyonunun
oluşumu
incelendiğinde, şu ana kadar üç değişik haplotip
(kromozomal yapı) üzerinde bulunduğu tanımlanmıştır
(Şekil1).
Haplotip araştırması mutasyonların kökeni, dolayısıyla
toplumların göçleri hakkında çok güvenli bir kaynak
oluşturmaktadır. Türkiye'de ilk defa tanımlanmış olan
G2019S
LRRK2
mutasyonunun
migrasyon
şeması/haplotipi Türk popülasyonundaki PH ile ilgili
önemli ipuçları vermesi beklenmektedir.
Fiziksel harita Haplotip 1 Haplotip 2 Japonya 1107/ 1108 Türkiye 136/ 253
D12S2514
38873924
291
291
294
294
rs28903073
38939777
A
G
G
G
rs7966550
38974962
T
T
T
T
D12S2516
38989339
254
254
252
252
rs1427263
39000101
A
A
C
C
rs11176013
39000140
G
G
A
A
rs11564148
39000168
A
A
T
T
rs2404834
39015274
C
T
C
C
rs7302841
39015923
A
G
G
G
rs715402
39017481
A
A
A/G
A
rs6581667
39017773
C
G
G
G
G2019S
39020469
A
A
A
A
rs10506155
39022206
G
A
G/A
A
rs919714
39022516
C
C
C
C
rs10784522
39026632
T
G
G
G
rs10878405
39028521
A
G
G
G
D12S2518
39034922
154
154
154/168
154
ss52051244
39043597
A
G
A
A
D12S2519
39116885
132
138
140
140
Şekil1. Bilinen üç farklı 12q12 haplotipi gösterilmiştir: sık
görülen haplotip1 Kuzey Afrikalılarda, Musevilerde, ve
Avrupalılarda; nadir görülen haplotip2 Avrupalılarda ve 3.
haplotip ise Japonlarda görülmektedir. PH’lı indeks
olgumuz (PD136) ve presemptomatik kızının (PD253)
haplotipleri, iki Japon hastanınkiyle (1107 ve 1108)
karşılaştırılmalı olarak verilmiştir.
TARTIŞMA
 Hasta ve hasta yakınlarından oluşan toplam 141 kişilik
popülasyonumuzda sadece bir geç başlangıçlı olguda
G2019S mutasyonu bulunmuştur. Ayrıca, bu hastanın,
henüz hastalık belirtileri olmayan kızının da G2019S
taşıyıcısı olduğu görülmüştür. G2019S mutasyonunun
penetransı %100 değildir, dolayısıyla, bu olgunun hastalığı
göstermeme olasılığı vardır, ya da annesi gibi ileri yaşta
gösterecektir.
 Şekil 1’de açıkça görüldüğü gibi, indeks olgu ve kızının
haplotipi, Avrupa haplotiplerinden ziyade iki Japon PH
olgusuyla büyük benzerlik göstermektedir.
YÖNTEM
 Mutasyon Tanımlanması: 78 PH hastasında (ortalama
hastalık başlangıç yaşı 39±14.13 (12-69); ortalama hastalık
süresi 10±5.84 (1-27)) ve 63 kan bağı olan akrabalarında,
LRRK2geni ekson41, PCR ile çoğaltıldıktan sonra, DNA
dizi analizi ile incelenmiştir.
TEŞEKKÜR
o Bu haplotip de novo oluşmuş olabilir;
o Ancak, benzerlik gösteren bölgenin 8.3Mb’lık
büyük bir bölgeye yayılmış olması, Türk-Japon
haplotip
benzerliğinin
ortak
bir
ataya
bağlanabileceğinin işaretidir. Bu da Türk toplumunun
tarihsel göç yollarıyla açıklanabilir.
o Ilerleyen çalışmalarımızda Türk toplumunun etnik
çeşitliliğini göz önünde bulundurarak PH olgularının
sayısını arttırmak ve bölgelerine göre sınıflandırmak
bu haplotip hakkında daha kesin bilgiler verecektir.
Bu çalışma SBAG-PIA12 105S163 no’lu proje kapsamında TÜBİTAK tarafından, ve BAP 07HB105D no’lu proje kapsamında
Boğaziçi Üniversitesi Vakfı tarafından desteklenmiştir. Katkılarından dolayı Suna İnan Kıraç Vakfı’na, Roche Diagnostik’e,
Makro Sağlık’a ve GenLab’a teşekkür ederiz.