Kocatepe T Ip Dergisi (2002), 2, 101-106 The Medical Journal of Kocatepe 2002, Afyon Kocatepe Onivers itesi BENiGN PROSTAT HipERPLAZisi'NDE MEDiKALTEDAVi SE(:ENEKLERi MEDICAL TREATMENT MODALITI ES FOR BENIGN PROSTATIC HYPERPLASIA 13: Murat DEMiRBAS, Cetin DiN(:EL Afyon Kocutepe Univcrs ites i T ip Faku ltesi.Uro loji A.D. A fyon OZET: Benign prostat hiperplazisi erkekle rde en sik gorulen hastaliklardan birisidir ve seksen yasma kadar yasaya n hastalann %30 ' u BPH nedeniyle cesitli tiplerde cerrahi girisim ile tedavi edilmektedir. Prostata yonelik cerrahi girisimlerin saruldrgi kadar masum olmamasi, son yillarda BPH'nde medik al tedavide onernli geli srnelerin ortaya cikmasma neden olmustur. Bu derlemede BPH 'nde guncel medikal tedavi yaklasimlan gozden gecirilrnistir. [Anahtar kelim eler:B enign prostat hiperplazisi alfa blokorler, medikal teda vi] ABSTRACT: Benign prostatic hyperplasia is a very common disease among men and 30% of male population up to eig hty years old, undergo various types of surgical intervention for BPH . Surgical modalities for BPH have their own complications and this condition have brought important developments in medical therapies for BPH in recent years. In this article , current medical therapi es for BPH were reviewed with current literatu re. [Key words : Benign prostatic hyperplasia, alpha blockers,medical treatment] azaltrlmasidir. Bunu sag lamak icin prostann Benign prostat hiperplazisi erkeklerde en sik gorulen hastahklardan birisidir ve seksen ge rekliligi total cerrahi eksizyonunun tarusilmaya baslanrrus ve daha az radikal yasma kadar yasaya n hastalann %30' u BPH tedaviler gUndeme gelmistir (4) . nedeni yle cesitl i tiplerde cerrahi girisim ile Bu derl emede , benign prostat hiperpl azisinde tedavi edilmektedir (I ) . Amerika Birlesik Devletleri'nde yilda 1,7 milyon BPH hastasi uygulanan medikal tedaviler literatUr esliginde goz de n gecirilmistir. muayenesi ve 300.000 prostatektomi uygul andigi bildirilrnistir. Prostatektomi etkin MEDiKAL TEDA ViLER ve gUvenli bir tedavi se kli olarak uzun yillar genis kabul gorrnustur (2), Ancak, 1989' da Mebu st 'un yapngi de gerlendirme, l-ALFA BLOKORLER prostatektominin samldrgi kadar bas anh ve Benign prostat hiperplazisinde idrar sorunsuz bir ameliyat olmadigrrn ortaya ci karrmsnr (3). %0.2 mortalite, % 16 morbidite . akirrurun bozulmasinm birb iriyle iliskili iki I. mesane komponenti vardrr, Bunlar ve 10 yilda % 15 reoperasyon gereksinimi bosalmasim obstrukte eden hiperplazik prostat saptanrmstir.Ayn ca, bir grup hafi f semptomlu kitlesinin neden oldugu "statik - anatomik" olgu da, baska sece nekler olmadigmda n gereksiz yere ameliyat edilrnistir. BPH 'n in bu komponent, 2. BPH 'ne bagh artrrus Uretral dUz kas tonusunun neden oldugu " dinamik" geleneksel teda visi glandin hacmini azaltmaya yoneliktir. Ancak, gUnU mUzde terapotik komponent olarak taniml anabilir. Bu iki komponentten ayn olarak detru sorun arnac m histolojik BPH 'n in klinik hastahk kontraktilite yetenegi de sempto mlan n ortaya haline donusmesinin engellenme si oldugu crkmasmda onernli rol oynamaktadir. BPH 'nin dusunulm ektedir. Bu arnacla yapilmasi geleneksel tedavisi olan prostatektomin in gereken, prostatik Uretra duzeyindeki basincin 101 sonueunda a- I reseptorlerin a.b ve d subgruplan oldugu, asil olarak prostat duz kas tonu su ile ilgili reseptor grubunun a- Ia o ldug u bulunmu stur (8). BugUn icin tamml annu s 3 farkh a-I adrenerjik reseptor a lt grubu di smda daha baska c-I resept orlerin de o labilecegini du stindtiren ca lis ma lar va rd ir (9) . Bu o las i a-I adrenerjik resept or alt tipleri henUz ne tam olarak tarumlanrrus ne de Uriner sistemdeki dagiliml an ve fonksiyonlan belirlenrnistir. Aneak yakm geleeekte bunlann tamml anmasr ile birlikte haritalanmn da cikan lmasr surpriz olmayaca kur. BPH teda visinde kullarulan c-blokor ler, reseptor alt grubunun selektivitesi ve yan lanma omurlerine gore simflandm labilirler. Bu siruflama Tabl ol 'de gosterilrnistir. amacr, esas o larak statik komponentin ortadan ka ld m lrnasi iken a lfa -blokorler obstruksiyo nun dinamik komponent i Uzerine etkilidir (I). BPH 'd e obsruksiyona dinam ik komponentin %40 orarnnda katkisi oldugu goste rilmistir (5). Prostat, prostat dUz kasi, mesane boynu ve Uretra sempatik sinir sisteminee inerve edilmektedir ve prostat strornasmm dUz kas litler inde yer alan adren erj ik rese ptorler esas olarak a -I ad reno rese ptorle rdir (6). Bu bulgulardan yola crkarak ilk kez Caine, 1976'da, BPH'li hastalann semptomatik tedavisinde n-blokorle ri kullanrms ve bu ilac lan n detru sor kontraksiyonlaruu bozrna ksrzm, mesane boynu ve prostatik uretra basmc lan ru etkin se kilde dusurdugunu gos terrnistir (7) . . Yapilan aynntih cahs malar Tablol. BPH tedavisinde kullam la n a lfa-blo ko rler Fenoksibenzamin Fentolamin Nisergolin Timoksamin Ketanserin Non-selektif alfa-blokorler OIasl alfa-blokorler Prazosin Alfuzosin indoramin Terazosin Doksazosin Tamsulosin Sclcktif alfa-l blokorler Sclcktif uzun ctkili alfa-l blokorler F cnoksibcnzamin: BPH icin ilk kez Caine tarafindan kullamlan ilactir (7) . Non-selektif a resptor blokorildur ve a- I, a- 2 reseptor afinitesi esittir,Yan etkilerinin fazla olm asi ve deneysel o larak mutajenik o lmasi nedeni ile kullamlmamaktadir (10). Fentolamin: Yalruzca deneysel olarak kullarulmis bir non-selektif u-blokorudtlr. Hrzh ve kisa etkilidir.Cerrahi sonrasi Uriner retansiyonda veya feokromasitoma cerrahisinde dikkatli monitorizasyonla kullarnlabilir (I I) . Nisergolin, Timoksamin: Alfa-blokor oze llikleri in vivo ve in vitro olarak gos terilmis ve BPH'nd e etkin oldugu bildirilmis ilaclardir (12). Ketanserin: Seratonin antagonisti olan olasi a adrenerji k reseptor olan ilacm BPH kullamrmnda etkili oldugu bildirilrnistir ( 13). Prazosin: BPH tedavisinde yaygm olarak kullarulan ilk spesifik a-I blokordur.Yan omru 3 saattir.Ilk klinik calisma sonuclan Hedlund ve ark. tarafmdan yaymlanmis, semptomlarda anla rnli aza lma, idrar akimmda artma ve reziduel idrar haeminde anlamh azalma olarak bildirilmistir. Goreceli dezavantajr ilk doz fenomenidir ve eiddi ortostatik hipotansiyona neden olabilir bu nedenle 0.5- 1 mg/gUn gibi dilsuk dozlarda baslanrnasi uygundur (12, 14). Prazosin kullanan birkac hastada priapizm bildirilmistin 19). 102 Alfuzosin: Selektif a - I reseptor blokoru bir kinazolin tUrevidir. Alfa-I afinitesi, a- 2'ye gore 40 kat daha fazladir. Yanl anma ornru 5 saattir. ilk kez 1985 yilmda Ramsay ve ark. tarafindan yaymlanan cift kor plasebo kontrollU calisma so nuclan na gore irritatif semptomlarda istatistiksel olarak anlamh dUzelme izlenm istir (15). Standa rt, SR (y av as sa h mmh) formu mevcuttur . SR formu ile yapilan cahsrnalar sonucund a onern li sern ptomatik dUzelme saglanirke n ilaca bag h vazodilator etkilerin en aza indigi saptanrmsnr (16). Yasam kalitesinin degerl end irildi gi co k merkezli ca hs malar da da alfuzos inin etkin ve guvenli oldugu bildirilm ektedir ( 17) . indoramin: Kisa etkili u- I blokoru olan indorarnin , 5­ hidroksi-triptamin antagonislidir.Yapilan ca lismalarda belirgin semptomatik dUze lme bildirilmistir ( 18). Tcrazosin: Kinazolin tilrevi olan ilacm a-I reseptor kat daha afinitesi a- 2'ye gore 400 fu zladir.Yanl anma orn ru 12 saattir. Genis serili plasebo kontrollu.cift kor calismalarda terazosinin sern ptorn skorlan ve maksimum akun hizlan acismdan plaseboya belirgin USIUnlUgU bildi rilmistir fZfl). Yuksek dozlarda daha iyi sonuc alinm akla birlikte yan etkileride artmaktadrr(Z!). Doksazosin: Serum yan lanrna ornru 22 saat olan, en uzun etkili selektif c- I blokordur ve u- I reseptor afinitesi a -2'ye gore 100 kat daha taz ladir.Yapilan bir cok calismada sernptomlarda belirgin dUzelmeye neden oldugu ve bu dUzelmenin ilacm plazma konsnntrasyonu ile dogru orantih oldugu bildirilrnistir (22,23). En belirgin yan etkisi hipotan siyondur . Hipertansif hastalarda hipotansiyon etkisi, normotansif hastalara gore daha belirgind ir, Uzu n sureli cahsmalarda elk in ve guvenilir oldugu g Os le r i l m i~ t i r( 24) . Tamsulosin: Son yillarda kullari lan diger bir uzun etkili selektif c- I blokordu r, yan lanma ornru 10 saattir. Tamsulosin a- Ia resept or selektif olan ilk a blokordiir. Plasebo kontrollu.cift kor randomize yapilan cok merkezli cahs malarda obs truktif ve irritatif se mp torn larda anlamli bir du zelme saglad rg: gos teri lm istir (25). Diger a ­ I resept or antagonistlerinde nadir gorulen ve doza bag nn h en one rnli yan etkisi anormal ejek ulasyondur. Diger antihipertansiflerle beraber gUvenle kullanilabilirtz l ). Uzundonern kullarurnda oldukca gUvenli ve etkin oldugu gosterilmistirfz"). ALFA-BLOKORLERiN YAN ETKiLERi Alfa-blokor tedavisinde goz lenen yan etki ler, vUcudun diger sis te rnleri nde ki.ozellik le de kardiyovaskUler c-reseptor blokajma nedenle selektif olmaya n a­ blokorlerle daha fazla yan etki ortaya ~ lkm a k l a d l r(28) . Alfa-bl ok o rler in BPH 'ndeki olumlu etkileri a-I resept or , istenme yen etk ileri ise a-2 rese pto r blok ajma baglanrnaktadrr. Bas donrnesi, senkop, postural hipotansiyon, halsizlik, asteni, bas agns i, grip benzeri sendrorn, nazal konjesyon,ve bozuklugu c-blokorlerle akomodasyo n genellikle plasebodan daha sik gorulmektedir (29). Selektif a- I blokorlerin plazma lipid profillerine olumlu etkisi vardir.Fibrinolizini arttm rlarken, trombosit agregasyonunu da azallJrlar(30). baglidr r.Bu 2-S-ALFA REDUKTAZ iNHiBiTORLERi: ilk kez 1963 yilinda Farnswo rth ve Brown tarafinda n testosteronun prostat icinde 5 alfa­ redUktaz tarafindan dihidrotestosteron a bulunrnus sonrasmda Bruchovsky ve Wilson 1968 yilmda dihidrotestosleronun prostatik bUyUmeye neden olan asil and rojen oldugunu gos term islerdirt.I l ). Bin-dokuz-yuz-yetrnis­ dort yilmda Imperate-M e Ginley tarafindan konjenital 5 alfa-reduktaz eks ikligi olan hastalarda prostatm gelisrnedigi ya da non­ don U ~tU rUl dU gU 103 palpabl oldugu bildirilmistirtsz). 5 alfa­ redilktaz enziminin BPH gelisirnindeki onemli rolunun saptanrnasmdan sonra 5 alfa-redUktaz enzim inhibitorleri BPH'n in medikal tedavisinde kullarulmaya baslanrmsnr . 5 alfa­ redilktaz enziminin tipI ve tipII formlan mevcuttur ve intraprostatik major formun tipII oldugu bilinmektedir(33). Bu grup ilaclardan en cok bilinen finasterid,azasteroid grubundadir. Plasebo kontrollu yapilan cahsrnalar sonucunda finasteridin dihidrotestosteron duzeylerinde %60-70 dusrne, prostat hacminde %25 azalma, semptom skorlan nda %25 iyilesrne ve maksimum akim hi zmda %25 artma izlenmistirt Jq ). Finasterid' in etkisi 40gr. Uzerindeki prostatlarda belirgindir,daha kUC;Uk prostatlarda etkisi plasebodan farkh degildir(21). Yapilan calismalarda akut idrar retansiyonu riskini anlarnh sekilde azalttigi ortaya konmusturtIfi). En sik gorulen yan etkileri libido kaybi, ejekulasyon bozukluklan , erektil disfonksiyondur(36) . Finasteridin bir diger onernli etkisi ise suburetral prostatik mikrodamar dansitesini azaltarak BPH 'n e bagh hematUriler ve post prostatektomi hemorajilerde tedavi edici etkisinin olmas idu'(S") . Son zamanlarda 5 alfa-redUktaz tipI tarafmdan Uretilen dihidrotestosteronun BPH'nin devamhhgi Uzerinde etkili oldugu gosterilmis ve 5 alfa-reduktaz tipI ve tip II' yi inhibe eden ilaclar Uzerinde cahsmalar baslanlrmsur. Bu ilaclar sunlardrr; GI 198745 (Glaxo-Wellcome), PNU 157706 (Pharmacia­ Upjo hn), FR 146687 (Fujisawa-Osaka), LY 320236 (Lilly). (37). 3-HORMONAL TEDA ViLER Antiandrojenler, LHRH agonistleri, aromataz inhibitorleri hipotalamo-hipofizer­ gonadal eksen uzerindeki, kimyasal islernleri degisik duzeylerde bozarak veya durdurarak buyurnus prostat bezi uzerinde etkili olmaktad ut Ix) . 4-FiTOTERAPi Antik caglardan beri bitki ozlerinin benign prostat hiperplazisi tedavisinde kullamldigi bilinmektedir.Mil attan once IS. yuzyilda eski Misir papirUslerinde bu ozlerin ayru amacla kullaruldrgi yazilmakta ve halen Japonya ve bir cok Avrupa Ulkesinde (en sik Almanya'da) yaygin olarak kullamlrnaktadrrfI v). Sik kullarnlan fitoterapotik maddeler ve ekstreler sunlardrr; Polen ozleri, Seronea repens, Secalea cereale, Hypoxis rooperi, Pygeum africanum, Cucurbita pepo, Populus tremula, Echinacea purpura, Herba. Plasebo kontrollU calrsmalan n sonucunda fitoterapotik aja nlan n etkisinin plasebo etkisi ile sirurh oldugu gorulmektedir. Bu ajanlan n BPH tedavisinde rasyonel bir tedavi secenegi olabilmeleri icin uzun sureli, cift kor, randomize calismalara ihtiyac oldugu aC;l ktlr(21). KAYNAKLAR 1. Jardin A. Alpha-blockers in the treatment of benign prostatic hypertrophy. Non surgical treatment of BPH (Fitzpatrick JM,ed). NewYork, Churcill Livingstone. 63,1992. 2. Lepor H, Stoner E. Long term results of medical therapies for benign prostatic hyperplasia. CUIT.Opin.Urol. 5:18,1995. 3. Mebust WK,Holtgrewe HL,Cockett ATK et al: Transurethral prostatectomy immediate and postoperative complications.A cooperative study of 13 participating institutions evaluating 3855 patients. J Urol, 141:243-247, 1989. 4. de Campos Feire G: BPH: The basis of pharmacological treatment.Non-Surgical treatment of BPH (Fitzpatrick JM,ed) London, Churchill Livingstone 47,1 992. 5. Shapiro E, Hartando J, Lepor H. Antidesmin vs. anti-actin for quantifying the area density of prostate smooth muscle. Prostate, 20:259-267,1992. 6. Caine M, Raz S, Ziegler M:Adrenergic and cholinergic receptors in the human 104 prostate, prostatic capsule and bladder neck . Br. 1 Uro l, 47: 193-202, 1975. 7. Cai ne M : Th e present role of alpha­ adr energic blocker s in the treatment of beni gn prostatic obstruct ion. Br.l Uro l, 48:255-263, 1976. 8. Ford AP, Wi llia ms TJ , Blue DR ,et al: Alpha- l adre noreceptor class ification: sharpening ocean' s razor. Trends Pharm acol Sc i, 15: 167- 170, 1994 . 9. Part er l E, Dowd Fl, Abel PW : Atypica l adre nergic recept ors on the rat parot id gland acinar cell. 1 Pha rmacol Exp.Ther, 263: 1062- 1067, 1993. 10. Caine M, Perlberg S, Shapiro A: Phenox ybenza mine for ben ign prostatic hypert rophy. Uro logy, 17:542-546,198l. 11. Olsso n CA, Siroky MB , Krane Rl : Th e phent olamin e test in neurologic bladder dysfun ction . 1 Uro l, 117:4 81-485, 1977 . 12. Caine M: A lpha-adrenergic blockers for the treatment of ben ign prostatic hyperpl asiz. Uro l C lin No rth Am. 17:641 ­ 649 , 1990. 13. Harby-P etersen 1, Schmidt PF, Meyhoff HH et al: Th e effects of a new Seratonin rece ptor ant agoni st (ketanserin) o n lower urInary tract function In patients with prostat ism . 1 Uro l, 133: 1094-10 98, 1985. 14. Hedlund H, Andersso n KE, Ek A: effect of Prazosin in patient s with ben ign prostatic obstruc tion. 1 Uro l, 130:275- 278 , 1983. 15. Ram say lWA, Sco tt GI , With field HN. A doubl e blind co ntro lled trial of a new alpha- l block ing drug in the treatm ent of bladd er outflow obstruction. Br 1 Uro l 57:657-659, 1985. 16. Bu zelin 1M, Geffriaud-Rico uard C, Delauch e-Cavallier MC, et al: A double­ blind placebo- co ntrolled trial of sustainedrelease alfu zosin In sy mp tomatic ben ign prostatic hyperpl asia. 1 Ural 153(Suppl): 274A,1995. 17. Luk acs B, Me Car thy C,Grange l C et al: Long- term qu ality of life in patient s wi th ben ign prostatic hypert roph y: preliminary res ults of a co ho rt survey of 7093 patients treated with an alpha- l adrenergic blocker, alfuzosin . Eur Uro l, 24(S uppll) : 34-40,1993. 18. Stott MA, Abra ms P. Indoramin in the treatment of prostatic bladder out-flo w obstruc tion. Br 1 Urol, 67 :499-501,1991. 19. Bano s JE, Bosch F, Farre M : Dru g induced priapism . Its aetiology, incidence and treatment. Med Toxicol. Adve rse Drug Exp, 4 :46-58,19 89. 20. Lep or H, Laddu A: Terazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia: The United States experience . Br. 1 Uro l, 70 (suppll :2-9), 1992. 2 1. Clifford GM, Farm er RDT: Medi cal therapy far ben ign prostatic hyperpl asia: A rev iew of the literatur e. Eur.Urol 38 :2­ 19,2000. 22. l anknegt RA, Chapple CR: Efficacy and safety of the alpha- l blocker doxazosi n in the treatment of beni gn prostatic hyperplasia. Analysis of 5 studies.Doxazosin Stud y Gro ups . Eur Urol, 24: 319-326,1993 . 23 . Fawzy A, Vas hi V, Chung M et al: Clinica l correlatio n of maximal urinar y flow rate and plasm a doxazosi n co ncentrations in the treatment of beni gn prostat ic hyperpl asia. Th e Multi cent er Study Group . Uro logy, 53:329-335,1999 . 24. Lepor H, Kapl an SA et al: Doxazosin for benign prostatic hyperpl asia: long-term efficacy and safe ty in hypertensive and norm otensive patient s. Th e Mult icent er Study Group . 1 Urol, 157:525 -53 0,1997. 25. Yam ada S, Tanaka C et al: High-affinity spesific (3H) tamsulosi n binding to alpha l -adr enoreceptors in hum an prostates with ben ign prostatic hypertrophy. Uro l Res, 22 :273 -278,1994. 26. Cha pple CR ,Wyndaele 11 et al: Tamsulosin, the firs t Prostate-selective alpha 1A-ad renorecept or antago nist.A meta-a nalysis of two randomized, placeb o co ntrolled, multi cen ter studies in patient s with beni gn pros tatic obs truc tion (sym ptomatic BPH ). European Tamsulosin Study Gro up. Eur Urol 29 :155-1 67,1996. 27. Lepor H: Long-term eva luation of tam sulo sin In be nign prostatic hyperplasia: Placeb o-controlled , do uble­ blind extension of phase III 105 trial.Tamsulosin Investigator Group. Urology, 5 1:90 1-906,I998. 28. Caine M, Perlberg S, Shapiro A: Phenoxybenzamine for benign prostatic hypertrophy. Urology, 17:542-546,1981. 29. Jardin A, Bensadoun H, Delauche­ Cavallier MC et al: Long-term treatment of benign prostatic hypertrophy with alfuzosin: A 24-30 month survey BPHALF Group. Br J Urol, 74:579­ 584,1994. 30. Eri LM, Tueter KJ: Alpha-blockade treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia. J Uro l,l 54:923-934, I995. 3 I. Kirby RS,Christmas TJ: Benign Prostatic Hyperplasia. Mosby International, p.112,1997. 32. Imperato-Mc Ginley J, Guerro L et al: Steroid 5 alpha-reductase deficiency in man: an inherited form of male pseudohermaph roditism. Science, I86: 1213- I215, 1974. 33. : Bruchov sky N, Rennie PS, Batzold FH et al: Kinetic parameters of 5 alpha­ reductase activity in stroma and epithelium of normal, hyperplastic and carcinomatous human prostates. J Clin Endocrinol Metab. 67:806-816, I988. 34. Stoner E: Maintenance of clinical efficacy with finasteride therapy for 24 months in patients with benign prostatic hyperplasia. The Finasteride Study Group.Arch Intern Med 154:83-88,1994. 35. Anderssen JT,Nickel JC,Marshall Vr et al: Finasteride significantly reduces acute urinary retention and need for surgery in 106 patientswith symp tomatic benign prostatic hyperplasia. Urology 49:839-845,1997. 36. Marberger MJ. Long-term effec ts of finasteride in patients with benign prostatic hyperplasia: A double-blind, placebo-controlled multicenter study.PROWESS Study Group. Urology 5 I :677-686, 1998. 37. Steers WD : 5Alpha-reductase activity in the prostate. Urology 58:Suppl 6A, 17­ 24,2001 38. Ozyurt M: Hormonal tedaviler; Benign Prostat Hiperplazisi Ozen-O zkardes. Hekimler Yaym Birligi Bolum III- ID 172-176,1996. 39. Kadioglu A, Koksal Ir . Benign Prostat Hiperplazisinde Konservatif izlem ve Fitoterapi; Benign Prostat Hiperplazisi Ozen-O zkardes. Hekimler Yayin Birligi Bolum III-IA 137-144 ,1996. Yazarlar: M. DEMiRB AS: Yrd. D o~ . Dr. Afyon Kocatepe Universitesi Tip Fakultesi Uroloji A.D, Afyon C;:. DiNC;:EL: Doc. Dr. Afyo Afyon Kocatepe Universitesi Tip Fak illtesi Uroloj i A.D, Afyon Yazrsma Adresi: Yrd. Do~ . Dr. Murat DEMiRBAS, Afyon Kocatepe Universitesi Uroloj i A.B.D AFYON Tel: 0 272 2 17 17 63 Faks: 0 272 217 20 29 E-mail: muratcan @superonline.com