TÜRKİYE CUMHURİYETİ SAĞLIK BAKANLIĞI İSTANBUL BAKIRKÖY KADIN DOĞUM VE ÇOCUK HASTALILARI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ ÇOCUKLUK ÇAĞI AKUT LÖSEMİLERİNDE ANTRASİKLİN KARDİYOTOKSİSİTESİNİN ERKEN TANISINDA EKOKARDİYOGRAFİ VE KARDİYAK TROPONİN I DÜZEYLERİNİN ÖNCELİKLERİNİN ARAŞTIRILMASI Dr. SERHAT GÜLER UZMANLIK TEZİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ DR. GÖNÜL AYDOĞAN TEZ DANIŞMANI: DR. KAZIM ÖZTARHAN İSTANBUL-2009 ÖNSÖZ Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerimi aktararak yetişmemizde değerli katkıları bulunan hastanemiz başhekimi Klinik Şefi Dr. Rengin Şiraneci’ ye, Eğitimimde her alanda büyük katkıları bulunan başta değerli hocam Klinik şefi Dr. Gönül Aydoğan olmak üzere; Klinik şefleri; Dr. Erdal Adal, Dr. Sultan Kavuncuoğlu, Dr. Hüseyin Aldemir’e, Tezimin ekokardiyografilerini yaparak bana yol gösteren, tezimin her aşamasında büyük desteğini gördüğüm pediatrik kardiyolog Dr. Kazım Öztarhan’a, Bilgi ve birikimlerinden faydalandığım tüm uzman doktorlara, Birlikte çalıştığım tüm asistan arkadaşlarıma en içten teşekkürlerimi sunuyorum. Tüm hayatım boyunca benden maddi ve manevi desteklerini esirgemeyen, sevgileriyle bana güç veren annem Mümine Güler, babam Cevdet Güler ve kardeşim Samet Güler’i Sevgisi, desteği ve sabrıyla yanımda olan ,sevgili eşim Esen Güler’i Tüm kalbimle seviyorum….. Dr. Serhat Güler İÇİNDEKİLER Sayfa ÖNSÖZ i İÇİNDEKİLER ii KISALTMALAR iii TABLO LİSTESİ iv ŞEKİL LİSTESİ v GİRİŞ VE AMAÇ 1 GENEL BİLGİLER 3 MATERYAL METOD 39 BULGULAR 43 TARTIŞMA 69 SONUÇLAR 77 KAYNAKLAR 79 KISALTMALAR Av : Geç doluş velositesi Ara-C : Sitozin Arabinozid ALL : Akut lenfoblastik lösemi AML : Akut miyeloblastik lösemi BFM : Berlin-Frankurt-Münster Ca : Kalsiyum CK-Mb : Kreatin kinaz miyokardiyal band izoenzimi cTnI : Kardiyak Troponin I DNA : Deoksiribonükleik asit Ev : Erken doluş velositesi E/A : Ev/Av oranı EF : Ejeksiyon fraksiyonu G-CSF : Granülosit koloni uyarıcı faktör iT MTX : İntratekal metotreksat İVRT : İzovolumik relaksasyon zamanı IVSd : İnterventriküler septum diyastolik çapı IVSs : İnterventriküler septum sistolik çapı KF : Fraksiyonel kısalma KİT : Kemik iliği transplantasyonu KKY : Konjestif kalp yetmezliği KT : Kemoterapi LVDD : Sol ventrikül diyastol sonu çapı LVDS : Sol ventrikül sistol sonu çapı LPWD : Sol ventrikül arka duvar diyastolik çapı LPWS : Sol ventrikül arka duvar sistolik çapı LADs : Sol atrium sistolik çapı NADPH : Nikotiamid adenin dinükleotid fosfat hidrojeni RA : Radyonükleid anjiografi VCR : Vincristin TABLO LİSTESİ Tablo 1. ALL Tedavi aşamaları Tablo 2. DSÖ antrasiklin kardiyak toksitite kriterleri Tablo 3. Endokardiyal biyopsi örneklerinde antrasiklin kardiyomiyopatisi histolojik evrelemesi Tablo 4. Demografik özelliklerin dağılımı Tablo 5. Tüm olguların, hasta sayısı, cinsiyeti, vücut alanları ve yaşlarının ortalaması Tablo 6. Diastolik fonksiyon parametrelerinin gruplara göre dağılımı Tablo 7a. Grupiçi KTA, E, A, IVRT ve DEC Time değerlendirmesi Tablo 7b. Grupiçi TOT Time, E Time, A Time değerlendirmesi Tablo 8. Sistolik fonksiyonların parametrelerinin gruplara göre değerlendirmesi Tablo 8a. Grupiçi EF, KF, IVSd, IVSs, LVDd, LVDs, LVPWd ve LVPWs Değerlendirmesi Tablo 9. cTnI 4. ve 48. saat değerlendirmesi Tablo 9a. Grupiçi cTnI 4. Saat ve TN-I 48. Saat değerlendirmesi Tablo 10. Diyastolik fonksiyon bozukluğuna göre dermografik özelliklerin değerlendirilmesi Tablo 11. Diyastolik fonksiyon bozukluğuna göre cTnI 4.saat ve cTnI 48.saat değerlendirmesi Tablo 12. Diyastolik fonksiyon bozukluğuna göre diastolik fonksiyon sistolik fonksiyon parametrelerinin değerlendirilmesi Tablo 13. Diyastolik fonksiyon bozukluğuna göre parametrelerinin değerlendirmesi Tablo 14. E/A ölçümlerinin diyastolik fonksiyonları için cut off değeri ŞEKİL LİSTESİ Şekil 1. Antrasiklinlerin yapısı ve demir kompleksi Şekil 2. Doksorubisinin yapısı Şekil 3. Doksorubisinin indirgenerek serbest oksijen radikalleri oluşturması Şekil 4. Ventriküler relaksasyon Şekil 5. Erken dolum fazı Şekil 6. Atriyum sistolu Şekil 7. İzovolumik kontraksiyon Şekil 8. Ventriküler ejeksiyon Şekil 9. Sarkomerin Yapısı ve Troponin Molekülü Şekil 10. Olguların cinsiyetlere göre değerlendirmesi Şekil 11. KTA Grafiği Şekil 12. E Grafiği Şekil 13. A Grafiği Şekil 14. DEC Time Grafiği Şekil 15. EF Grafiği Şekil 16. KF Grafiği Şekil 17. LVDd Grafiği Şekil 18. LVDs Grafiği Şekil 19. LVPWs Grafiği Şekil 20. KTA Grafiği (diastolik fonksiyon bozukluğu olanlarda) Şekil 21. E Grafiği (diastolik fonksiyon bozukluğu olanlarda) Şekil 22. A Grafiği (diastolik fonksiyon bozukluğu olanlarda) Şekil 23. E/A Grafiği (diastolik fonksiyon bozukluğu olanlarda) Şekil 24. IVRT Grafiği (diastolik fonksiyon bozukluğu olanlarda) Şekil 25. DEC Time Grafiği (diastolik fonksiyon bozukluğu olanlarda) Şekil 26. TOT Time Grafiği (diastolik fonksiyon bozukluğu olanlarda) Şekil 27. E Time Grafiği (diastolik fonksiyon bozukluğu olanlarda) Şekil 28. A Time Grafiği (diastolik fonksiyon bozukluğu olanlarda) Şekil 29. LVDs Grafiği (diastolik fonksiyon bozukluğu olanlarda) Şekil 30. LVPWs Grafiği (diastolik fonksiyon bozukluğu olanlarda) Şekil 31. E/A ROC Grafiği GİRİŞ VE AMAÇ Çocukluk çağı akut lösemileri, görülme sıklığı bakımından tüm çocukluk çağı maligniteleri arasında birinci sırada yer almaktadır(%32). Ülkemizde lösemileri 2. sırada lenfomalar (%25.3) ve 3. sırada MSS (Merkezi sinir sistemi) tümörleri (%10.6) izlemektedir (1). Son otuz yılda tanı ve tedavi yöntemlerindeki gelişmeyle birlikte özellikle lenfoblastik lösemilerde uzun süreli hastalıksız sağkalım oranı %70-80’lere ulaşmıştır (2,3). Günümüzde daha etkili kemoterapi protokollerinin geliştirilmesi, onkoloji grupları tarafından hastaların daha yakın izlenmesi ve değerlendirilmesi, hekimlerin bu konuda bilinçlenmesi ve daha erken tanı konularak hastaların ilgili merkezlere refere edilmeleri sonucu tüm çocukluk çağı kanser tiplerinde prognoz belirgin olarak iyileşmiştir. Ancak, bu yoğun tedaviler sırasında ve tedavi sonrasında ortaya çıkabilecek komplikasyonların iyi bilinmesi ve toksik yan etkilerin de önlenmesi gerekmektedir. Antrasiklinler, çocukluk çağı lösemi ve solid tümörlerinde 1960’lardan beri yaygın olarak kullanılan etkili ve önemli sitotoksik antineoplastik ilaçlardır (4). Doksorubisin(adriyamisin) ve daunorubisin (daunomisin) bu grubun yaygın olarak kullanılan iki üyesidir. Doksorubisin yüksek antitümöral etkisi nedeniyle solid tümörlerde olduğu kadar hematolojik malignitelerde de kullanılan önemli bir antineoplastik ilaçtır (5,6). Daunorubisinin çocuk ve erişkinlerde akut lenfoblastik ve myeloblastik lösemilerin tedavisinde kesin etkinliği gösterilmiştir (7). 20 yıldan fazla bir zamandır kümülatif dozla ilişkisi bilinen antrasiklin kardiyotoksisitesi; hastanın kardiyak fonksiyonlarını tehdit ederek, bu ilaçların kullanım potansiyellerini sınırlamakta, hatta bazen fatal olabilmektedir (4,5,8-11). Klinik olarak doza bağımlı kardiyotoksisite tedavinin kesilmesinden haftalar, aylar hatta yıllar sonra bile ortaya çıkabilir (12-17). Bu nedenle bu ajanların ömür boyu sürebilecek kardiyotoksik etkilerinin tespit ve takibi gerekli olup, günümüzde kullanılan yöntemler; kardiyak enzimlerin takibi, elektrokardiyografi, ekokardiyografi, radyonüklid anjiyografi ve transvenöz kardiyak biyopsidir (8,18,19,20). Çocuklar; antrasiklin kardiyomiyopatisine erişkinlere kıyasla daha duyarlıdır. Bunun nedeni; yaşam beklentilerinin uzunluğu ve somatik büyümeye paralel olması beklenen miyokard büyüme potansiyelinin gerçekleşememesidir. Doksorubisin ile tedavi edilen ve kür sağlanan çocukluk çağı ALL olgularının somatik büyümeye oranla, yetersiz miyokardiyal hipertrofik cevap gösterdiği bilinmektedir. Bu durumun muhtemelen, kardiyak miyosit hasarı sonucu incelmiş ventrikül duvarları ve ilerleyici kontraktilite azalması ile ortaya çıktığı düşünülmektedir (21). Son yıllarda kardiyak troponin T (cTnT) ve troponin I (cTnI) miyokard hasarını hassas bir şekilde saptaması nedeniyle sıkça kullanılan belirleyicilerdir. cTnI miyokardda yüksek konsantrasyonda bulunan bir kontraktil protein olup, miyokardiyal zedelenmeden sonra, zedelenmenin yaygınlığı ile orantılı olarak kana salınır ve kanda uzun süre yüksek seviyede kalır. Çalışmamızda, İstanbul Bakırkoy Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi; Çocuk Hematoloji-Onkoloji servisinde BFM-2000 protokolü uygulanan ALL hastalarında prospektif olarak renkli Doppler ekokardiyografi ile kalbin sistolik ve diyastolik fonksiyonları, elektrokardiyografi ile kalbin elektriksel aktivitesi, kanda cTnI seviyeleri tedavi protokolleri başlamadan önce ve tedavi protokolleri devam ederken her antrasiklin dozu öncesinde ve sonrasında protokol tamamlanana dek izlendi. Böylelikle ALL hastalarına uygulanan antrasiklin tedavisi sırasında hastalarda oluşabilecek kardiyotoksisitenin erken tanı ve takibinde ekokardiyografi, elektrokardiyografi ve cTnI’nın yeri ve öneminin değerlendirilmesi amaçlandı. GENEL BİLGİLER Akut lösemi normal lenfoid veya miyeloid ana hücrelerin hematopoezin spesifik bir evresinde duraklaması ve klonal ekspansiyonu ile oluşan malign bir hastalıktır. Akut lösemide, aşırı çoğalan ancak farklılaşmayan lökositler, başta kemik iliği olmak üzere karaciğer, dalak, lenf bezleri, merkezi sinir sistemi, deri, testis gibi organları işgal ederek anemi, trombositopeni ve nötropeniye yol açarlar. Hastalar; solukluk, halsizlik, kilo kaybı, kanamalar, kemik ağrıları ve hayatı tehdit eden enfeksiyonlar ile kliniğe başvururlar. Akut lenfoblastik lösemi (ALL) ve akut miyeloid lösemi (AML); akut löseminin farklı biyolojik ve prognostik özellikler gösteren iki farklı tipidir (22,23). Çocuk yaş grubunda kronik lösemi oldukça nadirdir. Epidemiyoloji Lösemiler çocukluk çağında görülen kanserlerin yaklaşık % 32’sini oluşturur. Ortadoğu kanser konsorsiyumunun 1996-2001 verilerine göre 15 yaş altı çocuklarda hastalık hızı milyonda 24.8-53.2 arasındadır (24). Amerika Birlesik Devletlerinde heryıl bu yaş grubunda 3250 yeni olgu tanı almaktadır. Bu olguların 2400’ü akutlenfoblastik lösemidir. Non lenfositik lösemiler bu grubun %19’unu oluşturmaktadır (25). İskandinav pediatrik hematoloji ve onkoloji topluluğunun yaptığı çalısmada son 20 yılda lösemi insidansının degişmediği saptanmıştır (26). Akut lenfoblastik löseminin insidansının 2-5 yaş arasındaki dönemde zirve yaptığı bilinmektedir. Bu dönemde hastalık sıklığı bebeklik çağının 4 katı geç adolesan çağının ise 10 katı fazladır (25). Hastalık tüm yaş gruplarında erkeklerde kızlardan daha sık görülür (27). Ülkemizdeki veriler benzer doğrultudadır. İzmir kanser kayıt merkezinin 1993-1996 yılları arasındaki verilerinde 15 yaş altı lösemi insidansı milyonda 41.4 olarak bildirilmiştir. Türk Pediatrik Hematoloji Derneğinin 2005 yılında açıkladığı kayıtlarında çocukluk çağı kanserlerinin %27,2’sini lösemiler oluşturmaktadır (24). Etyoloji Lösemi tek bir hücrenin dönüşüp tekrarlayan bölünmelerle çoğaldığı klonal bir hastalıktır. Lösemi hücrelerinde 200’ün üzerinde genetik değişiklik tariflenmiştir. Normal hematopoezde görev alan 12. kromozomdaki TEL geni ile 21. kromozom üzerinde bulunan AML1 genlerinin birleşmesi çocukluk çağı lösemilerinde %35’ e kadar varan oranda bildirilmiştir (27,28). Yenidoğanların kordon kanından yapılan bir örneklemede bu gen birleşim oranı % 1 bulunmuştur. Bu yaygınlık 15 yaşına kadar TEL-AML1 (+) lösemi tanısı alacak çocukların yaklaşık yüz katı fazladır. Bu durumda prelösemik klonun hastalığa dönüşme oranı düşük olduğuna göre hastalığın oluşumu için prenatal olaya eşlik edecek bir veya daha fazla olaya ihtiyaç var demektir (28, 29). Erişkinlerde karsinojenler yıllar boyunda birikerek etki edebilecekken, en sık 25 yas arasında tanı alan çocukluk çağı lösemilerinde prenatal ve natal dönemde karşılaşılan etkenler önem kazanmaktadır. Annenin, yaşamının erken döneminde maruz kaldığı kanserojenler oositlerde kalıcı hasarlara yol açar. İyonizan radyasyonun özellikle akut myeloid lösemi (AML) ile ilişkisi gösterilmiştir. Temas edilen radyasyonun dozu, süresi riski belirler. Fetüs ve küçük çocuklar radyasyona daha duyarlıdır. Radyoaktif ortamda çalışan erkeklerin çocuklarında lösemi gelişme sıklığının artığı bildirilmiştir . Gebelik döneminde iyonizan radyasyon ilişkisi Çernobil kazası sonrasında yapılan çalışmalarda gösterilememiştir. 1960’larda selim hastalıkların tedavisinde uygulanan radyoterapinin lösemi gelişme riskini artırdığı gösterilmiştir (29,30). Lösemi bağlantısı gösterilen kimyasalların çoğu topoizomeraz enzim inhibitörüdür. Erişkin lösemi hastalarında tedavide kullanılan topoizomeraz II inhibitörleri sonrasında karışık köken lösemi (MLL) geni değişimleri saptanmıştır. Benzen, böcek ilaçları, kinolon antibiyotikler bu grubun iyi bilinenleridir. Benzenin lösemi ile ilişkisi kesin olarak gösterilmiştir. Sanayide kullanması kısıtlanmış olmakla beraber sigara, egzoz gazında ve bir çok plastik üründe yaygın olarak bulunması önemli bir sağlık sorunudur. Folat düzeyleri ve folat metabolizmasında rol oynayan enzimlerin polimorfizmi lösemi ile ilişkilendirilmiştir. Folat metabolizma bozukluklarında DNA sentez ve tamir mekanizmalarında sorunlar olduğu düşünülmektedir. Folat deoksiüridilatın timidilata çevriminde rol alır. Düşük folat düzeylerinde timin yerine hatalı olarak üridin DNA’ya katılır. Maliğn dönüşümde bu mekanizma suçlanmaktadır. Özellikle metilentetrahidrofolat redüktaz enzim polimorfizimi düşük folat düzeylerine yol açmaktadır (29, 30). Enfeksiyonların lösemi ile ilişkisini açıklamak için ortaya iki hipotez konmuştur. “Gecikmis enfeksiyon” hipotezinde erken çocuklukta karşılaşılmadan geçilen enfeksiyonlar nedeniyle istenen immün değişimin oluşturulamaması; hijyen hipotezinde ise geç karşılaşılan enfeksiyona verilen abartılı yanıt suçlanmaktadır. Bu mekanizma ikincil olayı tetiklemektedir (29,30). Finlandiya ve İzlanda’da beşyüzellibin hamile kadından ilk trimesterde alınmış serum örneklerinin analizinde annesinde EBV IgM pozitifliği saptanan çocuklarda lösemi riskinin artığını saptamışlar bunu çocuklarda EBV reaktivasyonuna bağlamışlardır. Buna rağmen günümüze kadar bu bağlantının doğrudan kesinleştiği viral veya bakteriyel etken saptanmamıştır . DNA tamir kusurları veya kromozom anoplödisi ile karakterize Bloom sendromu, Fanconi anemisi, Schwachman sendromu, Ataksi-telenjiektazi ve Down sendromu lösemi ile ilişkili bulunmuştur. Bu hastalarda yenidoğan döneminde AML daha yüksek sıklıkla görülür (25,31). Prognostik Faktörler ALL’de tüm hastaların eş tedaviden aynı faydayı göremedikleri anlaşılmış, daha sonra hangi faktörlerin sürviyi etkilediği araştırılmaya başlanmıştır. Bundan 30 yıl öncesine kadar lösemili her çocuk kaybedilmekteyken 1970’lerin sonlarında riske göre tedavi anlayışının gündeme gelmesi ve yoğun kemoterapi protokollerinin kullanılması ile çok yüksek şifa oranları sağlanmıştır (22). Günümüzde ALL için kabul edilen başlıca prognostik faktörler şunlardır: 1. Lökosit sayısı: Tanı anında yüksek lökosit sayısı çok önemli bir risk faktörüdür. Yüksek lökositli çocuklarda prognoz, diğerlerine göre belirgin derecede kötüdür (22,23). 2. Yaş: Önemli bir faktör olup, süt çocuklarında ve 10 yaş üzerinde kötü prognozlu olarak kabul edilmektedir (22,32). 3. Irk: Akut lösemi beyaz ırkta zencilere göre daha sık görülürken, Afrika kökenli Amerikalılar, Latin kökenlilerden daha düşük remisyon oranları ve daha sık kemikiliği relapsı gösterirler. 4. Cins: Kız çocuklarında prognoz daha iyidir. Bunun nedeni testiküler relaps ve kötü prognozlu T hücreli löseminin erkek çocuklarda daha fazla görülmesidir (22,23). 5. İmmunfenotip: Calla (+) common ALL iyi prognoza sahipken, kappa ve lambda antikoru pozitif L3 morfolojili matür B-hücreli ALL kötü prognoza sahiptir. Diğer kötü prognoz faktörleriyle birlikte olan T hücreli ALL, yoğun kemoterapiye rağmen kötü seyretmektedir (32,33). 6. Tedaviye cevap: BFM (Berlin-Frankfurt-Munster) modelinde bir haftalık prednisolon tedavisinden sonra periferdeki blast sayısı ve 14. gündeki Kİ’deki blast sayısı önemli bir kriter olarak değerlendirilmektedir. Tedaviye erken yanıtı iyi olmayan hastalarda daha yoğun tedavi protokolleri uygulanması önerilmektedir (23,33). 7. Sitogenetik Analiz: Kromozom sayısı ve anomalilerinin prognostik önemi vardır. Vakaların %25’inde bulunan hiperdiploidi (>50 kromozom veya >1.16 DNA indeksi) iyi prognoz göstergesidir (32). Hipodiploid ALL (%3-5) belirgin olarak kötü gidişlidir. t(9;22), t(4;11) ve t(8;14) translokasyonları kötü prognoz göstergesidir (22,32). 8. Tanıda MSS tutulumu: Tanı anında vakaların %5’inden azında MSS tutulumu bulunmaktadır. MSS tutulumu kötü prognoz göstergesi olup, daha yoğun tedavi uygulanması için endikasyon oluşturmaktadır (22,23). 9. İn vitro ilaç hassasiyeti: Lösemik hücrelerin kemoterapiye hassasiyeti in vitro olarak incelenmiş ve direnç gösterenlerde 3 yıllık survinin kötü olduğu bildirilmiştir (33). Ayrıca tanı anında mediastinal kitle, hepatosplenomegali, lenfadenomegali varlığı, düşük trombosit sayısı ve düşük serum immünglobin düzeyi de prognozu kötü etkileyen faktörlerdir. Tedavi Akut lösemi tedavi edilmediği takdirde fatal bir hastalıktır ve ortalama yaşam süresi 3 ay veya daha azdır. ALL’de tedavi esas olarak destek tedavisi, kemoterapi, merkezi sinir sistemi (MSS) profilaksisi, kemik iliği nakli ve diğer (immünoterapi, biyoterapi) tedavi yaklaşımlarından oluşmaktadır. (Tablo 1). Destek Tedavisi Destek tedavisi; infeksiyonlara karşı profilaksi ve tedavi, febril nötropeni ile mücadele, hematolojik replasman, tümör lizis sendromuna uygun medikal yaklaşım, DİK gibi acil durumlara müdahele, ağrı, kusma gibi ciddi semptomların giderilmesi, hasta ve ailesine psikososyal destek, gereğinde total parenteral nutrisyon, erken ve geç yan etkilerin engellenmesi veya azaltılması şeklinde sağlanır (34,35,36). Kemoterapi İndüksiyon: Hedef lösemik blastların kemik iliğindeki oranının %5’in altına indirilmesidir. İndüksiyon tedavisi 4-6 hafta süreyle 3 veya 4 farklı ilaçla (prednisolon, vincristin, L-asparaginaz ve/veya antrasiklin) yapılmakta ve hastaların %95’inde tam remisyon sağlanmaktadır. İndüksiyon esnasında MSS profilaksisi olarak intratekal metotreksat (İT MTX) ve Ara-C uygulanmaktadır. Konsolidasyon: Tam remisyonu takiben uygulanmaya başlanır. Bu aşamada amaç rezidü blastların ortadan kaldırılmasıdır. İndüksiyondaki ilaçlarla çapraz direnç oluşturmayan ilaçlar kullanılır (23). Genellikle bu dönemde MSS tutulumuna yönelik profilaktik veya tedavi amaçlı radyoterapi uygulanır. Reindüksiyon/rekonsolidasyon: Bazı protokollerde 8 haftalık ara idame döneminden sonra tekrar indüksiyon ve konsolidasyon tedavilerinden oluşan yoğun bir tedavi uygulanmaktadır. MSS profilaksi ve tedavisi: ALL’li hastaların %3’ünde tanı sırasında MSS tutulumu saptanabilir. Sistemik tedavi ile ilaçlar standart dozlarda MSS’e geçmediğinden, lösemik blastlar MSS’de sekestre olmakta ve daha sonra sistemik relapsa yol açmaktadır. Bu nedenle başlangıçta MSS tutulumu yok ise profilaktik, var ise terapötik amaçla tedavi uygulanmaktadır. Profilaktik amaçla yüksek doz metotreksat ve/veya Ara-C veye İT metotreksat ve 1800 cGy kraniyal radyoterapi uygulanmaktadır. Terapötik amaçla üçlü İT tedaviye (metotreksat, Ara-C, hidrokortizon) ek olarak 2400 cGy kraniyal ve 1200-1500 cGy spinal radyoterapi uygulanmaktadır (35). Bu yaklaşımlarla önceleri %50 olan MSS relaps oranı %5’lere indirilmiştir. Ayrıca bu uygulamalar genel sürvi oranını da arttırmıştır. Tablo 1. ALL Tedavi aşamaları 1. Destek tedavisi 2. Kemoterapi - Remisyon İndüksiyonu - MSS Lösemisi Profilaksi ve Tedavisi - Konsolidasyon - İdame 3. Radyoterapi - MSS Profilaksi / Tedavisi 4. Kemik İliği Transplantasyonu İdame: Reindüksiyon/rekonsolidasyon tedavisinden sonra kalan blastların da yok edilmesi için günlük oral 6-merkaptopurin ve haftalık MTX tedavisi verilmektedir. Bugün için ALL tanılı çocukların 2/3’ü veya daha fazlasında kür sağlanmaktadır . Relaps: Lösemi tedavisinde en korkulan olaylardan birisi de relaps yani hastalığın tekrarlamasıdır. ALL’li hastaların %25-30’unda relaps gelişmektedir. Relapsların yaklaşık %80’i kemik iliği, %12-16’sı MSS, %8’i testis relapsı şeklindedir. Relaps tedavisi hastanın daha önceden almış olduğu tedaviden daha yoğun ve ilaç direnci gelişmemiş yeni bir ilacı içermelidir. İkinci remisyon sağlanmasını relaps süresi, daha önceki KT’nin yoğunluğu ve sekonder tedavinin tipi gibi bazı faktörler belirler. Geç relapsların (tedavi kesildikten 6 ay sonra) tedaviye cevabı erken relapslardan (tanıdan sonraki 18 ay içinde) daha iyidir. Relapsların 1/3’ü KT kesildikten 6 ay veya daha sonra oluşur ve yeni KT’ye cevap verir (22, 32, 33). Çeşitli çalışmalarda relapstan sonra sürvi %20-40 olarak bildirilmektedir. Özellikle erken relaps yapan hastalarda doku grubu uygun vericisi varsa allojenik kemik iliği transplantasyonu (KİT) yapılmalıdır; ancak hastaların %15-25’i uygun akraba verici bulabileceğinden, akraba olmayan uygun verici (MUD)’den veya otolog KİT denenebilir. Geç relapslarda ise önce KT verilmelidir (32, 33). Kemik İliği Nakli: Allojenik KİT; yüksek riskli hastalar dışında, sadece 2. remisyonda KT’ye üstündür. Bu üstünlük yoğun hazırlama rejiminin etkisine ek olarak greft versus lösemi etkisine bağlanmaktadır. İkinci remisyonda KİT yapılan hastalarda survi %40-60 olarak bildirilmektedir (33). ANTRASİKLİNLER Antrasiklin grubu antineoplastik antibiotiklerden olan doksorubisinin 1960’larda keşfedilmesinin ardından kanser tedavisinde büyük ilerlemeler kaydedilmiş ve kanser tedavisinde sağ kalım %30’dan %70’lere yükseltilmiştir (37,38). Antrasiklin Streptomyces peucetius adlı mantarın fermentasyonu sonucunda ortaya çıkan bir üründür ve antitümör antibiyotik olarak tanımlanmıştır. Bu gruptan olan daunomisin ve doksorubisin antitümör aktiviteleri nedeni ile 1960’lı yıllardan beri kullanılmaktadır. Daha sonra birçok antitümör etkili ilaçlar bulunmasına karşın antrasiklinler hala en etkili antikanser ilaçlarıdır. Antrasiklinler etkilerini aşağıda sıralanan mekanizmalarla göstermektedirler (39): 1. Topoizomeraz II, RNA polimeraz ve sitokram C oksidaz enzimlerinin inhibisyonu 2. DNA arasına girme (interkalasyon); büyük moleküllerin sentezinin engellenmesi 3. Reaktif oksijen türlerinin üretimi ve demir şelasyonu; DNA hasarı ve lipid peroksidasyonu 4. DNA’ya bağlanma ve alkalizasyon 5. Direkt membran etkisi 6. Apopitozun indüksiyonu Antrasiklinler DNA’nın üç boyutlu yapısını düzenleyen enzimler olan topoizomerazlar (DNA’nın replikasyon, transformasyon ve rekombinasyonun da görevli) ile etkileşmekte, çift ve tek sarmallı DNA baz çiftlerinin arasına girerek (interkalasyon) topoizomeraz II bağımlı DNA kırılmalarına neden olmakta ve interkalasyon oluşmadan görülebilmektedir. Ayrıca da topoizomeraz antrasiklinler II enzimatik bağımlı olarak DNA kimyasal kırılmaları yollarla indirgenerek, demir ve kalpteki oksimiyoglobin ile etkileşerek serbest radikaller oluşturabilmektedirler. Stabil olmayan serbest radikallerden moleküler oksijene elektron aktarımı ile süperoksit radikalleri (hidrojen peroksit- hidroksil radikaller) meydana gelmektedir. Bu nedenle oksidatif hasar tümör hücresinin öldürülmesinde en önemli mekanizmayı ouşturmaktadır. Antrasiklinlerin hücre membranı ile direk etkileşimi sonucunda da sitotoksisite görülebilmektedir. Deneysel çalışmalarda topoizomeraz bağımlı DNA hasarının en önemli sitotoksik mekanizma olduğu gösterilmiştir (39,40,41). Antrasiklinlerin Yapısı Klinikte kullanılan antrasiklinin yapısı Şekil 1’de görülmektedir. Antrasiklinler planar yapıda olup hidrofobik yapıdaki tetrasiklik antrakinon halkaları nükleusu oluşturmakta ve halkaların birbirleri ile olan bağlantısını daunosamin adlı karbonhidratlar sağlamaktadır. Antrasiklinlerin yapısında bulunan bu karbonhidratlar suda çözünmeyi sağladıkları için önemlidir, ayrıca yapısındaki kinon halkaları bitişik halkadan elektron alma, serbest radikaller oluşturma ve elektron transfer etme yeteneğine sahiptirler. Bu ilaçların tümü fizyolojik pH’da pozitif yüklüdür ve bu yapıları onlara DNA çift sarmal baz çiftleri arasına girererek yapısal değişikliklere neden olma özelliği kazandırmaktadır. Ayrıca antrasiklinlerin planar yapısı da DNA ve RNA çift sarmalı arasına girmeyi kolaylaştırmaktadır. Bu sayede antrasiklinler DNA ve RNA polimerazlarla etkileşerek DNA yapısında bozulmalara neden olmaktadır; DNA, RNA ve protein sentezleri engellenmekte ve hücre çoğalması S fazında duraksamaya uğramaktadır (37-41). Şekil 1. Antrasiklinlerin yapısı ve demir kompleksi Doksorubisin (Adriyamisin) En sık kullanılan kanser ilaçlarındandır. Antrakinon, kromofor ve aminoglikozidlerden oluşan dört halkayı içermektedir. Daunorubisinden farkı C14 pozisyonunda hidroksil halkası taşımasıdır (Şekil 2). Bu özellikleri antitümör aktivitelerinin farklı olmasını sağlamaktadır (40,42,43). Şekil 2. Doksorubisinin yapısı: Planar hidrofobik tetrasiklik antrakinon kromofor halkaları ile daunosamin karbonhidratlarından oluşmaktadır. Kromoforun merkez 2 halkasında kinon semikinon sistemi bulunmaktadır. Doksorubisin hücre içinde çok hızlı ilerlemekte, nükleustaki DNA baz çiftleri arasına girerek topoizomeraz II ve helikazı inhibe etmektedir. Doksorubisin üç farklı kimyasal reaksiyonla etkisini göstermektedir. İlk ikisi molekülün hücre transport zinciri ile etkileşimi ile sonuncusu ise kromofor yan zincirinin doksorubisin redüktaz tarafından karbonile indirgenmesi ile gerçekleşmektedir. Bu enzimatik olay için NADPH gerekmekte ve sonuçta antiproliferatif ve antineoplastik etkiyi sağlayan alkol (doksurubisinol) ürünü açığa çıkmaktadır (40,42,43). Doksorubisin yapısındaki bir elektronun kinon halkasına geçmesi ile kimyasalreaksiyon başlamaktadır. Bu işlem NADPH dehidrogenaz tarafından (tek değerli elektron ile) indirgenmekte ve flavin içeren dehidrogenazlar sayesinde serbest radikaller ve semikinon oluşmaktadır. Dengesiz olan bu yapı aşağıdaki moleküllere dönüşmektedir (Şekil 3). Şekil 3. Doksorubisinin indirgenerek serbest oksijen radikalleri oluşturması 1- İndirgenerek hidrokinon oluşturma 2- DNA ve RNA proteinlerine bağlanma 3- Kararlı serbest radikal ürünlerine dönüşme (40, 42, 43). Doksorubisin güçlü bir şekilde demir ve bakırı bağlama özelliğine sahiptir. Oksijen varlığında doksorubisin-demir kompleksi oluşmakta, enzimatik ya da enzimatik olmayan yollarla Fe+3-doksorubsin kompleksi bir elektron alarak Fe+2doksorubisin komplesine indirgenmektedir. Bu reaksiyonun tersi durumumda serbest O2- radikali oluşmaktadır. Hidrojen peroksit (H2O2) ve hidroksil (OH-) radikallerinin oluşumu aşağıda gösterilmiştir (44). Fe+3- doksorubisin + e- → Fe+2- doksorubisin Fe+2- doksorubisin + O2 → Fe+3- doksorubisin + O2- 2O-+ 2H → H2O2+ O2 Fe+2- doksorubisin + H2O2 → Fe+3-doksorubisin + OH- + OHFe+3-doksorubisin kompleksi ve hidroksil radikalleri mitokondri ve sarkoplazmik retikulum membranlarının transport fonksiyonlarını inhibe etmekte, hücre içi antioksidan savunma sistemlerini baskılamakta ve hücre içi organellerin lipid peroksidasyonuna neden olmaktadır. Serbest radikaller katalaz ve glutatyon peroksidaz enzimleri tarafından su ve O2’ne dönüştürülmektedir. Kalp kası katalaz enziminden fakirdir ve kalpteki tek detoksifikasyonu sağlayan glutatyon peroksidaz enzimi ise antrasiklinlerin ortaya çıkardığı serbest radikaller tarafından etkisiz duruma gelmektedir (42,43,44). Doksorubisinin akut, kronik ve bölgesel toksik etkileri bilinmektedir. İlacın doz sınırı 500-550mg/m² ‘dir ve bu dozun üzerine çıkılmaması önerilmektedir (42,43,44). Daunorubisin Streptomyces peucetius adlı mantardan 1960’lı yılların başında doksorubisin ile birlikte üretilmiştir. Özellikleri doksorubisine benzer; aralarındaki tek fark doksorubisinin yan zinciri alkol ile sonlanırken daunorubisinin metil ile sonlanmasıdır. Bu durum daunorubisine daha az polar ve daha fazla yağda erir özellik kazandırmakta, hücre içi metabolitlerinin (daonurubisinol) konsantrasyonunda artışa neden olmaktadır. Hücre içi bu birikim önemli sorunlara yol açabilmektedir. Daonurubisinin aktivitesi, kardiyak etkileri, demir ve bakıra olan ilgisi doksorubisine benzer özellik göstermektedir. Kümülatif doz sınırı 450–600 mg/m² olup bu dozun üzerine çıkılmaması önerilmektedir (42). Epirubisin Epirubisin; doksurubisinin daunosamin amino glikozlarına bağlı olan C4 hidroksil grubunun aksiyaldan ekvatroyal pozisyona doğru yapılanmış epimeri olup, doksurubisinin yarı sentetik türevidir. Bu farklılık epirubisine vücut kleransında artma ve yarılanma ömründe kısalma gibi özellikler kazandırmakta ve daha yüksek dozların kullanılmasına olanak sağlamaktadır (42). İdarubisin İdarubisin daunorubisinin anoloğu olup yapısında sadece 4-metoksi grubu eksiktir. Daunomisine göre daha lipofilik olması hücre içinde daha yüksek konsantrasyonlarda bulunmasını sağlamaktadır. İdarubisin-topoizomeraz II- DNA üçlüsü dayanıklı molekül olması nedeni ile oral olarak da kullanılabilmektedir. Bazı çalışmalarda idarubisin, doksurobisin ve daunorubisine göre daha az kardiyotoksik bulunmuştur. Bu konuda yeterli çalışma bulunmaması nedeni ile idarubisinin kardiyak güvenliği henüz bilinmemektedir (42). Klinik Uygulama Antrasiklinler farklı doz ve şemalarda verilmektedir. Günlük, haftalık ya da 3–4 haftada bir; kısa süreli, 6 saatlik, ya da 24–94 saatlik sürekli infüzyonlar şeklinde verilebilmektedir. Düşük doz ve uzun süreli infüzyonlarda, kardiyak toksisite azalmakla birlikte sağkalım ve remisyon oranları da azalmaktadır (41). Tedavinin bu kadar çeşitlilik göstermesinin nedeni toksisiteyi en aza indirebilmek aynı zamanda en etkili kan düzeyine ulaşmayı sağlayabilmektir. ANTRASİKLİN KARDİYOTOKSİSİTESİ Klinik Antrasiklin grubu ilaçların çok yaygın olarak kullanılmasına karşın, hem kanser tedavisindeki etkisi hem de kalp ve diğer organlar üzerindeki toksisite mekanizması iyi bilinmemektedir. Tedavi sonrasında görülen kardiyak toksisite kümülatif doz bağımlı olup önemli morbidite ve mortalite nedenini oluşturmaktadır. Doksorubisin ve daonurubisin kardiyotoksisitesine klinikte daha sık rastlanılmaktadır. Kardiyak toksisite akut, subakut ve geç dönemlerde ortaya çıkabilmektedir. Akut dönemde; ritm sorunları, hipotansiyon ve kardiyak fonksiyonlarda bozulma görülebilmektedir. Ortaya çıkan bu durumlar geri dönüşümlüdür ve kalpte kalıcı hasara yol açmamaktadır (44,45,46). Subakut dönem; birkaç hafta ile 30 ay arasında değişen sürelerde ortaya çıkabilmekte ve bu dönemde kardiyomiyopatiler görülebilmektedir. Hastalık kalıcıdır ve %60 mortaliteyle seyretmektedir (44,45,46). Geç dönem kardiyotoksisite; tedaviden 4 ile 20 yıl sonra gelişebilmekte, kardiyomiyopatiler kalp yetmezliği bulguları ile karşımıza çıkabilmektedir. Geri dönüşümsüz miyosit hasarı, miyokart kitlesinde azalma ve ilerleyici fibrozis kardiyak fonksiyon bozukluğunun nedenlerini oluşturmaktadır (44,45,46). Antrasiklin tedavisi alan hastalarda konjestif kalp yetmezliği görülme oranı; tedavi protokolü, tanı, yaş ve izlem süresine göre değişiklik göstermektedir. Lefrak ve ark. Nın çalışmasında, kümülatif antrasiklin dozunun 500mg/m² üzerinde olması durumunda kardiyomiyopati ve konjestif kalp yetmezliği gelişme riskinin arttığı gösterilmiştir (47). Antrasiklin kemoterapisi alan hastalarda konjestif kalp yetmezliği gelişme riski; kümülatif dozun 500-550mg/m² arasında olması durumunda %4, 551-600mg/m² %18 ve 601mg/m2‘nin üzerindeki dozlarda ise %36’ya çıkmaktadır (48). Diğer çalışmalarda da doksorubisin dozundaki artışa bağlı olarak kalp yetmezliği görülme oranlarında artış gösterilmiştir (40,45,46). Tablo 2. DSÖ antrasiklin kardiyak toksitite kriterleri Antrasiklin Kardiyak Toksisite DSÖ Sınıflaması Aritmi Kardiyak Fonksiyon Ekokardiyografi FK 0 1 2 3 4 Yok Semptom yok Tekrarlayıcı olup Ya da tedavi Tedavi Gerektirmiyorsa gerektirmiyorsa Tedavi Gerektiriyorsa Normal Semptom yok Başlangıç değere göre EF <%20 ↓ Semptom yok Başlangıç değere göre EF>%20↓ Hafif KKY ya Ağır KKY da Tedavi ile KKY Gerilememiş ise >%30 %24 - ≤30 >%20 - ≤%25 >%15 - ≤%20 DSÖ:Dünya Sağlık Örgütü, EF:Ejeksiyon fraksiyonu, FK:Fraksiyonel kısalma KKY:Konjestif kalp yetmezliği, VA:Ventriküler aritmi Hipotansiyon VA, defibrilasyon Yapılmışsa ≤%15 Dünya Sağlık Örgütü’nün (DSÖ) antrasiklin kardiyak toksisite kriterleri Tablo 2’de verilmiştir (49). Doksorubisin tedavisi alan yetişkin hastalarda geç kardiyomiyopati riski, kümülatif dozun 300mg/m² olması durumunda % 1 olup doz 450mg/m² çıktığında ise risk % 4’e çıkmaktadır. Çocuk hastalarda doksorubisin dozunun 770mg/m² olması durumunda toksisite riski %30-40’lara yükselmektedir (50). Doksorubisin kümülatif dozunun 550- 600mg/m² olması durumunda kardiyomiyopati riski belirgin olarak artmaktadır, bu nedenle kümülatif dozun 500mg/m²’nin üzerine çıkılmaması önerilmektedir (42). Kardiyomiyopati ve kalp yetmezliği gelişme riskini arttıran diğer faktörler: • Hastanın daha önce mediastinal radyasyon alması, • Siklofosfamid, paklitaksel ve trastuzumab gibi diğer kardiyotoksi ajanlarla antrasiklinlerin birlikte kullanımı, • Hastaların 4 yaş altı ve 65 yaş üstünde olmaları Doksorubisin kardiyotoksisitesi düşük kümülatif dozlarda beklenmemekte, ancak tedaviye taksanes ya da trastuzumab gibi diğer ajanların eklenmesi durumunda düşük kümülatif dozlarda bile kardiyak toksisite bildirilmektedir (41,42,51). Kemoterapi öncesi, kemoterapi sırasında ve sonrasında hastalar kardiyak yönden yakın izlenmelidir. Geç kardiyak toksisitenin uzun yıllar sonra ortaya çıkması hastaların ömür boyu izlemini gerektirmektedir. Kardiyak Toksisite Mekanizmaları Kardiyak toksisite mekanizmaları aşağıdaki başlıklar altında toplanabilir. 1- Serbest radikal oluşumu 2- Mitokondriyal hasar 3- Lipid peroksidasyonu 4- Na- K ATP az aktivitesinde azalma 5- Antrasiklinlerin DNA’ya bağlanması 6- Koenzim Q10’nun inhibisyonu 7- Ca, Mg, Cu ve Zn gibi +2 yüklü katyonlara bağlanma 8- Tümör nekrozis faktör alfa ve interlökin 2 salınımı 9- Sarkolemmal Ca+2 transportundaki değişiklikler 10- Tümörden salınan sitokinlerin serbestleşmesi 11- Detoksifikasyon enzimlerinin inhibisyonu 12- Miyokardiyal endojen antioksidanların azalması Antrasiklinlerin yapısında bulunan kinon halkası, NADPH sitokrom P450 redüktaz ya da NADH dehidrogenaz enzimi katalizörlüğünde ortamda O2 bulunması durumunda indirgenerek semikinon serbest radikallerini oluşturur. Dayanıksız olan bu yapı hidrokinona dönüşebilir, DNA ve proteinlere bağlanabilir ya da elektron alıcılar tarafından elektron transferi ile daha dayanıklı ikincil serbest radikaller oluşturabilir. İkincil elektron alıcılar glutatyon, haem protein, alfa tokoferol, askorbik asid ve moleküler oksijenden semikinondan, bir oluşur. Ara form elektronun ikincil serbest radikal elektron olan doksorubisin alıcılarına transferi redüksiyon/oksidasyon döngüsünü (redoks döngüsü) tamamlar. Bu döngüde doksorubisin rolü ikincil elektron alıcıları için elektron sağlamaktır. Sonuçta reaktif serbest radikal ürünleri oluşur ve doksorubisin toksisitesinin altta yatan mekanizmasını oluşturur (40,43). Antrasiklinlerin kardiyak etkileri aşağıda sıralanmıştır (52,53,54,55): • Serbest radikaller: 1- Mitokondri respiratuar zincirini kullanarak bazı enzimatik mekanizmalarla ya da enzimatik olmayan yollarla miyosit toksisistesine neden olmakta, 2- Demir ile birlikte hücre membranında hasara yol açmakta ve membran geçirgenliğini arttırmakta, 3- Yüksek oksidatif mekanizmaya sahip olmaları ve göreceli olarak antioksidan etkilerinin zayıf olmaları nedeni ile kalp ve karaciğer hücreleri serbest radikallerden daha fazla etkilenmektedir. • Antrasiklinler mitokondri membranında bulunan kardiyolipin ve fosfolipidlere karşı yüksek affiniteye sahip olmaları nedeni ile kalp hücreleri içinde birikmektedirler. • Kardiyak miyositlerde bulunan ATP’de transkripsiyonel değişiklikler oluşturmakta, sarkoplazmik retikulumda Ca-ATPaz’ı kodlayan mRNA’yı değişikliğe uğratmakta ve kardiyak kontraktiliteyi azaltmaktadır. • Antrasiklinlerin uzun süre kullanımlarında, kalpte detoksifikasyon yapabilen tek enzim olan kardiyak glutatyon peroksidaz aktivitesini baskılamaktadır. • Mitokondriyal DNA hasarı sonucunda oluşan respiratuar zincir defektleri de serbest radikaller oluşturmaktadır. • Serbest radikallerin oluşumu doksorubusin tedavisi bittikten sonra da devam etmekte, bu durum geç kardiyotoksisiteye neden olmaktadır. • Antrasiklin tarafından tetiklenen radikaller mitokondrilerden sitokrom C’nin salınımını sağlayarak apopitozisi başlatmaktadır. Antrasiklin kardiyomiyopatisinin en belirgin histolojik özelliği: miyokardiyal sarkoplazmik retikulum hücrelerinde dilatasyon, sitoplazmik vakuolizasyon ve miyofibrillerdeki kayıptır. Miyositlerde azalma, miyokart hücrelerinde vakuolizasyon ve kardiyak duvar kalınlığı ve kontraktilitede azalma ile sonuçlanmaktadır (47,56). Çocukluk çağı döneminde başlayan bu miyosit kaybı erişkin döneme gelindiğinde yetersiz miyokart dokusunun nedenini oluşturmaktadır. Hızlı somatik büyüme de bu eksikliğin belirginleşmesine katkıda bulunmaktadır. Yapılan çalışmalarda hastalarda sol ventrikül kütlesinde, kütle indeksinde azalma, duvar gerginliğinde artma saptanmıştır; hastalar yüksek sistolik duvar gerilimine karşı çalışan ince duvarlı ventriküle sahip olmalarına karşın uzun süre semptomsuz yaşayabilmektedir. Antrasiklin kalp kasının .-aktin, troponin, miyozin hafif zincir 2 ve kreatin kinaz M izoform gen ekspresyonunu baskılar, bu etkiler miyofibrillerdeki azalmanın nedeni olabilmektedir (57,58,59,60). Ayrıca doksorubisin makrofajlarda tümör nekrozis faktör ve monositlerden interlökin–2 salınımı uyararak, bu sitokinlerin miyokard üzerindeki reseptörler ile etkileşimine neden olmaktadır. Sitokinlerin toksik olarak dilate kardiyomiyopatiye neden oldukları bilinmektedir. Tüm bu etkileşimler sayesinde kalp yetmezliği bulguları ile kardiyomiyopati karşımıza çıkmaktadır (48). Apopitozis Doksorubisinin neonatal sıçan kardiyomiyositlerinde rekombinant fas ligand proteinini indükleyerek apopitozise yol açtığı gösterilmiştir (42). Doksorubisin apopitozom kompleksini (sitokrom C ve apopitoz aktive edici faktör) uyararak mitokondrilerde apopitozu başlatmaktadır. Apopitoz; mitokondriyal porların açılmasına ve doksorubisinin redoks döngüsünde oluşan O2 ve H2O2 ’nin mitokondriyal porlardan geçmesine ve mitokondri membranında elektron sapmasına neden olmaktadır. Bu durumda O2 ve H2O2 mitokondri membranından daha fazla geçmekte ve mitokondriyal fonksiyon bozukluğunu arttırmaktadır. Hidrojen peroksidin mitokondri iç membranında neden olduğu değişiklikler sonucunda depolarizasyon gelişmekte, mitokondri şişmekte, sitokrom C salınmakta ve hücresel parçalanma görülmektedir (42,52). Doksorubisin tarafından tetiklenen apopitozun kardiyak miyositlerde diğer dokulardan daha çok görülmesinin nedeni, kardiyomiyositlerdeki serum katalaz seviyesinin düşük olması ve selenyum bağımlı GSHperoksidaz- 1’in reaktif serbest oksijen radikalleri ile kolayca etkisiz hale gelmesinden kaynaklanmaktadır (61). Antarsiklin- Demir Kardiyotoksisitesi Doksorubisin direkt olarak demire bağlanabilmekte ve O2 varlığında Fe+2 ve Fe+3 arasında döngü oluşturmaktadır. NADPH sitokrom P450 redüktaz, glutatyon ve sistein varlığında Fe+3-doksorubisin kompleksi Fe+2-doksorubisine indirgenmektedir. Bu işleme O2 ve kinon- semikinon (her ikiside tek değerli elektron taşır) serbest radikalleri eşlik etmektedir. Fe-doksorubisin kompleksi reaktif oksijen radikalleri olmadan lipid peroksidasyonunu başlatma özelliğine sahiptir. Fe+3-doksorubisin kompleksi mitokondri ve sarkoplazmik retikulum membranlarının iç yapısında bulunan fosfolipid kardiyolipine güçlü bağlanma özelliğine sahiptir. Mitokondri ve sarkoplazmik retikulumda oluşan bu hasar antrasiklin kardiyotoksisitesinde önemli rol oynamaktadır. Antrasiklin kardiyotoksisitesinin önlenmesinde deksrazoksan ve desferrioksamin gibi demir şelatörleri kullanılmış ve başarılı sonuçlar elde edilmiştir (62,63). Metabolitler Demir ve serbest radikal hipotezi antrasiklinlerin akut toksisitesini bazı yönlerden açıklayabilmektedir. Asıl önemli olan mekanizma ise antrasiklinin alkol metaboliti olan doksorubisinolun mitokondrideki iyon bağımlı pompaları ve ATP sentezini, sarkoplazmik retikulumda Ca-Mg ATPaz’ı ve sarkolemmada Na/Ca değişimini engelleyerek, mitokondriyal enerji sistemini etkilemesidir. İyonik gradiente ve Ca+² mobilizasyonuna neden olmakta; bu etkiler ile kardiyak kontraksiyon ve relaksasyonda bozukluğa yol açmaktadır (42). Ayrıca kronik kardiyotoksisiteden de doksorubisinol sorumlu tutulmuştur. Demir ve kalsiyum dengesinde değişikliklere yol açarak da enerji açığına (ATP az oluşumunun engellenmesi) ve kontraktraktilite bozukluklara neden olmaktadır (42). Antrasiklin Kardiyotoksisitesinde EKG Değişiklikleri Supraventriküler-ventriküler taşikardi, T dalgasında düzleşme, QT intervalinde uzama, R dalgası amplitüdünde azalma, QRS voltajında azalma ve ST–T değişiklikleri antrasiklin kardiyotoksisitesinin akut, subakut ve geç döneminde görülebilen ve özgül olmayan değişikliklerdir ( 43). Kardiyak Toksisitenin Önlenmesi Her geçen gün kanser tanısı nedeni ile antrasiklin tedavisi alan hasta sayısı artmaktadır. Bu nedenle kür sağlanmış hastalarda antrasiklin kardiyotoksisitesinin önlenmesi önemlidir. Antineoplastik sağaltım kazandırılırken kardiyak toksisiteyi en aza indirecek yöntem henüz bilinmemektedir. Antrasiklin kardiyotoksisitesini azaltmak için uygulanan önlemler aşağıdadır (44): 1. Anrasiklin miyokart düzeyinin azaltılması: protokol değişiklikleri ve doz kısıtlaması 2. Daha az toksik antrasiklin analoglarının antrasiklinler ?) 3. Kardiyoprotektif ilaçların kullanılması geliştirilmesi (lipozomal Yavaş antrasiklin infüzyonu Yavaş infüzyonun kardiyak koruyucu etkisi günümüzde tartışmalıdır. Bir çalışmada, 24 saat ve 72 saatin üzerinde doksorubisin infüzyonu verilen hastalar da hızlı (bolus) infüzyon verilen hastalara göre konjestif kalp yetmezliği insidansında azalma olduğu gösterilmiştir (64, 65). Başka bir çalışmada ise hızlı ya da 48 saatlik infüzyon şeklinde doksorubisin tedavisi verilen lösemi hastalarında, tedaviden 1.5 yıl sonra dilate kardiyomiyopati görülme oranında fark gözlenmemiş; verilme şeklinin kardiyoprotektif açıdan birbirine üstünlüğünün olmadığı belirtilmiştir (66). Antioksidanlar Doksorubisin toksisitesini önlemek için antioksidan olarak verilen vitamin E, A, centella, asiatica ve probukol ile yapılan çalışmaların sonuçları tartışmalıdır. Bazı yayınlarda kardiyak toksisiteyi arttırdığı bazılarında ise kardiyak fonksiyonlarda düzelme sağladığı bildirilmiştir. Doksorubisin ile tedavi edilen tavşanlarda Vitamin A ve E’ nin birlikte verilmesinin miyokardiyal hasarı azalttığı gösterilmiştir (44,45). Demir şelatörleri (Deksrazoksan) Deksrazoksan; doksorubisin dağılımını, metabolizmasını ve vücuttan atılımını değiştirmediği gibi antitümör etkisini de azaltmayan demir şelatörüdür. Kemik iliği, testis ve gastrointestinal sistem gibi mitotik olarak aktif dokularda çok az hasarlanmaya yol açmaktadır. Deksrazoksanın tedaviden 5 yıl sonra bile antrasiklinin kardiyak yan etkilerini azalttığı bildirilmiştir (67). Probukol İlk dönemlerde LDL- kolesterol düşürücü ilaç olarak tanıtılmış daha sonra antioksidan etkisinin de olduğu anlaşılmıştır. Son zamanlarda antrasiklin kardiyotoksisitesini önlemek için kullanılmaktadır. Doksorubisinin antitümör etkisini değiştirmemekle birlikte antrasiklinin neden olduğu endojen antioksidanlarda azalma, lipid peroksidasyonunda artma ve kardiyak fonksiyonlarda bozulma gibi değişiklikleri normale çevirdiği gösterilmiştir (68). Kardiyak Toksisitenin Tedavisi Günümüzde antrasiklin grubu antibiotiklerle kanserli hastalar başarılı şekilde tedavi edilmekte her geçen gün kür sağlanmış ve remisyonda olan çocuk sayısı artmaktadır. Tedavinin yan etkisi olan kardiyak toksisite antrasiklinlerin kullanımını sınırlamaktadır. Kardiyak toksisitenin tedavisi sadece hastanın yakınmaları başladığında hastayı rahatlatmak olmamalı, aynı zamanda altta yatan bozukluğu gidermeye yönelik olmalıdır. İnotropik ajanlar, diüretikler, anjiotensin konverting enzim inhibitörleri (ACEİ) ve digoksin azalmış kontraktiliteyi arttırtmak ve artmış önart yükü azaltmak için kullanılan tedavi seçenekleridir. Aritmi varlığında antiaritmik tedavi verilmelidir. Kardiyak yüklenme (ön yük-art yük) bulguları sıklıkla kemoterapi sırasında görüldüğü için hastalar bu dönemde yakın izlenmeli; ateş, anemi, sepsis, intravenöz sıvı, renal yetmezlik ve malnütrisyon kardiyak yüklenmeyi arttıran durumların önlenmesi gerekmektedir. ACEİ art yükü azaltarak kardiyak fonksiyonlarda iyileşme sağlamakta ve mortaliteyi azaltmaktadırlar. Enalaprilin sol ventrikül (LV) dilatasyonunu önlediği ya da dilatasyonu kısmen düzelttiği gösterilmiştir (69,70). Semptomu bulunmayan LV fonksiyon bozukluğu olan hastalarda enalapril mortalite ve kalp yetmezliği riskini % 29 azaltmaktadır. Silber ve ark.’nın (71) çalışmasında antrasiklin kemoterapisi almış ve enalapril tedavisi verilen 135 çocuk hastanın uzun dönem izlemlerinde sadece bir hastada kardiyak bozulma görülmüş, enalaprilin egzersiz performansını etkilemediği, ilk yılda sistol sonu duvar gerginliğini (ESS) azalttığı ve 5. yılda ESS’de daha fazla azalma sağladığı saptanmıştır (69). Lipshultz ve ark. doksorubisin alan hastaların uzun dönem izlemlerinde; ACEİ’nin başlangıçta art yükü azaltarak ventriküler fonksiyonlarda düzelme sağladığını, ancak bu faydalı etkinin geçici olduğunu, 6–10 yıl sonra tekrar kardiyak bozulmanın oluştuğunu, hastaların ya kaybedildiğini ya da kalp nakline gittiklerini bildirmektedirler. Sürekli enalapril tedavisi, ince LV duvar yapısına sahip olan bu hastaların duvar kalınlıklarında daha da incelmeye neden olmaktadır (72,73,74). En son tedavi seçeneği kalp naklidir, tedavi seçeneklerinin kısıtlı ve kesin etkilerinin olmamaları nedeni ile hastaların bu aşamaya gelmeden kardiyak fonksiyon bozuklukların erken tanısı gerekli önlemlerin alınması açısından yaşamsal önem taşımaktadır. Tanı ve takip yöntemleri Antrasiklin toksisitesini saptamaya yönelik çalışmalar, hastanın tedavisi sürerken başlamalıdır. Hastalarda risk faktörleri aynı olduğunda bile kişisel farklılıklar belirleyicidir. Tedavi sırasında kardiyotoksisite saptanması doz modifikasyonu veya ilacın kesilmesi gibi seçenekleri klinisyene sunarak hastanın kardiyak durumunun daha da bozulması engellenebilir. Doksorubisin kardiyosisitesi sinsi bir seyir gösterir, tedavi tamamlandıktan sonra kardiyak performansta geçici bir düzelme olur. Yıllar süren latent bir dönemden sonra kardiyomiyopati, KKY ile aniden ortaya çıkar. Bundan dolayı doksorubisin tedavisi, hastanın ömür boyu izlemini gerektirmektedir. İzlemde kullanılacak yöntemler duyarlı ve özgün olmalıdır. (12,75,76). Fizik muayene: Doksorubisine bağlı kalp yetersizliğinin özgün bir bulgusu yoktur. Kalp yetersizliğine bağlı olarak taşikardi, dispne, taşipne, ortopne, plevral efüzyon, akciğerde raller, gallop ritmi, juguler venöz dolgunluk, ödem ve hepatomegali gibi klinik bulgular görülebilmektedir. Diğer kalp yetersizliği nedenlerinden ayırt ettirici bir klinik bulgusu yoktur. Bu noktada esas önemli olan kalp yetersizliği, dilate veya restriktif kardiyomiyopati tablosu ile karşımıza gelen her hastada antrasiklin toksisitesinin sorgulanmasıdır. Akciğer grafisi: Hastada konjestif kalp yetersizliği tablosunun oturduğu ileri dönemde hastanın akciğer grafisinde; kardiyomegali ve akciğer ödemi saptanabilir. Ancak antrasiklin kardiyotoksisitesinin saptanmasındaki yeri oldukça sınırlıdır. Elektrokardiyografi: Antrasiklin infüzyonunu takiben hastaların %20-30’unda EKG anormallikleri saptanır. Başlangıçta rastlanan ekokardiyografi değişiklikleri, en sık sinüs taşikardisi olmak üzere değişik aritmilerdir. QRS genişlemesi kronik kardiyotoksisite tanısında önemli bir parametredir ve genellikle konjestif kalp yetersizliği ile beraber bulunur. Bunun dışında; T dalgasında düzleşme, QT aralığında uzama ve QRS voltajında azalma da gözlenir. Fakat bu değişikliklerden de hiçbirisi doksorubisin kardiyomiyopatisi için özgün olmadığından, tanı bu değişikliklere göre konmamalıdır. Sonuç olarak; EKG antrasiklin kardiyotoksisitesi ile ilgili birçok değişikliği gösterebilir, fakat duyarlılığı ve özgünlüğü oldukça düşüktür (77, 78). Ekokardiyografi: Antrasiklin kardiyotoksisitesinin araştırılmasında en sık kullanılan yöntemdir. Ekokardiyografi ile kalbin sistolik ve diyastolik fonksiyonları, kalp boşluklarının boyutları veya Doppler incelemeleri ile çeşitli parametreler değerlendirilebilir. En sık kullanılan ekokardiyografik parametreler; istirahat sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) ve fraksiyonel kısalmadır (FS). Fakat antrasikline bağlı kardiyak hasara rağmen, kardiyak kompansasyon nedeniyle kardiyomiyopatik değişiklikler tam yerleşene kadar LVEF normal saptanabilir (18,19). Genellikle FS’nin %29’un altına inmesinin kardiyak fonksiyonlarda ciddi bozulmaya işaret ettiği ve antrasiklin tedavisinin kesilmesi gerektiği savunulur (79). Kronik antrasiklin kardiyotoksisitesinde endokardiyumda belirgin fibröz kalınlaşma olduğu bildirilmiş ve bundan hareketle kalbin diyastolik fonksiyon parametreleri de incelenmiştir. Yapılan çalışmalarda izovolemik relaksasyon zamanının (IVRT) %37’den fazla artmasının, antrasikline bağlı diyastolik disfonksiyonun habercisi olduğu belirtilmiştir. Erişkinlerde ekokardiyografik diyastolik parametrelerden olan hızlı ve yavaş dolma hızlarındaki değişikliğin, sistolik disfonksiyondan önce geliştiği bildirilmiştir. Yakın zamanda yapılmış olan prospektif bir çalışma, asemptomatik çocuklarda diyastolik indekslerin, erken antrasiklin kardiyotoksisitesini saptamaktaki değerini göstermiştir (80-86). Radyonüklid anjiografi (RA): Eritrositlere bağlanabilen Tc 99 kullanılarak uygulanan bu non-invaziv yöntem ile ejeksiyon fraksiyonu gibi sistolik parametreler, zirve dolum hızı gibi diyastolik parametreler değerlendirilebilir. Bu parametrelerin seri olarak izleminin klinik değerinin olduğunun gösterilmesinin ardından, birikici doz ve diğer risk faktörlerinin değerlendirilmeye katıldığı radyonüklid anjiyografi ile izlem şemaları oluşturulmuştur. Ejeksiyon fraksiyonu geç dönemde bozulduğundan ekokardiyografide olduğu gibi bu yöntem de erken tanıda yetersizdir (79, 87). Alexander ve ark. seri olarak yaptıkları RA ile LVEF’da %15’lik bir azalma veya bazal LVEF’nun %45’den az olmasının kardiyak dekompansasyon için risk olduğunu bildirmişlerdir (88). İstirahat halinde RA ile ölçülen LVEF ölçümleri, antrasiklin kardiyotoksisitesini erken saptamakta hassas değildir. Çünkü muhtemelen önemli morfolojik hasar oluşmadan, LVEF’nda değişiklik olmamaktadır. Belli morfolojik hasarın oluştuğu kritik bir noktadan sonra fonksiyonel bozulma hızla gelişmektedir (89). Egzersiz RA çalışması kardiyak rezervi göstermesi ve istirahat halinde belirgin olmayan anormallikleri ortaya çıkarabilmesi nedeniyle subklinik kardiyotoksisiteyi erken saptama şansını artırır. Palmeri ve ark. egzersiz cevabının anormal olmasının, yakın zamanda istirahat performansının düşeceğinin işareti olduğunu göstermiştir(90). Mc Killop ve ark. Stress RA ile EF’da istirahat değerinden %5’lik bir artış olmamasının, KKY gelişimi bakımından yüksek risk faktörü olduğunu göstermiştir(91). Tek bir RA çalışması yerine, seri halinde yapılan ölçümlerin daha değerli olduğu belirtilmektedir (92). Seri olarak yapılmayan egzersiz RA’nın kardiyotoksisiteyi saptamakta özgünlüğü düşüktür ve kanserli debil hastalara maksimal egzersiz yaptırmak güçtür. Bugün için erişkinlerde antrasiklin kardiyotoksisitesini saptamakta, egzersiz RA ile kıyaslandığında, seri olarak yapılan istirahat RA, en doğru ve öngörüsü en yüksek invaziv olmayan yöntemdir. Literatürde bu konuda çocuklar ile ilgili daha az doküman vardır. Fakat çocuklarda ve adolesanlarda RA ile, sol ventrikül fonksiyonlarının normal değerleri hakkında veriler elde edilmiştir (88,93). İndiyum-11 ile işaretli monoklonal antimiyosin ile yapılan anjiyokardiyografi, miyokard hücre nekrozunu göstermesi bakımından yararlıdır. Dilate kardiyomiyopati, miyokardit ve miyokard infarktüsünde miyokard hücre nekrozu görülür. Bu yöntemin hassasiyeti çok yüksek fakat özgünlüğü düşüktür, çünkü farklı nedenlerle oluşmuş nekrotik hücreleri saptamaktadır. Fakat bazal kardiyak performansı normal olan bir çocukta, doksorubisin tedavisinden sonra saptanan nekroz, büyük olasılıkla doksorubisine bağlıdır. Eğer hastanın tedaviden önce saptanmış kardiyak disfonksiyonu varsa, doksorubisin tedavisinden sonra saptanan nekrozu bu tedaviye bağlamak güçleşmektedir (94). Norepinefrinin radyokaktif işaretli analogu olan metaiodobenzylguanidin (MIBG) miyokardın nöral fonksiyonunu ve bütünlüğünü saptamakta kullanılmaktadır. Doksorubisine bağlı kardiyomiyopatide RA ile EF’de azalma saptanmadan önce adrenerjik denervasyon görülür. Fakat bu teknik hem pahalıdır hem de çok az merkezde yapılmaktadır. Doksorubisin kardiyomiyopatisine özgün olmamakla birlikte, erken kardiyak disfonksiyonu saptamaktadır (95). Endomiyokardiyal Biopsi: Kateterizasyon ile sağ ventrikülden elde edilen biyopsi materyalinin histopatolojik incelemesi antrasiklin toksisitesinin en duyarlı ve özgün tanısını koydurur. Materyalin elektron mikroskopik incelenmesi, miyofibriller bantlarda ileri deplesyon, Z çizgilerinin distorsiyonu, mitokondriyal şişme, miyosit içi vakuolizasyon gibi değişiklikleri ortaya çıkarır. Hafif toksisitede değişiklikler yamalı tarzda iken, ağır toksisitede yaygındır(79,87). Billingham ve ark. endomiyokardiyal biopsi örneklerinde kümülatif antrasiklin dozu ile korelasyon gösteren, yarı kantitatif bir histolojik skorlama sistemi geliştirmiştir (Tablo 3) (96). Tablo 3. Endokardiyal biyopsi örneklerinde antrasiklin kardiyomiyopatisi histolojik evrelemesi Skor Kriterler 0 Hiçbir değişiklik yok 1 Hücrelerin %5’inden azında erken miyofibriler kayıp ve/veya sarkoplasmik retikulumda distansiyon. 2 Hücrelerin %5-30’unda belirgin miyofibriller kayıp ve/veya sitoplazmik vakuolizasyon 3 Hücrelerin >%30’unda bütün kontraktil yapıların, organellerin ve mitokondrinin kaybı ve nükleer dejenerasyon ile hücre hasarı. Diwakar J. Cardiotoxicity of and other anthracycline derivates.Journal of Nuclear Cardiology 2000;7:53-62 Bugün için biopsi derecesi kronik antasiklin kardiyotoksisitesinin en hassas göstergesi olup, patolojinin ilerleme hızını yansıtmaktadır. Her verilen doksorubisin dozu ile miyokard hasarı ilerlemekte ve kümülatif doza bağlı olarak evresi artmaktadır. Gözlenen başlıca değişiklikler sarkoplazmik retikulumda dilatasyon ve miyofibrillerin kaybıdır. Toksisitenin başlangıcında değişikliğe uğramış hücreler, normal miyositlerin arasında dağılmış durumdadır. Toksisite ilerledikçe bu hücrelerin oranı artmakta ve miyokardın çoğunluğunu oluşturmaktadır. Akut dönemde vakuolizasyon hakimdir. Geç dönemde ise bu tabloya yaygın miyokardiyal fibrozis eklenir. Bu patoloji antrasiklinlere özgüdür ve patolog viral kardiyomiyopatiden, miyokardın malign infiltrasyonundan veya iskemik kalp zedelenmesinden ayırabilmektedir. Siklofosfamid toksisitesinde ise biopside kanama ve ödem görülür (97). Fizyolojik invaziv olmayan testlerle, kalp fonksiyonlarının normal değerlerin altında olması ve KKY bulguları varlığında, endomiyokardiyal biopsi endikasyonu vardır. Sağ ventriküler endomiyokardiyal biopsi, transvenöz intrakardiyak kateter tekniği ile yapılmaktadır. Fleksibl bir biyotom sağ internal juguler venden perkütan olarak uygulanmakta ve triküspit kapaktan geçerek, sağ ventriküler septumun apikal kısmından 0.15-0.30 cm çapında üç-dört adet kardiyak kas örneği alınmaktadır. Kontraktilitede azalma nedenini tek bir ekokardiyografi veya RA belirleyemez, halbuki biopsi antrasiklin hasarını, diğer nedenlerden ayırabilmektedir (98). Tedavi tamamlandığı sırada düşük skorlu miyokard hasarı veya normale yakın EF değeri olduğu halde 4-20 sene sonra doksorubisin kardiyomiyopatisi gelişebilmektedir. Ayrıca sağ ventrikül biopsisinin, özellikle sol ventrikül hasarının ön planda olduğu durumlar için yeterli bilgi veremeyeceği ileri sürülmüştür. Kardiyomiyopatik değişiklerin dağınık özelliği nedeniyle biopsi örnekleme hataları üzerinde durulmaktadır. Bu yöntemin dezavantajı, invaziv oluşu ve özellikle çocuklarda tekrarlanan biopsilerin komplikasyonuyla ilgili endişelerdir. Bir diğer dezavantajı ise biopsi örneklerinin alınması konusunda deneyimli kişilerin her yerde bulunmamasıdır. Bütün bunlarda dolayı endomiyokardiyal biopsi, kronik antrasiklin kardiyotoksisitesinin rutin izleminde kısıtlı bir yere sahiptir (84,99). Kardiyak Troponin: Miyokardiyumda yoğun olarak bulunan Troponini T ve I normal şartlarda plazmada bulunmazken, akut miyokard infarktüsü gibi miyokardiyal hasarlardan sonra dolaşımda yüksek konsantrasyonlarda saptanabilir. Auner ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada akut dönemde troponin T yüksekliği saptanan hastalarda izlem süresince sistolik fonksiyonların troponin T yüksekliği saptanmayanlara göre daha fazla bozulduğu gösterilmiştir. Bunun yanısıra troponin T’nin akut veya kronik toksisitenin tahmin edilmesinde yeri olmadığını gösteren çalışmalar da mevcuttur (100, 101).Bazı araştırıcılar troponin I’nın yükselmesinin sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu düşmesi ile daha yüksek bir korelasyon gösterdiğini iddia etmektedirler (102). EKOKARDİYOGRAFİ Ekokardiyografi, çoğu kalp hastalıklarının takibinde önemli rol oynayan, emin, noninvaziv, tekrarlanabilir, nisbeten pahalı olmayan ve kalp hastalıklarını kesin tanımlayabilme yeteneğinde olan bir tekniktir. Ekokardiyografi ultrason dalgalarının kardiyolojide kullanım şekli olup kardiyak anatomi, fizyoloji ve hemodinami konusunda detaylı bilgiler elde edilebilen bir tanı yöntemidir. Yüksek frekanslı (ultrasonik) dalgalar, piezoelektrik transduser tarafından üretilir, vücut dokularını geçer ve bitişik dokuların akustik impedansında bulunan farkları yansıtır. Yansıyan dalgalar transdusere geri dönerler ve piezoelektrik seramik’in mekanik deformasyonuna sebep olurlar. Geri yansıyan sesler, cihazın bilgisayar bölümüne iletilip, geliş zamanlarına göre birbirine eklenip bir resim şekline getirilir ve ekrana yansıtılır. Transduser ve yüzeye yansıyan her bir anatomik yapının arasındaki mesafe, ses dalgalarının başlayışı ve yansıdıktan sonra alınışı arasında geçen zaman üzerinden otomatik olarak makineyle hesaplanabilir. İnsan kulağı en fazla 2000/saniye’ye kadar olan titreşimleri duymasına karşılık ekokardiyografide kullanılan titreşimler 2-10 milyon/sn. arasındadır. Erişkinlerde ve büyük çocukta 2-3.5 megahertz yeterli iken yenidoğan ve sütçocuğu için 5-7.5 megahertz’lik transducerlar gereklidir (8,103,104). Ekokardiyografinin Sınıflandırılması 1. M- Mode Ekokardiyografi Kardiyak kontraksiyondan yayılan dalgaların vertikal eksendeki hareketinin kaydedilmesi M-mode ekokardiyografiyi oluşturur. Horizontal X-ekseni zamanı, vertikal Y-ekseni ise dokuların göğüsten uzaklığını ölçer. Hareketli bir organ olan kalbin ritmik hareketlerini ekrana yansıtan bu metodla kalbin anatomik yapısı hakkında kısmen bilgi elde edilebilir. Halen kardiyak boyutların (boşluk çapları, septum ve duvar kalınlıkları) ölçülmesinde ve sistolik fonksiyonların global olarak değerlendirilmesinde standart bir yöntem olmasına karşın yapısal kalp anomalilerini belirlemede yetersiz kalmaktadır. 2. İki Boyutlu Ekokardiyografi Ses kaynağı, sesi yelpaze gibi genişleyen üçgen bir alana doğru yayarsa titreşimler bir kesit düzeyi oluşturur ve buradaki her dokudan yansıyan dalgalar ekranda resim gibi görülür. En ve boy gibi iki boyut olduğundan iki boyutlu ekokardiyografi olarak adlandırılır. Böylece kardiyak yapılar iki boyutlu olarak görüntülenir. Yapısal kalp defektlerinin tanınmasında, damar ve kapak çaplarının belirlenmesinde yararlanılır. 3. Doppler Ekokardiyografi Kısa aralıklarla belirli hızda gönderilen ses dalgaları, kalpte kan akımı içindeki eritrositlere çarparak geriye yansımakta, geri gelen sesle eritrositlerin hareket yönü ve hızı belirlenebilmektedir. Eritrositler, ses kaynağına doğru geliyorsa, sesin eritrositlerden yansıyıp gelen ekosu giderek tizleşecek ve dalga boyu küçülecek, eko aletinde artan pozitif bir dalga oluşturacaktır. Buna karşılık eritrositler uzaklaşıyorsa yansıyan ekolar, dalga boyu giderek genişleyen ve eko aletinde negatif yönde görüntü veren bir resim oluşturacaktır. Teknolojideki ilerlemeler daha sonraları kalp ve damar boşluklarındaki kan akımının transducere yaklaşıp uzaklaşmasına göre renkli olarak görüntülenmiştir. Akımın yönü ve velositesine göre mavi, kırmızı ve sarı-yeşil renk haritalanması (mozaiklenme) oluşur. Kan akımının renklenmesinde yararlanılarak vasküler yapılar daha net görüntülenebilir, anormal akım paternleri (jet akım, regürjitan akım, şant akımları) kolayca ayırt edilebilir. Ekokardiyografi bugün kardiyolojide yaygın olarak kullanılmakta ve kalbin hemodinamisi hakkında değerli bilgiler vererek büyük ölçüde kalp kateterizasyonu ihtiyacını azaltan vazgeçilmez bir noninvasiv tanı yöntemidir. Bu yöntemle istenilen bölgelerdeki kan akımının paterni, velositesi (hızı) ve akselarasyonu (ivmesi) ile Benoulli eşitliğinden yararlanılarak basınç gradyenti belirlenebilmektedir. Böylece kalbin sistolik ve diyastolik fonksiyonları konusunda detaylı bilgiler elde edebilmek mümkün olmaktadır. Çocuklarda antrasiklin kardiyotoksisitesinin izleminde kullanılan primer noninvaziv tetkik M-mode ekokardiyografidir. Son ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ve kısalma fraksiyonu, kardiyak fonksiyonların izleminde en yaygın olarak kullanılan parametrelerdir. Diyastolik fonksiyon parametreleri de antrasiklinlerin sebep olduğu erken kalp hasarını tespit etmede kullanışlıdır (103,104). Sol Ventrikül Sistolik Fonksiyonunun Değerlendirilmesi Klinikte sol ventrikül sistolik volüm değişikliği (sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu –LVEF) ve sistolik çap değişim yüzdesi (kısalma fraksiyonu – SF) ventrikül sistolik performansının değerlendirilmesinde en sık kullanılan ölçümlerdir(105,106,107). Global olarak sol ventrikül sistolik fonksiyonu en sık M-mode ekokardiyografi ile SF ve LVEF ölçülerek değerlendirilir. SF; sol ventrikül diyastolik çapının sistolik çaptan farkının, diyastolik çapa oranıdır. Yüzde şeklinde (%) ifade edilir. SF = (LVDD-LVDS)/LVDDx100 Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ile diyastolik sistolik hacim farkının, diyastolik hacime oranıdır. Sol ventrikül eliptoid yapıda kabul edilerek sol ventrikül sistolik ve diyastolik çaplarından, sistolik ve diyastolik hacim bulunarak aşağıdaki formülden hesaplanır. LVEF = (LVEDV-LVESV)/LVEDVx100 Bu indekslerin hesaplanması için ölçülen sol ventrikül çapları yalnızca bir kesit ve doğrultudan elde edildiğinden, ayrıca LVEF için boşluk hacminin hesaplanması geometrik kabullerden yola çıkılarak yapıldığından, bölgesel duvar hareketleri bozuk olduğunda ölçümün sistolik fonksiyonu değerlendirmede hatalı olması muhtemeldir. Ancak çocuklarda bölgesel duvar hareketleri bozukluğu istisnai durumlarda söz konusudur. Dolayısıyla bu indeksler sol ventrikül sistolik fonksiyonunu global olarak değerlendirmede güvenilir sonuçlar vermektedir. Sol Ventrikül Diyastolik Fonksiyonunun Değerlendirilmesi Kalp hastalığı olan hastalarda ventriküllerin diyastolik fonksiyonlarındaki bozukluğun saptanması konusunda çok sayıda çalışma yapılmıştır(108). 1980 yılından önce ventriküllerin diyastolik fonksiyonları genellikle katater laboratuvarında invaziv teknikler ve karmaşık metodlar kullanılarak çalışılmıştır(108,109,110). Son yıllarda ise Doppler ekokardiyografi ile sağlıklı çocuklarda, erişkinlerde ve kalp hastalarında ventriküllerin diyastolik fonksiyonları noninvaziv olarak çalışılabilir hale gelmiştir (111,112). Bugün bilinmektedir ki, diyastolik fonksiyon bozuklukları sistolik fonksiyonlar bozulmadan önce başlar. Bundan dolayı diyastolik fonksiyon bozukluğunun saptanması hastalığın erken döneminde tanının koyulmasına olanak sağlar(108). Diyastolik fonksiyonların değerlendirilmesi bu fonksiyonları belirleyen çok sayıda ve karmaşık faktörün olmasından dolayı oldukça güçtür. Bunlar relaksasyon, pasif kompliyans, atriyumların kasılması, koronerlerin erektil etkisi, viskoelastik özellikler, ventriküler etkileşim ve perikardın sınırlayıcı etkisidir(108). Diyastolik fonksiyonlar ayrıca yaş, kalp hızı, miyokardın kasılması ve preload gibi değişkenlerden etkilenmektedir ki, objektif bir değerlendirme için bu değişkenlerin elimine edilmesi gerekmektedir (108,110). Sol ventrikülün diyastolu dört bölümden oluşur (105,107,112); 1. İzovolümik relaksasyon zamanı (IVRT) 2. Hızlı doluş safhası (Pasif doluş, E zamanı) 3. Diastazis (diyastolik akımın kısa bir süre durması) 4. Yavaş doluş safhası (atriyal kontraksiyon, A dalgası) Yukarıda belirttiğimiz bu bölümler ve ilgili parametreler noninvaziv olarak Doppler ekokardiyografi ile tayin edilebilir. ‘Sample volüm’ apikal dört boşluk kesitinde sol ventrikül giriş yoluna (mitral kapak anulus hizasına) yerleştirilir. Normalde mitral akım eğrisi önce hızlı doluş dönemi, daha sonra da atriyal kontraksiyon safhasından dolayı ‘M’ şeklindedir. Sağlıklı çocuk ve adolesanda bu ‘M’ şeklindeki laminer akımın birinci bölümü (E dalgası), ikinci bölümünden (A dalgası) daha yüksek ampitüdlüdür (E/A>1). Sol ventrikülün kompliyansının bozulduğu durumlarda, pasif doluş amplitüdü (E dalgası) azalır, aktif doluş önem kazanır ve A dalgası amplitüdü artar. E/A oranı tersine döner ve IVRT uzar. Mitral kapağa ait Doppler akım örneklerinde en çok şu ölçümler yapılmaktadır: - Erken diyastolik akım ve pik velositesi: E dalgası hızı (m/sn) - Geç diyastolik akım pik velositesi: A dalgası hızı (m/sn) - Erken ve geç diyastolik akım velositelerinin oranı: E/A - Akselerasyon: erken diyastolik akım velositesinin artma hızı; E dalgası başlangıç noktası ile zirvesi arasındaki doğrunun eğimi (m/sn2) - Akselerasyon zamanı(AT): E dalgası maksimum velositesine ulaşma zamanı (sn) - Deselerasyon: Erken diyastolik akım velositesinin azalma hızı; E dalgası zirvesi ile bu dalganın bittiği nokta arasındaki doğrunun eğimi (m/sn2) - Deselerasyon zamanı (DT): Erken diyastolik akım velositesinin azalma süresi. Erken diyastolik akım velositesinin pik yaptığı nokta ile bu akımın sonlandığı nokta arasındaki süre (sn) - Erken diyastolik akım velositesi integrali EVIT: Erken diyastolik akım dalgasının integrali (cm) - Geç diyastolik akım velositesi integrali AVIT: Atriyal doluşa ait akım örneğinin (A dalgası) integrali (cm) Diyastol klasik olarak aort kapağının kapanması ile başlar. Aort kapağının kapanması ile ventikül basıncının atriyum basıncının altına düşüp dolma fazının başlamasına kadar geçen süre izovolümik relaksasyon olarak adlandırılır(Şekil 4). Ancak bazı otörler bu fazı diyastolün bir fazı olarak kabul etmezler. Mitral kapağın açılışını diyastolün başlangıcı olarak alırlar (110). Şekil 4. Ventriküler relaksayon İzovolümik relaksasyon safhasında, ventriküllere kan akışı olmadan, yani volüm değişikliği olmadan basınç hızla düşmektedir. Ventrikül basıncı atrium basıncının altına düşünce atrioventriküler(AV) kapaklar açılır ve ventriküllerin erken hızlı dolma fazı başlar (Şekil 5). Bu faz AV kapakların Doppler ekokardiyografik incelenmesinde ‘E’ dalgasını oluşturur. Akselerasyon zamanı AV kapakların açılmasından en yüksek akım hızına ulaşılana kadar geçen süredir. Bu periyodda miyokardın relaksasyonu devam ettiğinden ventrikül basıncı atriyum basıncından daha hızlı düşmektedir. Bu sırada ventrikül basıncı yavaş, volümü ise hızlı artış gösterir. E akım hızının azalması ile devam eder. Deselerasyon zamanı pik E akım hızının bazal düzeye inmesine kadar geçen süredir. E akımını, düşük bir akım hızında ventriküle doluşun devam ettiği diyastazis dönemi izlemektedir. Bu periyodda ventrikülün basınç ve volüm artışı minimaldir. Kalp hızının arttığı durumlarda diyastazis safhası kısalır ve görülmez olur. Şekil 5. Erken dolum fazı Diyastazis safhasından sonra ventrikül doluşunun 3. ve son dönemi olan atriyal kontraksiyona ait doluş başlar (Şekil 6). Bu dönem ekokardiyografik incelemede A dalgası olarak görülür. Atriyal kontrraksiyon süresinde ventriküllerin volümü, diyastazis safhasına göre daha fazla, hızlı doluş safhasına göre daha az artar. RV ventrikül basıncında ise daha önceki doluş dönemlerine göre önemli artış olur. Şekil 6. Atriyum sistolu Atriyal kontraksiyonu takiben AV kapakların kapanması ile diyastol sona erer, semilunar kapakların açılmasına kadar olan dönem, izovolümik kontraksiyon dönemidir. Sistolün başlangıcını oluşturan bu dönemde ventrikülde bir volüm değişikliği olmadan basınç sistolik seviyeye kadar yükselir. Şekil 7. İzovolumik kontraksiyon Şekil 8. Ventriküler ejeksiyon Sol ventrikül basıncı, aortdaki basınç seviyesinin üzerine kadar artar böylece aortik kapak açılır ve aortik valve doğru olan kan akımı Doppler ekokardiyografi ile gösterilebilir (Şekil 8). Doppler akım velositeleri, sol ventrikül ve sol atrium arasındaki diyastolik basınç farkından, solunum, kalp hızı, sol ventrikül relaksasyon süresi, sol ventrikül kompliyansı, sol ventrikül doluş basıncı, sistolik yük gibi faktörlerden etkilenir (86, 88). QRS voltajında düşme, T dalgası düzleşmesi veya inversiyonu, ST yükselmesi veya depresyonu, QT intervalinde uzama, AV ve dal blokları akut kardiyak toksisite sırasında veya tedaviden kısa bir süre sonra yaygın olarak görülebilen ekokardiyografik bulgulardır (113,114,115). Aritmiler, supraventriküler ve ventriküler prematür kompleksler, supraventriküler-ventriküler taşikardiler de bildirilmiştir(13). Bu bulguların hiçbiri spesifik değildir, bu sebeple ekokardiyografi ve radyonüklid anjiografi ile birlikte kullanılmalıdır. EKG değişiklikleri tek başına kardiyomiyopati gelişiminin tahmin edilmesinde yeterli değildir (116,117). KARDİYAK TROPONİN I Kalbin kontaktil yapısı Kalp hücresi ileri derecede diferansiyel bir hücre olduğundan, in vivo olarak doğumdan hemen sonra ve in vitro olarak çoğalma özelliğini kaybetmiştir. Miyokardın ve iskelet kasının kontraksiyon sağlayan birimi sarkomerdir (Şekil 9). Miyokardın kontraktil özellikleri, hem oluşturulan kuvvet hem kontraksiyonun hızı bakımından sarkomer sayısına ve biyokimyasal yapısına bağlıdır. Sarkomer 7 major protein ve birkaç minör proteinin, kalın ve ince filamanlar şeklinde düzenlenmesinden oluşur. İnce filamanlar polimerize sarkomerik aktin moleküllerinin çift heliks yapısından oluşur ve Z çizgisinde birleşirler. Bu çift heliks yapının oyuk kısmında tropomiyosin (TM) dimerleri kıvrımları oluşturacak şekilde yerleşmiştir. Her tropomiyosin dimeri 7 aktin ile etkileşir ve troponin (Tn) kompleksi ile birleşir. Her komplekste üç troponinden birer molekül bulunur; TnT, TnC, TnI. Bu tropomiyosin-troponin kompleksi kontraktil yapının kalsiyuma duyarlılığından sorumludur ve kalın filamanda bulunan miyosin molekülünün baş kısımları ile ince filamanın temel yapıtaşı olan aktin arasındaki etkileşimi düzenler. Bu etkileşim hakkında çoğu şey bilinmekle birlikte, biyokimyasal-mekanik enerji iletisindeki moleküler mekanizmalar tam anlaşılamamıştır. Kasılmanın moleküler motoru olan miyosin ağır zinciri kalın filamanda yer alır. Miyosin ağır zinciri iki fonksiyonlu bir molekül olup dimerik formda bulunur. Fonksiyonel kısımlar, çubuk kısım ve baş kısmından oluşur. Kontraksiyon sırasında yükü çeken çubuk kısımdır, antiparalel yapısı nedeniyle zıt yerleşimdeki ve A çizgisine komşu iki ince filamanı çekerek, sarkomerin kısalmasını sağlar. Kısalma siklusu sırasında miyosin kalın filamanın baş kısmı, ince filamandaki aktin molekülüyle direkt etkileşir ve lif kısalması için gerekli olan ATPaz aktivitesine sahiptir (118). Şekil 9: Sarkomerin Yapısı ve Troponin Molekülü Kardiyak Troponin I Kardiyak Troponin I(cTnI) ve T(cTnT) yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahip miyokard hasarı belirleyicileridir(119,120). cTnT’ye oranla cTnI özgüllüğü daha yüksektir (%92) (121). Kardiyak Troponin I(cTnI) sadece kalp kasında bulunan bir protein olup troponin kompleksinin üç alt ünitesinden biridir(Troponin I , T ve C). Miyofibrilin ince filamanındaki aktine bağlanan tropomiyosindir. Fizyolojik görevi aktin-miyosinin ATPaz aktivitesini inhibe ederek kas kasılmasını engellemektir. Akut miyokard infarktüsü gibi miyokard iskemisinin ve miyokard hasarının tanısında, serumdaki kardiyak Troponin I(cTnI) düzeyinin belirlenmesi önemlidir. Kardiyak semptomlardan 3-6 saat sonra serumda cTnI saptanabilir ,tepe değerine 12-16 saatte ulaşır ve serumda 4-9 gün süreyle yüksek kalır. cTnI miyokardiyal nekrozu değerlendirilmekte, miyoglobin ve CK-MB’ye göre daha kardiyospesifiktir ve serumda daha uzun süre yüksek kalır. Ayrıca hasarın genişliğiyle doğru orantılı olarak normal değerlere göre belirgin derecede yükselme gösterir (122, 123). Akut miyokard iskemisi olan erişkinlerde risk belirleme ve kötü prognozu göstermede yardımcıdır. Miyokard infarktüsünden sonra infarktın genişliği ile cTnI düzeyi korelasyon göstermektedir. MATERYAL VE METOD Çalışmamızda İstanbul Bakırkoy Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Hematoloji ve Onkoloji Servisinde takip ve tedavi edilen ALL hastaları ele alındı. Çalışma Ocak 2005 ve Haziran 2008 tarihleri arasında prospektif olarak yapıldı. Çalışma öncesinde Helsinki Deklarasyonu’na uygun olarak Etik Kurul onayı alındı. Çalışmaya 114’si kız, 102’u erkek olmak üzere 216 hasta alındı. Bu hastaların 180’i Akut Lenfoblastik Lösemi-L1 (ALL-1) ve 36’sı ALL-L2 idi. Çalışma süresince 2 hasta konjestif kalp yetersizliği, 2 hasta sepsis nedeniyle kaybedildi. Konjestif kalp yetmezliği nedeniyle eksitus olan her iki hasta ALL-L1 tanılı kız çocuklarıydı. Sepsis nedeniyle eksitus olan iki hastadan biri ALL-L2 diğeri ALL-L1’li erkek çocukları idi. Kontrol grubunda 15 olgu vardır, bunların 8’si erkek; 7’si kız hastaydı. Kontrol grubundaki olgular hiç bir sağlık problemi olmayan, sağlıklı çocuklardan oluşmaktadır. ALL nedeniyle BFM-2000 protokolü uygulanan hastaların tedavi süresince aldıkları antrasiklin Doksorubisin ve daunorubisin dozu 30-240 mg/m2 arasında değişiyordu. hastalara 1’er saatlik infüzyon şeklinde uygulandı. Çalışmamızdaki hastalar tedavi dozuna göre aşağıdaki şekilde 4 ayrı grupta sınıflandırıldı : Grup 1: 0 mg/m2(Tedavi öncesi değerler) Grup 2: 30 -90 mg/m2 Grup 3: 120-180 mg/m2 Grup 4: 210-240 mg/m2 Çalışma grubundaki hastalar, tedavi protokollerine başlamadan önce ve tedavileri devam ederken her tedavi dozu öncesinde aynı pediatrik kardiyolog tarafından yapılan ekokardiyografi ile sistolik ve diyastolik parametreleri değerlendirildi. Pediatrik kardiyolog ekokardiyografileri değerlendirirken, kümülatif antrasiklin dozu konusunda bilgilendirilmedi. Önceden bir kardiyolojik problemi olan hastalar çalışmaya dahil edilmedi. Tüm hastalardan AV kapak hizasından pulsed Doppler akım örneği alındı. İnspiryum ve ekspiryumdaki sol ventrikül dolum paternlerinden en az etkilenmek için her hastadan ardarda 5 akım örneği alınarak bunların ortalaması çalışmaya dahil edildi. Kardiyak Troponin I Kardiyak Troponin I(cTnI) tayini için, hasta kanları doksorubisin veya daunorubisin infüzyonundan önce, infüzyon bitiminden 4 saat sonra ve 48 saat sonra alındı. Kan örnekleri 15 dakika boyunca 3000 rpm devirle santrifüj edildi. Serumlar -200 C’de saklandı. Serum örneği alındığı sırada hiçbir hastada kardiyojenik şok, böbrek yetmezliği ve rabdomiyoliz yoktu. Hemolizli örnekler çalışılmadı. Kardiyak Troponin I(cTnI); elektrokemiluminisan immunoassay(ECLIA) yöntemiyle Beckman Access cihazında ve Access Accu TnI kiti kullanılarak; İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Biyokimya Laboratuarında çalışıldı(Access Immunoassay, Beckman Instruments, Chaska, MN, USA) (115). Normal değerleri 0.0-0.03 ng/ml arasında olup 0.03’ün üzerindeki değerler miyokard hasarının göstergesi olarak kabul edildi. Access Accu TnI kiti insan serum ve plazmasında Access immunoassay Sistemini kullanarak kalp damar tıkanıklığını ve kalp kası zedelenmesine bağlı yükselen kardiyak troponin I(cTnI) seviyelerini kantitatif olarak tespit etmek için kullanılır. Access AccuTnI kiti iki basamaklı immunoenzimatik (sandviç) yöntemle çalışır. Bir numune reaksiyon tüpüne monoklonal anti-cTnI-alkalen fosfataz konjugatı ve paramanyetik partiküllerle kaplı monoklonal anti-cTnI antikorları birlikte eklenir . İnsan cTnI’sı katı fazda anti-cTnI ile birleşir , aynı zamanda anti-cTnI- alkalen fosfataz konjugatı cTnI moleküllerindeki farklı bir antijenik bölümle reaksiyona girer. Bir reaksiyon tüpündeki inkübasyondan sonra, manyetik bir alanda ayrılma ve katı fazda birleşmeyen materyallerin yıkamayla atılması işlemi gerçekleşir. Kemiluminesan bir substrat , Lumi-phos*530 , reaksiyon tüpüne eklenir ve reaksiyon tarafından saçılan ışık bir luminometre tarafından ölçülür. Işık üretimi numunedeki cTnI konsantrasyonu ile direk doğru orantılıdır. Numunedeki analit miktarı hafızada bulunan, çok-noktalı bir kalibrasyon eğrisi tarafından belirlenir. Ekokardiyografi Hasta ve kontrol grubundaki çocukların M-mode, iki boyutlu ve Doppler ekokardiyografik incelemeleri, Ocuson (Cypress) marka ekokardiyografi aleti ile, hastanın yaşına göre 3.5 ve 5 mHz transduser kullanılarak, 3. veya 4. interkostal aralıktan sırtüstü veya hafif sol lateral dekübitüs pozisyonunda yapıldı. Hastada doğumsal ve edinsel kapak hastalığı olmadığı gösterildikten sonra kalbin sistolik ve diyastolik fonksiyonları değerlendirildi. Ölçümler Amerikan Ekokardiyografi Örgütü önerilerine uygun olarak alındı. M-mode ekokardiyogram LVDD(cm) : Sol ventrikül enddiyastolik çapı LVDS(cm) : Sol ventrikül endsistolik çapı IVSD(cm) : İnterventriküler septum diyastolik çapı IVSS(cm) : İnterventriküler septum sistolik çapı LPWD(cm) : Sol ventrikül arka duvar diyastolik çapı LPWS(cm) : Sol ventrikül arka duvar sistolik çapı Ao(cm) : Aort kökü diyastolik çapı LA/Ao : Sol atriyum/Aort kökü oranı KF(%) : Kısalma fraksiyonu EF(%) : Ejeksiyon fraksiyonu değerleri elde edildi. İki boyutlu ekokardiyogram Kalp içi lezyonların belirlenmesinde kullanıldı Doppler (Pulse wave –pw) ekokardiyografi Diyastolik fonksiyonları değerlendirmek amacıyla mitral kapaktan Doppler akım örnekleri apikal dört boşluk görüntüde PW Doppler ile kürsör mitral kapağın hemen üzerinde akıma paralel düşürülerek elde edildi. Arka arkaya en az 5 ölçüm yapılarak ortalamaları alındı. Sol ventrikül diyastolik akım örneklerinde şu ölçümler yapıldı; E dalgası maksimum velositesi(Ev): Erken diyastolik dalganın maksimum hızı(mitral hızlı doluş) A dalgası maksimum velositesi(Av): Geç diyastolik dalganın maksimum hızı E/A: Ev/Av oranı ET: E Time(E dalgasının süresi) AT: A Time(A dalgasının süresi) EdecT: Deselerasyon zamanı IVRT: İzovolümik relaksasyon zamanı İstatistiksel Metod Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için NCSS 2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma) yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında Student t testi , Oneway Anova testi ve farklılığa neden çıkan grubun tespitinde Tukey HDS testi kullanıldı. E/A ölçümünün cut off değerini saptamak için ROC analizi uygulandı. Sonuçlar %95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi. BULGULAR Çalışma Ocak 2005 ve Haziran 2008 tarihleri arasında İstanbul Bakırköy Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hematoloji Servisin’de toplam 216 olgu üzerinde yapılmıştır. Çalışmamızda ülkemiz için modifiye edilen TRALL BFM-2000 tedavi protokolü uyarınca antrasiklin kullanan ALL hastaları dozlara göre 9 gruba ayrıldı. Yeni tanı almış ve henüz tedaviye başlanmamış olan hastalar (0 mg/m2) Grup a, 30 mg/m2 alan hastalar Grup b, 60 mg/m2 alanlar Grup c, 90 mg/m2 alanlar Grup d, 120 mg/m2 alanlar Grup e, 150 mg/m2 alanlar Grup f, 180 mg/m2 alanlar Grup g, 210 mg/m2 alanlar Grup h, 240 mg/m2 alanlar ise Grup i adı altında toplandı. Tablo 4:Demografik özelliklerin dağılımı Min-Mak Ort ± SD 1,90-14,60 5,85±2,87 n % Kız 114 52,7 Erkek 102 47,2 Yaş (yıl) Cinsiyet Olguların yaşları 1,90 yıl ile 14,6 arasında değişmekte olup ortalama 5,85±2,87 yıldır. Olguların 114’ü (%52,7) kız; 102’si (%47,2) erkektir. Cinsiyet Dağılımı Erkek 47,2% Kız 52,7% Şekil 10: Olguların cinsiyetlere göre değerlendirmesi Tablo 5: Tüm olguların, hasta sayısı, cinsiyeti, vücut alanları ve yaşlarının ortalaması Hasta Sayısı (n) Erkek Kız Vücut alanı (m2) Yaş Kontrol 15 8 7 0,82±0,19 5,93±3,26 0 mg/m2 21 11 10 0,82±0,19 5,07±2,22 30 mg/m2 28 16 12 0,83±0,19 5,38±2,31 60 mg/m2 26 15 11 0,83±0,19 5,34±2,36 90 mg/m2 23 13 10 0,83±0,18 5,32±2,14 120 mg/m2 24 12 12 0,82±0,18 5,09±2,15 150 mg/m2 25 10 15 0,85±0,26 6,22±3,04 180 mg/m2 25 10 15 0,88±0,29 6,64±3,45 210 mg/m2 23 8 15 0,87±0,29 6,61±3,57 240 mg/m2 21 7 14 0,85±0,24 6,99±3,63 Kontrol grubunda 15 olgu vardır, bunların 8’si erkek; 7’si kız olup vücut alanları 0,82±0,19’dur, yaş ortalamaları ise 5,93±3,26 olarak saptanmıştır. Tedaviye henüz başlanmış 21 olgunun 11’i erkek, 10’u kız çocukdur; vücut alanları 0,82±0,19’dur, yaş ortalamaları ise 5,07±2,22 olarak saptanmıştır. Grup b’deki 28 olgunun 16’sı erkek, 12’si kız çocukdur; vücut alanları 0,83±0,19’dur, yaş ortalamaları ise 5,38±2,31 olarak saptanmıştır. Grup c’deki 26 olgunun 15’i erkek, 11’i kız çocukdur; vücut alanları 0,83±0,19’dur, yaş ortalamaları ise 5,34±2,36 olarak saptanmıştır. Grup d’deki 23 olgunun 13’ü erkek, 10’u kız çocukdur; vücut alanları 0,83±0,18’dir, yaş ortalamaları ise 5,32±2,14 olarak saptanmıştır. Grup e’deki 24 olgunun 12’sı erkek, 12’si kız çocukdur; vücut alanları 0,82±0,18’dur, yaş ortalamaları ise 5,09±2,15 olarak saptanmıştır. Grup f’daki 25 olgunun 10’u erkek, 15’i kız çocukdur; vücut alanları 0,85±0,26’dur, yaş ortalamaları ise 6,22±3,45 olarak saptanmıştır. Grup g’deki 25 olgunun 10’u erkek, 15’i kız çocukdur; vücut alanları 0,88±0,29’dur, yaş ortalamaları ise 6,64±3,45 olarak saptanmıştır. Grup h’deki 23 olgunun 8’i erkek, 15’i kız çocukdur; vücut alanları 0,87±0,29’dur, yaş ortalamaları ise 6,61±3,57 olarak saptanmıştır. Grup i’deki 21 olgunun 7’si erkek, 14’ü kız çocukdur; vücut alanları 0,85±0,24’dür, yaş ortalamaları ise 6,99±3,63 olarak saptanmıştır. Antrasiklin kullanan ALL hastaları dozlara göre 4 grup altında toplayarak karşılaştırmaları yaptık. 0 mg/m2 Grup I; 30-90 mg/m2 Grup II; 120-180 mg/m2 Grup III ve 210 mg/m2 ve üzeri Grup IV olarak adlandırıldı. Grup I 10’u kız, 11’i erkek 21 olgudan oluşmuştur. Vücut alanları 0,82±0,19’dur, yaş ortalamaları ise 5,07±2,22 olarak saptanmıştır. Grup II 33’ü kız, 44’ü erkek 77 olgudan oluşmuştur. Vücut alanları 0,83±0,19’dur, yaş ortalamaları ise 5,35±2,27 olarak saptanmıştır. Grup III 42’si kız, 32’si erkek 74 olgudan oluşmuştur. Vücut alanları 0,85±0,21’dur, yaş ortalamaları ise 5,98±3,21 olarak saptanmıştır. Grup IV 29’ı kız, 15’i erkek 44 olgudan oluşmuştur. Vücut alanları 0,86±0,26’dur, yaş ortalamaları ise 6,80±3,60 olarak saptanmıştır. Çalışmamızda ilk olarak kontrol grubu ile 4 hasta grubunun ekokardiyografi bulguları karşılaştırılarak kalbin sistolik ve diyastolik fonksiyonlarındaki değişiklikler istatistiksel olarak değerlendirildi. İkinci aşamada bu 4 hasta grubu ekokardiyografi ve TN-I bulguları birbirleri arasında karşılaştırıldı. Böylelikle antrasiklinlerin artan dozuna bağlı olarak gercekleşen değişikliklerin istatistiksel anlamlılığı değerlendirildi. Tablo 6: Diastolik fonksiyon parametrelerinin gruplara göre dağılımı Kontrol Grup I Grup II Grup III Grup IV (n:15) (n:21) (n:77) (n:74) (n:44) Ort±SD Ort±SD Ort±SD Ort±SD Ort±SD 91,13±12,62 107,47±17,44 111,07±16,16 109,71±17,26 110,88±15,99 0,001** E 0,83±0,04 0,77±0,12 0,73±0,11 0,71±0,12 0,69±0,10 0,001** A 0,48±0,04 0,60±0,21 0,62±0,15 0,60±0,14 0,59±0,13 0,027* E/A 1,74±0,14 1,34±0,28 1,23±0,27 1,21±0,23 1,21±0,28 0,001** IVRT 52,73±6,82 48,14±9,90 45,90±10,46 47,62±12,89 50,70±11,58 0,100 112,66±13,70 88,71±27,95 76,90±32,93 78,98±34,64 87,40±33,53 0,002** TOT TIME 370,52±100,72 368,40±72,48 380,02±82,55 391,09±63,81 0,449 E TIME 130,52±28,78 123,15±27,31 124,47±30,18 133,40±33,73 0,259 A TIME 92,85±15,69 90,48±16,24 90,86±18,25 97,27±19,55 0,187 KTA DEC TİME Oneway ANOVA Test kullanıldı * p<0.05 ** p<0.01 p Tablo 7a: Grupiçi KTA, E, A, IVRT ve DEC Time Değerlendirmesi KTA E A IVRT n p p p p T0-T1 36 0,029* 0,554 0,045* 0,750 0,187 T0-T2 92 0,001** 0,035* 0,010* 0,207 0,001** T0-T3 89 0,001** 0,003** 0,026* 0,500 0,003** T0-T4 59 0,001** 0,001** 0,044* 0,975 0,072 T1-T2 98 0,900 0,737 0,996 0,929 0,575 T1-T3 95 0,982 0,237 1,000 1,000 0,742 T1-T4 65 0,935 0,086 0,998 0,913 1,000 T2-T3 151 0,986 0,697 0,984 0,885 0,995 T2-T4 121 1,000 0,285 0,896 0,167 0,426 T3-T4 118 0,996 0,915 0,992 0,607 0,649 Tukey HSD test kullanıldı * p<0.05 T0: Kontrol T1:0. mg T3: 120. mg-180. mg T4: 210. mg ve üzeri DEC Time **p<0.01 T2: 30. mg-90. mg Gruplara göre olguların KTA düzeyleri arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01). Kontrol grubunun KTA düzeyi, diğer grupların KTA düzeylerinden anlamlı şekilde düşüktür (p<0.05). Diğer grupların KTA düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Gruplara göre olguların E düzeyleri arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01). Kontrol grubunun E düzeyi, 30 mg-90 mg, 120 mg-180 mg ve 210 mg ve üzeri gruplarının E düzeylerinden anlamlı şekilde yüksektir (p<0.05). Diğer grupların E düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). 120 100 80 60 40 20 0 Kontrol 0. dk 30. dk-90. dk 120. dk-180. dk 210. dk ve üzeri KTA Şekil 11: KTA Grafiği 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Kontrol 0 mg 30 mg-90 mg 120 mg-180 mg 210 mg ve üzeri E Şekil 12: E Grafiği Gruplara göre olguların A düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.05). Kontrol grubunun A düzeyi, diğer grupların A düzeylerinden anlamlı şekilde düşüktür (p<0.05). Diğer grupların A düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Kontrol 0 mg 30 mg-90 mg 120 mg-180. mg 210 mg ve üzeri A Şekil 13: A Grafiği Gruplara göre olguların IVRT düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Gruplara göre olguların DEC time süreleri arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01).Kontrol grubunun DEC time süresi, 30. dk-90. dk ve 120. dk-180. dk gruplarının DEC time sürelerinden istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksektir (p<0.01). Diğer grupların DEC time süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). 120 100 80 60 40 20 0 Kontrol 0 mg 30 mg-90 mg 120 mg-180 mg 210 mg ve üzeri DEC TIME Şekil 14: DEC Time Grafiği Tablo 7b: Grupiçi TOT Time, E Time, A Time Değerlendirmesi TOT Time E Time A Time n p p p T1-T2 98 1,000 0,748 0,947 T1-T3 95 0,960 0,845 0,968 T1-T4 65 0,750 0,983 0,780 T2-T3 151 0,794 0,993 0,999 T2-T4 121 0,411 0,267 0,177 T3-T4 118 0,877 0,396 0,226 Tukey HSD test kullanıldı T1:0 mg T2: 30 mg-90 mg T3: 120 mg-180 mg T4: 210 mg ve üzeri Gruplara göre olguların TOT time süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).Gruplara göre olguların E time süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).Gruplara göre olguların A time süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Tablo 8: Sistolik fonksiyonların parametrelerinin gruplara göre Değerlendirmesi Kontrol Grup I Grup II Grup III Grup IV (n:15) (n:21) (n:77) (n:74) (n:44) Ort±SD Ort±SD Ort±SD Ort±SD Ort±SD p EF 76,13±4,68 81,90±4,13 81,11±5,51 78,48±6,88 75,97±6,69 0,001** KF 38,46±3,83 43,19±4,19 43,19±5,28 41,31±7,01 40,15±6,11 0,008** IVSd - 0,60±0,08 0,60±0,09 0,61±0,11 0,64±0,13 0,254 IVSs - 0,71±0,11 0,70±0,13 0,71±0,13 0,72±0,13 0,856 LVDd 3,66±0,44 3,04±0,37 3,17±0,49 3,16±0,53 3,21±0,61 0,009** LVDs 2,23±0,44 1,73±0,30 1,81±0,35 1,87±0,42 1,90±0,47 0,003** LVPWd 0,57±0,48 0,61±0,19 0,60±0,15 0,62±0,13 0,65±0,13 0,259 LVPWs 0,98±0,10 0,91±0,26 1,06±0,21 1,06±0,24 1,08±0,19 0,037* * p<0.05 ** p<0.01 Oneway ANOVA Test kullanıldı Tablo 8a: Grupiçi EF, KF, IVSd, IVSs, LVDd, LVDs, LVPWd ve LVPWs Değerlendirmesi n EF p KF p IVSd P IVSs p LVDd p LVDs p T0-T1 36 T0-T2 92 T0-T3 89 0,006** 0,002** 0,043* 0,048* 0,011* 0,003** 0,032* 0,039* 0,435 0,009** 0,015* 0,649 T0-T4 59 0,873 0,037* 0,045* 1,000 T1-T2 98 1,000 0,999 0,993 0,840 0,906 0,985 T1-T3 95 0,699 0,991 0,998 0,875 0,604 0,157 T1-T4 65 0,511 0,003** 0,301 0,584 0,990 0,752 T2-T3 151 0,063 0,289 0,904 0,908 1,000 0,911 T2-T4 121 0,001** 0,064 0,198 0,856 0,997 0,817 T3-T4 118 0,195 0,844 0,511 0,996 0,993 0,997 Tukey HSD test kullanıldı T0: Kontrol T3: 120 mg-180 mg * p<0.05 T1:0 mg T4: 210 mg ve üzeri **p<0.01 T2: 30 mg-90 mg LVPWd LVPWs p p 0,902 0,959 0,669 0,907 0,663 0,710 0,356 0,993 0,998 0,881 0,788 0,332 0,898 0,581 0,050* 0,045* 0,047* 1,000 0,998 0,993 Gruplara göre olguların EF düzeyleri arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01). Kontrol grubunun EF düzeyi, 0 mg ve 30 mg90 mg gruplarının EF düzeylerinden anlamlı şekilde düşüktür (p<0.05). 210 mg ve üzeri grubunun EF düzeyi, 0 mg ve 30 mg-90 mg gruplarının EF düzeylerinden anlamlı şekilde düşüktür (p<0.05). Diğer grupların EF düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). 82 81 80 79 78 77 76 75 74 73 Kontrol 0 mg 30 mg-90 mg 120 mg-180 mg 210 mg ve üzeri EF Şekil 15: EF Grafiği Gruplara göre olguların KF düzeyleri arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01). Kontrol grubunun KF düzeyi, 0 mg ve 30 mg90 mg gruplarının KF düzeylerinden anlamlı şekilde düşüktür (p<0.05). Diğer grupların KF düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). KF’nin %28’in altına inmesinin kardiyak fonksiyonlarda ciddi bozulmaya işaret ettiği ve antrasiklin tedavisinin kesilmesi gerektiği bilinmektedir(160). Bizim çalışmamızda; hiçbir hasta grubunda KF %28’in altına düştüğü gözlenmedi. Grupların kümülatif fraksiyonları şekil 6’da gösterilmiştir. antrasiklin dozuna bağlı kasılma 44 43 42 41 40 39 38 37 36 Kontrol 0 mg 30 mg-90 mg 120 mg-180 mg 210 mg ve üzeri KF Şekil 16: KF Grafiği Gruplara göre olguların IVSd düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Gruplara göre olguların IVSs düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Gruplara göre olguların LVDd düzeyleri arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01). Kontrol grubunun LVDd düzeyi, diğer grupların LVDd düzeylerinden anlamlı şekilde yüksektir (p<0.05). Diğer grupların LVDd düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Gruplara göre olguların LVDs düzeyleri arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01). Kontrol grubunun LVDs düzeyi, diğer grupların LVDs düzeylerinden anlamlı şekilde yüksektir (p<0.05). Diğer grupların LVDs düzeyleri bulunmamaktadır (p>0.05). arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Kontrol 0 mg 30 mg-90 mg 120 mg-180 mg 210 mg ve üzeri LVDd Şekil 17: LVDd Grafiği 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Kontrol 0 mg 30 mg-90 mg 120 mg-180 mg 210 mg ve üzeri LVDs Şekil 18: LVDs Grafiği Gruplara göre olguların LVPWd düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Gruplara göre olguların LVPWs düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.05). 0. dk grubunun LVPWs düzeyi, 30 mg-90 mg, 120 mg-180 mg ve 210 mg ve üzeri gruplarının LVPWs düzeylerinden anlamlı şekilde düşüktür (p<0.05). Diğer grupların LVPWs düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). 1,1 1,05 1 0,95 0,9 0,85 0,8 Kontrol 0 mg 30 mg-90 mg 120 mg-180 mg 210 mg ve üzeri LVPWs Şekil 19:LVPWs Grafiği Tablo 9:TN-I 4. ve 48. saat değerlendirmesi n TN-I 4.saat TN-I 48.saat Ort±SD Ort±SD Grup I 21 0,07±0,22 - Grup II 77 0,02±0,01 0,02±0,01 Grup III 74 0,02±0,02 0,02±0,01 Grup IV 44 0,04±0,14 0,07±0,27 0,406 0,335 •p Oneway ANOVA Test kullanıldı Gruplara göre olguların TN-I 4.saat düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Gruplara göre olguların TN-I 48.saat düzeyleri arasında anlamlılığa yakın olmakla birlikte istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Anlamlı bir farklılık bulunmamakla birlikte 210 mg ve üzeri grubunun TN-I 48. saat düzeylerinin, diğer grupların TN-I 48.saat düzeylerinden daha yüksek oluşu dikkat çekicidir. Tablo 9a: Grupiçi TN-I 4. Saat ve TN-I 48. Saat Değerlendirmesi TNT – 4 TNT – 48 n P p T1-T2 98 0,155 - T1-T3 95 0,212 - T1-T4 65 0,630 - T2-T3 151 0,996 0,995 T2-T4 121 0,712 0,083 T3-T4 118 0,825 0,073 Tukey HSD test kullanıldı T1:0 mg T2: 30 mg-90 mg T3: 120 mg-180 mg T4: 210 mg ve üzeri Gruplara göre olguların TN-I 4. saat düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Gruplara göre olguların TN-I 48 saat düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Çalışmamızda son olarak tüm gruplar içerisinden diyastolik fonksiyon bozukluğu gerçekleşen hastalar Grup A adı altında ayrı bir grup olarak toplandı. Grup A 59 hastadan oluşmuştur(%27,3). Geriye kalan 157 hastanın tümü(%72,7) diyastolik fonksiyonları normal sınırlarda olan hastalardı. Grup I’de 21 olgudan 4’ünde (%19), Grup II’de 77 olgudan 22’sinde(%28,5), Grup III’de 74 olgudan 21’inde(%28,3), Grup IV’de 44 olgudan 12’sinde(%27,2) diyastolik fonksiyon bozukluğu saptandı. Bunun amacı; ekokardiyografi bulguları ışığında, diyastolik fonksiyon bozukluğu gösteren yani kardiyotoksisite gelişmiş olan Grup A hastalar ile diyastolik fonksiyonları sağlam hastalar arasında karşılaştırma yapmak ve bu sayede diyastolik fonksiyon parametreleri açısından bir cut-off değeri saptamaktır. Diyastolik fonksiyon bozukluğuna göre olguların yaş ortalamaları ve VKI düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Diyastolik fonksiyon bozukluğu ile cinsiyet arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamaktadır (p>0.05). Tablo 10: Diyastolik fonksiyon bozukluğuna göre dermografik özelliklerin değerlendirilmesi Diyastolik Fonksiyon Bozukluğu p Var Yok Ort±SD Ort±SD + 5,30±2,57 6,09±2,92 0,072 + 0,79±0,19 0,86±0,25 0,060 n (%) n (%) Kız 29 (%49,2) 85 (%54,1) Erkek 30 (%50,8) 72 (%45,9) Yaş (yıl) VKI ++ + Cinsiyet Student t test ++ 0,360 Ki-kare test Diyastolik fonksiyon bozukluğuna göre olguların TN-I 4.saat düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Diyastolik fonksiyon bozukluğuna göre olguların TN-I 48.saat düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Tablo 11: Diyastolik fonksiyon bozukluğuna göre TN-I 4.saat ve TN-I 48.saat değerlendirmesi Diyastolik fonksiyon TN-I 4.saat TN-I 48.saat bozukluğu Ort±SD Ort±SD Var (n:59) 0,04±0,12 0,06±0,24 (Medyan) (0,02) (0,02) 0,02±0,08 0,02±0,02 (Medyan) (0,02) (0,02) •p 0,130 0,796 Yok (n:157) Oneway ANOVA Test kullanıldı Tablo 12: Diyastolik fonksiyon bozukluğuna göre diastolik fonksiyon parametrelerinin değerlendirilmesi Diyastolik Fonksiyon Bozukluğu Var Yok (n:59) (n:157) Ort±SD Ort±SD 117,52±17,91 107,31±15,21 0,001** E 0,69±0,16 0,73±0,09 0,034* A 0,75±0,19 0,55±0,09 0,001** E/A 0,93±0,12 1,35±0,20 0,001** IVRT 43,25±11,09 49,32±11,41 0,001** DEC TİME 68,45±31,14 85,49±33,14 0,001** TOT TIME 322,08±73,73 398,79±67,96 0,001** E TIME 99,38±25,40 136,89±24,48 0,001** A TIME 79,52±13,46 97,12±16,72 0,001** KTA Student t test kullanıldı * p<0.05 ** p<0.01 p Diyastolik fonksiyon bozukluğu görülen olguların KTA düzeyleri, diyastolik fonksiyon bozukluğu görülmeyen olgulardan istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksektir (p<0.01). 118 116 114 112 110 108 106 104 102 Var Yok Diyastolik Fonksiyon Bozukluğu KTA Şekil 20: KTA Grafiği Diyastolik fonksiyon bozukluğu görülen olguların E düzeyleri, diyastolik fonksiyon bozukluğu görülmeyen olgulardan istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşüktür (p<0.05). 0,73 0,72 0,71 0,7 0,69 0,68 0,67 Var Yok Diyastolik Fonksiyon Bozukluğu E Şekil 21: E Grafiği Diyastolik fonksiyon bozukluğu görülen olguların A düzeyleri, diyastolik fonksiyon bozukluğu görülmeyen olgulardan istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksektir (p<0.01). 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Var Yok Diyastolik Fonksiyon Bozukluğu A Şekil 22: A Grafiği Diyastolik fonksiyon bozukluğu görülen olguların E/A düzeyleri, diyastolik fonksiyon bozukluğu görülmeyen olgulardan istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşüktür (p<0.01). 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Var Yok Diyastolik Fonksiyon Bozukluğu E/A Şekil 23: E/A Grafiği Diyastolik fonksiyon bozukluğu görülen olguların IVRT düzeyleri, diyastolik fonksiyon bozukluğu görülmeyen olgulardan istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşüktür (p<0.01). 50 49 48 47 46 45 44 43 42 41 40 Var Yok Diyastolik Fonksiyon Bozukluğu IVRT Şekil 24: IVRT Grafiği Diyastolik fonksiyon bozukluğu görülen olguların DEC time düzeyleri, diyastolik fonksiyon bozukluğu görülmeyen olgulardan istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşüktür (p<0.01). 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Var Yok Diyastolik Fonksiyon Bozukluğu DEC TİME Şekil 25: DEC Time Grafiği Diyastolik fonksiyon bozukluğu görülen olguların TOT time düzeyleri, diyastolik fonksiyon bozukluğu görülmeyen olgulardan istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşüktür (p<0.01). 400 350 300 250 200 150 100 50 0 Var Yok Diyastolik Fonksiyon Bozukluğu TOT TIME Şekil 26: TOT Time Grafiği Diyastolik fonksiyon bozukluğu görülen olguların E time düzeyleri, diyastolik fonksiyon bozukluğu görülmeyen olgulardan istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşüktür (p<0.01). 140 120 100 80 60 40 20 0 Var Yok Diyastolik Fonksiyon Bozukluğu E TIME Şekil 27: E Time Grafiği Diyastolik fonksiyon bozukluğu görülen olguların A time düzeyleri, diyastolik fonksiyon bozukluğu görülmeyen olgulardan istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşüktür (p<0.01). 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Var Yok Diyastolik Fonksiyon Bozukluğu A TIME Şekil 28: A Time Grafiği Tablo 13: Diyastolik fonksiyon bozukluğuna göre sistolik fonksiyon parametrelerinin değerlendirmesi Diyastolik Fonksiyon Bozukluğu p Var (n:59) Yok (n:157) Ort±SD Ort±SD EF 79,79±6,45 79,09±6,48 0,480 KF 42,30±5,74 41,80±6,26 0,591 IVSd 0,62±0,12 0,62±0,10 0,926 IVSs 0,71±0,15 0,72±0,12 0,893 LVDd 3,11±0,43 3,19±0,55 0,333 LVDs 1,74±0,40 1,89±0,40 0,017* LVPWd 0,60±0,14 0,63±0,15 0,248 LVPWs 0,99±0,18 1,07±0,24 0,011* Student t test kullanıldı * p<0.05 Diyastolik fonksiyon bozukluğuna göre olguların EF düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Diyastolik fonksiyon bozukluğuna göre olguların KF düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Diyastolik fonksiyon bozukluğuna göre olguların IVSd düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Diyastolik fonksiyon bozukluğuna göre olguların IVSs düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Diyastolik fonksiyon bozukluğuna göre olguların LVDd düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Diyastolik fonksiyon bozukluğu görülen olguların LVDs düzeyleri, diyastolik fonksiyon bozukluğu görülmeyen olgulardan istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşüktür (p<0.05). 1,9 1,85 1,8 1,75 1,7 1,65 Var Yok Diyastolik Fonksiyon Bozukluğu LVDs Şekil 29: LVDs Grafiği Diyastolik fonksiyon bozukluğuna göre olguların LVPWd düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Diyastolik fonksiyon bozukluğu görülen olguların LVPWs düzeyleri, diyastolik fonksiyon bozukluğu görülmeyen olgulardan istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşüktür (p<0.05). 1,08 1,06 1,04 1,02 1 0,98 0,96 0,94 Var Yok Diyastolik Fonksiyon Bozukluğu LVPWs Şekil 30:LVPWs Grafiği Tablo 14: E/A ölçümlerinin diyastolik için cut off değeri E/A Değer <1,01 Duyarlılık 74,58 Özgüllük 98,71 Pozitif kes.değ. 95,65 Negatif kes.değ. 91,07 <1,03 79,66 98,71 95,92 92,73 <1,04 84,75 98,71 96,15 94,44 <1,05 86,44 96,77 91,07 94,94 <1,06 89,83 96,77 91,38 96,15 <1,07 93,22 96,13 90,16 97,39 <1,09 94,92 94,19 86,15 97,99 <1,10 94,92 92,90 83,58 97,96 <1,12 96,61 92,26 82,61 98,62 <1,14 96,61 87,74 75,00 98,55 <1,16 96,61 85,16 71,25 98,51 1,01 ile 1,16 arasında değerler vererek duyarlılığı ve özgüllüğü ölçtük. Ayrıca göreli risklerini hesapladık. Göreli riskin en yüksek olduğu nokta en avantajlı ve optimum sona eriş noktasını yani cut off point değerini verir. Diastolik fonksiyon bozulma gerçekleştiğinde E/A oranının tersine döndüğü gözlendi. Bu bulgudan yola çıkarak E/A oranının bir cut-off değeri saptanmaya çalışıldığında ise 1.12’ nin altındaki değerleri (E/A<1,12) anlamlı kabul edildi. (özgüllük %92.96, duyarlılık %96,61). E/A oranının cut-off değerini tespit amacıyla çizilen ROC curve eğrisi şekil 31’ de verilmiştir. ROC Curve 1,0 Sensitivity 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1 - Specificity Şekil 31: E/A ROC Grafiği Kemoterapi sırasında 12 hastada(%5,5) konjestif kalp yetmezliği gelişti. Konjestif kalp yetmezliği gelişen 4 hasta(%1,8) Grup II’ de, 5 hasta(%2,3) Grup III’ de, 3 hasta(%1,4) Grup IV’de takip edilmekteydi. Bu 12 hastaya digital, diüretik ve inotropik ajanlarla destek tedavisi uygulandı. 2 hasta digital, diüretik inotropik ajanlarla tedaviye rağmen kalp yetersizliği nedeniyle kaybedildi. Her ikiside ALL-L1 tanılı kız çocuklarıydı. 2 hasta febril nötropeni ve sepsis tanıları ile kaybedildi. Her ikiside ALL-L1 tanılı erkek çocuklarıydı. Kalp yetmezliği nedeniyle kaybedilen hastaların bir tanesi (Grup 3) 120 mg/m2 dozundan sonra kaybedildi. Bu hastada E/A=0,55 bulundu. Bu hastada E/A anlamlı derecede azalmıştı(E/A<1,12). Bu hastada E/A=0,55 olması bulduğumuz 1.12 cut-off değerinin altındaydı ve çalışmamız açısından anlamlı bir azalma olarak saptandı. Aynı hastanın 120 mg/m2 dozunda ölçülen cTnI(48.saat)=0.22 ng/ml bulundu(Normali 0-0.03ng/ml). İkinci hasta ise(Grup 4) 240 mg/m2 dozundan sonra kaybedildi. Bu hastada ise E/A=0,79 bulundu. Bu hastada da E/A anlamlı derecede azalmıştı(E/A<1,12). Bu hastada cTnI(48.saat)=0,52 ng/ml saptandı. Her iki hastada da önceki dozlarda ölçülen cTnI değerleri normal sınırlardaydı, ancak son dozu takiben belirgin artış gözlendi. Sepsis nedeniyle kaybedilen hastaların bir tanesi 90 mg/m2 (Grup 2) dozundan sonra kaybedildi. Bu hastada E/A=1.18 bulundu. Bu hastada E/A normal sınırlardaydı(E/A<1,12). Aynı hastanın 90 mg/m2 dozunda ölçülen cTnI(48.saat)=0.02 ng/ml bulundu(Normali 0-0.03ng/ml). İkinci hasta ise(Grup 3) 150 mg/m2 dozundan sonra kaybedildi. Bu hastada ise E/A=0.87 bulundu. Bu hastada E/A=0.87 olması bulduğumuz 1.12 cut-off değerinin altındaydı ve çalışmamız açısından anlamlı bir azalma olarak saptandı. Bu hastada cTnI(48.saat)=0.01 ng/ml saptandı. Her iki hastada da önceki dozlarda ve en son dozda ölçülen cTnI değerleri normal sınırlardaydı. İstatistiksel İncelemeler Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için NCSS 2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma) yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında Student t testi , Oneway Anova testi ve farklılığa neden çıkan grubun tespitinde Tukey HDS testi kullanıldı. E/a ölçümünün cut off değerini saptamak için ROC analizi uygulandı. Sonuçlar %95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi. TARTIŞMA Çocukluk çağı akut lösemileri; görülme sıklığı bakımından tüm çocukluk çağı maligniteleri arasında birinci sırada yer almaktadır. Son otuz yılda tanı ve tedavi yöntemlerindeki gelişmeyle birlikte özellikle lenfoblastik lösemilerde uzun süreli hastalıksız sağkalım oranı %70-80’lere ulaşmıştır (2,3). Antrasiklinler hem erişkin hem de çocukluk çağı kanserlerinin tedavisinde sık kullanılmakla beraber, antrasiklinlerin kardiyotoksik yan etkileri bu ilaçların etkinliğini sınırlandırmaktadır. Her geçen gün kanser tanısı ile antrasiklin tedavisi alan hasta sayısı artmaktadır. Klinik olarak doza bağımlı kardiyotoksisite tedavinin kesilmesinden haftalar, aylar hatta yıllar sonra bile ortaya çıkabilir (12-17). Kardiyak yan etkilerin geriye dönüşümsüz olması nedeniyle kardiyotoksisitenin erken tespiti, takibi ve kardiyoprotektif ilaçların kullanımı önem kazanmıştır. Kür sağlanmış çocuk ve erişkinlerde antrasiklin kardiyak toksisitesinde erken tanı olanaklarının yaratılması, hastaların korunması açısından değerlidir (57). Çocuklar; antrasiklin kardiyomiyopatisine erişkinlere kıyasla daha duyarlıdır. Bunun nedeni; yaşam beklentilerinin uzunluğu ve somatik büyümeye paralel olması beklenen miyokard büyüme potansiyelinin gerçekleşememesidir (21). Sık kullanılan ve etkili olan antrasiklinler Doksorubisin (adriyamisin) ve daunorubisin (daunomisin) klinik kullanımlarını sınırlayabilecek, doza bağımlı olarak kardiyomiyopatiye neden olurlar (5,6). WHO/ISFC sınıflaması içinde antrasiklin kardiyomiyopatisi sıklıkla ‘’dilate kardiyomiyopati’’ kategorisinde yer alır. Bu ajanların neden olduğu kardiyomiyopati toplam kümülatif doza bağlıdır. Daha sık kullanılan doksorubisin için, altta yatan kalp problemi ve diğer risk faktörleri olmayan kişilerde, kalp yetersizliği insidansı 450 mg/m²’ nin üzerindeki toplam kümülatif dozlarda dramatik olarak artar (6,7). Risk faktörü olan bireylerde antrasiklin kardiyomyopatisi 450 mg/m²’ nin altında ki kümülatif dozlarda açığa çıkabilir. Kalbi içine alan mediastinal radyasyona maruz kalınmış olması, Siklofosfamid, paklitaksel ve trastuzumab gibi diğer kardiyotoksik ajanlarla antrasiklinlerin birlikte kullanımı, hastaların 4 yaş altı ve 65 yaş üstünde olmaları kardiyomiyopati için riski arttırmaktadır (6,7,127). Günümüzde kardiyotoksisite erken tanısında çeşitli yöntemler kullanılmaktadır. Endomiyokardiyal biyopsi uygulama ve değerlendirmedeki zorluklar nedeni ile tercih edilmemektedir. Radyonüklid anjiografi kardiyak toksisite tanısında kullanılan diğer bir yöntem olup, yarı girişimsel ve pahalı olması nedenleri ile tercih edilmemektedir (78,96). Bu yüzden en çok kullanılan yöntem ‘Renkli Doppler Ekokardiyografi’ dir. Bu yöntem ventriküllerin sistolik ve diyastolik fonksiyonlarını göstermede en yararlı yöntemdir. En sık kullanılan ekokardiyografik parametreler; sol ventrikül sistolik arka duvar kalınlığı(LVPWs), sol ventrikül çapı (LVD) ve volüm değişiklikleri, ejeksiyon fraksiyonu (EF) ve fraksiyonel kısalmadır (KF). Genellikle KF’nin %28’in altına inmesinin kardiyak fonksiyonlarda ciddi bozulmaya işaret ettiği ve antrasiklin tedavisinin kesilmesi gerektiği savunulur (125). Bugün bilinmektedir ki, diyastolik fonksiyon bozuklukları sistolik fonksiyonlar bozulmadan önce başlar. Bundan dolayı diyastolik fonksiyon bozukluğunun saptanması hastalığın erken döneminde tanının koyulmasına olanak sağlamaktadır (108). Troponin T (cTnT) ve Troponin I (cTnI) normal şartlarda plazmada bulunmazken, akut miyokard infarktüsü gibi miyokardiyal hasarlardan sonra dolaşımda yüksek konsantrasyonlarda saptanabilir. cTnT’ye oranla cTnI özgüllüğü daha yüksek (%92) olduğundan bazı araştırıcılar cTnI’nın yükselmesinin sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu düşmesi ile daha yüksek bir korelasyon gösterdiğini iddia etmektedirler (121,132). Çalışmamızda 2005-2008 tarihleri arasında İstanbul Bakırköy Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hematoloji Servisi’nde BFM2000 tedavi protokolü uygulanan, ALL tedavisi alan 216 hastada prospektif olarak Renkli Doppler ekokardiyografi ile kalbin sistolik, diyastolik fonksiyonları ve kanda cTnI seviyeleri izlendi. Antrasiklin uygulanan hastalar 4 gruba ayrılarak tedavi öncesi ve tedavi sonrası değerleri karşılaştırıldı. Böylelikle ALL hastalarına uygulanan antrasiklin tedavisi sırasında hastalarda oluşabilecek kardiyotoksisitenin erken tanı ve takibinde ekokardiyografi ve cTnI ’nın yeri ve öneminin değerlendirilmesi amaçlandı. Çalışmamızda Doppler ekokardiyografi ile kalbin sistolik ve diyastolik fonksiyonları ve kanda cTnI seviyeleri tedavi protokolleri başlamadan önce ve tedavi protokolleri devam ederken her antrasiklin dozu öncesinde ve sonrasında protokol tamamlanana dek izlendi. Çalışmamızda dozu 30-240 BFM-2000 protokolüne uygun olarak kullanılan antrasiklin mg/m2 arasında değişmektedir. İlacın uygulanış şekli tüm hastalarımızda bir saatlik infüzyonlar şeklinde olmuştur. Önceden herhangi bir kardiyak problemi olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Tedavi öncesi ALL hastalarında sistolik ve diyastolik ventriküller fonksiyonlar kontrol grubu ile karşılaştırıldığında normal bulundu. Ancak sol ventrikül posterior duvar kalınlığı (LVPW) ve kalp hızı ALL hastalarında kontrol grubuna göre yüksek saptandı. Bu tümor lizis sendromundan korumak için kemoterapi başlangıcında yapılan hidrasyona (artmış preload ve afterloada bağlı olarak) ve yine aynı zamanda lösemik infiltrasyonun duvar kalınlığını arttırıcı yöndeki etkisine bağlı olabileceği düşünüldü. Sol ventrikül arka duvar kalınlığının ölçümünde, kümülatif dozun artması ile daha yüksek değerler saptandı. Ancak bu artışın kontrol grubunun diğer gruplarla karşılaştırıldığında anlamlı bir artış olmadığı görüldü (p>0,05). Çalışmamızda kontrol grubuna göre tüm grupların kalp hızı artmış bulundu. Bunun nedeni, antrasiklinlerin kontraktil protein sentezini inhibe etmesi ve bunun akut dönemde kompansatuar taşikardiye yol açmasıdır (39). Bu durumda kalp debisini idare ettirmenin tek yolu; kalp hızını arttırmaktır. Ayrıca hastaların anemik oluşları ve enfeksiyon bulgularıda taşikardiyi arttırmaktadır. Kalp hızının artması beklenenden daha büyük bir hiperadrenerjik durumla sağlanır, bu nedenle bireyler farklı olarak adrenerjik desteğe bağımlı olabilirler. Sağlıklı kalpler strese sol ventrikül arka duvar(LVPWd, LVPWs) ve interventriküler septum (İVSd, İVSs) kalınlıklarını arttırarak yanıt vermektedir. Tedavi almış ALL hastaları normal duvar kalınlıklarına sahip olsalar bile, tedavi sırasında sol ventrikül arka duvarı ve interventriküler septumda artış görülmemesi kardiyak toksititeyi gösterebilir (90). Bizim çalışmamızda İVSd, İVSs, LVPWd, LVPWs çaplarında kümülatif doz artışı ile beraber artış gözlenmiştir. Fakat kontrol grubu ve grupların birbirleri gösterilememiştir. ile karşılaştırılmalarında aralarında anlamlı bir fark Yapılan çalışmalarda sistolik ve diyastolik ventrikül çaplarında artışın nedeni; stres arttıkça sol ventrikül kasılmasının yetersiz olması nedeni ile ventrikül içinde kalan volumun fazlalaşması ve ventrikül hacminde artışın sonucudur. Bizim çalışmamızda sol ventrikül diyastolik çapı (LVDd) ve Sol ventrikül sistolik çapında (LVDs) artış saptanmadı. Çalışmamızda LVDd değerlerinde hasta gruplar ile kontrol grubu karşılaştırıldığında anlamlı bir fark saptanmamıştır. LVDs hasta grupları ile kontrol grupları karşılaştırıldığında hasta gruplarında belirgin bir azalma saptanmıştır. Bunu artan kümülatif doza bağımlı olarak kalınlaşan İVS ve LVPW ‘nin; bu strese cevap verdiğini, bu nedenle ventriküllerin genişlemediğini düşünebiliriz. De Wolf ve arkadaşlarının çalışmasında antrasiklin kardiyotoksititesi nedeni ile LVPW yüzdesinde oluşan azalmanın LVDs artışa neden olduğu bu durumda sistolik fonksiyon bozukluğuna katkıda bulunduğu bildirilmiştir (15). Yapılan çalışmalarda antrasiklin dozu arttıkça sistolik fonksiyonların bozulduğu ve KF nin azaldığı saptanmıştır (113). Çalışmamızda ise EF ve KF değerlerinde kontrol grubu ve diğer gruplar arasnda anlamlı bir fark saptanmamıştır. Antrasiklin fonksiyonlarda kardiyotoksititesinde sistolik fonksiyonlar bozulmadan diastolik bozulma görülebilmektedir. Marchendise ve arkadaşlarının çalışmasına göre kardiyatoksitite tanısı konulan hastaların sistolik fonksiyonları normal olmasına karşın, bu hastaların sol ventrikül dolumunda bozukluk olduğu( E ve E/A değerinde azalma) gösterilmiştir (83). Antrasiklin toksititesi ile oluşan ilerleyici miyokardiyal hasar sonucu erken dönemde sistolik fonksiyonların korunduğu ancak diyastolik fonksiyonların bozulduğu görülmüştür. Biz de çalışmamızda; erken dönemde sistolik fonksiyonların korunurken diyastolik fonksiyonların bozulduğunu tespit ettik. Çalışmamızda gruplara göre olguların E düzeyleri arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0,01). Kontrol grubunun E düzeyi, diğer gruplara göre anlamlı olarak yüksekti. Diğer gruplarda da E değeri kümülatif doz arttıkça azalmakla beraber gruplar arasında anlamlı bir fark saptanmadı. Gruplara göre olguların A düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmaktadır. Kontrol grubunun A düzeyi, diğer grupların A düzeylerinden oldukça düşüktür. Diğer grupların A düzeyleri arasında anlamlı bir farklılık saptanmamıştır. Çalışmamızda IVRT, dec Time, Total Time, E Time ve A Time arasında kontrol grubu ve diğer gruplar arasında anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. Çalışmamızda E/A oranında kontrol grubu ile diğer gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptandı. Ancak diğer gruplar arasında anlamlı bir farklılık bulunamamışdır. Kontrol grubundan farklı olarak tüm gruplarda E/A oranında belirgin bir azalma saptandı, ancak gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktur. E/A oranının hastanın yaşına uygun değerlerin altında olması, anormal sol ventrikül relaksasyonunun iyi bir göstergesi olduğu bildirilmektedir (128). Kardiyak hasarın saptanmasında kardiyak enzimlerin serum düzeylerinin ölçülmesi son yıllarda önem kazanmıştır. Kas hücresindeki troponin kompleksinin bir parçası olan cTnI ve cTnT miyokard hasarının hassas birer göstergesidir. cTnT’ye oranla cTnI’nın özgüllüğü daha yüksektir (%92) (119). Kalp kası nekrozu ile seyreden akut miyokard enfarktüsü, akut miyokardit, stabil olmayan anjinada kardiyak troponinlerin diagnostik ve prognostik önemi gösterilmiştir (123,129). Bertinchant ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada doksorubisin uygulanmasından sonra kardiyak toksititeyle kardiyak cTnI düzeyleri arasında anlamlı bir fark saptanamamıştır (119). Mission ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada ise son dönem kalp yetersizliğinde olan hastalarda cTnI seviyesi anlamlı olarak yüksek saptanmıştır (131). Çalışmamızda antrasiklin kardiyotoksititesini saptamak amacıyla hastalarımızdan tedavi öncesi, tedavi sonrası 4. ve 48. saatlerde kan örneği alarak serumlarda cTnI düzeylerini çalıştık. Buna göre tedavi öncesi ve tedavi sonrası değerler arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Yine anlamlı bir farklılık olmamamakla beraber 210 mg ve üzeri grubunun cTnI 48.saat düzeylerinin, diğer grupların cTnI 48. saat düzeylerinden daha yüksek olması dikkat çekicidir. Çalışmamızda tüm gruplar arasında diyastolik fonksiyon bozukluğu gelişmiş hastalar Grup A adı altında ayrı bir grup olarak toplandı. Diyastolik fonksiyon bozukluğu olan Grup A ile diyastolik fonksiyon bozukluğu olmayan Grup B; yaş, vücut kitle indeksi, cinsiyet açısından karşılaştırıldığında anlamlı bir farklılık saptanmadı. Grup A’da E değerleri Grup B’ye göre anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur. A değerleri ise anlamlı olarak Grup B ye göre daha yüksek bulunmuştur. Bu yüzden E/A oranı Grup A’da Grup B’ye nazaran istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde azalmıştır. Bu değerler bozulmuş diyastolik fonksiyon bozukluğunu göstermektedir. E/A oranı için çalışmamızda elde edilen cut-off değeri 1,12 bulundu. 1,12 nin altında olan değerler ( E/A< 1,12) anlamlı kabul edildi(özgüllük %92.96, duyarlılık %96.61). KF’nin %28’in altına inmesinin kardiyak fonksiyonlarda ciddi bozulmaya işaret ettiği ve antrasiklin tedavisinin kesilmesi gerektiği bilinmektedir(125). Grup A ve Grup B EF, KF değerleri açısından istatistiksel olarak karşılaştırıldığında anlamlı bir farklılık saptanmadı. Grup A’da KF’lerin normal değerlerde olması sistolik fonksiyonların korunduğunu göstermekte olup son yıllarda yapılan çalışmalarda da bizim sonuçlarımızla uyumlu sonuçlar alınmıştır (120). LVDd, LVPWd, LVDs, LVPWs, İVSs ölçümlerinde Grup A ve Grup B arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır. Grup A ve Grup B aynı oranda strese maruz kalmış hasta gruplarıdır, tedavi sırasında interventiküler septum(İVS) ve sol ventrikül arka duvarlarında(LVPW) incelme olmaması, sol ventrikül diyastolik(LVDd) ve sol ventrikül sistolik çaplarında(LVDs) değişme olmaması, sistolik fonksiyonlarda bozulmanın diyastolik fonksiyonlarda bozulmadan sonra olduğunu göstermesi bakımından anlamlıdır. Grup A’da kalp hızı Grup B’ye göre anlamlı olarak artmıştır. Bu da kalp debisini arttırabilmek için interventriküler septum, sol ventrikül arka duvar kalınlığını arttıramayan kalbin kompansatuar olarak kalp hızını arttırdığını göstermektedir. Miyokard hasarının ve miyokard perfonmansının erken dönemde tespitinde kalp hızı değerlendirilmesi önemlidir. Miyokard hasarının erken dönemde tespitte kullanıldığı ifade edilen cTnI seviyesinde Grup A ve Grup B arasında anlamlı bir fark saptanmamıştır. Kardiyak diyastolik fonksiyonları bozulan Grup A fonksiyonlarında ve kardiyak cTnI düzeylerinde, hastalarının sol ventrikül Grup B ile karşılaştırıldığında anlamlı bir fark saptanamamıştır. Ancak semptomatik kalp yetersizliği gelişmiş tedaviye ara verilmiş, hastalarda ise cTnI seviyesi yüksek olduğu görülmüş; bu yükseklik istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Lock ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada erken semptomatik kalp yetersizliği insidansını % 3 olarak belirlemiştir(130). Bizim çalışmamızda kemoterapi sırasında 12 hastada konjestif kalp yetmezliği gelişti(%5,5). ALL-L1 tanılı 2 kız hasta digital, diüretik inotropik ajanlarla tedaviye ragmen kalp yetersizliği nedeniyle kaybedildi. Hastaların bir tanesi (grup 3) 120 mg/m2 dozundan sonra kaybedildi. Bu hastada E/A: 0,55 olarak bulundu. Bulduğumuz cut-off degerinden anlamlı olarak azdı. cTnI:0,22 ng/ml değerindeydi normal değerin anlamlı olarak üzerindeydi. (normal değeri: 0-0,03ng/ml.) İkinci hasta ise Grup 4 240 gr/m2 dozundan sonra kaybedildi. Bu hastada E/A: 0,79 cTnI 48 . saatte 0,52 saptandı. Her iki hastada önceki dozlarda ölçülen cTnI değerleri normal sınırdaydı. Ancak son dozu takiben belirgin artış gözlendi. Her iki hastadada diyastolik kardiyak fonksiyonlar bir önceki aldıkları antrasiklin dozunda da ölçülen cut-off değerin altındaydı. Anlamlı olarak E/A oranında azalma saptanmıştı. Buda erken kardiyak disfonksiyonun cTnI düzeylerinden önce bozulduğunu göstermektedir. Sonuç olarak her iki hastada da önceki tedavi dozlarında cTnI düzeyleri normal seviyelerde olmasına rağmen son tedavi dozundan sonra cTnI’da ani bir yükselme meydana gelmesi; cTnI’nın minimal miyokard hasarını göstermediği, ancak ağır miyokard hasarı durumunda anlamlı seviyelere çıktığını düşündürmektedir. Dolayısıyla cTnI; miyokard hasarının erken bir göstergesi olmayıp ancak son dönem kalp yetersizliğine girildikten sonra yükselme göstermektedir. Erken kardiyak toksisiteyi göstermede diyastolik fonksiyonlar hem cTnI hem de sol ventrikül sistolik fonksiyonlarından daha önce bozulmaktadır. Daha geniş seri çalışmaları erken sağlayacaktır. kardiyak toksisiteyi tespitte ve değerlendirmede katkılar SONUÇ 1. Antrasiklinler çocukluk çağı kanserlerinin tedavisinde sık kullanılmakla beraber, kardiyotoksik yan etkileri bu ilaçların etkinliğini sınırlandırmaktadır. 2. Yapılan çalışmalar kalbin sistolik fonksiyonlarından önce diyastolik fonksiyonlarının bozulduğunu göstermektedir. 3. Erken kardiyak toksititenin tespitinde, miyokardiyal hasarı göstermede kardiyak enzimlerin değerliliği konusunda farklı görüşlerdeki çalışmalar sunulmaktadır. 4. Çalışmamızda antrasiklinlerdeki kümülatif doz artışı ile sol ventrikül sistolik fonksiyonlarında ,sol ventrikül sistolik çapı(LVDs), sol ventrikül diyastolik çapı(LVDd), interventriküler septum(IVSs,IVSd), sol ventrikül arka duvar kalınlıklarında(LVPWs,LVPWd) anlamlı bir değişme saptanmamıştır. 5. Çalışmamızda antrasiklin tedavisi alan hastalardan bir grup da; diyastolik fonksiyon göstergesi olan E/A oranında azalma, E düzeyinde azalma, A düzeyinde ise artma saptanmıştır. Diyastolik fonksiyonları bozuk olan bu grup Grup A olarak adlandırılmıştır. Grup A, diyastolik fonksiyonları normal olan Grup B ile karşılaştırıldığında; sol ventrikül sistolik fonksiyonları, LVDd, LVPWd, LVDs, LVPWs, İVSs, İVSd ve cTnI düzeyleri bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanamamıştır. 6. Diyastolik fonksiyonlarda bozulma gerçekleştiğinde E/A oranının tersine döndüğü görülür. Riskin en yüksek olduğu bu nokta için E/A oranın Cut-off point değerini saptadık. E/A için Cut-off point değeri 1,12 bulunmuştur.(özgüllük %92.96, duyarlılık %96.61) 7. Çalışmamızda cTnI’ nın kümülatif antrasiklin dozuna bağlı gelişen miyokard hasarının erken bir göstergesi olmadığı, ancak son dönem kalp yetersizliğine girildikten sonra yükselme gösterdiği saptandı. Buna göre antrasiklinlere bağlı erken kardiyak hasarı saptamada cTnI’ nın hassas bir biyokimyasal belirleyici olmadığı sonucuna varıldı. Son dönem kalp yetersizliği olan hastalarımızda belirgin olarak cTnI seviyeleri yüksek görüldü. 8. Antrasiklin kardiyotosititesinin erken tanı ve tedavisinde halen en önemli yeri ekokardiyografik izlem tutmaktadır. Çalışmamızda ekokardiyografik verilerden diyastolik fonksiyonların değerlendirilmesi, erken kardiyak fonksiyonların bozulmasında ve saptanmasında en önemli bulgudur. Kardiyak troponinler açısından ise daha fazla çalışmaya ve veriye ihtiyacımız vardır. KAYNAKLAR 1. Dinçer F, Çelik İ.. Cancer Statistics in Turkey and in the World 1993-1995. Alp Ofset Matbaacılık Ltd. Şti. Ankara (First Ed.) 1998; 54 2. Blatt J, Copeland DR, Bleyer WA.. Late Effects of Childhood Cancer and its Treatment, In Pizzo PA, Poplack DG, Principles and Practice of Pediatric Oncology, Philadelphia: Lippincot-Raven 1997; pp 1303-1329 3. Marina N. Long-Term Survivors of Childhood Cancer. The Medical Consequences of Cure. Pediatric Clin North Am. 1997; 44: 1021-1042 4. Voutsadakis IA.. Cardiotoxicity of Anthracyclines. Haema 1998; 1(4): 166176 5. Shan K, Linchoff MA, Young JB. Anthracycline-induced cardiotoxicity. Ann Intern Med. 1996;125: 47-58 6. Arola OJ, Saraste A, Kallajoki M, et al. Acute Doxorubicine cardiotoxicity Involves Cardiomyocyte Apoptozis. Cancer Research 2000; 60: 1789-1792 7. Von Hoff DD, Rozencweig M, Layard M, et al. Daunomycin-induced Cardiotoxicity in Children and Adults: A Review of 110 Cases. Am J Med 1997; 662: 200-208 8. Von Hoff DD, Rozencweig M, Basa P, et al.. Risk Factors for Doxorubicininduced Congestive Heart Failure. Ann. Intern Med 1979; 91: 710-717 9. Rinehart JJ, Lewis RP. Adriamycin Cardiotoxicity in Man, Ann Intern Med 1974; 81: 475-478 10. Wojtacki J, Lewicka-Nowak E, Lesnievski-Kmak K. Anthracycline-induced Cardiotoxicity: Clinical Course, Risk Factors, Pathogenesis, Detection and Prevention Review of the Literature. Med. Sci Monit 2000; 6 (2): 411-421 11. Hridina R, Gersl V, Klimtova I.. Anthracycline-induced Cardiotoxicity. Acta Medica (Hradec Kravole) 2000; 43(3): 75-82 12. Steinherz LJ, Steinherz PG, Tan C, et al. Cardiac Toxicity 4 to 20 Years after Completing Anthracycline Theraphy, JAMA 1991; 266: 1672-1677 13. Lipschultz SE, Colan SD, Gelber RD, et al. Late Cardiac Effects of Doxorubicin Theraphy for Acute Lymphoblastic Leukemia in Childhood. The New Eng J Med 1991; 324: 808-815 14. De Wolf D, Suys B, Maurus R, et al. Dobutamine Stress Echocardiography in the Evaluation of Late Anthracycline Cardiotoxicity in Childhood Cancer Survivors. Pediatr Res 1996; 39: 504-512 15. Goorin AM, Borow KM, Goldman A, et al. Congestive Heart Failure due to Adriamycin Cardiotoxicity: Its Natural History in Children. Cancer 1981; 47: 2810-2816 16. Makinen L, Melipernaa A, Rautonen J, et al. Long Term Cardiac Sequelae after Treatment of Malignant Tumors with Radiotheraphy or Cytostatics in Childhood. Cancer 1990; 65: 1913-1917 17. Steinherz LJ, Steinherz PG, Tan C. Cardiac Failure and Dysrhytmias 6-19 Years after Anthracycline Theraphy: A Series of 15 Patients. Md Pediatr Oncol 1995; 24: 352-361 18. Lipshultz SE, Sanders SP, Goorin AM. Monitoring for Anthracycline Cardiotoxicity. Pediatrics 1994; 93: 433-437 19. Steinherz LJ, Graham T, Hurwitz R. Guidelines for Cardiac Monitoring of Children during and after Anthracycline Theraphy: Report of the Cardiology Committee of the Children Cancer Study Group. Pediatrics 1992; 89: 943949 20. Jakacki RI, Larsen RL, Barber G, et al. Comparison of Cardiac Function Tests after Anthracycline Theraphy in Childhood. Cancer 1993; 72: 739745 21. Lipschultz SE, Rifai N, Sallan SE, et al. Predictive Value of Cardiac Troponin T in Pediatric Patients at Risk for Myocardial Injury. American Heart Association 1997; 96: 2641-2648 22. Margolin JF, Poplack DG. Acute Lymphoblastic Leukemia, In: Pizzo PA, Popblack DG, eds. Principles and Pratice of Pediatric Oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers 1997; 409-447 23. Neimenger CM, Sallan SE. Acute Lymphoblastic Leukemia, In: Nathan DG, Oski FA, eds. Hematology of Infancy and Childhood. 4th edition, Philadelphia: WB Saunders 1993; 1249-1287 24. Tezer Kutluk Çocukluk çağı kanserlerinin epidemiyolojisi. Klinik Gelişim 2007; 2: 5-12 25. Smith M, Ries G. A. L, Gurney G. J, Rose A. J. Cancer incidence and survival among children and adolescents 1975-1995, SEER pediatrics monograph: National Cancer İnstitute:17-34 26. Hjalgrim L. L, Rostgaard K,Schmiegelow K. et al.Age and sex specific incidenca of chilhood leukemia by immunophenotype in Nordic Countries. Journal of National Cancer İnstitute 2003; 20: 1539-44 27. Tracy Lightfoot Aetiology of childhood leukemia. Bioelectromagnetics Supplement 2005; 7: 5-11 28. Hilmi Apak Çocukluk çagı lösemileri. Türk Pediatri Arsivi 2006; 41:189-96 29. Lightfoot J. T, Roman E. Causes of childhood leukemia and lymphoma. Toxicology and Applied Pharmacology 2004; 199: 104-117 30. Belson M, Kingsley B, Holmes A. Risk factors for acute leukemia in children:a review. Environmental Health Perspectives 2007; 115: 138-143 31. Ohman EM, Armstrong PW, Christenson RH, et al. GUSTO lla Investigators, Cardiac troponin T levels for risk stratification in acute myocardial ischemia. N Engl J Med 1996; 335: 1333-1341 32. Gustafsson G, Lie OS. Acute Leukemias in Childhood.ESO Training Course “Pediatric Oncology”, September 21-22, İstanbul, 1997 33. Silverman LB, Weinstein HJ. Treatment of Childhood Leukemia. Curr Opin Oncol 1997; 9: 26-33 34. Lanskowsky P. Leukemias, In P Lanskowsky (ed), Manual of Pediatric Hematol and Oncol 2nd ed., Churchill Livinstone, New York 1995; 293-346 35. Poplack DG, all. in Pizzo PA, Poplack DG (eds.), Principles and practice of pediatric oncology 2nd ed.\ Philadelphia: Lippincott Co. 1993; 430-482 36. Razis E, Arlin ZA, Ahmed T, et al.. Incidence and Treatment of Tumor Lysis Syndrome in Acute Leukemia. Acta Haematol 1994; 91: 171-174 37. Bleyer W. The impact of childhood cancer on the US and the world. CA: A Cancer Journal for Clinicians1990; 40: 355–367 38. Gatta G, Capocaccia R, Coleman M.P, Ries L.A, Berrino F. Childhood cancer survival in Europe and the United States. Cancer 2002; 95: 1767– 1772 39. Muller I, Niethammer D, Bruchelt G. Anthraccline-derived chemotherapeutics in apoptosis and free radical cytotoxicity. J Mol Med. 1998; 1(2):491-494, 40. Cutts SZ, Nudelman A, Rephaeli A, Phillips DR.The Power and Potential of Doxorubicin-DNA Adducts. Life 2005; 57(2): 73 – 81 41. Pizzo P.A, Poplack D.G Philip.Principles and Practice of Pediatric Onkology. Fifth edition. Lippincot Willimas& Wilkins Philadelphia, 2006; 229-332 42. Giorgio M, Menna P, Salvatorelli E, Cairo G, Gianni L. Anthracyclines:Molecular Advances and Pharmacologic Developments in Antitumor Activity and Cardiotoxicity. Pharmacol Rev 2004; 56:185-229 43. Kendall BW. Doxorubicin-Induced Cardiac Mitochondrionopathy. Pharmacology and Toxicology 2003; 93 (3): 105–115 44. Larussi D, Indolfi P, Casale F, Coppolino P, Tedesco MA, Di Tullio MT. Recent Advances in the Prevention of Anthracycline Cardiotoxicity in Childhood. Curr Med Chemistry 2001; 8:1649-1660 45. Outomuro D, Grana DR, Azzato F, Milei J. Adriamycine – induced myocardial toxicity: New solutions for an old problem? Int J Cardiol 2007; 12: 117(1):6-15 46. Zucchi R, Danesi R. Cardiac toxicity of antineoplastic anthracyclines. Curr Med Chem 2003; 3: 151-171 47. Lefrak EA, Pitha J, Rosenheim S, Gottlieb JA. A clinicopathologic analysis of adriamycin cardiotoxicity Cancer 1972; 32(2): 302-334 48. Ehrke MJ, Maccubbin D, Ryoyama K, Cohen SA, Mihich E. Correlation between adriamycin-induced augmentation of interleukin 2 production and of cell-mediated cytotoxicity in mice Cancer Res 1986; 46-54 49. Lewitt G. Therapy Based long Term Follow Up, Practice Statement: 14. Cardiac. United Kingdom Children’s Cancer Study Group, editor. 2005 http://www.ukccsg.org/public /followup/PracticeStatement/14.pdf 50. Larussi D, Indolfi P, Galderisi M, Bosonne E. Cardiac toxicity after anthracycline chemotherapy in childhood. Hertz 2000; 25: 676–688 51. Von Hoff DD, Layard MW, Basa P, Davis HL Jr, Von Hoff AL, Rosencweig M, Muggia FM. Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Ann Intern Med 1979; 91: 710-717 52. Creutzig U, Diekamp S, Zimmermann, Reinhardt D. Longitudinal Evaluation of Early and Late Anthracycline Cardiotoxicity in Children With AML. Pediatr Blood Cancer 2006; 15: 651-662 53. De Wolf D, Suys B, Maurus R, Benoit Y, Verhaaren H, Matthijs D, Otten J. Dobutamine stress echocardiography in the evaluation of late anthracycline cardiotoxicity in childhood cancer survivors.Pediatr Res 1993; 39(3): 504-512 54. Gianni L, Zweier JL, Levy A, Myers CE. Characterization of the cycle of ironmediated electron transfer from Adriamycin to molecular oxygen. J Biol Chem. 1985; 260(11): 6820-6826 55. Olson RD, Li X, Palade P, Shadle SE, Mushlin PS, Gambliel HA, Fill M, Boucek RJ Jr, Cusack BJ. Sarcoplasmic reticulum calcium release is stimulated and inhibited by daunorubicin and daunorubicinol. Toxicol Appl Pharmacol.2000; 169(2): 168-176 56. Arola OJ, Saraste A, Pulkki K, Kallajoki M, Parvinen M, Voipio-Pulkki LM. Acute doxorubicin cardiotoxicity involves cardiomyocyte apoptosis. Cancer Res 2000; 60(7): 1789-1792 57. Giantris A, Abdurrahman L, Hinkle A, Asselin B, Lipshultz SE. Anthracyclineinduced cardiotoxicity in children and young adults. Crit Rev Oncol/Hematol. 1998; 27: 53–68 58. Leandro J, Dycj J, Poppe D, Shore R, Airhart C, Greenberg M, Gilday D, Smallhorn J, Benson L. Cardiac dysfunction late after cardiotoxic therapy for chilhood cancer. Am J Cardiol 1994; 74: 1152-1156 59. Lipshultz SE, Colan SD, Gelber RD, Perez-Atayda AR, Sallan SP. Late cardiac effect of doxorubicine therapy for acute lymphoblastic leukemia in childhood. NEngl J Med 1991; 324: 808-815 60. Sorensen K, Levitt G, Bull C, Chessells J, Sullivan I. Anthracycline dose in childhood acute lymphoblastic leukemia: issues of early survival versus late cardiotoxicity. J Clin Oncol 1997; 15(1): 61-68 61. Doroshow JH, Locker GY, and Myers CE. Enzymatic defences of the Mouse heart against reactive oxygen metabolites. J Clin Investig 1980; 65: 128-135 62. Klewer SE, Goldberg SJ, Donnerstein RL, Berg RA, Hutter JJ. Dobutamine stress echocardiography: a sensitive indicator of diminished myocardial function in asymptomatic doxorubicin-treated long-term survivors of childhood cancer. J Am Coll Cardiol 1992; 19(2): 394-401 63. Xu X, Persson HL, Richardson DR. Molecular Pharmacology of the Interaction of Anthracyclines with Iron. Mol Pharmacol 2005; 68: 261-271 64. Berrak SG, Ewer MS, Jaffe N, Pearson P, Ried H, Zietz HA, and Benjamin RS. Doxorubicin cardiotoxicity in children: reduced incidence of cardiac dysfunction associated with continuous-infusion schedules. Oncol Rep 2001; 8: 611-614 65. Grossman W, Jones D, McLaurin LP.Wall stress and patterns of hypertrophy in the human left ventricle. J Clin Invest 1975; 56(1): 56-64 66. Lipshultz SE, Giantris AL, Lipsitz SR, Kimball Dalton V, Asselin BL, Barr RD, Clavell LA, Hurwitz CA, Moghrabi A, Samson Y. Doxorubicin administration by continuous infusion is not cardioprotective: Acute Lymphoblastic Leukemia protocol. J Clin Oncol 2002; 20: 1677-1682 67. Kovacs GT, Erklay H, Toth K, Horvath E, Szabolcs J, Csoka M, Jokuti L, Erdelyid, Müler J. Subacute cardiotoxicity caused by anthracycline therapy in childern: can dexrazoxane prevent this effect?. Eur J Pediatr 2006; 370372 68. Singal PK, Li T, Kumar D, Danelisen I, Iliskovic N. Adriamycin – induced hearth failure:mechanism and modulation. Moll. Cell. Biochem 2000; 207: 77-85 69. The SOLVD Investigators effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. The New England Journal of Medicine 1992; 327: 685–691 70. The SOLVD Investigators effects of long-term enalapril therapy on left ventricular diastolic properties in patients with depressed ejection fraction. Circulation 1993; 88: 481–491 71. Silber JH, Cnaan A, Clark BJ, Paridon SM, Chin AJ, Rychik J, Hogarty AN, Cohen MI, Barber G, Rutkowski M Kimball TR, Delaat C, Steinherz LJ, Zhao H. Enalapril to prevent cardiac function decline in long-term survivors of pediatric cancer exposed to anthracyclines. Journal of Clinical Oncology 2004; 22: 820–828 72. Lipshultz, SE, Lipsitz SR, Sallan SE, Simbre VC. Long-term enalapril therapy for left ventricular dysfunction in doxorubicin-treated survivors of childhood cancer. Journal of Clinical Oncology 2002; 20: 4517–4522 73. Lipshultz, SE, Lipsitz SR, Sallen SE, Dalton VM, Mone SM, Gelber RD, Colan SD. Chronic progressive cardiac dysfunction years after doxorubicin therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. Journal of Clinical Oncology 2005; 23: 2629–2636 74. Lipshultz SE, Vlach SA, Lipsitz SR, Sallan SE, Schwartz ML, Colan SD. Cardiac changes associated with growth hormone therapy among children treated with anthracyclines. Pediatrics 2005; 115: 1613–1622 75. Leandro J, Dyck J, Poppe D, et al. Cardiac Dysfunction Late after Cardiotoxic Theraphy for Childhood Cancer. Am J Cardiol 1994; 74: 11521156 76. Lewis AB, Crouse VL, Evans W, et al. Recovery of Left Ventricular Function Following Discontinuation of Anthracycline Chemotheraphy in Children. Pediatrics 1981; 68: 67-72 77. Lipshultz SE, Colan SD, Gelber RD, et al. Late Cardiac Effects of Doxorubicin Theraphy for Acute Lymphoblastic Leukemia in Childhood, N Engl J Med 1991; 324: 808-815 78. Ganz WI, Sridhar KS, Ganz SS, et al. Review of Tests for Monitoring Doxorubicin-induced Cardiomyopathy. Oncology 1996; 53: 461-470 79. Meinardi M, Van der Graaff WTA, Van Veldhuisen DJ, Gietema JA, Detection of Anthracycline Induced Cardiotoxicity. Cancer Treatment Reviews 1999; 25: 237-247 80. Ewer MS, Ali MK, Gibbs HR, et al. Cardiac Diastolic Function in Pediatric Patients Receiving Doxorubicin. Acta Oncol 1994; 33: 645-649 81. Hausdorf G, Morf G, Beron G, et al. Long Term Doxorubicin Cardiotoxicity in Childhood: Non-invasive Evaluation of the Contractile State and Diastolic Filling. Br Heart J 1988; 60: 309-315 82. Lee BH, Goodenday LS, Muswick GJ, et al. Alterations in Left Ventricular Diastolic Function with Doxorubicin Theraphy. J Am Coll Cardiol 1987; 9: 184-188 83. Marchandise B, Schroeder E, Bosly A, et al. Early Detection of Doxorubicin Cardiotoxicity: Interest of Doppler Echocardiographic Analysis of Left Ventricular Filling Dynamics. Am Heart J 1989; 118: 92-98 84. Mortensen SA, Cardiotoxicity: Olsen HS, Haemodynamic Baandrup and U. Chronic Histopathological Anthracycline Manifestations Suggesting a Restrictive Endomyocardial Disease. Br Heart J 1986; 55: 274-282 85. Schmitt K, Tulzer G, Merl M, et al. Early Detection of Doxorubicin and Daunorubicin Cardiotoxicity by Echocardiography: Diastolic Versus Systolic Parameters. Eur J Pediatr 1995; 154: 201-204 86. Stoddard MF, Seeger J, Liddell NE, et al. Prolongation of Isovolumetric Relaxation Time as Assessed by Doppler Echocardiography Predicts Doxorubicin Induced Systolic Dysfunction in Humans. J Am Coll Cardiol 1992; 20: 62-69 87. Diwakar J. Cardiotoxicity of Doxorubicin and other Anthracycline Derivates. Journal of Nuclear Cardiology 2000; 7: 53-62 88. Alexander M, Dainiak N, Berger HJ, et al. Serial Assessment of Doxorubicin Cardiotoxicity with Quantative Radionuclide Angiocardiography. N Engl J Med 1979; 300: 278-283 89. Schwartz RG, Mc Kenzie WB, Alexander S, et al. Congestive Heart Failure and Left Ventricular Dysfunction Complicating Doxorubicin Theraphy: A Seven Year Experience Using Serial Radionuclide Angiocardiography. Am J Med 1987; 82: 1109-1118 90. Palmeri ST, Bonow RO, Myers CE, et al. Prospective Evaluation of Doxorubicin Cardiotoxicity by Rest and Exercise Radionuclide Angiography. Am J Cardiol 1986; 58: 607-613 91. Mc Killop JH, Bristow MR, Goris ML, et al. Sensitivity and Specificity of Radionuclide Ejection Fractions in Doxorubicin Cardiotoxicity. Am Heart J 1983; 106: 1048-1056 92. Druck MN, Gulenchyn KY, Evans WK, et al. Radionuclide Angiography and Endomyocardial Biopsy in the Assessment of Doxorubicin Cardiotoxicity. Cancer 1984; 53: 1667-1674 93. Parish MD, Boucek RJ, Burger J, et al. Exercise Radionuclide Ventriculography in Children: Normal Values for Exercise Variables and Right and Left Venteicular Function. Br Heart J 1985; 54: 509-516 94. Bhattacharya S, Lahiri A. Clinical Role of Indium-111 Antimiyosin İmaging. Eur J Nucl Med 1991; 18: 889-895 95. Takano H, Ozawa H, Kobayashi I, et al. Atrophic Nerve Fibers in Regions of Reduced MIBG Uptake in Doxorubicin Cardiomyopathy. J Nucl Med 1995; 36: 2060-2061 96. Billingham ME, Birstow MR. Evaluation of Anthracycline Cardiotoxicity: Predictive Ability and Functional Correlation of Endomyocardial Biopsy. Cancer Treatment Symposia 1984; 3: 71-76 97. Steinherz LJ, Steinherz PG, Mangiacasale D, et al. Cardiac changes with Cyclophosphamide. Med Ped Oncol 1981; 9: 417-422 98. Caves PIC, Schulz WP, Dong E, et al. New Instrument for Cardiac Biopsy. Am J Cardiol 1974; 33: 264-267 99. Pegelow CH, Popper RW, de Wit Sa, et al. Endomyocardial Biopsy to Monitor Anthracycline Theraphy in Children. J Clin Oncol 1984; 2: 443-446 100. Kremmer L, Bastiaansen B, Offringa M, Lam J, van Straalen JP, Winter RJ. Troponin T in the First 24 hours after Administration of Chemotheraphy and Detection of Myocardial Damage in Children. European Journal of Cancer 2002; 38: 686-689 101. Biner B, Çocukluk Çağı Akut Lösemilerinde Erken ve Geç Dönem Antrasiklin Kardiyosisitesinin Tanısında Kardiyak Troponin T ve Ekokardiyografi. İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Pediyatrik Hematoloji/Onkoloji Yandal Uzmanlık Tezi 2000 102. Joseph A, Antonio C, Soprano J. Troponins for Predicting Cadiotoxicity from Cancer Theraphy. Lancet 2000; 356: 1947-1949 103. Freigenbaum H. Echocardiography. 5th Ed., Philadelphia, Lee-Febiger Co. 1994; 1-54 104. Sanders SP. Echocardiography. In: Fyler DC (Ed.) Pediatric Cardiology Nadas, Philadelphia, hanley and Belfus Inc. 1992; 159-186 105. Silverman NH. Quantative methods to enhance morphological information using M-Mode, Doppler and Cross-sectional ultrasound. In: Silverman NH (Ed) Pediatric Echocardiography, Baltimore, London: Williams-Wilkins CO. 1993; 197-215 106. Colan SD. Assessment of ventricular and myocardial performance. In: Fyler DC (Ed) Pediatric Oncology, Nadas Philadelphia, Hanley and Belfus Inc. 1992; 225-268 107. Teicholz LE, Kreulen T, Hermen MV, et al. Problems in echocardiographic volume determinations: Echocardiographic-angiographic correlations in the presence and absence of asynergy. Am J Cardiol 1976; 37: 7-12 108. Nishimure E, Abel MD, Hattle LK, Tajik AJ. Assessment of diastolic function of the heart, background and current applications of Doppler echocardiography. Part I, Physiologic and pathophysiology features, May Clin Proc 1989; 64: 71-81 109. Danel JP. The basis of ventricular function. Cardiol Yuung 1999; 9: 210223 110. Harizi RC, Bianco JA, Alpert JS. Diastolic function of the heart in clinical cardiology. Arch Intern Med 1988; 148: 99-109 111. Granadier E, Lima CD, Allen HD, Sahn DJ, Barron JW, Valdes-Cruz LM, Goldberg SJ. Normal intracardiac and great vessel Doppler flow velocities in infants and children. J Am Coll Cardiol 1984; 4(2): 343-350 112. Quinonos MA. Doppler assessment of left ventricular diastolic function. In: Nanda NC (Ed) Doppler Echocardiography (2.Ed) Philadelphia, London, Lea-Febiger Co. 1993; 197-215 113. Larsen RL, Jakacki RI, Vetter VL, et al. Electrocardiographic Changes and Arythmias after Cancer Theraphy in Children and Young Adults. Am J Cardiol 1992; 70: 73-77 114. Lipshultz SE, Lipsitz SR, Mone SM, et al. Female Sex and Higher Drug Dose as Risk Factors for Late Cardiotoxic Effects of Doxorubicin Theraphy for Childhood Cancer. N Eng J Med 1995; 332: 1738-1743 115. Lefrak EA, Pitha J, Rosenheim S, et al. A Clinicopathologic analysis of adriamycin cardiotoxicity. Cancer 1973; 32: 302-313 116. Riggs TW, Snido AR. Respiratory influence on right and left ventricular diastolic function in normal children. Am J Cardiol 1989; 63: 858 117. Yeung ST, Yoong C, Spink J, et al. Functional impairment in children treated with anthracyclines for cancer. Lancet 1991; 337: 816-818 118. Nadal-Ginard B, Mahdavi V. A Cellular and molecular approach to pediatric cardiology. In: Fyler DC ed. Nadas Pediatric Cardiology, St.Louis, MosbyYear Book Inc 1992; 747-759 119. Bertinchant J.P, Polge A, Juan J.M, et al. Evaluation of cardiac Troponin I and T levels as markers of myocardial damage in doxorubicine-induced cardiomyopathy rats, and their relationship with echocardiographic and histological findigs. Clinica Chim Acta 2003; 329: 39-51 120. Kısmet E, Varan A, Ayabakan C, et al. Serum Troponin T levels and Echocardiographic Evaluation in Children with Doxorubicine. Pediatr Blood Cancer 2004; 42: 220-224 121. Cardinale D, Sandri MT, Martinoni A, et al. Myocardial injury revealed by plasma troponin I in breast cancer treated with high-dose chemotheraphy. Ann of Oncology 2002; 13: 710-715 122. Gerhard W, Katus H, Ravkilde J, et al. S-Troponin T in suspected ischemic myocardial injury compared with mass and catalytic concentrations of Screatine kinase isoenzyme MB. Clin Chem 1991; 37: 1405-1411 123. Ohman EM, Armstrong PW, Christenson RH, et al. GUSTO lla Investigators, Cardiac troponin T levels for risk stratification in acute myocardial ischemia. N Engl J Med 1996; 335: 1333-1341 124. Robinsan LL, Environmental Exposures as a Risk Factor for Childhood ALL. Cancer Res 1987; 28: 249-255 125. Meinardi M, Van der Graaff WTA, Van Veldhuisen DJ, Gietema JA, Detection of Anthracycline Induced Cardiotoxicity. Cancer Treatment Reviews 1999; 25: 237-247 126. Shapiro J, Gotfried M, Lishner M, Ravid M. Reduced cardiotoxicity of doxorubicin by a 6-hour infusion regimen: a prospective randomised evaluation. Cancer 1990; 56: 870-873 127. Benjamin RS, Wiernick PH, Bachnur NR. Adriamycin ChemotheraphyEfficacy, Safety and Pharmacologic Basis on an Intermittant Single High Dosege Schedule. Cancer 1974; 33: 19-27 128. Nishimura RA, Tajik AJ. Evaluation of diastolic filling of left ventricule in health and disease:Doppler echocardiography is the clinician’s rosetta stone. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 8-188 129. Mair J. Progress in myocardial damage detection: New biochemical markers for clinicans. Crit Rev Clin Lab Sci 1997; 34: 1-66 130. Bu’Lock F.A, Mott M.G, Oakhill A, et al. Left ventrikular diastolic filling patterns associated with progressive antracycline-induced myocardial damage: A Prospective Study. Pediatric Cardiol 1999; 20: 252-263 131. Misson E, Calzolari C, Pau B. High circulating levels of circulating troponin I in human congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1996; 27(suppl A): 338A.