Tez kabul edildikten sonra yapılan sabit ciltte sırt yazısı bu şablona

advertisement
ALEV BAKIR
Adınızı soyadınızı giriniz
İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ SAĞ. BİL. ENST.
Tez kabul edildikten sonra yapılan sabit ciltte sırt
yazısı bu şablona göre yazılacak. Yazılar tek satır olacak
Cilt sırtı yazıların yönü yukarıdan aşağıya
(sol yandaki gibi) olacak .
DOKTORA TEZİ
Tez, Yüksek Lisans’sa, YÜKSEK LİSANS TEZİ;
Doktora ise DOKTORA TEZİ ifadesi kalacak
İSTANBUL-2014
Tez Sınavının yapılacağı yılı yazınız
T.C.
İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ
SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ
( DOKTORA TEZİ )
KOMORBİD (EŞLİKEDEN) HASTALIK ÖZELLİKLERİNİN
DEĞERLENDİRİLME YAKLAŞIMLARININ SAĞKALIM
ÇÖZÜMLEME SONUÇLARINA ETKİSİ
ALEV BAKIR
DANIŞMAN
PROF.DR.MUSTAFA Ş. ŞENOCAK
BİYOİSTATİSTİK VE TIBBİ BİLİŞİM ANABİLİM DALI
BİYOİSTATİSTİK VE TIBBİ BİLİŞİM PROGRAMI
İSTANBUL-2014
ii
TEZ ONAYI
iii
BEYAN
Bu tez çalışmasının kendi çalışmam olduğunu, tezin planlanmasından yazımına
kadar bütün safhalarda etik dışı davranışımın olmadığını, bu tezdeki bütün bilgileri
akademik ve etik kurallar içinde elde ettiğimi, bu tez çalışmayla elde edilmeyen bütün
bilgi ve yorumlara kaynak gösterdiğimi ve bu kaynakları da kaynaklar listesine
aldığımı, yine bu tezin çalışılması ve yazımı sırasında patent ve telif haklarını ihlal edici
bir davranışımın olmadığı beyan ederim.
ALEV BAKIR
iv
İTHAF
Canım Ananem ve Canım Dedem' e ithaf ediyorum.
v
TEŞEKKÜR
Öğrenimim süresince ve bu çalışmanın her aşamasında yardımlarını hiç
esirgemeyen, gösterdiği sonsuz sabır ve emekleri için tez danışmanım saygıdeğer
hocam Prof.Dr. Mustafa Ş. ŞENOCAK'a teşekkürlerimi sunarım. Çalışma boyunca ve
medikal açıdan uygulamalar sırasında beni yönlendiren çok değerli Prof.Dr. Benan
MÜSELLİM hocama, desteklerini hep hissettiğim ve yardımlarını hiç esirgemeyen
Doç.Dr. Suphi VEHİD, Dr.Özden CALAY ve Dr. Hayriye VEHİD hocalarıma, medikal
bilgisine çok kez danıştığım yeni meslektaşım Dr.Gökalp ERAL'a, anabilim dalımız
çalışanlarından sevgili Nursel ÖZTURAN’a ve arkadaşım İbrahim YILDIZ’a teşekkür
ederim. Bu çalışmayı gerçekleştirirken anlayış, sevgi ve ilgiyle hep yanımda hissettiğim
sevgili annem Elif BAKIR' a, babam Adil BAKIR' a ve tüm arkadaşlarıma da teşekkürü
bir borç bilirim.
vi
İÇİNDEKİLER
TEZ ONAYI .................................................................................................................... İİ
BEYAN ...........................................................................................................................İİİ
İTHAF ............................................................................................................................ İV
TEŞEKKÜR..................................................................................................................... V
İÇİNDEKİLER .............................................................................................................. Vİ
TABLOLAR LİSTESİ ................................................................................................. Vİİİ
SEMBOLLER / KISALTMALAR LİSTESİ .................................................................. X
ÖZET ............................................................................................................................. Xİ
ABSTRACT.................................................................................................................. Xİİ
1. GİRİŞ VE AMAÇ .........................................................................................................1
2. GENEL BİLGİLER ......................................................................................................6
2.1. Komorbidite İndeksleri ............................................................................................6
2.1.1. Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) .............................................................7
2.1.2. Kaplan-Feinstein Classification (KFC) ...............................................................7
2.1.3. Charlson Comorbidity Index (CCI) ....................................................................8
2.1.4. Index of Co-Existent Disease (ICED) .................................................................8
2.2. Çok Değişkenli Çözümlemeler ..............................................................................10
2.3. Sağkalım Çözümlemesi .........................................................................................11
2.3.1. Cox Regresyon Analizi .....................................................................................13
3. GEREÇ VE YÖNTEM ...............................................................................................14
3.1. Veri Seti .................................................................................................................14
3.2. İstatistiksel Yöntem ...............................................................................................15
4. BULGULAR ...............................................................................................................17
4.1. Tanımlayıcı İstatistikler .........................................................................................17
4.2. Sağkalım Çözümlemeleri .......................................................................................19
4.3. İndeksler .................................................................................................................27
4.3.1. Charlson Comorbidity Index (CCI) ..................................................................28
4.3.2. Kaplan-Feinstein Classification (KFC) .............................................................29
4.3.3. Index of Co-Existent Disease (ICED) ...............................................................30
4.3.4. Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics (CIRS-G) ................................30
vii
5. TARTIŞMA ................................................................................................................32
KAYNAKLAR ...............................................................................................................40
FORMLAR .....................................................................................................................43
ETİK KURUL KARARI ................................................................................................51
ÖZGEÇMİŞ ....................................................................................................................52
viii
TABLOLAR LİSTESİ
Tablo 2-1: Komorbidite İndekslerinin Bileşenleri/Özellikleri-(Hall 6'dan) ..................... 6
Tablo 4-1: Yaş Değişkeni Tanımlayıcı İstatistikler ........................................................ 17
Tablo 4-2: Yaşam Süresi Değişkeni Tanımlayıcı İstatistikler ........................................ 17
Tablo 4-3: Cinsiyet ve Mortalite Frekans Dağılımı ........................................................ 18
Tablo 4-4: Komorbid Hastalık Türlerinin Frekans Dağılımı .......................................... 18
Tablo 4-5: Komorbid Hastalık Sayısı Dağılımı .............................................................. 18
Tablo 4-6: Yaş Değişkeni Açısından Cinsiyet ve Son Döküm Kıyaslaması .................. 19
Tablo 4-7: Yaşam Süresi Değişkeni Açısından Cinsiyet Kıyaslaması ........................... 19
Tablo 4-8: Yaşam Süresi Üzerine Yaş ve Cinsiyet Etkisi .............................................. 20
Tablo 4-9: Komorbid Diyabet Hastalığı ......................................................................... 21
Tablo 4-10: Komorbid Koah Hastalığı: .......................................................................... 21
Tablo 4-11: Komorbid Koroner Kalp Hastalığı ............................................................. 21
Tablo 4-12: Komorbid Böbrek Yetmezliği Problemi ..................................................... 22
Tablo 4-13: Komorbid Astım Hastalığı .......................................................................... 22
Tablo 4-14: Komorbid İnterstisyel Akciğer Hastalığı .................................................... 22
Tablo 4-15: Komorbid Önceden Geçirilmiş Başka Bir Kanser Hastalığı ...................... 23
Tablo 4-16: Komorbid Hastalık Türlerinin Tümü .......................................................... 24
Tablo 4-17: Komorbid Hastalıkların Kombinasyon Sayısı ............................................ 25
Tablo 4-18: Komorbid Hastalık Türlerinin Tüm Kombinasyonları ............................... 26
Tablo 4-19: Komorbid Hastalık Türlerinin Tüm Kombinasyonları, Yaş ve Cinsiyet .... 27
Tablo 4-20: Charlson Comorbidity Index Frekans ......................................................... 28
Tablo 4-21: Charlson Comorbidity Index Çözümlemesi ................................................ 29
Tablo 4-22: Kaplan-Feinstein Classification Frekans .................................................... 29
Tablo 4-23: Kaplan-Feinstein Classification Çözümlemesi ........................................... 29
Tablo 4-24: Index of Co- Existent Disease Frekans ....................................................... 30
Tablo 4-25: Index of Co- Existent Disease Çözümlemesi .............................................. 30
Tablo 4-26: Cumulative Illness Rating Scale-Geriatrics Frekans .................................. 31
Tablo 4-27: Cumulative Illness Rating Scale-Geriatric Çözümlemesi .......................... 31
Tablo 5-1: Komorbid Hastalıkların Çift (tekil) ve Çift Değişkenli (tekil+kombine)
Çözümlemesi .................................................................................................................. 33
ix
Tablo 5-2: Komorbid Hastalıkların Çift (Tekil+Kombine) ve Çok Değişkenli
Çözümlemesi .................................................................................................................. 33
Tablo 5-3: Kombinasyon Komorbid Tipleri Olgu Sayısı ............................................... 34
Tablo 5-4: Komorbid Hastalıkların Tekil Çok Değişkenli ve Kombinasyon Komorbid
Çözümlemesi .................................................................................................................. 35
Tablo 5-5: Kombinasyon Komorbidite Çözümlemesi .................................................... 35
Tablo 5-6: Kombinasyon Komorbiditeye Yaş ve Cinsiyet Etkisi .................................. 36
Tablo 5-7: İçerik Komorbidite Sayılarına Göre Kombinasyonların Çözümlemesi ........ 36
Tablo 5-8: Komorbidite İndekslerin Çözümlemesi ........................................................ 37
x
SEMBOLLER / KISALTMALAR LİSTESİ
Akc. : Akciğer
BOD: Burden of Disease Index
CCI: Charlson Comorbidity Index
CIRS: Cumulative Illness Rating Scale
CIRS-G: Cumulative Illness Rating Scale for Geriatric
ÇoD: Çok Değişkenli
DS: Disease Severity
DUSOI: Duke Severity of Illness
Exp: Exponential
FS: Functional Severity
G.A.: Güven Aralığı
Hast.: Hastalık
HR: Hazard Ratio
ICED: Index of Co-Existent Disease
İnt.: İnterstisyel
KFC: Kaplan-Feinstein Classification
KOAH: Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı
NSCLC: Non-Small Cell Lung Cancer
OR: Odds Ratio
S.H.: Standart Hata
xi
ÖZET
BAKIR A. Komorbid (Eşlikeden) Hastalık Özelliklerinin Değerlendirilme
Yaklaşımlarının Sağkalım Çözümleme Sonuçlarına Etkisi. İstanbul Üniversitesi Sağlık
Bilimleri Enstitüsü, Biyoistatistik ve Tıp Bilişimi ABD. Doktora Tezi. İstanbul. 2014.
Mortalite özelliği yüksek hastalıklarda komorbid hastalıkların varlığı, sayısı ve tipi
prognoza çok önemli etkide bulunabilmektedir. Bu durum çerçevesinde hastalıklara
özgü mortalite değerlendirmeleri komorbid (eşlikeden) hastalıklar da göz önünde
bulundurularak gerçekleştirilmekte ve bu modellemenin gerçekçi ve doğru kestirim
gücüne sahip olması açısından çalışmalar yapılmaktadır. Farklı değerlendirme
yaklaşımlarının gerek sonuç yargılama gerekse de prognoz kestirimi açısından değişik
sonuçlar verebildiğini, farklı ana hastalık konuları için komorbid hastalıkların etkisinin
de değişebildiğini vurgulamayı ve böylece sağkalım değerlendirmelerinde komorbidite
kavramının önemine vurgu yapmayı amaçlayarak İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp
Fakültesi Göğüs Hastalıkları bölümünde tedavi gören küçük hücreli dışı akciğer kanseri
olgularının bilgisi temel alınıp, literatürde yer alan komorbid indeksler de göz önünde
tutularak komorbid hastalıkların, sağkalım süresi üzerindeki etkisi öncelikle komorbid
hastalıklar tek tek ele alınarak daha sonra komorbid hastalıkların tümü ve kombinasyon
içerik hastalık sayısı ayrıca özel kombinasyonlar şeklinde de incelenmiştir. İncelemeler
ışığında komorbidite hastalıklarının izleme araştırmalarında ele alınmasının zorunlu
olduğu ancak doğru değerlendirmelerle ele alındıklarında güvenilir sonuçlar
verebilecekleri görülmüştür. Bu özelliğin önemi çerçevesinde ana hastalık ile ilgili
komorbid hastalık listeleri belirlenmesi ve komorbid tabloların ağırlıklarının da göz
önünde bulunduruldukları indeksler oluşturacak araştırma gerçekleştirilmesi bu alanın
gelişmesi için önem taşımaktadır.
Anahtar Kelimeler: Komorbid Hastalıklar, Komorbidite İndeksi,
Çözümlemesi, Çift Değişkenli Çözümleme, Çok Değişkenli Çözümleme
Sağkalım
xii
ABSTRACT
BAKIR A. Effect of Evaluation Approaches of Comorbidity Indices on Survival
Analysis Results. Istanbul University, Institute of Health Science, Department of
Biostatistics and Medical Informatics. PhD Thesis. Istanbul. 2014.
Existence, number and type of comorbid disease that have high mortality properties can
have an important effect on prognosis. Within these circumstances, evolution of disease
with specific mortality is realized by taking comorbid diseases into consideration and
there are some researches to make this model realist and correct predictive power. We
aim to emphasize different evaluation approaches can give different results for both
result judgement and prediction of prognosis. Comorbid diseases' effect can be changed
by different main diseases and so comorbid notion is important in survival analysis. Our
data are collected from cases who have Non-Small Cell Lung Cancer are treated in
Pulmonary Medicine of Cerrahpaşa Medical Faculty, Istanbul University. Their
comorbid diseases’ effects on the their survival time research is computed by taking
their comorbid diseases into consideration firstly one by one, secondly all together by
univariate analysis, thirdly total combination number and finally all combination types
by considering some comorbid indices in the literature. In the light of such information,
it is necessary to take account comorbid diseases in survival researches but they can
give confidential results only if the evaluation is correct. Within the scope of
importance of this property, doing research for making lists of comorbid disease related
to main disease and to index by taking severity of comorbid diseases into consideration
have a great importance on development of this area.
Key Words: Comorbid Diseases, Comorbidity Indices, Survival Analysis, Univariate
Analysis, Multivariate Analysis
1. GİRİŞ VE AMAÇ
Bir hastalığın sürecine ilişkin en önemli ögeler tanı, tedavi ve sonuçlanma olarak
düşünülebilir. Süreç böyle ele alınırsa hastanın (olgunun), hastalığın ve tedavinin her
koşulda benzeş bağlantılar içinde olacağı düşünülebilir. Halbuki tıbbın en önemli ana
fikirlerinden biri hastalık yok hastalık var yaklaşımıdır. Bu cümle belli bir olgudaki
hastalığın sürecini hem hastanın kendisine ait hem de çevresel (tedavi tipi dahil) pek
çok etkenin etkileyebileceğini göstermektedir. Gerçekten de bir hastalığın kendisi
dışında hastalığın seyrini etkileyebilecek olan faktörler dikkate alınmadığı takdirde
tedavi seçiminde ve sonucunda bazı hatalar (bias) oluşabilmektedir (6). Çalışmalarda
kovaryat/ikincil etken-değişken (covariate) adı ile ele alınan bu değişkenlerin etkisi
genellikle göz önünde bulundurulmaktadır ve çalışmalarda en tipik örnek olarak yaş ve
cinsiyet ile karşılaşılmaktadır.
Bununla birlikte mortalite, remisyon, relaps vs gibi özel bir prognostik yani
süreç içinde ortaya çıkan özgün bir sonlanma özelliği olan hastalıklarda, ana hastalığa
diğer komorbid hastalıkların varlığı, sayısı ve tipi prognoza önemli etkide
bulunabilmektedir, var olan bu ek hastalıklar tanılamayı geciktirebileceği, tedavi
kararını etkileyebileceği, komplikasyonlara neden olabileceği,
yaşam süresini
değiştirebileceği ve analiz sonuçlarında yanıltıcı yönlendirmeler doğurabileceği için
çalışmalarda kovaryat olarak ele alınabilmektedir (14).
Ana bir hastalık ile aynı anda olan başka hastalıklar ya da düzensizliklere
"Komorbid Hastalıklar (Comorbid Disease)" denmektedir (6). Bu durum çerçevesinde
hastalıklara özgü mortalite değerlendirmeleri komorbid hastalıklar da göz önünde
bulundurularak gerçekleştirilmekte ve bu modellemenin gerçekçi ve doğru kestirim
gücüne sahip olması açısından çalışmalar yapılmaktadır. "Komorbid Hastalık" yani
"Eşlik Eden Hastalık" denen karıştırıcı faktörlerin ölçümleri 4 önemli neden yüzünden
ele alınmalıdır; bunlardan ilki doğru karıştırıcıları (confounder) bularak çalışmanın
geçerliliğini yükseltebilmek, ikinci neden değişikliklerin etkilerini tanımlayabilmek,
üçüncü neden ise komorbiditeyi çalışmanın sonuçları açısından veya konu hastalığın
doğal seyri açısından bir kestirici olarak kullanabilmek ve son olarak da çoğu aynı anda
meydana gelen komorbid durumları kapsayan tek bir geçerli değişken içeren geniş
2
kapsamlı bir komorbid ölçümün istatistiksel etkinliğinin sonuçlarına duyulan ihtiyaçtır
(5).
Her morbit/ölüm beklentisi olan hastalığın prognoz süresine göre de değişen
kendi önemli komorbit hastalık listeleri olabilmektedir ayrıca komorbit hastalık
etkilerini düzenleyen listeler tiplemeleri ve sonuca katkı güçleri açısından da
farklılaşabilmektedirler. Sağkalım ve sağkalım süresinin herhangi bir komorbid
hastalığın bulunma durumundan etkilenip etkilenmediği, ayrıca birden fazla komorbid
hastalığın olması ve bulunan komorbid hastalıkların farklı kombinasyonlar şeklinde
olduğu durumlar ve ağırlıklandırılması durumları da ele alınmaktadır. Bazı yazarlar, bu
çeşitli kriterler doğrultusunda komorbid hastalıklar için farklı komorbid indeksler
geliştirmişlerdir. Bunlardan en bilinen ve uygulanan olanları Cumulative Illness Rating
Scale (CIRS-1968), the Kaplan-Feinstein Classification (KFC-1974), the Charlson
Comorbidity Index (CCI-1987) ve the Index of Co-Existent Disease (ICED-1987)
indeksleridir ayrıca bunlarla birlikte literatürde çok çeşitli indeks yorumlamaları da
mevcuttur.
Farklı komorbidite indeksleri komorbid hastalıkların sayılarına, klinisyenin
yorumu ile kendi içlerindeki ağırlıklarına ve/veya başka komorbid hastalıklara göre olan
ağırlıklarına göre ele alınabilmektedirler. Bu yüzden de klinik araştırmaların çoğunda
ele alınmak istenmesine karşın çok geniş bir seçenek kümesine sahip olduğu için tam
olarak etkisi incelenememekte, ele alınan durumlarda da güçsüz açıklayıcılıkları ile
sınırlandırılmaktadır. 1970 yılında Alvan Feinstein'nin de dediği gibi “komorbid
hastalıkların sınıflandırılması ve çözümlenmesindeki yetersizlikler tıbbi istatistik
değerleri açısından pek çok zorluğa neden olmaktadır” (5).
Komorbidite indeksi, ileri yönelik (prospective) ya da geriye yönelik
(retrospektive) gözlemsel çalışmalarda kullanılabilmekle beraber genellikle aynı risk
grubuna ait hasta grupları için uygun olan bir araştırma yöntemidir (6). Komorbid
hastalıklar ana hastalığın ortaya çıkmasını, prognozu, tedaviyi ve sonucu etkileyebilir
ayrıca ana hastalık ve komorbid hastalık arasındaki ilişki araştırılabilirse, komorbid
hastalığın ana hastalığın nedeni ya da sonucu olduğu görülebilmektedir ki ana hastalık
ve komorbid hastalıkların aynı risk faktörünü taşıyabilmeleri de mümkündür (5).
Özellikle mortalitesi yüksek olan onkoloji araştırmalarında, yaşam süresi üzerinde
komorbid hastalıkların etkisinin olduğu bilinmektedir (6). Yapılmış çeşitli çalışmalarda
3
kanser hastalarının yaşam süreleri üzerinde, komorbid hastalıklarının istatistiksel olarak
olumsuz bir katkı sağladığı görülmüştür. Her ana hastalık için bulunan her bir komorbid
hastalığın ve kombinasyonlarının katkısını farklı komorbid indeks uygulamalarında
farklı sonuç verebileceği gibi başka başka çalışmalarda da farklılıklar gösterebilmekte
ve net bir kestirimden oldukça uzak olduğu gözlemlenmektedir. Bazı çalışmalarda
indeksler arası karşılaştırmalar yapılarak hangi ana hastalık ve türleri için hangi
indeksin daha optimal sonuç verdiği tartışılmış olup net bir sonuca varılamamıştır.
Burada veri setinin rastgelelik doğası gereği ana hastalık türünü, uygulanmış olan tedavi
türünü, ele alınacak olan karıştırıcı değişkenleri yani komorbid hastalıklar hariç tüm
değişkenlerin homojen olduğu yeterince geniş çaplı bir örneklem ile çalışılamamanın
zorluğu da mevcuttur. Yine ana olayın sıklığı ve bağlantılı özellikler açısından
istatistiksel çerçevede güvenilir sonuçların alınabileceği örneklemlere ancak ya çok
merkezli çalışmalarla ya da tedavi yaklaşımlarının farklılaşmasına neden olabilecek
düzeyde uzun veri biriktirme süreçleriyle erişilebilir, bunlar ise ya zor erişilen veya çok
uzun, zahmetli ve pahalı çalışmalardır dolayısı ile de çok enderdirler. Sonuç olarak
kuramsal değerlendirme yaklaşımları önerilerimizi değerlendireceğimiz tipte araştırma
yapılması nerede ise olanaksız gözükmektedir.
Bu tez çalışmasında kullanılan
örneklemde de çalışmada temel rol oynayacak bazı özellikler (belli hastalıkların
sıklıkları, sağkalım oranları, v.b.) konunun doğası gereği düşük bulunabilmektedir.
Sözü edilen bu örneklem yetersizliği sorununu aşarak gerçek kuramsal amaçlarımızı
nesnel
olarak
ortaya
koyabilmek
için
sağkalım
değerlendirmeleri
ile
ilgili
hesaplamalarda orijinal örneklem tam 4 katı ile ve tüm temel özellikleri ile arttırılmıştır.
Tezin konusu medikal açıdan akciğer kanseri ve komorbid hastalıkların bağlantılarının
prognoz çerçevesinde irdelemek olmayıp komorbidite değerlendirmelerindeki yaklaşım
özelliklerini istatistiksel açıdan değerlendirmek ve yorumlamak olduğundan bu
örneklem katlama işlemi çok daha güvenilir ve 2.tip hatası düşük sonuçlar üretecektir.
Tanımlayıcı istatistikler ise gerçek örneklemin verileri üzerinden sunulacaktır böylece
ortalamalarda ve oranlarda herhangi bir değiştirici etki bulunmayacaktır.
Genel bilgiler kısmında ayrıntısı ile görüleceği gibi farklı komorbid hastalık
değerlendirme
yaklaşımları
bu
tip
hastalıkların
kombinasyonları,
birliktelik
çeşitlemeleri üzerinde durmamaktadır veya çok kaba bir çözümle birden fazla ek
hastalığın bulunması durumunda hastanın konumunu daha
“ağır” yorumlamakla
yetinmektedir. Pek çok komorbidite indeksi tüm komorbid hastalıklara hastalığın gerçek
4
tıpsal ağırlığını başka hastalıklara göre değerlendirmeksizin “skor” öngörmektedir. Bu
ve bunun gibi pek çok çözümlenmemiş sorun komorbid indekslerin temel eleştirilme
alanını
da
oluşturmaktadır.
Çalışmamızda
bu
tip
özellikler
göz
önünde
bulundurulmaksızın gerçekleştirilen değerlendirmelerin ne denli yanıltıcı ve yetersiz
sonuçlar üretebileceğini nesnel olarak ortaya koymayı da amaçladık. Gerçekten de
sağkalıma olan etkilerin çift değişkenli / bivariate değerlendirilmesi bu tip
değerlendirmelerin genel yanıltıcılığı çerçevesinde tamamen güvensiz sonuçlar
verebilecektir. Bu sakıncayı aşmak için kullanılacak çok değişkenli / multivariate
değerlendirmeler ise ikincil etkenlerin birbirleri üzerindeki etkilerini kısmen gidermekle
birlikte, ek hastalıkların özel birlikteliklerinin olası sinerjilerini yansıtamayacaktır.
Tezimizin amacı yukarıda kısaca değindiğimiz konulara açıklık getirmek
çerçevesinde aslında iki temel doğrultuda biçimlenmektedir:
A) İlk amaç, değerlendirme için ele aldığımız “küçük hücreli dışı akciğer
kanseri” veri setinde önce univariate sağkalım çözümlemeleri ile komorbid başlıklar tek
tek daha sonra hep birlikte, devamında da çeşitli kombinasyonlarıyla sağkalım
çözümlemesine alınacaklardır ve referans ölçüt olarak hiçbir komorbid özellik
taşımayan
kümeye
göre
farklı
komorbid
hastalık(lar)
taşıyanların
sağkalım
farklılaşmaları yorumlanacaktır. Böylece farklı komorbiditelerin tekil sağkalım etkileri,
birbirlerini etkileme durumları ve farklı kombinasyonların sinerjik ek etkileri
saptanacak ve univariate değerlendirmeye göre komorbidite özelliklerini içermeksizin
gerçekleştirilen çözümlemelerin gereğinde çok yanıltıcı sonuçlar vereceğini göstermek
mümkün olacaktır.
B) İkinci bir amaç doğrultusunda ise, farklı indeks türleri incelenip eleştirilerek
daha yeni , özgün , optimal bir yaklaşımın gerekliliği sorgulanacaktır. Temel olarak
çalışmalarda yer bulmuş olan Cumulative Illness Rating Scale, Kaplan-Feinstein
Classification, Charlson Comorbidity Index ve Index of Co-Existent Disease komorbid
indekslerin uygulanmasına kendi örneklemimiz çerçevesinde yer verilip bunların
sonuçlarının kestirim güçleri değerlendirilecek ve bizim örnek hastalığımıza ve
örneklem
toplumumuza
ne
düzeyde
uydukları
belirlenecek
ve
gereğinde
komorbiditelerin "ağırlık" düzeylerinin, kullanım alanlarının, kombinasyonları ele alış
yaklaşımlarının belirlenmesinin daha güvenilir kestirimler yapılması açısından durumu
5
vurgulanacaktır. Böylece komorbid indeks yapılandırma ve hesaplamalarında daha
optimal bir yaklaşım olup olmayacağına ışık tutulacaktır.
"Comorbid Disease" teriminin tam Türkçe karşılığı "eşlik eden hastalık"
olmakla birlikte, çalışma boyunca komorbid hastalık ifadesinin kullanılması medikal
açıdan daha uygun görülmüştür.
6
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Komorbidite İndeksleri
Komorbid hastalıkların etkisini göz önüne alabilmek için çeşitli yazarlarca öne
sürülmüş çok farklı indeksler mevcuttur. Yaklaşık 13 tane olan BOD, Charlson, CIRS,
Cornoni-Huntley, Disease Count, DUSOI, Hallstrom, Hurwitz, ICED (DS, FS) , Incalzi,
Kaplan, Liu ve Shwartz indekslerinden genellikle klinik araştırmalarda geçerli ve
güvenilebilir komorbid ölçümler olarak 4 tanesi öne çıkmakta geri kalanının ise
geçerliliği ve güvenilirliliği yetersiz bulunmaktadır (5). Komorbid çalışmaların büyük
bir kısmında rastlanabilen bu 4 komorbidite indeksinde komorbid hastalıkların
derecelendirilmesi ile ilgili olarak Charlson hastalıkların ağırlıklandırmasını farklı bir
şekilde yapmaktadır, Kaplan-Feinstein Classification ve Index of Co-Existent Disease
birbirlerinden farklı durumları ele alıp farklı kademeler ile ağırlıklandırılmasını
sunarken, Cumulative Illness Rating Scale ise hastalık tipleri ile ya da aynı hastalığın
çeşitli seviyelerinin 4 farklı kademede ağırlıklandırılmasını, Charlson Comorbidity
Index ise hastalığın doğası gereği şiddetine göre puanlama yapmaktadır (3). Bu dört
indeksin temel özelliklerine daha ayrıntılı olarak tabloda yer verilmiştir (Tablo 2-1) (6).
Tablo 2-1: Komorbidite İndekslerinin Bileşenleri/Özellikleri-(Hall 6'dan)
Madde
İndeks
Sayı
CIRS
13
KFC
12+1
CCI
17
ICED
Tanım
Skorlama
Şiddet
Metot
Skalası
Değişken
Tipi
Aralık Tipik
Şiddet
Değişimi Dağılımı Skoru
Organ ya da
hastalığın
olduğu
sistemler
0-4
Toplam
Sürekli
0-56
Normal
>10
Sistemler
0-3
En Yüksek
Derecenin
Skoru
Sıralayıcı
0-3
Üniform
3
Tanımlanmış
Durumlar
0-6
Toplam
Sürekli
0-31
Sağa
Çarpık
>5
0-4
0-2
İki Bölümden
Gelen En
Yüksek
Skorların
Birleştirilmesi
Sıralayıcı
1-4
Üniform
4
27 (14sistem
Sistemler
13fonksiyonel)
7
Her bir indeks hastalık, organ ya da sistem bazında ele aldığı durumun bulunma
şiddetine göre sıralayıcı (ordinal) bir şiddet skalası ile puanlarken bunlardan sadece
CIRS ve CCI her olgunun indeks skorunun toplayarak çözümlemeye katmaktadır. KFC
ve ICED ise olgunun komorbid hastalıklarından en şiddetli olanının şiddetini temel alıp
sıralayıcı bir değişken tipi ile çözümleme yapmaktadır. Literatürden öne çıkan bu dört
komorbid indeks kronolojik sıraya göre daha detaylı ele alındığında;
2.1.1. Cumulative Illness Rating Scale (CIRS)
İlk defa 1968 yılında Linn ve meslektaşları tarafından organ sistemleri baz
alınarak dizayn edilmiş daha sonra Miller ve meslektaşları tarafından yaş değişkeninin
önemli bir faktör olması göz önünde bulundurularak "Geriatrik" için yeni bir dizaynı
geliştirilmiş ve CIRS-G adı verilerek revize edilmiştir. Hastanın komorbid hastalıklarını
(Kalp, Vasküler, Hematopoetik, Solunum, Gözler/Kulaklar/Burun/Boğaz ve Larinks,
Üst
Gastrointestinal,
Alt
Gastrointestinal,
Karaciğer,
Renal,
Genitoüriner,
Musküloskeletal/Deri, Nörolojik, Endokrin/Metabolik ve Meme, Psikiyatrik Hastalıklar
olmak üzere 14 tane hastalık) detaylıca göz önüne almayı hedefleyerek komorbidite
durumu şiddetine göre 0 ile 4 arasında puanlanır. Bu kısımda, 0 komorbid hastalığın
olmaması, 1 komorbid hastalığın az ya da önemsiz geçmiş bir problem olarak
bulunması, 2 orta karar, 3 şiddetli olması, 4 ise oldukça şiddetli/hayati tehlike
oluşturuyor olması şeklinde sıralı (ordinal) bir ölçek ile şekillendirilmiştir. Her hastalık
kategorisi kendi içinde derecelendirildikten sonra bu indeks kaç tane komorbid hastalık
olduğunu, bu hastalıkların toplam skorlarını, ortalamasını ve 3 ya da 4 şiddetinde kaç
tane komorbid hastalık işaretlenmiş olduğunu gösteren özet bir tablo verir (3). (Bkz.
Form A1, A2)
2.1.2. Kaplan-Feinstein Classification (KFC)
Kendi isimlerini verdikleri Kaplan ve Feinstein tarafından 1974 yılında, "bir
hastanın uzun dönem sürvisini azaltması beklenen" durumlar esas alınarak içeriği
geliştirilmiştir. Diyabet hastalarından yola çıkarak uzun dönem sağkalımı azaltacak
olduğunu savundukları Hipertansiyon, Kardiak, Serebral ya da Ruhsal, Solunum, Renal,
Hepatik, Gastro-intestinal, Periferal Vasküler, Malignite, Lokomotor Yetmezlik (sebebe
bakılmaksızın), Alkolizm, Diğer (Kontrol altına alınmamış bağ doku hastalıkları) gibi
12 komorbid hastalıktan oluşan bu liste, her komorbid hastalık için 0 ile 3 arasında
ordinal ölçekli olarak skorlandırılır ve skorlama kuralları esas alınarak indeks elde
8
edilmektedir (8). Skorlama kuralları olarak;
toplam
skor 0'dan
3'e kadar
derecelendirilecek şekilde; eğer birkaç hastalık mevcut ise en yüksek dereceli olan göz
önüne alınması gerektiği ve istisna bir durum olarak da eğer iki ya da daha fazla 2
derecesinde olan komorbid hastalık mevcut ise toplam skorun 3 olması gerektiği
belirtilmiştir (3). (Bkz. Form B1, B2)
2.1.3. Charlson Comorbidity Index (CCI)
Kullanılan en yaygın indeks olup 1987 yılında Mary Charlson ve meslektaşları
tarafından geliştirilmiştir. İndeks 19 farklı maddeden oluşup bu maddeler içinde bazı
aynı tür hastalıkların farklı derecelendirmeleri de mevcuttur, örneğin az derecedeki
karaciğer hastalığının puanı 1 iken orta ya da ileri karaciğer hastalığı ayrı bir madde
olup puanı 3'dür. Komorbid hastalıklara verilen bu puanlar hastalıkların rölatif risk
değerlerine göre belirlenir, "rölatif risk ≥1,2" ise değerlendirmeye alınır ve 1,2 ile 1,5
arasında ise 1; 1,5 ile 2,5 arasında ise 2; 2,5 ile 3,5 arasında ise 3 ve sadece iki durum
(AIDS ve 2. türdeş metastaz) özel olarak 6 puanı verilmiştir. Hastanın komorbid
hastalıklarından aldığı puanlar toplanarak bir skor elde edilir ve hastaların yaşı için de
ayrıca bir skor eklenir, bu yaş skoru 50'den daha yaşlı hastalara için; 50'den başlayarak
yaşın dekadlara bölünmüş halinde her dekadda bir kademe artmasıdır, 50-59 için 1, 6069 için 2, 70-79 için 3, 80-89 için 4 ve 90-99 için 5 şeklindedir (2, 3). (Bkz. Form C1,
C2)
2.1.4. Index of Co-Existent Disease (ICED)
Greenfield ve meslektaşları tarafından 1987 yılında uyarlanmış olup temelde
fiziksel (DS) ve fonksiyonel (FS) olarak 2 ana başlık altında tıpkı CIRS indeksi gibi 0
komorbid hastalığın olmaması, 1 komorbid hastalığın az ya da önemsiz geçmiş bir
problem olarak bulunması, 2 orta karar, 3 şiddetli olması, 4 ise oldukça şiddetli/hayati
tehlike oluşturuyor olması şeklinde sıralı (ordinal) bir ölçek ile şekillendirilmiştir.
Fiziksel komorbid hastalık olarak 14 farklı hastalık (Organik Kalp Hastalığı, İskemik
Kalp Hastalığı, Primer Aritmiler ve İletim Problemleri, Konjestif Kalp yetmezliği,
Hipertansiyon, Serebrovasküler Hastalık, Periferal Damar Hastalıkları, Diabet, Solunum
Hastalıkları, Malignite, Hepatobilier Hastalık, Renal Hastalık, Artrit ve Gastroİntestinal Hastalık) listelenerek hastanın sahip olduğu komorbid hastalığın en yüksek
derecelisi ile fonksiyonel yetersizliklerinin (Dolaşım, Solunum, nörolojik, Mental
Durum, Üriner, Dışkılama, Beslenme, Mobilizasyon, Transfer, Görme, Duyma,
9
Konuşma) en yüksek derecelisi birleştirilip hasta için 0 ile 3 arasında bir ICED seviyesi
elde edilir (3). Yöntemin uygulanışı aynı olmakla birlikte ICED indeksinin fiziksel ve
fonksiyonel yetersizlik durum çeşitlerinin sayıca daha az ele alındığı (13 tane fiziksel ve
10 tane fonksiyonel yetersizlik) farklı uyarlamaları ile de karşılaşılabilmektedir (7, 13).
(Bkz. Form D1, D2)
İlgilenilen durum sağkalım olduğu zaman, Charlson İndeks'inin en geniş
kapsamlı olması, bir kaç uyarlamasının olması ile CIRS indeksinin klinik çalışmalarda
geçerlilik ve güvenilirlik göz önüne alındığı zaman çok kullanışlı bir komorbidite
indeksi olması, ICED indeksinin 2 boyutlu yapısından dolayı fizyopatolojik
hastalıkların derecesi ve engellilik durumunda kullanılabilen tek indeks olmasıyla,
Kaplan-Feinstein İndeksinin ise diyabet hastaları üzerinden yapılandırılmış olması
damar hastalıklarıyla ilgili ve damar hastalıkları ile ilgili olmayan komorbid hastalıklar
arasında ayırt edici olması ile iyi bir geçerliliğe sahip olması bakımından tercih edildiği
savunulmaktadır (5).
Ayrıca çeşitli çalışmalarda indekslerin birbirleri ile karşılaştırmalı sonuçlarına
da yer verilmiştir; Charlson bir kaç önlem göz önüne alındığında CIRS-G indeksine
göre daha kolay elde edildiği ve bir çalışmaya göre aralarındaki korelasyon 0,51 iken
başka
bir
çalışmaya
göre
0,39
korelasyon
çıkmıştır
(3).
KFC
indeksinin
derecelendirmesi CIRS ve ICED'e göre daha kolay ve Charlson'ın basitliğine daha yakın
olmakla birlikte KFC uygulanan veri seti diğer komorbidite indekslerinin skalalarına
direk dönüştürülemez (3). CIRS en detaylı iken ICED bu ele alınan indekslerden en
karmaşığıdır.
Dört indeksin karşılaştırmalı ele alındığı çalışmalarda, Charlson indeksi,
maddeleri üretme ve indirgemede istatistiksel yöntem ile tasarlanmış olduğu ve CIRS,
KFC ve ICED indekslerinin ise sadece klinik deneyimlerden esinlenerek yazarlar
tarafından oluşturulmuş olduğu ve ayrıca indekslerin komorbid hastalıkları oldukça
geniş bir aralıkta ele almasına rağmen birbirlerine göre farklı hastalıkları farklı ele alış
biçimleri de dikkat çekicidir (6). Örneğin ICED sadece serebrovasküler hastalığı ele alıp
psikiyatrik maddeye yer vermemesi ya da CIRS ve KFC indeksleri alkolizmin
derecesini gözönüne alırken CCI ve ICED ancak belki de alkolizmin sonucu karaciğer
hastalığına sahip olunduğu zaman derecelendirilebiliyor olması maddeler arası neden-
10
sonuç durumununda gözönüne alınması zorunluluğunda bırakmaktadır, diyabetik
nefropati, kalp kapağı hastalığı, alkolizme bağlı pankreas gibi hastalıklar (6).
İndeks skorlarının hesaplamaları bazı internet sayfalarında hazır bir araç (27)
olarak bulanabileceği gibi yönergelerden hareketle her hasta için tek tek elle de
hesaplanıp tek bir faktör olarak çözümlemelere katılmaktadır. Bu yaklaşımlardaki
istatistiksel çözümlemeler, birden fazla olabilecek karıştırıcıların çözümlemelerde
anlamlı olup olmamasının incelenmesini temel alınarak çok değişkenli çözümleme
yöntemlerini ve konu itibari ile mortalitesi yüksek olan hastalıklardaki sağkalım
çözümlemesini de beraberinde getirmektedir.
2.2. Çok Değişkenli Çözümlemeler
Belli bir sonucun ortaya çıkmasında etkisi bilinen bir değişken göz önüne
alınırken
bu
değişken
dışındaki
ek
faktörlerin
de
sonucu
etkileyebileceği
düşünüldüğünde, çalışma tasarımında ve örneklemede alınabilecek önlemlerle ya da
katmanlama ile uygun bir çözüme ulaşmak olası görülebilir fakat örneğin katman sayısı
arttıkça (ek faktörlerin olası sayısına bağlı olarak) alt kümelere düşen olgu sayısı
azalacağından çözümleme yetersiz olacak ve kestirimlerin gücü düşecektir bu yüzden
katmanlamanın yapılamayacağı durumlar göz önüne alındığında bu ek faktörlerden
hangilerinin sonucu nasıl etkilediği konusu çok değişkenli çözümlemeler ile
irdelenebilmektedir. Çok değişkenli çözümlemeler bu tarz sorgulama ya da düzeltme
yaklaşımında olabileceği gibi boyut indirgemede de kullanılabilmektedir. Bu
çözümlemeler, pek çok değişkeni denetim altında tutarak tüm etkenlerin sonuca gerçek
katkılarının belirtildiği matematiksel bir model kurgulamaktadır (23). Tezimizin amacı
doğrultusunda bu çalışmada Sağkalım Çözümlemesi; Kaplan-Meier Analizi, gereğinde
Log-Rank veya Breslow veya Tarone-Ware gibi yöntemlerden uygun görülenler ve
Cox-Regresyon Analizi gibi Çok Değişkenli Çözümleme yöntemlerine de yer
verilecektir.
Çok değişkenli çözümlemelerde bağımlı değişken(ler)e etkisi olduğunu
düşündüğümüz tüm mümkün bağımsız değişkenleri analize almak, özellikle değişken
sayısı çok olan çalışmalarda sonuç yorumlama ve zaman açısından sıkıntı
yaratabileceğinden, önemsiz/anlamsız görülen değişkenlerin ardışık bir method ile
eliminasyonunun söz konusu olduğu fakat bu metodun en iyi modeli vereceğinin garanti
olmadığı savunulmuştur (17). Seçilen eliminasyon yöntemine ait durdurma kuralları
11
esas alınarak analiz sonunda sadece anlamlı çıkan bağımsız değişkenlerden oluşan
model kullanılır. Eliminasyon yöntemi hazır paket programları tarafından otomatik
olarak yapılabildiği gibi seçilen eliminasyon yönteminin mantığı çerçevesinde adım
adım da yapılabilmektedir. Hiç değişken olmayan model ile başlanıp modele sırasıyla
değişken almak Forward/İleri Yönelik Yöntemini, tüm değişkenlerin analize alındığı
model
ile
başlanıp
modelden
sırasıyla
anlamsız
değişkenleri
çıkartmak
Backward/Geriye Yönelik Yöntemini, modele öncelikle bir değişken alarak başlayıp
sonrasında aldığı her bir sonraki değişken için her seferinde tüm değişkenlerin
anlamlılıklarını tekrar sorgulayıp eğer anlamsız olanlar var ise çıkartarak yani bir nevi
hem ileri hem geriye yönelik yöntemi uygulayarak devam etmek Stepwise/Adımsal
Yöntemini ifade eder ve tüm yöntemler adım adım ilerlerken her adımda yeni bir model
kurmamızı ve bu modellemelerden en optimum olanı seçmemize olanak sağlar (26).
2.3. Sağkalım Çözümlemesi
Sağkalım çözümlemesi çeşitli konularda risk etkenlerini, prognostik ögeleri,
tedavi başarılarını vs. ortaya koyabilmesi açısından önem taşımakta ve tıbbın çeşitli
alanlarında kullanılmaktadır. Sağkalım terimi aslında geniş anlamda kullanılmış olan ve
gerçekte konunun uygulanacağı tüm örneklerdeki durumu yansıtmayan bir terimdir. Bu
tür bir çözümlemede mutlaka bir sağ kalmak-ölmek çiftli seçeneği bulunması zorunlu
değildir, gerçekte sağ kalımdan anlaşılan, belli bir başlangıç noktasından sonra (bir
ameliyat, bir tedavinin başlangıcı, bir hastalığın başlangıcı kabul edilen an vs.), bir
izleme süresi içindeki olgunun araştırmanın ana konusu olan özel bir konuma erişmesi
(veya erişmeden eski özelliklerini sürdürmesi) durumudur. Bu özel konum ölüm
olabileceği gibi, tedaviye yanıt vermek, remisyona girmek, tümörsüz geçen süre, gibi
diğer özelliklerde olabilir. Bizim çalışmamızda geniş anlamda kullanılmış olan
sağkalım teriminin gerçek anlamını yansıtmakta ve durum sağkalım ya da ölme ile
sonlanmaktadır. Bununla birlikte sağkalma sonucundan da anlaşılacağı üzere çalışma
sonlandırıldığı zaman, izlenen tüm olguların mutlaka belli bir özel konuma erişmiş
olmaları beklenmez. Bunun yanı sıra araştırma süreci içinde, izlenen olgulardan
bazılarının izlemeden çıkmaları (kaybolmak) ana konu dışındaki nedenlerle ölmeleri
(trafik kazası, besin zehirlenmesi vs.), araştırmacı tarafından izlemeden çıkarılmaları da
söz konusu olabilir. Tüm bu olgulara "tamamlanmamış gözlem (censored observation)"
12
denir ve bunlar araştırmaya alınacaklar ise araştırmanın özelliklerine uydukları süre
boyunca değerlendirileceklerdir (23).
Sağkalım çözümlemesinin zamanın bir fonksiyonu olarak ölme veya sağ kalma
olasılıklarına ilişkin başlangıçta herkes sağ iken zamanla birikimli olarak bu oran düşer
ve araştırma bitiminde herkes ölmüş bile olabilir. Sağkalım çözümlemesinde,
araştırmacının amacı doğrultusunda zaman değişkeni farklı açılardan ele alınarak farklı
çözümlemeleri beraberinde getirmektedir. Eğer araştırmacı her olguyu kendi izleme
süresi ile belirtmek ve değerlendirmeleri bu izleme süreleri açısından ele almayı
amaçlıyor ise Kaplan-Meier Yöntemi'ni (Kaplan-Meier 1958) eğer araştırmacı özellikle
olgu sayısının çok yüksek olan araştırmalarda kendi öngördüğü bir zaman aralığı
içerisinde değerlendirme yapmayı amaçlıyor ise de Yaşam Tablosu Yöntemi'ni (CutlerEderer 1958) göz önüne almalıdır (23). Son zamanlarda oldukça geniş yer verilen
Aktüerya, sigortacılık matematiği olarak da adlandırılır, insanların doğum, ölüm,
hastalık, sakatlık, emeklilik gibi yaşamını; yangın, kaza, deprem, sel, hırsızlık gibi mal
varlığını etkileyen rastgeleliğe bağlı ve uzun dönem tüm popülasyonun yaşam
tablosundan yararlanarak öngörülemeyen olayların oluşma riskini analiz etmek,
olasılıklarını tahmin etmek için başvurulan bir uygulamadır (16, 29).
Çalışmanın kendine özgü zaman ve ölüm-sağ kalma arasındaki düzeninden
bahsedebilmek ve incelenmek istenen durumun (ölümün) her yeni gerçekleşme zamanı
temel alınarak yeni kestirimler ile çalışmanın ortalama yaşam süresi ve medyan yaşam
süresini hesaplamak için Kaplan-Meier yöntemine gidilebilmektedir. Aynı zamanda
çalışmanın gidişatını etkilediği düşünülen karıştırıcı faktörlerin de olduğu göz önüne
alınırsa bu düzenin dışına da çıkılabileceği fark edilmektedir; sadece tek bir karıştırıcı
faktör olması, bu karıştırıcı faktörün iki alt niteliğine ait sağkalım eğrilerinin
kıyaslanmasını gerektirir ve sıfır hipotezi sağkalım eğrilerinin birbirine eşit
olduğunu/aralarında fark olmamasını belirtir. Çalışmanın yapısına bağlı olarak bu
hipotezin yargılanmasında gereğinde uygun ağırlıklandırmalar söz konusu olup
genellikle 5 farklı test istatistiğinden bahsedilmektedir. Bu test istatistiklerinde eğer
çalışma boyunca ve gruplar arası ağırlıklandırmalar eşit ise Log-Rank Testi kullanılır.
Breslow (Wilcoxon, Gehan, Generalized Wilcoxon-Breslow) testi çalışmanın başlarına
sonlarından daha fazla ağırlık verildiğinde Log-rank testine göre karşılaştırılacak
gruplar arasında ileri zamanlarda oluşacak farklılıklara daha fazla duyarlı olmasından
13
dolayı tercih edilebilir, bu yöntemin karekök derecesindeki ağırlıklandırılmasında ise
Tarone_Wane yöntemi, çalışmanın başında çok az ağırlıklandırma yapılmak isteniyorsa
da Peto-Peto yöntemi, çalışmanın sonuna doğru ağırlıklandırma ile ilgilenildiği zaman
ise Flemington-Harrington yöntemi tercih edilebilmektedir (25, 30, 31). Fakat pek çok
sağkalım değerlendirmesinde olduğu gibi sağkalımın etkilendiği düşünülen birden fazla
karıştırıcı faktörlerin göz önüne alınmak istenmesi ile çok değişkenli yöntemlerden Cox
Regresyon Analizi uygulanmaktadır.
2.3.1. Cox Regresyon Analizi
Pek çok sağkalım izleme çalışmalarında süreye bağlı sağkalımın çeşitli
karıştırıcı faktörlerden de etkilendiği ortaya konur, bu tür değişkenlere "prognostik"
etkenler adı verilir ve bunlar araştırma olgularına özgü doğal farklılaşmalara olabileceği
gibi örneğin tedavi tipine bağlı farklılaşmalar da olabilirler. David R. Cox'un 1972
yılındaki orantısal ölüm riski bağıntı modeli (proportional hazards regression model)
ölüm hızlarının bu değişken değerlerinin log-lineer fonsiyonu olduğu varsayımından
yola çıkarak kurgulanmıştır. Orantısal ölüm risk modelinde pozitif bir katsayı ölüm risk
fonksiyonunun değerini arttıracağından yaşam süresi üzerinde olumsuz bir etkisi vardır,
negatif bir sayı için ise tersi söz konusudur. Cox çözümlemesi yapılacak çalışmalarda
olgular kuramsal veya klinik olarak sınıflanmış olabilirler (23).
Yukarıda da bahsedildiği gibi sadece tek bir karıştırıcı faktörün olması, cinsiyet
gibi kadın ya da erkek olma, bu 2 alt nitelik arasındaki sağkalım kıyaslanıyor ise LogRank Testi kullanılabilir. Fakat her olgunun k tane ayrı karıştırıcı değişken değeri ile
incelendiğini varsayarsak, i. birey'in değişkenler dizisi kovaryant vektörü olarak
adlandırılır ve bir genelleme olarak oransal ölüm riski modeli olarak kurulur.
Modelleme sonucunda grup ortalamasından büyük olan değerlerde pozitif
sonuçlar gözlenmektedir ve değerleri olumsuz olan bir olgunun riski, değerleri olumlu
olan bir olgunun riskinden sayısal olarak daha fazladır. Elde edilen katsayılardan
yararlanılarak çalışma olguları çeşitli risk gruplarına ayrılabilirler (23), daha önce yer
verilmiş olan indeksler kısmındaki Charlson Comorbidity Index bu yöntemi esas alarak,
rölatif risk katsayıları ile gruplandırmalar yaparak komorbid hastalık derecelendirmesini
dört farklı düzey şeklinde oluşturmuştur.
14
3. GEREÇ VE YÖNTEM
3.1. Veri Seti
Araştırmanın gerçekçi veriler üzerinde çalışılabilmesi için İstanbul Üniversitesi
Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı bölümünde 1998 ile 2012
yılları arasında tedavi gören küçük hücreli dışı akciğer kanseri (NSCLC) tanılı ve
cerrahi uygulanmayan olgularının geriye dönük (retrospective) olarak hasta bilgileri
taranıp homojen bir çalışma grubu elde edilmiştir. Bu hastaların yaş, cinsiyet, tedavi
tipleri, sağkalım ve sağkalım süresi değişkenleri ile var olan komorbid hastalıkları
incelenmiş, hastalara ait, bu hastalığın prognozunu etkileyebileceği danışman
uzmanlarca öngörülmüş olan komorbid hastalıklar (diyabet, koah, koroner kalp
hastalığı, böbrek yetmezliği, astım, interstisyel akciğer hastalığı, önceden geçirdiği
başka bir kanser türü) hem hasta dosyalarından hem de hasta özgeçmiş formlarından
alınan bilgiler ile dikkatlice tamamlanmıştır.
Tezin ana konusu klinik değerlendirmelerle medikal sonuçlara erişip yorum
üretmek değil sayısal yaklaşım ve yöntemler olduğu için verilerde değişken çeşitliliği
düzeyinde azaltma ve örneklem sayısında yapay katlama oluşturulup var olan farklı
yaklaşımlar irdelenerek sağkalım ve sağkalım süresinin herhangi bir komorbid
hastalığın bulunma durumundan etkilenip etkilenmediği, ayrıca birden fazla komorbid
hastalığın olması ve bulunan komorbid hastalıkların farklı kombinasyonlar şeklinde
olduğu durumlar öncelikli olarak irdelenmiştir. Veri tabanındaki bilgiler çerçevesinde
uygun komorbidite indeks değerleri de üretilecek ve bunların temel alındığı
değerlendirmeler ile kendi özgün değerlendirme sonuçlarımız arasındaki farklar da
yorumlanacaktır.
Orijinal örneklem çok değişkenli çözümlemede irdelenmesi planlanan özgün ve
gereğinde çok düşük sıklıktaki özellik koşullarına yetmeyeceğinden tüm özellikleri ile
dört katına arttırılarak kullanılmıştır. Bu yaklaşımla örneklemin sonuçları etkileyen
gerçek yapısı korunmuş buna karşılık istatistiksel anlamlılıklar çok daha rahat
gözlemlenebilir hale gelmiştir.
15
3.2. İstatistiksel Yöntem
Değerlendirmelerde öncelikle değişkenlerin veri seti çerçevesinde tanımlayıcı
istatistikleri sunulmuştur. Sürekli değişkenler ortalama, minimum, maksimum, standart
sapma, medyan ile normal dağılmadığı belirlenen sürekli değişkenler çeyreklikler arası
açıklık ile de belirtilmiştir. Kesikli/sayılabilir değişkenler tekil veya birleşik özellikteki
topluluklarda sıklıkları ile belirtilmektedirler.
Sürekli değişken kıyaslamalarında değişkenlerin normal dağılıp dağılmadığı
Shapiro-Wilk Testi ile değerlendirilmiştir. Çift değişkenli kıyaslamalarda sürekli
yapıdaki normal dağılımlı değişkenler Student-t Testi veya Anova Analizi ile normal
olmayan değişkenler ise Mann-Whitney U Testi veya Kruskal-Wallis H Testi ile
değerlendirilmişlerdir. Kesikli değişkenler ise çapraz tablonun özelliğine göre Fisher
Kesin Olasılık Testi (Fisher's Exact Test) veya Ki-Kare Testi veya Likelihood Ratio
Testi ile değerlendirilmişlerdir.
Sağkalım
çözümlemeleri,
Kaplan-Meier
Yöntemi
ile
yapılmıştır.
Bu
çerçevedeki çift değişkenli kıyaslamalar Log-Rank testi ile çok değişkenli kıyaslamalar
ise Cox Regresyon Analizi ile gerçekleştirilmiştir. Bu yaklaşımda komorbid hastalığın
bulunup bulunmama, kombinasyon içerik hastalık sayısı ve farklı kombinasyonlarının
bulunma durumunun sağkalım süresi üzerine etkileri irdelenmiştir. Hastaların sağkalım
süreleri üzerinde etkili olduğu düşünülen komorbid hastalıkların farklı ele alınış
biçimlerine ek olarak cinsiyet ve yaş gibi temel karıştırıcı faktörler de uygun görülen
yerlerde analizlere katılarak incelenmiştir.
Önce univariate sağkalım çözümlemesi yapılmasını takiben komorbid başlıklar
tekil olarak ayrı ayrı değerlendirilmiş devamında çeşitli tür kombinasyonları ile
sağkalım çözümlemesine alınmıştır. Referans ölçüt olarak hiçbir komorbid özellik
taşımayan kümeye göre farklı komorbiditelerin tekil sağkalım etkileri ve farklı
kombinasyonların sinerjik ek etkileri saptanacak ve buradan univariate değerlendirmeye
göre komorbidite özelliklerini içermeksizin gerçekleştirilen çözümlemelerin gereğinde
ne düzeyde yanıltıcı sonuçlar vereceği irdelenecektir. Ayrıca tezin konusu itibari ile
literatürde kullanımı en yaygın olan komorbid indekslerden veri setinin yapısına uygun
olan yöntemler irdelenerek değerlendirilmeleri de gerçekleştirilecektir.
16
Bahsi geçen analizler için Statistical Package for the Social Science programı
18. sürümü (SPSS-18) kullanılarak, güven aralığı %95 düzeyinde tutularak analiz
sonuçları p<>0,05 düzeyi ile karşılaştırılarak yorumlanmıştır.
17
4. BULGULAR
4.1. Tanımlayıcı İstatistikler
Tüm hastalar küçük hücreli dışı akciğer kanseri (NSCLC) ve cerrahi
uygulanmayan olgulardan oluşmakta olup toplamda 247 hastaya ait olan bilgiler
bulunmaktadır. Bu çerçevedeki değişkenleri incelediğimizde:
Yaş değişkeni normal dağılmakta (Shapiro-Wilk Testi p=0,122>0,05), aynı
hastalara ait yaşam süreleri ise normal dağılmamaktadır (Shapiro-Wilk Testi
p=0,000<0,001). Hastaların yaşları 34 ile 87 arasında ve ortalama yaş 62,15 yıl, standart
sapma 9,95 yıl olup (Tablo 4-1) medyan yaşam süresi ise 277 gündür (Tablo 4-2).
Tablo 4-1: Yaş Değişkeni Tanımlayıcı İstatistikler
Ortalama
Yaş (yıl)
62,15
Standart
Minimum Maksimum Medyan
Sapma
9,95
34
87
62
Tablo 4-2: Yaşam Süresi Değişkeni Tanımlayıcı İstatistikler
Ortalama
Yaşam
Süresi (gün)
466,36
Standart
Çeyreklikler
Minimum Maksimum Medyan
Sapma
Arası Açıklık
563,36
2
3718
277
465
Veri seti %89 oranında erkek (n=220), %11 oranında ise kadınlardan (n=27)
oluşmakta ve hastaların bilinen son dökümleri %80 oranında ölüm (n=197), %20
oranında ise sağkalım (n=50) şeklindedir (Tablo 4-3). Olgulara cerrahi bir müdahale
uygulanmamış,
bazı
olgulara
tedavi
olarak
kemoterapi,
küratif
kemoterapi+radyoterapi ve kemoterapi+palyatif radyoterapi uygulanmıştır.
radyoterapi,
18
Tablo 4-3: Cinsiyet ve Mortalite Frekans Dağılımı
Cinsiyet
Son Döküm
Erkek
n
220
%
89%
Kadın
27
11%
Ölü
197
80%
Sağ
50
20%
Bu olgulardan diyabet, koah, koroner kalp hastalığı, böbrek yetmezliği, astım,
interstisyel akciğer hastalığı, önceden geçirdiği başka bir kanser türü gibi komorbid
hastalıklardan en fazla %13 oranı ile 32 kişide koroner kalp hastalığı en az %1 oranı ile
2 kişide böbrek yetmezliği olduğu görülmüştür (Tablo 4-4).
Tablo 4-4: Komorbid Hastalık Türlerinin Frekans Dağılımı
Komorbid
Hastalık
Türleri
Diyabet
KOAH
Koroner Kalp Hastalığı
Böbrek Yetmezliği
Astım
İnterstisyel Akciğer Hastalığı
Önceden Geçirilmiş Kanser
n
22
17
32
2
6
4
9
%
9%
7%
13%
1%
2%
2%
4%
Ayrıca herhangi bir komorbid hastalığa rastlanmayan hastalar 172 kişi, sadece 1
tane komorbid hastalık bulunduranların oranı %26, 2 tane komorbid hastalık
bulunduranların oranı %3, 3 ve üstü komorbid hastalık bulunduranların oranı ise %2' dir
(Tablo 4-5).
Tablo 4-5: Komorbid Hastalık Sayısı Dağılımı
0 tane komorbid hastalık
1 tane komorbid hastalık
Komorbid
2 tane komorbid hastalık
Hastalık Sayısı
3 tane komorbid hastalık
4 tane komorbid hastalık
n
172
63
8
3
1
%
69,9%
25,5%
3,2%
1,2%
0,4%
19
Hastalara ait yaş sürekli değişkeni hastaların cinsiyetine (erkek-kadın) ve
hastaların bilinen son dökümlerine (ölü-sağ) göre gruplar arası kıyaslanmak
istendiğinde, yaş değişkeni hem cinsiyet hem de son döküm grupları açısından normal
dağıldığı için kıyaslamalar parametrik yöntemler (Independent-Samples T Test) ile
yapılmış ve iki değişkenin grupları arasında da istatistiksel açıdan anlamlı bir farka
rastlanmamıştır (p>0,05) (Tablo4-6).
Tablo 4-6: Yaş Değişkeni Açısından Cinsiyet ve Son Döküm Kıyaslaması
Yaş
Cinsiyet
Son Döküm
Erkek
Kadın
Ölü
Sağ
n
Ortalama
220
27
197
50
61,86
64,52
61,59
64,36
Standart
Sapma
10,18
7,53
9,85
10,13
p
0,106a
0,079a
a.Independent-Samples T Test
Hastaların yaşam süresi sürekli değişkeni hastaların cinsiyetine (erkek-kadın)
göre kıyaslanmak istendiğinde, yaşam süresi değişkeni cinsiyet grupları açısından
normal dağılmadığı için kıyaslama non-parametrik bir yöntem olan Mann-Whitney U
ile gerçekleştirilmiş ve cinsiyet grupları arasında yaşam süresi bakımından anlamı bir
farka rastlanmamıştır (p>0,05) (Tablo4-7).
Tablo 4-7: Yaşam Süresi Değişkeni Açısından Cinsiyet Kıyaslaması
Cinsiyet
Erkek
Kadın
Yaşam Süresi
n
Medyan
220
287,50
27
247,00
p
0,829a
a.Mann-Whitney U Test
4.2. Sağkalım Çözümlemeleri
Sağkalım çözümlemesi için daha öncede nedenleri ile belirtildiği üzere
örneklemimiz tüm yapısallığıyla 4 ile çarpılarak değerlendirilmiştir. Küçük hücreli dışı
akciğer kanseri olgularının Kaplan-Meier testi ile medyan sağ kalma oranının süresel
20
karşılığı %95 güven aralığıyla 305,931-358,069 bulunmuş olup ortanca değer 332
bulunmuştur. Ayrıca hasta sağkalım açısından cinsiyet değişkeni grupları arasında
anlamlı bir fark olup olmadığına Log-Rank testi ile bakıldığında erkek ile kadın
arasında anlamlı bir fark olmadığı gözlemlenmiştir (p=0,205>0,05).
Cox Regresyon analizi ile sağkalım üzerinde yaş ve cinsiyet değişkenlerinin
anlamlı bir etkisi olup olmadığına bakıldığında yaş değişkeninin küçük hücreli dışı
akciğer kanseri sağkalımı üzerinde anlamlı (p=0,002<0,05), cinsiyetin ise anlamsız
(p=0,332>0,05) olduğu görülmüştür. Yaşam süresi üzerinde anlamlı etkisi olan yaş
değişkeni incelendiğinde eβ yani HR (Hazard Ratio/Kötü Şans Katsayısı) değerinin 1'in
altında (0,989) olduğu yani bu değişkenin yaşam süresi üzerinde koruyucu, yaş
küçüldükçe ölüm riskinin 0,989 kat daha az olduğu belirlenmiştir (Tablo 4-8).
Tablo 4-8: Yaşam Süresi Üzerine Yaş ve Cinsiyet Etkisi
Cinsiyet
Yaş
β
-0,116
-0,011
S.H.
0,119
0,004
p değeri
0,332
0,002*
HR
0,891
0,989
HR için %95 G.A.
Alt
Üst
0,706
1,125
0,982
0,996
Cox regresyon çözümlemesinde zaman "yaşam süreleri" ve son döküm durumu
olarak "ölüm" baz alındığında komorbid hastalıkların sırası ile; her komorbid hastalığın
tek tek ele alındığı, tüm komorbid hastalıkların kovaryant olarak alındığı, kombinasyon
sayılarının ele alındığı ve tüm kombinlerin durumu ele alındığı ve kategorik olan
değişkenlerin analiz sırasında kategorik olarak belirtilmesi ile modellemeler yapıldı ve
sonuçlar karşılaştırılmıştır.
Öncelikle her komorbid hastalık türü tek tek ele alınıp yaşam süresi üzerinde
etkili olup olmadığına bakıldığında;
Diyabet Hastalığı;
Diyabet hastalığının, küçük hücreli dışı akciğer kanseri sağkalımında tek
değişkenli dağılım açısından anlamlı bir etkisinin olmadığı görülmektedir (p>0,05)
(Tablo 4-9).
21
Tablo 4-9: Komorbid Diyabet Hastalığı
Diyabet
β
0,141
S.H.
0,124
p değeri
0,255
HR
1,151
HR için %95 G.A.
Alt
Üst
0,903
1,468
Koah Hastalığı;
Koah hastalığının, küçük hücreli dışı akciğer kanseri sağkalımında tek
değişkenli dağılım açısından anlamlı bir etkisinin olmadığı görülmektedir (p>0,05)
(Tablo 4.10).
Tablo 4-10: Komorbid Koah Hastalığı:
β
0,144
KOAH
S.H.
0,144
p değeri
0,317
HR
1,155
HR için %95 G.A.
Alt
Üst
0,871
1,531
Koroner Kalp Hastalığı;
Koroner kalp hastalığının, küçük hücreli dışı akciğer kanseri sağkalımında tek
değişkenli dağılım açısından anlamlı bir etkisinin olduğu görülmektedir (p<0,05) ve
koroner kalp hastalığı olanların olmayanlara göre 1,27 kat daha fazla risk taşıdığı
söylenebilmektedir (Tablo 4-11).
Tablo 4-11: Komorbid Koroner Kalp Hastalığı
Koroner Kalp Hastalığı
β
0,242
S.H.
0,105
p değeri
0,020*
HR
1,274
HR için %95 G.A.
Alt
Üst
1,038
1,564
Böbrek Yetmezliği;
Böbrek yetmezliği probleminin, küçük hücreli dışı akciğer kanseri sağkalımında
tek değişkenli dağılım açısından anlamlı bir etkisinin olmadığı görülmektedir (p>0,05)
(Tablo 4-12).
22
Tablo 4-12: Komorbid Böbrek Yetmezliği Problemi
Böbrek Yetmezliği
β
-0,297
S.H.
0,356
p değeri
0,404
HR
0,743
HR için %95 G.A.
Alt
Üst
0,370
1,492
Astım Hastalığı;
Astım hastalığının, küçük hücreli dışı akciğer kanseri sağkalımında tek
değişkenli dağılım açısından anlamlı bir etkisinin olmadığı görülmektedir (p>0,05)
(Tablo 4-13).
Tablo 4-13: Komorbid Astım Hastalığı
β
-0,243
Astım
S.H.
0,253
p değeri
0,337
HR
0,784
HR için %95 G.A.
Alt
Üst
0,477
1,288
İnterstisyel Akciğer Hastalığı;
İnterstisyel akciğer hastalığının, küçük hücreli dışı akciğer kanseri sağkalımında
tek değişkenli dağılım açısından ileri derecede anlamlı bir etkisinin olduğu
görülmektedir (p<0,01) ve İnterstisyel akciğer hastalığı olanların olmayanlara göre
12,29 kat daha fazla risk taşıdığı söylenebilmektedir (Tablo 4-14).
Tablo 4-14: Komorbid İnterstisyel Akciğer Hastalığı
İnterstisyel Akciğer
Hastalığı
β
S.H.
p değeri
HR
2,508
0,265
<0,001*
12,285
HR için %95 G.A.
Alt
Üst
7,308
20,652
Önceden Geçirdiği Başka Bir Kanser Türü;
Önceden başka bir kanser türü hastalığı geçirmiş olması durumu, küçük hücreli
dışı akciğer kanseri sağkalımında tek değişkenli dağılım açısından anlamlı bir etkisinin
23
olduğu görülmektedir (p<0,05) ve daha önce başka bir kanser türü geçirmiş olanların
geçirmemiş olanlara göre 1,62 kat daha fazla risk taşıdığı söylenebilmektedir (Tablo 415).
Tablo 4-15: Komorbid Önceden Geçirilmiş Başka Bir Kanser Hastalığı
Önceden Geçirilmiş
Kanser
β
S.H.
p değeri
HR
0,480
0,182
0,008*
1,615
HR için %95 G.A.
Alt
Üst
1,131
2,306
Komorbid ek hastalıkların tümü tek tek ele alınıp yapılan incelemenin yanı sıra
Cox analizi komorbid hastalıkların tümü, kombinasyon içerik hastalık sayısı ve özel
kombinasyonlar için de ayrıca değerlendirilmiştir;
Tüm komorbid hastalıklar birlikte ele alındığında;
Cox analizinde tüm komorbid ek hastalıklar ele alındığında bunlardan koroner
kalp hastalığı, interstisyel akciğer hastalığı ve daha önceden geçirdiği başka bir kanser
hastalığı değişkenleri anlamlı çıkmış olup bu komorbid hastalıklardan koroner kalp
hastalığı olanların olmayanlara göre 1,32 kat, interstisyel akciğer hastalığı olanların
olmayanlara göre 13,17 kat, daha önceden geçirdiği başka bir kanser hastalığı olanların
olmayanlara göre 1,68 kat risk taşıdığı gözlemlenmiştir (Tablo 4-16). Bu komorbid ek
hastalıkları yukarıdaki gibi tek tek ele aldığımız zaman da anlamlı etkileri olduğu
gözlenmiştir fakat risk kat sayıları, beraber ele alındığı zamana göre daha düşük
çıkmıştı, sırası ile 1,27; 12,29; 1,62 (Tablo 4-11, Tablo 4-14, Tablo 4-15). Ayrıca
beraber ele alınan durumda, tek tek ele alınan duruma göre anlamlılık sınırlarının daha
da düşmüş olduğu gözlemlenmektedir.
24
Tablo 4-16: Komorbid Hastalık Türlerinin Tümü
Diyabet
KOAH
Koroner Kalp Hastalığı
Böbrek Yetmezliği
Astım
İnterstisyel Akciğer Hastalığı
Önceden Geçirilmiş Kanser
β
0,117
0,099
0,277
-0,229
-0,333
2,578
0,518
S.H. p değeri
0,128
0,362
0,145
0,494
0,108 0,010*
0,357
0,522
0,260
0,201
0,266 <0,001*
0,183 0,005*
HR
1,124
1,105
1,320
0,796
0,717
13,168
1,679
HR için %95 G.A.
Alt
Üst
0,875
1,444
0,831
1,468
1,067
1,632
0,396
1,601
0,430
1,194
7,816 22,187
1,174
2,402
Gerçekten de komorbid hastalıklar tek tek ele alındığında yanlış yorumlamalara
yol açabilmektedir, çünkü bazı kişilerde bu hastalıkların farklı kombinasyonları
bulunmakta yani bazı olgularda komorbid hastalık hiç bulunmazken bazılarında 1,
bazılarında 2, bazılarında 3, bazılarında ise 4 (başka çalışmalarda üstü de olabilir)
komorbid ek hastalık bulunabilmektedir ve bu da tekil değerlendirmelerde bütün
etkinlik gücünün sanki sadece o hastalıktan kaynaklandığı yanlış izlenimini
doğurabilmektedir. Bu konuya daha açıklık getirebilmek için farklı hastalık
kombinasyonları incelenmiştir. Bu yaklaşımda değerlendirme iki yönden ele alınmıştır:
ilki hastalığın özelliğini önemsemeden sayısal olarak birlikte bulunan hastalık grupları
ikincisi ise özelliği ve adı belli hastalıkların oluşturdukları özgün kombinasyonlardır.
Anlaşılacağı üzere iki hastalıktan oluşan bir kombinasyon çok farklı hastalıkların ikili
kombinasyonu şeklinde karşımıza çıkarabilecektir ve içerik hastalık sayısı 2 olmasına
rağmen etkileri çok farklı olabilecektir.
Kombinasyon içerik hastalık sayısı olarak ele alındığında;
Bir olguda toplamda iki adet herhangi bir tür komorbid hastalık bulunması
küçük hücreli dışı akciğer kanseri sağkalımında anlamlı bir etkisinin olduğu
görülmektedir (p<0,05) ve hiç komorbid hastalığı bulunmayanlara göre 1,80 kat daha
fazla risk taşıdığı ve aynı şekilde bir olguda toplamda 4 adet herhangi bir tür komorbid
hastalık bulunması küçük hücreli dışı akciğer kanseri sağkalımında ileri derecede
anlamlı bir etkisinin olduğu görülmektedir (p<0,01) ve hiç komorbid hastalık
bulunmayanlara göre 9,94 kat daha fazla risk taşıdığı söylenebilmektedir (Tablo 4-17).
25
Tablo 4-17: Komorbid Hastalıkların Kombinasyon Sayısı
Komorbid Hastalık
1 Komorbid Hastalık
2 Komorbid Hastalık
3 Komorbid Hastalık
4 Komorbid Hastalık
n
688
252
32
12
4
β
S.H.
0,142
0,587
0,122
2,296
0,084
0,196
0,292
0,511
p değeri
<0,001
0,091
0,003*
0,675
<0,001*
HR
1,152
1,798
1,130
9,937
HR için %95 G.A.
Alt
Üst
0,978
1,225
0,637
3,653
1,357
2,640
2,005
27,032
Toplam komorbid hastalık sayılarına bakıldığında genel bir yaklaşımda
bulunmak mümkün olsa da bu kombinasyonların içeriğine yani tüm kombinasyonlar ele
alındığında;
Komorbid hastalıkların tüm kombinasyonları göz önüne alındığında, beklendiği
üzere kombinasyon sayıları arttıkça ya da komorbid ek hastalığın etki düzeyi arttıkça
anlamlılık durumu ve risk de artmaktadır.
Tablo 4-18'de de görüldüğü gibi "diyabet+interstiyel akciğer hastalığı" ve
"diyabet+daha önceden geçirdiği başka kanser türü" değişkenlerinin ikisi de birer ikili
kombinasyon olduğu halde risk katsayıları birbirinden çok farklıdır, daha önce
bahsettiğimiz toplam kombinasyon sayıları ile bu ifadeleri genelleştirmek bazı
komorbid hastalık türlerinin gücünü tam yansıtamamaktadır. Sadece ikili kombinasyon
olarak bakıldığında bu iki türün de hiç komorbid hastalık bulunmayanlara göre 1,80 kat
daha fazla risk taşıdığı söylenmişti (Tablo 4-17) fakat "diyabet+interstiyel akciğer
hastalığı" olanların olmayanlara göre ileri derecede anlamlı (p<0,01) ve 59,52 kat daha
fazla risk taşıdığı, "diyabet+daha önceden geçirdiği başka kanser türü" olanların ise
olmayanlara göre 3,76 kat daha fazla risk taşıdığı gözlemlenmiştir (Tablo 4-18). Daha
önce öngördüğümüz gibi içerdiği hastalık sayısı aynı olan tüm kombinasyonların benzeş
risk güçleri göstermeleri söz konusu olmamaktadır. Böylece şimdiden komorbid
hastalıkları, tipleri önemsenmeksizin sadece sayılarıyla belirlenen kombinasyonlarla
değerlendirmenin sakıncalı olacağı görülmektedir. Daha önceki toplam kombinasyon
analizinde 3 tane komorbid ek hastalık bulunma durumu anlamsız çıkmışken (Tablo 417) burada da " diyabet+koah+koroner kalp hastalığı" olan üçlü kombinasyonun anlamlı
çıkması ve bu şekildeki bir kombinasyonu komorbid durumunu taşıyan hastaların
taşımayanlara göre 2,31 kat daha fazla risk taşıdığının saptanması bir önceki
26
gözlemimizi vurgulamaktadır (Tablo 4-18). Tabloda tekil ve çeşitli kombinasyonlarıyla
değerlendirilen komorbid hastalıklarımızın durumu görülmektedir.
Tablo 4-18: Komorbid Hastalık Türlerinin Tüm Kombinasyonları
β
Komorbid Kombinleri
Diyabet
Koah
Koroner Kalp Hast.
Böbrek Yetmezliği
Astım
İnterstisyel Akciğer Hastalığı
Önceden Geçirilmiş Kanser
Diyabet+Koroner Kalp Hast.
Koah+Koroner Kalp Hast.
Diyabet+İnterstisyel Akciğer
Hast.
Diyabet+Önceden Geçirilmiş
Kanser
Koah+Önceden Geçirilmiş
Kanser
Diyabet+Koah+Koroner
Kalp Hast.
Diyabet+Koroner Kalp
Hast.+Astım
Diyabet+Koah+Koroner
Kalp Hast.+İnterstisyel Ak.
Hast.
-0,012
-0,125
0,264
-0,252
-0,009
2,380
0,241
0,138
0,377
S.H. p değeri
<0,001
0,164
0,942
0,194
0,519
0,123
0,033*
0,357
0,480
0,292
0,976
0,303 <0,001*
0,229
0,292
0,357
0,698
0,357
0,291
0,988
0,882
1,302
0,777
0,991
10,803
1,273
1,149
1,458
HR
HR için %95 G.A.
Alt
Üst
0,716
0,603
1,022
0,386
0,559
5,970
0,813
0,570
0,724
1,363
1,291
1,658
1,564
1,758
19,546
1,994
2,314
2,938
4,086
0,550
<0,001*
59,517
1,323
0,505
0,009*
3,755
1,396
10,103
0,843
0,504
0,094
2,323
0,866
6,233
0,838
0,357
0,019*
2,312
1,148
4,658
-0,594
0,503
0,237
0,552
0,206
1,479
2,412
0,512
<0,001*
11,158
4,093
30,420
20,262 174,823
Komorbid ek hastalıkların tüm kombinasyonlarının incelendiği çok değişkenli
analiz bize daha ayrıntılı daha net sonuçlar verdiği göz önünde bulundurularak yaş ve
cinsiyet değişkenleri de ele alındığında;
Olguların yaşlarının, küçük hücreli dışı akciğer kanseri sağkalımında komorbid
ek hastalıklar ile birlikte ele alındığında anlamlı bir etkisinin olduğu görülmektedir
(p<0,05) ve daha önce anlamlı çıkan kombinasyonların yine anlamlı olduğu
gözlemlenmiştir ve bazı kombinasyonların risk katsayılarındaki artış oldukça dikkat
çekicidir, örneğin “diyabet+interstiyel akciğer” komorbid hastalığı olanlar daha önceki
59,52 olan katsayısı yaş değişkeni de çözümlemeye eklendiğinde 70,55 olmuştur (Tablo
27
4-19). "Koah+daha önceden geçirdiği başka kanser türü" kombinasyonu ise anlamlılık
sınırına oldukça yaklaşmış olduğu gözlemlenmiştir.
Tablo 4-19: Komorbid Hastalık Türlerinin Tüm Kombinasyonları, Yaş ve Cinsiyet
β
Komorbid Kombinleri
Diyabet
Koah
Koroner Kalp Hast.
Böbrek Yetmezliği
Astım
İnterstisyel Akciğer Hastalığı
Önceden Geçirilmiş Kanser
Diyabet+Koroner Kalp Hast.
Koah+Koroner Kalp Hast.
Diyabet+İnterstisyel Akciğer
Hast.
Diyabet+Önceden Geçirilmiş
Kanser
Koah+Önceden Geçirilmiş
Kanser
Diyabet+Koah+Koroner Kalp
Hast.
Diyabet+Koroner Kalp
Hast.+Astım
Diyabet+Koah+Koroner Kalp
Hast.+İnterstisyel Ak. Hast.
Cinsiyet
Yaş
0,041
-0,011
0,314
-0,115
0,013
2,455
0,330
0,274
0,367
S.H. p değeri
<0,001
0,165
0,803
0,199
0,956
0,124
0,012*
0,361
0,749
0,293
0,963
0,303 <0,001*
0,231
0,152
0,360
0,447
0,358
0,304
1,042
0,989
1,369
0,891
1,014
11,649
1,392
1,315
1,444
HR
HR için %95 G.A.
Alt
Üst
0,754
0,670
1,073
0,440
0,571
6,432
0,886
0,649
0,716
1,440
1,460
1,746
1,807
1,800
21,099
2,187
2,665
2,910
4,256
0,553
<0,001*
70,551
1,506
0,518
0,004*
4,507
1,632
12,441
0,994
0,507
0,050
2,703
1,001
7,293
0,871
0,358
0,015*
2,390
1,185
4,819
-0,268
0,515
0,603
0,765
0,279
2,098
2,492
-0,179
-0,013
0,513
0,124
0,004
<0,001*
0,149
0,001*
12,084
0,836
0,987
4,423
0,655
0,979
33,014
1,066
0,994
23,861 208,605
Bu tablodan da anlaşılacağı üzere yaş ve cinsiyet gibi bazı temel “karıştırıcı”
etkenlerin komorbid hastalıkların doğasıyla bağlantıları çerçevesinde kombinasyonların
etkisini arttırma yönünde etki edebildikleri gözlenmiştir.
4.3. İndeksler
Daha öncede belirtildiği gibi literatürde öne çıkan dört farklı indeks
hesaplamasının veri setine uyarlanabilmesi için hastalara ait, bu hastalığın prognozunu
etkileyebileceği danışman uzmanlarca öngörülmüş olan komorbid hastalıklar (diyabet,
koah, koroner kalp hastalığı, böbrek yetmezliği, astım, interstisyel akciğer hastalığı,
önceden geçirdiği başka bir kanser türü) dışında kalan ve dört indekste yer alan hastalık
28
çeşitleri de hem hasta dosyalarından hem de hasta özgeçmiş formlarından alınan bilgiler
ile dikkatlice tanımlanmıştır. Veri setimizde komorbidite indekslerinin zorunlu olarak
kullandığı hastalık şiddeti bilgisi genellikle bulunmamaktadır. Olgularımızı komorbidite
indeksler çerçevesinde belli düzeyde de olsa değerlendirebilme olanağı sağlamak için
hastalık şiddetinin belirtilmediği tüm koşullarda bunlar için orta şiddette düzeyi ön
kabul olarak kullanılmıştır. Her indeks gerek daha önce yapılmış olan tanımlamalar
gerek formlarda yer alan açıklamalar gerekse de internetten erişilebilmiş olan indeks
hesaplamaları ile çözümlemeye katılmıştır.
4.3.1. Charlson Comorbidity Index (CCI)
19 farklı komorbid hastalığın bulunduğu bu indekste öncelikle her hastanın bu
indeksin yönergelerine göre aldığı puanlar toplanarak bir skor elde edildi. Ayrıca
hastaların yaşları da göz önüne alınarak her hastaya uygun yaş dekadındaki skor (0-5)
verildi ve bu iki skor toplanarak her hasta için Charlson komorbidite indeksi
oluşturuldu, bu indekse göre skoru minimum 0 olanlar %8 ile 19 kişi, skoru maksimum
10 olanlar %1 ile 3 kişi olarak bulunmuştur (Tablo 4-20).
Tablo 4-20: Charlson Comorbidity Index Frekans
CCI
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Toplam
Frekans
19
52
71
60
19
6
4
6
3
4
3
247
Yüzde
8%
21%
29%
24%
8%
2%
2%
2%
1%
2%
1%
100%
Charlson komorbidite indeksinin, küçük
hücreli
dışı
akciğer
kanseri
sağkalımında anlamlı bir etkisinin olmadığı görülmektedir (Cox Analizi, p>0,05) (Tablo
4-21).
29
Tablo 4-21: Charlson Comorbidity Index Çözümlemesi
β
-0,008
CCI
S.H.
0,019
p değeri
0,684
HR
0,992
HR için %95 G.A.
Alt
Üst
0,956
1,030
4.3.2. Kaplan-Feinstein Classification (KFC)
12 komorbid hastalıktan oluşan bu indeksin oluşturulması için her hastanın
komorbid hastalığının şiddetine göre 0 ile 3 arasında ordinal ölçekli olarak
derecelendirildi ve indeksin skorlama kuralları, toplam skor 0'dan 3'e kadar
derecelendirilecek şekilde; eğer birkaç hastalık mevcut ise en yüksek dereceli olan göz
önüne alınması gerektiği ve istisna bir durum olarak da eğer iki ya da daha fazla 2
derecesinde olan komorbid hastalık mevcut ise toplam skorun 3 olması gerektiği, esas
alınarak her hasta için KFC indeks değerleri elde edildi. Kategorik olan bu indekste 0
skorunu alan 75 kişi, 2 skorunu alan 89 kişi ve 3 skoruna alan 83 kişi olduğu
gözlemlenmiştir (Tablo 4-22).
Tablo 4-22: Kaplan-Feinstein Classification Frekans
KFC
0
2
3
Toplam
Frekans
75
89
83
247
Yüzde
30%
36%
34%
100%
Kaplan-Feinstein İndeksinin, küçük hücreli dışı akciğer kanseri sağkalımında
anlamlı bir etkisinin olmadığı görülmektedir (Cox Analizi, p>0,05) (Tablo 4-23).
Tablo 4-23: Kaplan-Feinstein Classification Çözümlemesi
KFC
β
-0,047
S.H.
0,029
p değeri
0,101
HR
0,954
HR için %95 G.A.
Alt
Üst
0,902
1,009
30
4.3.3. Index of Co-Existent Disease (ICED)
Fiziksel ve fonksiyonel yetersizlik olarak 2 ana başlık altında irdelenen bu
indekste fiziksel komorbid hastalıklar olarak 14 farklı hastalık listelenerek her hasta için
hastanın sahip olduğu fiziksel komorbid hastalıklardan en yüksek derecelisi ile
fonksiyonel yetersizlik skorlarından da en yüksek derecelisi birleştirilip hasta için ICED
skorlama kuralına göre her hasta için 0 ile 3 arasında bir ICED indeksi elde edilir. Bu
indeks hesaplamasına göre veri setinde ICED skoru 0 olanların %35, 1 olanların %36 ve
2 olanların %29 oranında olduğu görülmüştür (Tablo 4-24).
Tablo 4-24: Index of Co- Existent Disease Frekans
ICED
0
1
2
Toplam
Frekans
86
89
72
247
Yüzde
35%
36%
29%
100%
Index of Co-Existent Disease' in küçük hücreli dışı akciğer kanseri sağkalımında
anlamlı bir etkisinin olmadığı görülmektedir (Cox Analizi, p>0,05) (Tablo 4-25).
Tablo 4-25: Index of Co- Existent Disease Çözümlemesi
ICED
β
-0,049
S.H.
0,045
p değeri
0,273
HR
0,952
HR için %95 G.A.
Alt
Üst
0,872
1,040
4.3.4. Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics (CIRS-G)
Öncelikle organ sistemlerini temel alınarak daha sonra ise yaş değişkeninin
önemli bir faktör olması göz önünde bulundurularak geliştirilmiş olan CIRS-G
indeksinin oluşturulması için hastanın 14 farklı komorbid hastalıklardan hangilerinin
bulunduğu ve bulunan hastalığın şiddetine göre de 0 ile 4 arasında ordinal ölçekli olarak
puanlandırılarak her hasta için toplam indeks skoru oluşturuldu. Bu indekse göre veri
setinde 0 puan alanların 57 kişi, 2 puan alanların 94 kişi, 4 puan alanların 57 kişi, 6
31
puan alanların 29 kişi, 8 ve üzeri puan alanlar 10 kişi olduğu gözlemlenmiştir (Tablo 426).
Tablo 4-26: Cumulative Illness Rating Scale-Geriatrics Frekans
CIRS_G
0
2
4
6
8
10
12
18
Toplam
Frekans
57
94
57
29
7
1
1
1
247
Yüzde
23%
38%
23%
12%
3%
0%
0%
0%
100%
Cumulative Illness Rating skalasının, küçük hücreli dışı akciğer kanseri
sağkalımında anlamlı bir etkisinin olmadığı görülmektedir (Cox Analizi, p>0,05) (Tablo
4-27).
Tablo 4-27: Cumulative Illness Rating Scale-Geriatric Çözümlemesi
CIRS_G
β
-0,009
S.H.
0,016
p değeri
0,567
HR
0,991
HR için %95 G.A.
Alt
Üst
0,961
1,022
Çözümleme sonuçlarından da görüldüğü gibi 4 tip standart komorbidite
indeksinin hiç birinde bizim genişletişmiş örneklemimiz de bile anlamlı bir
açıklayıcılık, bir bilgisel katkı gözlenmemiş durumdadır.
32
5. TARTIŞMA
Belli bir tipik sonucu etkileyen ögelerin değerlendirilmesinde sadece tek bir
nedensel etkenle sonucun değişimi üzerinde değerlendirme yapmak son derece yetersiz
ve yanıltıcı sonuçlar verebilmektedir (24, 28). Bu çerçevede çok değişkenli
değerlendirmeler araştırmanın özelliğine uygun çeşitli yöntemlerle kullanılarak
gereğinde bazı karıştırıcı değişkenlerin etkilerinin ortadan kaldırılması veya bazen de
birden çok etken değişkenin, kendisi dışındaki diğerleri ile olan ara etkileşim rolünden
arındırılmış gerçek gücünü ortaya koyma açısından kullanılmaktadırlar (11, 22, 19) .
Belli tip bir prognozun sonuçsal sonlanım-noktası olarak ele alındığı izleme
özellikli çalışmalarda, böylesi ikincil etkenlerin varlığı her zaman ortaya çıkar. Bir konu
hastalıkta, diğer komorbiditelerin prognostik sonuca etkilerini doğru saptamak da bu
yöndeki en büyük sorunlardan biridir (1, 15, 20). Gerçekten de prognostik sonuç konu
hastalık dışındaki bazı temel ve kaçınılmaz ikincil-karıştırıcı etkenlerden (yaş, cinsiyet
gibi) etkilendiği gibi, olgunun taşıdığı diğer komorbiditelerden de etkilenir. Bunların
gerçek tekil etkilerini ve gereğinde özel birlikteliklerinin (kombinasyon) sinerjik veya
indirgeyici rollerini saptayabilmek, ana hastalığın tedavisinde de yaşamsal rol oynar.
Gerçekten de özellikle izleme araştırmaları bu yönde çeşitli yaklaşımlarla (çift
değişkenli, çok değişkenli (ÇoD) , adımsal ÇoD, geriye yönelik ÇoD, ileri yönelik ÇoD
vs) ayrıntıları ortaya koyma çabası içindedirler (17, 18, 21).
Amaç prognozun ortaya çıkma olasılığını, zamansal özellikleri ile ortaya
koymanın ötesinde etkin olduğu düşünülen komorbid hastalıkların gerçek özelliklerini
vurgulamaksa yaklaşım farklı olacaktır ve tezimizde buna uygun değerlendirmeler
yürütülmüştür.
Komorbid
hastalıkları
tek
olarak
taşıyanların
-
başka
hastalıklarla
kombinasyonları da olmayan - ve tek veya kombine taşıyanların, çift değişkenli olarak
değerlendirilmesinin sonuçlarını irdelediğimizde:
33
Tablo 5-1: Komorbid Hastalıkların Çift (tekil) ve Çift Değişkenli (tekil+kombine)
Çözümlemesi
Çift değişkenli
Tekil komorbidite
HR
p
0,983
0,917
0,457
0,866
1,300
0,034*
0,768
0,459
0,992
0,977
10,827
<0.001*
1,326
0,218
Diyabet
Koah
KKH
Böbrek yetmezliği
Astım
İnterstisyel Akc. Hast.
Diğer kanser
Çift değişkenli
Tekil ve/veya kombine
HR
p
1,151
0,255
1,155
0,317
1,274
0,020*
0,743
0,404
0,784
0,337
12,285
<0,001*
1,615
0,008*
anlaşıldığı üzere tekil veya kombinasyonlu etkiler farklı olarak ortaya çıkmaktadır ve de
sonuca anlamlı etkisi olduğu bulunanlar anlamlılık ve güçlerini arttırmalarının yanı sıra
anlamsız bir öge de ( diğer kanser) anlamlı duruma gelmiştir (Tablo 5-1).
Hastalıkların
tekil
değerlendirmelerinin
yanı
sıra
hep
birlikte
değerlendirildiklerinde elde edilen – konu edinilen tüm komorbid hastalıklar – sonuçlar
Tablo 5-2’de tablolanmaktadır.
Hastalıklara ait çift ve çok değişkenli sonuçlar değerlendirmenin rahat
irdelenmesi için birlikte sunulmaktadır:
Tablo 5-2: Komorbid Hastalıkların Çift (Tekil+Kombine) ve Çok Değişkenli Çözümlemesi
Diyabet
Koah
KKH
Böbrek yetmezliği
Astım
İnterstisyel Akc. Hast.
Diğer kanser
Çift değişkenli
HR
p
1,151
0,255
1,155
0,317
1,274
0,020*
0,743
0,404
0,784
0,337
12,285 <0,001*
1,615
0,008*
Çok değişkenli
HR
p
1,124
0,362
1,105
0,494
1,320
0,010*
0,796
0,522
0,717
0,201
13,168 <0,001*
1,679
0,005*
Görüleceği üzere genel olarak çift değişkenli değerlendirmede etkisiz gözüken
başlıkların anlamsızlıklarını sürdürdükleri hatta astım dışında “p” değerlerinin daha da
bozulduğu ve – anlamsız da olsa – etkilerinin düştüğü saptanmıştır. Buna karşılık çift
değişkenli değerlendirmede anlamlı olarak etkili bulunan başlıklar çok değişkenli
34
değerlendirmede de anlamlılıklarını daha da ileri götürerek sürdürmüşler ve etki
güçlerini de arttırmışlardır.
Bu son iki değerlendirme bazı hastalıkların gücünün diğerleri tarafından
gizlenebildiği veya artırılabildiğini ortaya koymaktadır.
Bu durumun altyapısında hastalıkların kombinasyon yaptığı diğer hastalık tipleri
ve sayıları da bulunabilir, gerçekten de bu yönde sorgulandığında Tablo 5-3’deki gibi
bir tablo ortaya çıkmaktadır.
Tablo 5-3: Kombinasyon Komorbid Tipleri Olgu Sayısı
2 li kombinasyonlar
Diyabet+Koroner Kalp Hast.
n
12
Koah+Koroner Kalp Hast.
8
Diyabet+İnterstisyel Akciğer Hast.
4
Diyabet+Önceden Geçirilmiş Kanser
4
Koah+Önceden Geçirilmiş Kanser
4
3 lü kombinasyonlar
Diyabet+Koah+Koroner Kalp Hast.
8
Diyabet+Koroner Kalp Hast.+Astım
4
4 lü kombinasyonlar
Diyabet+Koah+Koroner Kalp Hast.+İnterstisyel Akc. Hast.
4
Anlaşılacağı üzere diabet komorbid olarak en fazla gözlemlenen hastalıktır ve
tüm diğer hastalıklarla kombine olarak gözlenmiştir.
Komorbid hastalıkların kombinasyon şeklinde gözlendiği olgularda, diyabet ile
birlikte aynı zamanda kkh olan 12, interstisyel akciğer hastalığı olan 4, daha önceden
kanser hastası olan 4 kişi olmakla birlikte diyabet ile birlikte aynı zamanda hem koah
hem de kkh bulunan 8 kişi, hem kkh hem de astım hastalığı bulunan 4 kişi vardır. Hem
diyabet hem koah hem kkh hem de interstisyel akciğer hastalığı olan 4 kişi vardır.
Ayrıca hem koah hem de kkh olan 8, hem koah hem de daha önceden kanser hastası
olan 4 kişi vardır (Tablo5-3).
35
Bu yöndeki belirsizliği de gidermek için tüm hastalıklar tekil ve tüm
kombinasyon tipleri ile ele alınarak değerlendirildiğinde sonuçların şu yönde
farklılaştığı ortaya çıkmaktadır:
Tablo 5-4: Komorbid Hastalıkların Tekil Çok Değişkenli ve Kombinasyon Komorbid
Çözümlemesi
Diyabet
Koah
KKH
Böbrek yetmezliği
Astım
İnterstisyel Akc. Hast.
Diğer kanser
Çok değişkenli
HR
p
1,124
0,362
1,105
0,494
1,320
0,010*
0,796
0,522
0,717
0,201
13,168 <0,001*
1,679
0,005*
Kombinasyonlarla
HR
p
0,988
0,942
0,882
0,519
1,302
0,033*
0,777
0,480
0,991
0,976
10,803 <0,001*
1,273
0,292
Görüleceği üzere temel çok değişkenli değerlendirmede etkisiz gözüken
başlıkların anlamsızlıklarını arttırdıkları ve nerede ise hiçbir etki taşımadıkları buna
karşılık çok değişkenli değerlendirmede anlamlı olarak etkili bulunan başlıkların
kombinasyonlu çok değişkenli değerlendirmede genelde güçlerinin düştüğü hatta
“geçirilmiş diğer kanser” başlığının anlamını yitirdiği görülmüştür (Tablo 5-4).
Bu aşamada kombinasyonların sayısallık ve içeriklerinin önemi ortaya
çıkmaktadır; gerçekten de 8 toplam kombinasyondan bazı özgün kombinasyonların son
derece güçlü ve anlamlı etkileri olduğu saptanmaktadır:
Tablo 5-5: Kombinasyon Komorbidite Çözümlemesi
Diyabet+İnt.Akc.
Diyabet+Diğer kanser
Diyabet+koah+KKH
Diyabet+koah+KKH+İnt.Akc.
HR
59,517
3,755
2,312
11,158
p
<0,001*
0,009*
0,019*
<0,001*
Buradaki kombinasyonların bazılarının tüm diğer seçeneklerden güçlü olduğu
dikkat çekicidir (Tablo 5-5).
Hemen her araştırmada var olan ve genellikle sonuçları veya komorbid
özelliklerin var oluşunu etkileyebilen bazı temel karıştırıcı etkenlerin de sonuç güç ve
36
anlamlılıklara etkisi vardır. Son olarak ele aldığımız tekil ve kombinasyonlu
değerlendirmemize yaş ve cinsiyeti de eklediğimiz de elde edilen sonuçlardaki
değişimler Tablo 5-6’da tablolanmaktadır:
Tablo 5-6: Kombinasyon Komorbiditeye Yaş ve Cinsiyet Etkisi
Diyabet
Koah
KKH
Böbrek yetmezliği
Astım
İnterstisyel Akc. Hast
Diğer kanser
Kombinasyonlarla Yaş ve Cinsiyet eki
HR
p
HR
p
0,988
0,942
1,042
0,803
0,882
0,519
0,989
0,956
*
1,302
0,033
1,369
0,012*
0,777
0,480
0,891
0,749
0,991
0,976
1,014
0,963
10,803
1,273
<0,001*
0,292
11,649
1,392
<0,001*
0,152
Görüldüğü gibi önce anlamsız gözüken başlıkların aynı kaldıkları ve
anlamsızlıklarını arttırdıkları ve nerede ise hiçbir etki taşımadıkları buna karşılık
anlamlı olarak etkili bulunan başlıkların bu yeni değerlendirmede yaş ve cinsiyet
etkisinin giderilmesi ile daha da anlamlı ve güçlü duruma geldikleri görülmektedir
(Tablo 5-6).
Diğer bir önemli sonuç da içerik komorbidite sayıları aynı olmasına karşın
güçleri ve anlamlılıkları çok farklı olan sonuçların ortaya çıkmasıdır (Tablo 5-7):
Tablo 5-7: İçerik Komorbidite Sayılarına Göre Kombinasyonların Çözümlemesi
2 li kombinasyonlar
Diyabet+Koroner Kalp Hast.
Koah+Koroner Kalp Hast.
Diyabet+İnterstisyel Akciğer Hast.
Diyabet+Önceden Geçirilmiş Kanser
Koah+Önceden Geçirilmiş Kanser
3 lü kombinasyonlar
Diyabet+Koah+Koroner Kalp Hast.
Diyabet+Koroner Kalp Hast.+Astım
HR
p
1,149
1,458
59,517
3,755
2,323
0,698
0,291
<0,001*
0,009*
0,094
2,312
0,552
0,019*
0,237
Bundan anlaşılacağı üzere komorbidite değerlendirmelerinde sadece kabaca
içerikteki hastalık sayısının kullanılması son derece yanlış ve yanıltıcı olmaktadır.
37
Değerlendirmenin bir diğer yönü de literatürde kullanılan bazı indekslerin kendi
araştırmamıza uygulanması ile ortaya çıkan sonuçlardır. İncelenen 4 tip indeksin
sonuçlarının ayrı ayrı değerlendirilmesindeki sonuçlar tablolandığında:
Tablo 5-8: Komorbidite İndekslerin Çözümlemesi
CCI
KFC
ICED
CIRS-G
HR
0,992
0,954
0,952
0,991
p
0,684
0,101
0,273
0,567
Literatürde önemli olarak öne çıkan bu indekslerin hiç birinin araştırmamız veri
setinde anlamlı çıkmaması söz konusu indekslerin hastalık liste içeriklerinin konumuz
hastalık türü ile ilgisini tam yansıtmadığını göstermektedir (Tablo 5-8). Bu noktada
indeks içeriklerinin komorbidite listeleri olarak her koşula ve konu hastalığa uygun
olmayabileceği de ortaya çıkmaktadır.
Temelde özgün komorbid indekslerin oluşturulması hem kullanımı daha kolay
komorbid algoritmaları oluşturmak hem de değerlendirme açısından daha güvenilir
sonuçlar vermesi bakımından öngörülmüştür (9). Ancak KFC, CIRS ve ICED
indekslerinde tüm hastalıklar sadece ağırlıklandırarak, kombinasyon durumlarında
hastalığın türüne ve kombinasyon durumuna bakılmadan aynı skor verilmektedir, bunun
da açık bir yanlış yaklaşım olduğu bizim sonuçlarımız örneğinde de ortaya çıkmıştır.
Çalışmamızda örneğin "Diyabet ve İnterstisyel Akciğer Hastalığı" komorbid hastalığa
sahip kişilerin sahip olmayan kişilere göre yaklaşık 60 kat ve "Diyabet ve Önceden
Geçirilmiş Kanser" komorbid hastalığa sahip kişilerin ise sahip olmayan kişilere göre
yaklaşık sadece 4 kat daha riskli olduğu saptanmış ve bu iki farklı komorbid hastalığı
taşıyan hastalara aynı skorun verilmesinin ne kadar etki gücü ve kestirim yanlışı
yapabildiği gözlenmiştir. Ayrıca Charlson indeksi, maddeleri üretme ve indirgemede
istatistiksel yöntem ile tasarlanmış, CIRS, KFC ve ICED indekslerinin ise sadece klinik
deneyimlerden esinlenerek yazarlar tarafından oluşturulmuş olması (6) ve literatürde
tüm komorbid indekslerden daha geçerli ve güvenilir olduğu savunulan Charlson
indeksinin (5) ise literatür taramasından anlaşıldığı gibi sürekli yeni uyarlamalara ve
38
modellemelere sahip olması (4, 9, 10, 12) ele alınabilecek tüm ana hastalıklar için genel
geçer bir indeks olarak çok da uygun olmadığı görülmüştür.
Tüm bu değerlendirmelerden ortaya çıkan sonuçları belirlersek:
-
Komorbiditelerin gerçek etkilerini ortaya çıkarmak için hem çift değişkenli hem
de çok değişkenli değerlendirmeler gerçekleştirip aradaki farklılaşmalardan ayrıntıları
ortaya koymak gerekmektedir.
-
Komorbiditeler sadece tekil olarak değil, diğer başlıklarla kombinasyonları ile
ele alınmalıdır.
-
Komorbiditeler, var olanların toplam tip sayısı ile ele alınmamalıdır, aynı sayıda
ama farklı komorbidite kombinasyonları çok farklı güçlere ve anlamlılıklara sahip
olabilmektedir. Bu yönde yaklaşım gösteren indeksler de güvenilir gözükmez.
Belirtilen temel yaklaşımlarla gerçekleştirilecek değerlendirmeler uygun ve
güvenilir sonuçların eldesi için zorunlu basamaklar olarak görülmektedir. İndekslerle
ilgili irdelemelerden gözlemlediğimiz sonuçlara gelince:
-
Tüm konu hastalıklar için uygun olabilecek, geniş bir komorbid hastalık listesi
içeren bir indeks söz konusu değildir, farklı konu hastalıkların prognozunu
etkileyebilecek farklı komorbiditeler bulunmaktadır ve bu çerçevede farklı indekslere
gereksinim vardır. Bir hastalık için önem taşıyan başlıklar bir indeks içeriğinde
bulunmayabilmektedir ve dolayısı ile bu indeksin kullanımı uygun ve güvenilir bir
kestirim oluşturamamaktadır.
-
Listede belirtilmiş hastalıklardan taşıyanların sayısı ile biçimlendirilen indeksler
derece güvenilmez gözükmekte ve gerekli ayrıntıları belirleyememektedir. Sonuçta
bunlara dayalı gerçekleştirilecek kestirimler de yanlış olacaktır.
-
Sadece başlıkların varlığına göre belirlenen ve her hastalığı eş etki gücünde
varsayan indeksler yanıltıcı olabilmektedir. Hastalıkların sadece kendi aralarındaki
"ağırlıkları" değil gereğinde aynı hastalığın tablosunun "ağırlığı" da indekste uygun
olarak yansıyabilmelidir.
-
Bu çerçevede, önem taşıyan bazı konu hastalıklar için, klinisyenlerin yol
göstermesi ile ve komorbidite tablolarının ağırlıkları da göz önünde bulundurularak
yapılandırılacak komorbidite indekslerinin, prognozların kestirimi ve bu yönde tedavi
biçimlendirilmesi açısından çok büyük önem taşıdığı ortaya çıkmaktadır.
Belirtilen yaklaşımlarla oluşturulacak indeksler uygun ve güvenilir sonuçların
eldesi için zorunlu görülmektedir.
39
Sonuç olarak, komorbiditelerin izleme araştırmalarında ele alınmasının zorunlu
olduğu ancak doğru değerlendirmelerle ele alındıklarında güvenilir sonuçlar
verebilecekleri anlaşılmaktadır. Klinisyenlerin bu özelliğin önemi çerçevesinde kendi
konu hastalıkları ile ilgili komorbid hastalık listeleri belirlemeleri ve komorbid
tabloların ağırlıklarını da göz önünde bulundurdukları indeksler oluşturacak araştırma
gerçekleştirmeleri bu alanın gelişmesi için önem taşımaktadır.
40
KAYNAKLAR
1. Bradburn MJ., Clark TG., Altman DG. Survival Analysis Part II: Multivariate
Data Analysis-an Introduction to Concepts and Methods. Brit J Cancer. 2003;
89:431-436.
2. Charlson ME, Pompei P, Ales K.L., Mackensie C.R. A New Method of
Classifying Prognostic Comorbidity in Longitudinal Studies: Development and
Validation. J Chron Dis. 1987; 40: 373-383.
3. Extermann M. Measuring Comorbidity in Older Cancer Patients. Eur J Cancer.
2000; 36: 453-471.
4. Goldstein L.B., Samsa G.P., Matchar D.B., Horner R.D. Charlson Index
Comorbidity Adjustment for Ischemic Stroke Outcome Studies. American
Stroke Association, 2004; 35: 1941-1945.
5. Groot V., Beckerman H., Lankhorst G.J., Bouter L.M. How to Measure
Comorbidity: a Critical Review of Avaliable Methods. J Clin Epidemiol. 2003;
56: 221-229.
6. Hall S.F. A User's Guide to Selection a Comorbidity İndex for Clinical
Research. J Clin Epidemiol. 2006; 59: 849-855.
7. Imamura K., McKinnon M., Middleton R., Black N. Reliability of a
Comorbidity Measure: The Index of CoExistent Disease (ICED). J Clin
Epidemiol. 1997; 50/9: 1011-1016.
8. Kaplan M.H., Feinstein A.R. The Importance of Classifying Initial Comorbidity
in Evaluating the Outcome of Diabetes Mellitus. J Chron Dis. 1974; 27: 387404.
9. Klabunde C.N., Legler J.M., Warren J.L., Baldwin L.M., Schrag D. A Refined
Comorbidity Measurement Algorithm for Claims-Based Studies of Breast,
Prostate, Colorectal and Lung Cancer Patients. Ann Epidemol. 2007; 17/8: 584590.
10. Klabunde C.N., Potosky A.L., Legler J.M., Warren J.L. Development of a
Comorbidity Index Using Physician Claims Data. J Clin Epidemiol. 2000;
53:1258-1267.
41
11. Lo SK, Li IT., Tsou TS., See L., Non-significant in Univariate but Significant in
Multivariate Analysis: A Discussion With Examples. Changgeng Yi Xue Za
Zhi. 1995; 18(2): 95-101.
12. Martins M., Blais R. Evaluation of Comorbidity Indices for Inpatient Mortality
Prediction Models. J Clin Epidemiol. 2006; 59: 665-559.
13. Matos A.C.C., Sardenberg C., Carvalho C.O.M., Rangel E.B., Andreolr M.C.C.,
Oliveira M. et al. Index of Coexisting Disease and Old Age as Predictors of
Survival in Hemodialysis Patiensts. Einstein, 2007; 5/3: 239-245.
14. Sin D.D., Anthonisen N.R., Sorano J.B., Agusti A.G. Mortality in COPD: Role
of comorbidities (Review). Eur Respir J. 2006; 28: 1245-1257.
15. Wang P.S., Walker A., Tsuang M., Orav E.J., Levin R., Avorn J. Strategies for
Improving Comorbidity Measures Based on Medicare and Medicaid Claims
Data. J Clin Epidemiol. 2000; 53: 571-578.
16. Akdeniz F. Aktüerya Matematiği ve Yaşam Analizi. Adana: Adana Nobel
Kitabevi; 2014.
17. Hand DJ, Taylor CC. Multivariate Analysis of Variance and Repeated
Measures. London: Chapman&Hall; 1987.
18. Kachigan SK. Multivariate Statistical Analysis. Radius Press; 1991.
19. Kachigan SK. Statistical Analysis: An Interdisciplinary Introduction to
Univariate&Multivariate Methods. Radius Press; 1986.
20. Miller R. G. Survival Analysis. New York: John Wiley and Sons Inc.; 1998.
21. Motulsky H. Intuitive Biostatistics. Oxford: Oxford University Press Inc; 1995.
22. Şenocak M.Ş. Biyoistatistik ve Araştırma Yöntembilimi. İstanbul: İstanbul Tıp
Kitabevi; 2014.
23. Şenocak M.Ş. Özel Biyoistatistik: Epidemiyolojide Sayısal Çözümleme. İstanbul:
Çağlayan Kitabevi; 1992.
24. ACAR
T.
Çok
Değişkenli
İstatistiklerin
Araştırmalarda
Kullanımı.
www.parantezegitim.net/Bilgi_Bank/cok_degiskenli.pdf
25. Er E. Banka Başarısızlıklarının Sağkalım Analiziyle Açıklanması: Türkiye
Örneği
(1989-2008),
Ankara
Üniversitesi,
acikarsiv.ankara.edu.tr/browse/5884/emrah_er_tez.pdf
Açık
Arşiv.
2010,
42
26. Erar A. Regresyon Çözümlemesi Ders Notları. Mimar Sinan Güzel Sanatlar
Üniversitesi, İstatistik ABD. 2007.
27. http://eforms.moffitt.org/cirsgScore.aspx
28. http://www.polarismr.com/Portals/58820/newsletters/research_process/MRP_12
05_Statistics.htm
29. http://www.riskonomi.com/wp/?p=1078
30. NCSS Help Tools
31. SPSS Help Tools
43
FORMLAR
A1. Cumulative Illness Rating Scale (CIRS)
Scoring Sheet
CUMULATIVE ILLNESS RATING SCALE FOR GERIATRICS (CIRS-G)
Miller, Paradis and Reynolds 1991
PATIENT
_ AGE
RATER
DATE
RATING STRATEGY
0- No problem
1- Current mild problem or past significant problem
2- Moderate disability or morbidity/requires ``first line'' therapy
3- Severe/constant significant disability/``uncontrollable'' chronic problems
4- Extremely severe/immediate treatment required/end organ failure/severe impairment in
function
SCORE
HEART............................................................................................_________
VASCULAR…..................................................................................._________
HAEMATOPOIETIC ........................................................................._________
RESPIRATORY ................................................................................_________
EYES, EARS, NOSE, THROAT AND LARYNX ....................................._________
UPPER GI ......................................................................................._________
LOWER GI ......................................................................................_________
LIVER ............................................................................................._________
RENAL ..........................................................................................._________
GENITOURINARY ..........................................................................._________
MUSCULOSKELETAL/INTEGUMENT ..............................................._________
NEUROLOGICAL ............................................................................._________
ENDOCRINE/METABOLIC AND BREAST ........................................._________
PSYCHIATRIC ILLNESS ...................................................................._________
TOTAL NUMBER OF CATEGORIES ENDORSED ..............................._________
TOTAL SCORE ................................................................................_________
Severity index: (total score/total number of categories endorsed) ..........._________
Number of categories at level 3 severity ......................................_________
Number of categories at level 4 severity ......................................_________
44
A2. Cumulative Illness Rating Scale (CIRS)
Skorlama Tablosu
GERİATRİ İÇİN CUMULATIVE ILLNESS RATING SCALE (CIRS-G)
Miller, Paradis and Reynolds 1991
Hasta
_ Yaş
Değerlendirici Tarih
DERECELENDİRME STRATEJİSİ
0- Problem yok
1- Şu anki hafif problem ya da eski önemli problem
2- Orta derecede engellilik ya da morbidite/başlangıçta terapi gerektiren
3- Şiddetli/Devamlı önemli engellilik/Kontrol edilemez kronik problem
4- Çok şiddetli/Acil tedavi gerektiren/Hedef oran hasarı/Fonksiyonlarda şiddetli bozulma
Skor
Kalp .……..……………………………………………………….………………….………
Vasküler ....…………………………………………………………………….……….…
Hematopoetik …...…………………………………………………………….……….
Solunum …..…………..………………………………………………………….….……
Gözler, kulaklar, burun, boğaz ve larinks.…………………………………..
Üst Gastrointestinal ……………………………………………………………….…
Alt Gastrointestinal .…………………………………………………………………..
Karaciğer ……………………………………………………………………….………..…
Renal .....…………………………………………………………………….……………...
Genitoüriner …………………………………………………………………….………..
Musküloskeletal/Deri …..…………………………………………………………….
Nörolojik ………………………………………………………………………….…………
Endokrin/Metabolik ve Meme ....……………………………………………...
Psikiyatrik Hastalıklar ………………………………………………………….……..
UYGUN KATEGORİLERİN TOPLAM SAYISI ..…………………………………
TOPLAM SKOR .…………………………………………………………………………..
Şiddet İndeksi (Toplam Skor/Uygun Kategorilerin Toplam Sayısı)……...…………………………
3 şiddet seviyesindeki kategori sayısı .………...…............…………………………………..….
4 şiddet seviyesindeki kategori sayısı…….…………………………….............………….……..
45
B1. Kaplan-Feinstein Classification (KFC)
KAPLAN-FEINSTEIN SCALE
Cogent Co-morbid Ailment
Hypertension
Cardiac
Cerebral or psychic
Respiratory
Renal
Hepatic
Gastro-intestinal
Peripheral vascular
Malignancy
Locomotor impairment (regardless of cause)
Alcoholism
Miscellaneous
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Score
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
Total Score:
Scoring Rules
The total score ranks from 0 to 3.
If several ailments are present, the ailment with the highest rank defines the score.
Exception: if two or more grade 2 ailment are present, the total score is 3.
46
B2. Kaplan-Feinstein Classification (KFC)
KAPLAN-FEINSTEIN SKALASI
Komorbid Hastalıklar
Hipertansiyon
Kardiak
Serebral ya da ruhsal
Solunum
Renal
Hepatik
Gastro-intestinal
Periferal Vasküler
Malignite
Lokomotor yetmezlik (sebebe bakılmaksızın)
Alkolizm
Diğer
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Skor
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
Toplam Skor:
Skorlama Kuralları
Toplam skor 0'dan 3'e kadar derecelendirilir.
Eğer birkaç hastalık mevcut ise hastalıklardan en yüksek derecelisi skor olarak
tanımlanır.
İstisna: eğer 2 ya da daha fazla 2 derecesinde hastalık var ise toplam skor 3'dür.
47
C1. Charlson Comorbidity Index (CCI)
CHARLSON COMORBIDITY INDEX
Comorbidity Present
Myocardial infarct
Congestive heart failure
Peripheral vascular disease
Cerebrovascular disease (except hemiplegia)
Dementia
Chronic pulmonary disease
Connective tissue disease
Ulcer disease
Mild liver disease
Diabetes (without complications)
Diabetes with end organ damage
Hemiplegia
Moderate or severe renal disease
2nd Solid tumor (non metastatic)
Leukaemia
Lymphoma, Multiple myeloma
Moderate or severe liver disease
2nd Metastatic solid tumor
AIDS
Points
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
3
6
6
Comments:
Total points:
Optional extension
Age Present Score
50-59
60-69
70-79
80-89
90-99
Total combined score (comorbidity+age):
Score
1
2
3
4
5
48
C2. Charlson Comorbidity Index (CCI)
CHARLSON KOMORBİDİTE İNDEKSİ
Komorbidite
Miyokard Enfarktüsü
Konjestif Kalp Yetmezliği
Periferal Damar Hastalıkları
Serebrovasküler Hastalık (hemipleji hariç)
Demans
Kronik Pulmoner Hastalık
Bağ doku Hastalıkları
Ülser Hastalığı
Hafif Karaciğer Hastalığı
Diyabet (komplikasyonsuz)
Diyabet hedef organ hasarı ile
Hemipleji
Orta ya da İleri Renal Hastalık
2. Solid Tümör (metastatik olmayan)
Lösemi
Lenfoma, Multipl Miyelom
Orta ya da İleri Karaciğer Hastalığı
2. Metastatik Solid Tümör
AIDS
Puan
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
3
6
6
Yorumlar
Toplam Puan:
Ek Seçenek
Yaş
50-59
60-69
70-79
80-89
90-99
Toplam Birleşik Skor (Komorbidite+Yaş):
Skor
1
2
3
4
5
49
D1. Index of Co-Existent Disease (ICED)
DIAGNOSIS
IDS
Organic heart disease
Ischaemic heart disease
Primary arrhythmias & conduction problems
Congestive heart failure
Hypertension
Cerebral vascular accident
Peripheral vascular disease
Diabetes mellitus
Respiratory problems
Malignancies
Hepatobiliary disease
Renal disease
Arthritis
Gastro-intestinal disease
CIRCULATION
0
1
2
MENTAL STATUS
0
1
2
FEEDING
0
1
2
VISION
0
1
2
GROUPING SYSTEM
Peak Intensity of
Coexistent Disease(s)
0
0
1
2
1
2
3+
any (0-4)
PHYSICAL IMPAIRMENT
RESPIRATION
0
1
2
URINARY
0
1
2
AMBULATION
0
1
2
HEARING
0
1
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
NEUROLOGICAL
0
1
2
FECAL
0
1
2
TRANSFER
0
1
2
SPEECH
0
1
2
Peak Intensity of Physical
Impairment
ICED Levels
0
1
0
0
1
1
any (0-2)
2
0
0
1
1
2
2
3
3
Total score:
50
D2. Index of Co-Existent Disease (ICED)
TANI
Organik Kalp Hastalığı
İskemik Kalp Hastalığı
Primer Aritmiler ve İletim Problemleri
Konjestif Kalp Yetmezliği
Hipertansiyon
Serebrovasküler Hastalık
Periferal Damar Hastalıkları
Diyabet
Solunum Hastalıkları
Malignite
Hepatobilier Hastalık
Renal Hastalık
Artrit
Gastro-İntestinal Hastalık
Dolaşım
0
1
2
Mental Durum
0
1
2
Beslenme
0
1
2
Görme
0
1
2
FİZİKSEL YETERSİZLİK
Solunum
0
1
2
Üriner
0
1
2
Mobilizasyon
0
1
2
Duyma
0
1
2
IDS
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
0
0
0
0
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Nörolojik
1
Dışkılama
1
Transfer
1
Konuşma
1
GRUPLAMA SİSTEMİ
Komorbid En Şiddetli
Hastalığın Derecesi
En Şiddetli Fiziksel
Yetersizliğin Derecesi
ICED Seviyeleri
0
0
1
2
1
2
3+
(0-4)
0
1
0
0
1
1
(0-2)
2
0
0
1
1
2
2
3
3
Toplam Skor:
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
2
2
2
2
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
51
ETİK KURUL KARARI
52
ÖZGEÇMİŞ
Kişisel Bilgiler
Adı
Doğ.Yeri
Uyruğu
Email
Soyadı
Doğ.Tar.
TC Kim No
Tel
Alev
İstanbul
T.C.
alevbakir@yahoo.com
BAKIR
25/05/1983
13826653374
(535)3201637
Eğitim Düzeyi
Mezun Olduğu Kurumun Adı
İstanbul Üniversitesi
Mimar Sinan Güzel Sanatlar Üniversitesi
Yıldız Teknik Üniversitesi
Bahçelievler Lisesi
Doktora
Yük.Lis.
Lisans
Lise
Mez. Yılı
2009
2005
2000
İş Deneyimi (Sondan geçmişe doğru sıralayın)
Görevi
1. İstatistik Uzmanı
2. Biyoistatistik Uzmanı
3.
Yabancı
Dilleri
İngilizce
Fransızca
Okuduğunu
Anlama*
iyi
az
ALES Puanı
(Diğer)
Kurum
Süre (Yıl - Yıl)
Sistematik Araştırma
2009-2013
Erenköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Hast.
2007-2007
Konuşma*
Yazma*
iyi
az
iyi
az
Sayısal
76,43
KPDS/ÜDS
Puanı
56,250
Eşit Ağırlık
73,34
Puanı
Bilgisayar Bilgisi
Program
SPSS
NCSS
Stata
SAS
Microsoft Office
Yayınları/Tebligleri Sertifikaları/Ödülleri:
Özel İlgi Alanları (Hobileri):
Kullanma becerisi
İyi
İyi
Orta
Orta
İyi
(Diğer)
Puanı
Sözel
59,25
Download