Yaşlanma Ve Programlı Hücre Ölümü

Programlı Hücre Ölümü
Prof . Dr. Fatma Savran Oğuz
Tıbbi Biyoloji ABD
Hücre Ölümü
• Nekroz
• Programlı Hücre
Ölümü
- Apoptosis
Yaşamın belirli dönemlerinde
bazı organ ve dokuların
atrofiye uğramasıdır,
Örnek : doğum sonrası uterus.
Yaşlılıkta tüm organlar ve
vücut küçülür, buna senil
atrofi denir
Kemik
ve deri
atrofisi
Diferansiasyon
Embriyonik stem cell
Embriyonik olmayan "somatik" veya "adult" stem cell.
Nekroz
•
•
•
•
•
Anoxia
İskemi
Infeksiyon- Endotoksik şok
Travma
Toksik- Kimyasallar
• Travma gibi akut lezyonlarda gerçekleşen
patolojik hücre ölümünde hücreler ve organelleri
şişer ve yırtılır,
• Nekroz denen bir süreçle serbest kalan hücre içi
materyalde lizozom enzimleri olduğu için nekrotik
hücre ölümü komşu hücrelere hasar verir ve çevre
dokuda inflamatuar reaksiyon meydana getirir.
• Makrofajların ve bağışıklık sistemindeki diğer
hücrelerin aktiviteleri ve salgıları yakınlardaki
dokularda görülen hasarı artırır.
• Hücre hasarı, hücre zarındaki hasarlanma
hücre dışı su ve iyonların hücre içi girişini
sağlar.
• Mitokondriyon, GER, çekirdek gibi hücre
içi organellerde geriye dönüşümsüz
değişiklikler meydana gelerek hücrenin
şişmesine ve hücre zarının parçalanmasına
sebep olurlar.
Nekroz
• Kompleman, perforin
• Membran hasarı - Ca ve Na hücre içinde
artar.
• Mitokondri fonksiyonu bozuluyor
• Mitokondrial matriksde Ca birikir.
• Hücresel ATP üretimi bozuluyor.
Apoptoz (Yunanca)
apo(=ayrı) ve ptozis(=düşen) kelimelerinin
birleştirilmesiyle oluşmuş, sonbaharda yaprak dökümünü tanımlayan bir
kelimedir
Apoptoz
• İlk kez 1972 yılında Kerr, Wyllie ve Currie
tarafından “fizyolojik hücre ölümü” ifadesi
tanımlanmış.
• İlk olarak Wyllie ve Kerr tarafından
glukokortikoidlere maruz kalan timüs
hücreleri üzerinde yapılan deneysel bir
çalışma ile gösterilmiştir.
• 1990 yıllar…
Gelişimini tamamlamış hayvan hücrelerinde
Apoptoz tanımlanmış
Programlı hücre ölümü
• Patolojik hücre ölümü olan ve ATP
miktarının azalıp, hücre homeostazının hızla
bozulduğu,İnflamasyon yanıtının geliştiği
nekrozdan tamamen farklı ,
• İnflamasyon olmaksızın hücrelerin kendi
kendilerini yok ettikleri, genlerle
düzenlenen,
• Programlı, RNA, protein sentezi ve enerjiye
gereksinim duyan, organizmada homeostazı
koruyan bir olaydır.
Programlı hücre ölümü
•
•
•
•
•
Enerjiye bağımlı pompa bozulur.
Hücre ve organellerde ödem oluşur.
Ca artışı ile mikrotubül yapısı bozulur.
Hücre şekli bozulur.
Hücre membranı balonlaşır.
Programlı hücre ölümü
• Çoğu doku türünün oluşumu ve muhafazası için çok
önemli bir olay olan programlı hücre ölümünün rolü
ise daha tam olarak anlaşılmamıştır.
• Programlı hücre ölümü terimi ;
- İlk olarak bu hücre ölümlerinin vücudun
öngörülebilir bölümlerinde,
-Öngörülebilir gelişim periyodlarında
-Organizmanın önceden belirlenmiş gelişme
planının bir parçası olarak gerçekleştiğini
vurgulamak için kullanılmıştır
Programlı hücre ölümü
• Normal hayvan gelişimi;
hücre süreçlerinin koordine şekilde düzenlenerek,
farklı doku türlerinde mevcut bulunan ve birlikte
karmaşık organizmalar meydana getiren farklı
hücre popülasyonlarının inşa edilip korunmasına
bağlıdır.
• Bu kordineli düzenlemeye bir örnek, haberci
hücrelerin (veya projenitör hücrelerin) çoğalması
ve bunların daha sonra farklı hücre türlerine
ayrışmasıdır.
Programlı hücre ölümü
• Programlı hücre ölümü, büyüyen canlıyı gereksiz
veya istenmeyen hücrelerden de kurtarır.
• Örneğin çok sayıda öz-tepkimeli (self-reactive)
lenfosit veya işe yarar antijen-özel reseptörler
üretemeyen lenfositler, programlı hücre ölümü
tarafından temizlenir.
• Gelişmekte olan sinir sisteminde, üretilen
nöronların yaklaşık yarısı, yeni üretilen nöronlar
arasında optimal bağlantı olmasını sağlayan bir
süreçle olgunlaştıktan hemen sonra programlı
hücre ölümüne maruz kalır.
Programlı hücre ölümü
• Gelişim sırasında programlı hücre ölümü, vücudun
bölümlerini yontar ve geçici yapılardan kurtulur.
-Larvanın kurbağaya dönüşürken kuyruktan
kurtulması,
• Omurgalı uzvun gelişimi sırasında (bud)
parmakların arasındaki dokudan kurtularak
parmakların oluşması ve yine omurgalılarda
lümeni oluşturmak için dokunun içinin
oyulması örneklerden birkaçıdır
Programlı hücre ölümü
• Hücre bölünmesinde bir denge sağlayarak doku,
organ ve vücut büyüklüğünü kontrol ettiği
yetişkinlik döneminde de önemli bir rol oynar.
• Farklılaşmış, hasar görmüş hücreler veya virüsler
gibi patojenlerle enfekte olmuş hücreler gibi
organizmalar için tehlikeli hücreler, programlı
hücre ölümünün aktivasyonuyla temizlenir.
• Hergün organizmadaki hücrelerin % 5’i apoptosa
gider ve yerini yenileri alır,
• Bu süreç 15-120 dakika sürer ve arkasında iz
bırakmadan sona erer.
• TNF-a and Fas-ligand (CD178) biokimyasal
olaylar kaskadını başlatır.
• Sonuç olarak; kromozomların degradasyonu ve
tamamiyle hücre kaybına kadar giden olaylar
gerçekleşir..
Programlı hücre ölümünün moleküler
mekanizması
• Tam olarak bilinmemekle birlikte hücrelerin
genetik olarak belleklerinde var olan intihar
programının çeşitli sinyallerle, patofizyolojik
koşullarla ve oksidatif stres gibi olaylarla
aktive olmasıyla başlamaktadır
• Son yıllarda nöronlar dahil olmak üzere
pekçok hücrenin programlanmış olarak
moleküler hara-kiri yaptığı bilinmektedir
Apoptozu etkileyen hücre içi uyaranlar
• Büyüme faktörleri,
• Onkojenler,
• Tümör süpresör genler olmak üzere üç ana
grupta toplanabilir
Apoptoz mekanizması,
uyarana ve hücre tipine göre farklılıklar
göstermektedir
Apoptozu etkileyen uyaranlar:
• Büyüme faktörlerinin geri çekilmesi,
sitokinler, hücre içi kalsiyum miktarındaki
artış,
• Tümör nekroz faktör (TNF),
• TGF-B (Transforming Growth Factor),
• Fas/FasL sisteminin aktive olması,
• DNA hasarı nedeniyle bir tümör süpresör
gen olan p53'ün aktive olması,
• viral-bakteriyal enfeksiyonlar
• glukokortikoidler
• Protoonkogenlerin (c-myc gibi) çoğunun
apoptozun regülasyonunda yer aldığı
kanıtlanmıştır
• hipertermi,
• radyasyon,
• sitotoksik antikanser ilaçları
• hipoksi gibi nekroz oluşturabilen etkenler
de hafif dozlarda apoptoz meydana getirirler
Apoptozda, hücre ölümü çevreye rahatsızlık
vermeksizin gelişse de, bazen apoptoz
dolaylı olarak çevre dokuda nekrozu
başlatabilir ya da tam tersi nekroz apoptoz
gelişmesine yol açabilir
Apoptosis
• Hücre yoğunluğu artar hücre zarı düzgün
halini kaybeder.
• Hücre yüzeyinde blebler oluşur.
• Hücre içinde vakuoller oluşur.
• Nükleus blebleşir
• Kromatin yoğunlaşır ve kenara çekilir
Endonükleazlar eukromatik DNA’yı sindirir.
Heterokromatik kısmı kalır. Kısmen
sindirilmiş kromatin deproteinize olur.
Çeşitli uzunlukta DNA parçaları oluşur (180200 bp).
• Hücre ve nükleus parçalara ayrılır.
Sitozoldeki Ca+2 ile calmodulin bağlanır ve bu
komplexin artması pek çok intracelluler enzimleri
aktifleştirir ve hücresel degredasyonu hızlandırır.
Hücre zarında tomurcuklanma başlar ve
• Apoptotik cisimler oluşur.
• Fagosite edilirler
• Otofajik lysosom içinde sindirilirler
Apoptoz neden gereklidir???
• I-Gelişim sürecindeki organizmanın
organizasyonunu tamamlaması için;
- Memelilerde doğumdan önce parmak
aralarındaki zarın ortadan kalkması
- Aşırı üretilen nöronların %50’sinin ortadan
kaldırılması vb.
II- Organizmanın devamlılığını korunmasında
bazı hücrelerin ortadan kaldırılması için;
- Kan hücreleri
- Virus ile enfekte hücreler -T lenfositleri
- X ışını gibi bazı faktörlerin etkisi ile DNA
‘da hasar gelişen hücreler - p53 yoluyla
- Kanser hücreleri kemoterapi ajanları ile
Apoptoza giderler.
Hücre apoptoza nasıl karar verir?
Hücresel olayları kontrol eden iki uyaran
sisteminin dengelenmesi ile karar verir.
I- Pozitif uyaranların kesilmesi
- Lenfositler için IL-2’ nin ,
- Nöronlar için Büyüme faktörlerinin,
II- Negatif uyaranların alınması
Hücre yüzey reseptörlerine bağlanan
moleküller TNF-Tümör nekroz faktör ve FAS
(TNF gibi bir protein) ligandı (FasL) yoluyla
Apoptozda rolü olan proteinler
• Memeli hücrelerinin apoptoz’unda rolü olan
proteinlerden biri Fas proteinidir. Bu protein
Hücre yüzeyindeki Fas reseptörüne
bağlanır.
• Moleküler çalışmalar apoptotik yanıtın Fas
reseptörünün C terminaline yakın olan
yaklaşık 80 aa.lik bir bölgesinin uyarılması
ile başladığı anlaşılmıştır. Death Domain
Bu ölüm bölgesi ile etkileşime
giren pek çok protein var
Sinyal alınırsa
Apoptoz başlıyor.
Diğer faktörler ???
• Caenorhabitis elegans ile (C. Elegans)
yapılan çalışmalar ced 3 ve 4 genleri
• memelilerde Interleukin-1B Converting
enzim (ICE) kodlayan gen veya kaspazlar
proteaz aktivasyonunu başlatarak hücreyi
apoptoza sokar.
• C. Eleganstaki ced-9 geni
• Memeli hücrelerinde bcl-2 gen ailesi
bulunur.
• bcl-2 gen ailesi apoptozu engelleyenler ve
uyaranlar olmak üzere iki grupta toplanırlar
Bcl-2 gen ailesi
• Apoptozu uyaranlar: Bax, bcl-Xs gibi
genlerdir.Bu genlerden herhangi biri bcl2’yi baskılayabilir. Böylece hücrenin
apoptoza girmesini uyarabilirler.
• Apoptozu engelleyenler: bcl-2, bcl-XL gibi
genlerdir.
• Bu genlerden bcl-2 ancak bcl-XL yardımıyla
aktifleşerek hücrenin apoptoza girmesini
engeller.
Mekanizma
– Bcl-2 ve Bax- heterodimer--------- Bax fazla
üretilirse apoptoza girer, bcl-2 fazla ise
apoptoza giremez ve ölmesi gereken kanserli
hücre canlı kalır, Tm gelişir.
– Bax ve Bax- homodimer-------------hücreyi
apoptoza götürür. Böylece kanserli hücreler
çoğalamaz tümör gelişmez.
Programlı hücre ölümü
• İnsanda apoptozun düzenlenmesi, p53 ile başlayan
ve kaspazlara kadar devam eden bir süreçtir.
• Bir tümör süpresör gen olarak çalıan p53
mutasyona uğradığı ya da bulunmadığı zaman
hücre yaşamı uzar.
• Genotoksik olaylarla oluşan hücre hasarı, bir
transkripsiyon regülatör geni olan p53'ü aktive
eder.
• p53 protein ürünü, DNA’ya doğrudan
bağlanarak hasarı tanıdıktan sonra, ya G1’de
hücre siklusunun durmasını indükleyerek
tamir için gerekli zamanı kazanır ya da hasar
fazlaysa apoptoza yönlendirir.
• Ayrıca p53’ün Bax/Bax, Bax/Bcl-2,
Bcl-2/Bcl-2 gruplarının oranlarını düzenlediği
düşünülmektedir
Sorular
• Programlı hücre ölümü tasarlanabilir mi?
• Beyin gelişimi sırasında anahtar bir rol
oynayabilir
• Hastalığı tetikleyebilir nöronları yok
olmasına neden olabilir mi?
• Apotozis önlenerek İnme (Stroke), Epilepsi
vb nörodejeneratif hastalıklar ile ilgili yeni
tedavi protokolleri geliştirilebilir mi?
Referanslar
•
•
J. Kimball's Biology book - apoptosis site
NIH Apoptosis Interest Group Site
Cell Death Society