11-Selda Şen(47-52)

EXPERIMENTAL AND CLINICAL STUDIES
DENEYSEL VE KL‹N‹K ÇALIfiMALAR
Lornoksikam›n 2 farkl› dozunun nitrogliserinle
kombinasyonunun s›çanlarda akut a¤r› üzerine etkisi
Selda fien *, Turhan Dost **, Osman Nuri Ayd›n ***,
Mustafa O¤urlu ****, Sadun Temuçin *****, Feray Gürsoy *
SUMMARY
The effects of combination of two lornoxicam doses and nitroglycerine on acute pain in rats
Transdermal nitroglycerine can improve analgesic effects when used with other analgesics. The aim of the study was to
investigate the additive effects of nitroglycerine combined with lornoxicam for acute pain in rats. Thirty-nine Wistar male rats
were divided into five groups; Group SF (n=8, saline), Group L-1 (n=8, lornoxicam 1.3 mg/kg), Group L-2 (n=8, lornoxicam
2.6 mg/kg), Group LNO (n=8, nitroglycerine and lornoxicam, 1 mg/kg + 1.3 mg/kg), and Group LNO-2 (n=8, nitroglycerine
and lornoxicam, 1 mg/ kg + 2.6 mg/kg). Tail flick and hot plate tests were measured in all groups before the intraperitoneal
injections of drug and 30, 60 and 90 minutes after the injections. Cut-off time was 20 s and 60 s in tail-flick and hot-plate
tests. Although there were significant differences between the groups according to hot-plate test at the 30 th, 60 th and 90 th
minutes ( p <0.05), there was no difference between the groups with tail flick test. The most increasing of latency response in
hot-plate assays was seen in Group LNO-1 compared to other groups at the 30 th minute (p <0.05). The latency response
increased significantly in Group L-1, L-2, LNO-1 and LNO-2 compared with saline group at the 60 th and 90 th minutes
(p <0.05). There were significant differences in latency responses in Group L-1 and Group LNO-1 compared to Group L-2
and Group LNO-2 at the 60 th and 90 th minutes. In conclusion, 1.3 mg/kg dose of lornoksicam with the use of nitrogliserine
provided early and efficient analgesia, but the increasing dose of lornoksicam did not maintain better analgesia.
Key words: Lornoxicam, nitroglycerine, acute pain, rat, tail-flick test, hot plate test
ÖZET
Transdermal nitrogliserinin, di¤er ilaçlarla birlikte kullan›ld›¤›nda analjezik etkiyi art›rd›¤› gösterilmifltir. Çal›flmam›z›n amac›,
lornoksikam›n nitrogliserinle birlikte kullan›m›n›n akut a¤r› üzerine olan etkisini araflt›rmakt›r. 39 Wistar erkek s›çan
randomize olarak 5 gruba ayr›ld›. Birinci gruba serum fizyolojik (n= 7, Grup SF), ikinci gruba 1.3 mg/kg lornoksikam (n=8,
Grup L-1), üçüncü gruba 1.3 mg/kg lornoksikam +1 mg/kg nitrogliserin (n=8, Grup LNO-1), dördüncü gruba lornoksikam 2.6
mg/kg (n=8, Grup L-2), ve beflinci gruba lornoksikam 2.6 mg/kg +1 mg/kg nitrogliserin (n=8, Grup LNO-2) s›çanlar›n her 100
gram› için 1 ml olacak flekilde periton içine verildi. Tail flick ve hot plate testleri ile ilaç öncesi ve sonras›ndaki 30, 60, 90.
dakikalarda akut a¤r›ya cevap ölçüldü. Cut-off zaman› tail-flick testinde 20, hot-plate testinde ise 60 saniye olarak kabul
edildi. Gruplar aras›nda 30, 60, 90. dakika ölçümlerinde, hot-plate testinde anlaml› farkl›l›k izlenirken ( p <0.05), tail-flick
testinde farkl›l›k bulunmad›. Grup LNO-1’de di¤er 4 gruba göre hot-plate testinin 30. dakikas›nda en yüksek de¤erler
saptand› ( p<0.05). Hot-plate testinin 60. ve 90. dakikalar›nda, Grup SF’e göre L-1, L-2, LNO-1 ve LNO-2 gruplar›nda anlaml›
de¤ifliklik izlendi. Grup L-1 ve LNO-1’de Grup L-2 ve LNO-2’ye göre hot-plate testinin 60. ve 90. dakikas›nda daha yüksek
de¤erler saptand› ( p <0.05). Sonuç olarak 1.3 mg/kg lornoksikam›n nitrogliserinle birlikte kullan›lmas›n›n erken ve etkili
analjezi sa¤lad›¤›, 2.6 mg/kg lornoksikam dozunun ise analjezik etkiyi daha fazla art›rmad›¤› görüflüne var›ld›.
Anahtar kelimeler: Lornoksikam, nitrogliserin, akut a¤r›, s›çan, tail-flick testi, hot plate testi
(*)
(**)
(***)
(****)
(*****)
Adnan
Adnan
Adnan
Adnan
Adnan
Menderes
Menderes
Menderes
Menderes
Menderes
Üniversitesi
Üniversitesi
Üniversitesi
Üniversitesi
Üniversitesi
T›p
T›p
T›p
T›p
T›p
Fakültesi,
Fakültesi,
Fakültesi,
Fakültesi,
Fakültesi,
Anesteziyoloji ve Reanimasyon A.D.
Farmakoloji A.D.
Anesteziyoloji ve Reanimasyon A.D., Algoloji Klini¤i
Anesteziyoloji ve Reanimasyon A.D.
Fizyoloji A.D.
Baflvuru adresi:
Dr. Selda fien, Cumhuriyet mah. 1976 sokak 2/10 09100 Ayd›n
Tel: (0256) 212 00 20, (0532) 361 91 83
e-posta: drseldasen@yahoo.com
(*)
(**)
(***)
(****)
(*****)
Adnan
Adnan
Adnan
Adnan
Adnan
Menderes
Menderes
Menderes
Menderes
Menderes
University
University
University
University
University
Medical
Medical
Medical
Medical
Medical
Faculty,
Faculty,
Faculty,
Faculty,
Faculty,
Anesthesiology and Reanimation Department,
Pharmacology Department
Anesthesiology and Reanimation Department, Algology Unit
Anesthesiology and Reanimation Department
Physiology Department
Correspondence to:
Selda Sen, M.D., Cumhuriyet mah. 1976 sokak 2/10 09100 Ayd›n, TURKEY
Tel: (+90 256) 212 00 20, (+90 532) 361 91 83
e-mail: drseldasen@yahoo.com
A¤r›, 17:4, 2005
47
Girifl
Non-steroid antienflamatuar (NSAI) ilaçlar, sikloksijenaz (COX) enzimini inhibe ederek, araflidonik
asitten prostaglandin (PG) oluflumunu engellerler
(Burian ve Geisslinger 2005). COX-1 enzimi, mide
kan ak›m› ve mukus salg›s›n› art›r›rken, nötrofil
adezyonu ve serbest radikal oluflumunu azaltarak
fizyolojik fonksiyonlara yard›mc› olur. COX-2 enzimi ise, enflamatuar yan›t ve a¤r› oluflumunda rol
oynayan PG oluflumunu sa¤lar (Cashman 1996,
Ero¤lu ve ark.2002, Gottlieb 2001). NSAI ilaçlar›n
COX enzim inhibisyonuna ba¤l› yan etkilerini
azaltmak için yavafl sal›nan nitrik oksit (NO) donörleriyle birlikte kullan›ld›¤› preparatlar (NONSAID) üretilmifltir (Wallace ve Del Soldoto
2003). Flurbiprofen (NO-flurbiprofen), aspirin
(NO-aspirin), naproksen (NO-naproksen), diklofenak (nitrofenak) ve ibuprofen (NO-ibuprofen)
gibi ilaçlar bunlardan baz›lar›d›r (Keeble ve Moore
2002). Bu ilaç gruplar›nda, mide ve böbrek üzerindeki istenmeyen yan etkilerin daha az oldu¤u,
analjezik ve antienflamatuar etkilerin ise fazla oldu¤u bildirilmifltir (Wallace ve ark. 1994).
Lornoksikam, k›sa etki süreli oksikam grubundan
olup, oral ve parenteral formlarda analjezik ve antienflamatuar etkiler gösterir (Staunstrup ve ark.
1999). Siklooksijenaz enzimini non-selektif olarak
inhibe ederken (Balfour ve ark. 1996), jinekoloji
ve ortopedi vakalar›nda ameliyat sonras› dönemde morfin, meperidin ve tramadol kadar etkili
analjezi sa¤layabilir (Hein ve ark. 2001, Skjodt ve
ark. 1998, Ilias ve ark. 1996).
Di¤er yandan nitrogliserinin transdermal formunun akut a¤r› tedavisinde etkili oldu¤unu gösteren yay›nlar mevcuttur (Lauretti ve ark. 1999, Berrazueta ve ark. 1996).
Literatür taramam›zda lornoksikam›n nitrogliserinle birlikte a¤r› tedavisinde kullan›m›n› gösteren bir
çal›flmaya rastlamad›k. Bu deneysel çal›flmam›zda
lornoksikam›n 2 farkl› dozunun nitrogliserinle birlikte kullan›m›n›n s›çanlarda akut a¤r› üzerine etkilerini araflt›rmay› amaçlad›k.
Materyal ve Metot
Adnan Menderes Üniversitesi T›p Fakültesi Hayvan Etik Kurulu’nun onay› ile a¤›rl›¤› 300-450
gram aras›nda 39 erkek s›çan 5 gruba ayr›larak çal›flmaya dahil edildi. S›çanlar polipropilen kafesler
içinde 12 saat karanl›k, 12 saat ayd›nl›k olacak flekilde saklan›ld›. Randomize olarak 5 gruba ayr›lan
48
s›çanlar›n, peritonlar› içine, her 100 gramlar› için 1
mL olacak flekilde haz›rlanan ilaçlar verildi. Birici
gruptaki sݍanlara serum fizyolojik (Grup SF,
n=7), ikinci gruba lornoksikam 1.3 mg/kg (Grup
L-1, n=8), üçüncü gruba lornoksikam 1.3 mg/kg
ile nitrogliserin 1 mg/kg (Grup LNO-1, n=8), dördüncü gruba 2.6 mg/kg lornoksikam (Grup L-2,
n=8) ve beflinci gruba ise lornoksikam 2.6 mg/kg
ile nitrogliserin 1 mg/kg (Grup LNO-2, n=8) birlikte verildi. ‹laçlar verilmeden önce ve verildikten
30, 60, 90 dakika sonra tail-flick ve hot-plate testleri yap›ld›.
Tail-flick testi için, 8V/50W’l›k radiant ›s› kayna¤›
içeren yar› otomatik cihaz (tail-flick cihaz›-May
Tic. Ankara) kullan›ld›. S›çanlar, tail-flick testinden
en az 5 dakika öncesine kadar kafeslerinde dinlenme halinde tutuldu. Is›t›c› kayna¤› tüm s›çanlar›n kuyruklar›n›n alt 1/3’üne gelecek flekilde uyguland›. S›çanlar›n kuyruklar›n› çekmeleri cihaz
taraf›ndan otomatik olarak alg›lanarak, ›s› uyar›s›
kesildi. Bu durum termal stimulusa cevap olarak
de¤erlendirildi ve cihaz›n süre ölçerinden okunan
süre kaydedildi. Kuyrukta kal›c› hasar› önleyebilmek için cut-off zaman› 20 saniye olarak tespit
edildi. Analjezik cevab› de¤erlendirmede, bireysel
% MPE:
(ilaç sonras› de¤er) - (ilaç öncesi de¤er)
(maksimum de¤er) - (ilaç öncesi de¤er)
x 100
farkl›l›klar› azaltan % ‘maksimum olas› antinosiseptif etki’ (MPE) kullan›ld›.
Hot-plate testi için, daire fleklinde metal düz yüzeyi bulunan ve önceden ›s›t›lm›fl (55±0.3 °C) cihaz
kullan›ld›. Hayvanlar›n ›s›t›lm›fl cihaz›n üzerine
konmalar›ndan sonra arka ayaklar›n› yalama süresi termal uyar›ya cevap olarak de¤erlendirildi.
Cut-off zaman› olarak 60 saniye kabul edildi. Hotplate testinin ölçümleri de tail-flick testinde oldu¤u gibi ilaç uygulamas› öncesi ve sonras› 30, 60,
90. dakikalarda yap›ld›. Analjezik cevap % MPE ile
de¤erlendirildi.
‹statistiksel de¤erlendirmede, gruplar aras› farkl›l›¤› saptamada ANOVA (one-way analysis of variance) testi ve sonras›nda Dunnet’s testi ile unpaired Student's t testi kullan›ld›. p <0.05 de¤eri istatistiksel olarak anlaml› olarak kabul edildi.
Bulgular
Gruplar aras›nda 30, 60, 90. dakika ölçümlerinde
% MPE de¤erleri, tail-flick testinde anlaml› de¤ilA¤r›, 17:4, 2005
fiekil 1: Lornoksikam›n nitrogliserinle kombinasyonunun tail flick testi ile de¤erlendirilmesi.
De¤erler ortalama±standart sapma olarak verildi. Gruplar aras›nda anlaml› fark bulunmad›.
ken, hot-plate testinde anlaml› olarak bulundu (s›ras›yla p=0.001, p=0.028 ve p<0.0001) (ANOVA).
Grup LNO-1’de hot plate testinin 30, 60 ve 90. dakikalar›nda serum fizyolojik grubuna göre anlaml› art›fl izlendi (s›ras›yla p=0.0031, p=0.0045 ve
p<0.0001). Hot plate testinin 60 ve 90. dakikalar›nda Grup L-1’de serum fizyolojik grubuna göre
daha yüksek de¤erler saptand› (p=0.021 ve
p=0.0017). Grup L-2’de hot plate testinin 60 ve 90.
dakikalar›nda serum fizyolojik grubuna göre daha
yüksek de¤erler bulundu (p=0.039 ve p=0.042).
Grup LNO-2’de hot plate testinin 60 ve 90. dakikalar›nda serum fizyolojik grubuna göre yüksek
de¤erler izlendi (p=0.033 ve p=0.031). Hot plate
testinin 60 ve 90. dakikalar›nda Grup L-1’de; Grup
L-2 (p=0.0044, p=0.005)’ye göre ve Grup LNO1’de; LNO-2 (p=0.022, p=0.023)’ye göre anlaml›
art›fllar izlendi.
Tail-flick ve hot-plate testlerinin % MPE de¤erleri
fiekil 1 ve fiekil 2’de gösterilmektedir.
Tart›flma
S›çanlar üzerinde akut a¤r› yan›t›n› de¤erlendirdi¤imiz bu çal›flmam›zda, lornoksikam›n 1.3 mg/kg
dozunun nitrogliserinle kombinasyonunun erken
ve etkili analjeziyi sa¤lad›¤›, 2.6 mg/kg lornoksiA¤r›, 17:4, 2005
kam dozunun ise analjezik etkiyi art›rmad›¤› görüldü.
Lornoksikamla ilgili pek çok çal›flma yap›lmas›na
ra¤men tedavi edici dozu ve toksik etkileri konusunda halen görüfl birli¤ine var›lamam›flt›r (Skjodt
ve Davies 1998). Bianchi ve Panarei (2002), sݍanlarda lornoksikam (1.3 mg/kg), piroksikam (1.0
mg/kg) ve meloksikam›n (5.8 mg/kg) analjezik
etkilerini k›yaslad›klar› çal›flmalar›nda, her 3 ilac›n
da hiperaljeziyi önledi¤ini ama lornoksikam›n hiperaljeziyi önlemede çok daha etkili oldu¤unu
bildirmifllerdir. Di¤er yandan Buritova ve Besson,
s›çanlarda lornoksikam›n 0.3 mg/kg’l›k dozunun
bile nosisepsiyonu azaltmada etkili oldu¤unu göstermifllerdir (Buritova ve Besson 1998).
Çal›flmam›zda, tail-flick testinde gruplar aras›nda
de¤ifliklik görülmemiflken, hot-plate testinde anlaml› art›fl saptand›. Tail-flick ve hot-plate testleri,
daha çok morfin ve benzeri ilaçlar›n spinal ve
supraspinal etkilerinin de¤erlendirilmesinde kullan›lmas›na ra¤men, son zamanlarda hot-plate
testinin parasetamol, asetil salisilik asit gibi güçlü
analjezik özelli¤i olan ilaçlarda da anlaml› sonuç
verebilece¤i gösterilmifltir (Le Bars ve ark. 2001).
Termal uyar› ile sadece A-delta lifleri uyar›lmakta
iken önceden formalin gibi enflamatuar bir madde verildi¤inde A-delta liflerinin yan› s›ra miyelin49
fiekil 2: Lornoksikam›n nitrogliserinle kombinasyonunun hot-plate testi ile de¤erlendirilmesi.
De¤erler ortalama±standart sapma olarak verildi.
* p= 0.0031, φ p= 0.0045, ψ p<0.0001, hot-plate testinde 30, 60 ve 90. dk. da Grup LNO-1 de Grup SF’e göre
λ p=0.021, π p=0.0017, hot-plate testinde 60 ve 90. dakikada, Grup L-1 de Grup SF’e göre
§ p=0.039, π p=0.042 hot plate testinde 60 ve 90. dakikada, Grup L-2 de Grup SF’e göre
θ p=0.033, β p=0.031 hot plate testinde 60 ve 90. dakikada Grup LNO-2 de Grup SF’e göre
siz C lifleri de uyar›l›r ve a¤r›n›n merkeze iletimi
daha kolay olur. Biz çal›flmam›zda önceden enflamatuar bir madde kullanmad›¤›m›z için tail-flick
de¤erlendirmesinde analjezik etkiyi daha iyi ölçememifl olabiliriz. Ayr›ca s›çanlar›n kuyruklar› (8 ila
14 kastan oluflan) koni biçiminde oldu¤u için termal uyar›n›n etkili olarak uygulanmas›nda sorun
olabilir ve bu da do¤ru de¤erlendirmeyi bozabilir
(Le Bars ve ark. 2001).
Son y›llarda yap›lan çal›flmalarda, NSAI ilaçlar›n
sadece periferde etkili olmad›¤›, santral mekanizmalar›n da analjezik etkide rol oynayabilece¤i bildirilmifltir (Berg ve ark. 1999, Jolliet ve ark. 1997).
S›çanlarda yap›lan bir çal›flmada, spinal seviyede
COX enziminin mevcut oldu¤u ve periferik analjezik etkinin santral yolla da desteklendi¤i gösterilmifltir (McCormack 1994). Nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar santral etkilerini opioderjik, serotonerjik, N-metil D-aspartat (NMDA) reseptörleri
ve eksitatuar aminoasitler yoluyla da gösterebilirler (Ero¤lu ve ark. 2002). Ayn› zamanda bu ilaçlar›n antienflamatuar etkilerini, indüklenebilen NO
üzerinden gösterdi¤i bildirilmifltir (Wallace ve ark.
2003, Keeble ve ark. 2002). Biz de çal›flmam›zda,
50
hot-plate testinde anlaml› sonuçlar bulmam›z›,
supraspinal etki mekanizmalar›n›n periferik etkiyi
destekledi¤i fleklinde aç›klayabiliriz.
Nitrogliserin, hücre içinde NO’ya dönüflerek etki
gösterir (Sousa ve Prado 2001). Yar›lanma ömrü
2.5 dakikad›r (Hashimoto ve Kobayashi 2003).
Nitrik oksit, hücre içi cGMP (siklik guanosin mono fosfat) konsantrasyonunu art›rarak santral ve
periferik sinir sisteminde a¤r›n›n modülasyonunda
rol oynar (Sousa ve Prado 2001). NO ayn› zamanda NMDA ve GABA (gama amino butirik asit) üzerinden de etki gösterebilir (Sousa ve Prado 2001,
Fukami ve ark. 1998, Bogdanov ve Wurtman
1997). Transdermal nitrogliserinin spinal sufentanil ve neostigminin etkisini art›rarak postoperatif
analjezik tüketimini azaltt›¤› bildirilmifltir (Lauretti
ve ark. 1999).
‹nsanlarda yap›lan çal›flmalarda nitrogliserinin düflük dozlar›n›n (6 mg/günün alt›nda) analjezik,
yüksek dozlar›n›n ise (30 mg/gün) hiperaljezik etkili oldu¤u gösterilmifltir (Hashimato ve Kobayashi 2003, Sousa ve Prado 2001). Yine hayvanlarda
yap›lan deneysel çal›flmalarda NO donörlerinin hiperaljezik veya analjezik etki gösterebildi¤i ve buA¤r›, 17:4, 2005
nun da kullan›lan ajan›n dozu, uygulama yolu, da¤›l›m› ve farmakokineti¤i ile ba¤lant›l› olaca¤› belirtilmifltir (Sousa ve Prado 2001). S›çanlarda yap›lan çal›flmada L-argininin (NO donörü) ciltalt›na
0.3-1 mg/kg dozunda uyguland›¤›nda hiperaljeziyi önledi¤i, intravenöz 600 mg/kg dozunda ise etkili olmad›¤› bildirilmifltir (Kawabata ve ark.
1992). Biz de çal›flmam›zda bu nedenle 1 mg/kg
dozunda nitrogliserin kulland›k.
Nitrik oksit katk›l› NSAI ilaçlar›n etki mekanizmas› halen aç›k de¤ildir. Örne¤in NO-parasetamolün
analjezik etki mekanizmas› aç›klan›rken, NO’nun
arka kök ganglionlar›nda wind-up fenomeninde
rol oynad›¤›, ama parasetamolün tek bafl›na bu etkiyi oluflturmad›¤› bildirilmifltir (Romero-Sandoval
ve ark. 2001). Ketoralak’›n ise periferde NO sentezini art›rarak antinosisepsiyonda etkili oldu¤u ve
böylece PG sentez inhibisyonuna destek sa¤lad›¤›
gösterilmifltir (Lazaro-Ibanez ve ark. 2001). Benzer
flekilde NSAI ilaçlar›n etkilerini NO-cGMP üzerinden göstermesi de PG inhibisyonuna katk› sa¤layabilir (Ventura-Martinez ve ark. 2004).
Çal›flmam›zda LNO-1 grubunda, di¤er gruplara
göre daha erken (30. dakikada) ve daha anlaml›
analjezi sa¤lanmas›n›; nitrik oksitin, lornoksikam›n santral ve periferik etkisine olan katk›s›na
ba¤layabiliriz. Yine çal›flmam›zda Grup L-1’de, L2’ye göre daha anlaml› yan›t almam›zda ise tavan
etkisi rol oynayabilir. Gerçekten non-steroidal antienflamatuar ilaçlar›n ço¤u düflük dozlarda analjezik, antipiretik, yüksek dozlarda ise antienflamatuar etki gösterirler. Analjezik doz-yan›t e¤risi yat›kt›r, doz artt›kça analjezik etki artmazken (tavan
etkisi), istenmeyen yan etkilerin fliddeti artabilmektedir (Ero¤lu ve ark. 2002).
Sonuç olarak lornoksikam›n 1.3 mg/kg dozunun
nitrogliserinle birlikte kullan›m›n›n, daha erken ve
daha fazla analjezik etki sa¤lad›¤›n›, ancak 2.6
mg/kg dozunun analjezik etkiyi art›rmad›¤›n› düflünmekteyiz.
nitric oxide (iNOS), and the formation of interleukin (IL)-6 in
vitro. Inflamm Res 1999; 48: 369-379.
Berrazueta JR, Losada A, Poveda J.: Successful treatment of shoulder
pain syndrome due to supraspinatus tendinitis with transdermal
nitroglycerin. A double blind study. Pain 1996; 66: 63 -37.
Bianchi M, Panerai AE.: Effects of lornoxicam, piroxicam, and
meloxicam in a model of thermal hindpaw hyperalgesia induced
by formalin injection in rat tail. Pharmacol Res 2002; 45: 101-105.
Bogdanov MB, Wurtman RJ.: Possible involvement of nitric oxide in
NMDA-induced glutamate release in the rat striatum: An in vivo
microdialysis study. Neurosci Lett 1997; 221: 197-201.
Burian M, Geisslinger G.: COX-dependent mechanisms involved in
the antinociceptive action of NSAIDs at central and peripheral
sites. Pharmacol Ther 2005; 107: 139-154.
Buritova J and Besson M.: Dose-related anti-inflammatory/analgesic
effects of lornoxicam: A spinal c-Fos protein study in the rat.
Inflamm Res 1998; 47: 18-25.
Cashman JN.: The mechanisms of action of NSAIDs in analgesia.
Drugs 1996; 52: 13 -23.
Ero¤lu L.: Periferik Analjezikler. A¤r›. Ed. Erdine S. Abdi ‹brahim A.fi.
Algoloji Derne¤i, ‹stanbul, 2002: 487-495.
Fukami S, Uchida I, Mashimo T, Takenoshita M, Yoshiya I.: Gamma
subunit dependent modulation by nitric oxide (NO) in
recombinant GABA-A receptor. Neuroreport 1998; 20; 1089-1092.
Gottlieb S. COX 2 inhibitors may increase risk of heart attack. BMJ
2001; 323: 471
Hashimoto S, Kobayashi A.: Clinical pharmacokinetics and
pharmacodynamics of glyceryl trinitrate and its metabolites. Clin
Pharmacokinet 2003; 42: 205-221.
Hein A, Norlander C, Blom L, Jakobsson J.: Is pain prophylaxis in
minor gynaecological surgery of clinical value? A double-blind
placebo controlled study of paracetamol 1 g versus lornoxicam 8
mg given orally. Ambul Surg 2001; 9: 91-94.
Ilias W, Jansen M.: Pain control after hysterectomy: an observerblind, randomised trial of lornoxicam versus tramadol. Br J Clin
Pract 1996; 50: 197-202.
Jolliet P, Simon N, Bree F, Urien S.: Blood-to-brain transfer of various
oxicams: effects of plasma binding on their brain delivery. Pharm
Res 1997; 14: 650-656.
Kawabata A, Nishimura Y, Takagi H.: L-leucyl-L-arginine, naltrindole
and D-arginine block antinociception elicited by L-arginine in
mice with carrageenin-induced hyperalgesia. Br J Pharmacol
1992; 107: 1096-101.
Keeble JE, Moore PK.: Pharmacology and potential therapeutic
applications of nitric oxide-releasing non-steroidal antiinflammatory and related nitric oxide-donating drugs. Br J
Pharmacol 2002; 137: 295-310.
Lauretti GR, de Oliveira R, Reis MP, Mattos AL, Pereira NL.:
Transdermal Nitroglycerine Enhances Spinal Sufentanil
Postoperative Analgesia following Orthopedic Surgery.
Anesthesiology 1999; 90: 734-39.
Lazaro-Ibanez GG, Torres-Lopez JE, Granados-Soto V.: Participation
of the nitric oxide-cyclic GMP-ATP-sensitive K(+) channel
pathway in the antinociceptive action of ketorolac. Eur J
Pharmacol 2001; 426: 39-44.
Kaynaklar
Balfour JA, Fitton A. Barradell LB.: Lornoxicam. A review of its
pharmacology and therapeutic potential in the management of
painful and inflammatory conditions. Drugs 1996; 51: 639 -657.
Berg J, Fellier H, Christoph T, Grarup J, Stimmeder D.: The analgesic
NSAID lornoxicam inhibits cyclooxygenase (COX)-1/2, inducible
A¤r›, 17:4, 2005
Le Bars D, Gozariu M, Cadden SW.: Animal models of nociception.
Pharmacol Rev 2001; 53: 597-652.
McCormack KJ.: Non-steroidal anti-inflammatory drugs and spinal
nociceptive processes. Pain 1994; 59: 9-43.
Romero-Sandoval EA, Mazario J, Howat D, Herrero JF.: NCX-701
(nitroparacetamol) is an effective antinociceptive agent in rat
51
withdrawal reflexes and wind-up. Br J Pharmacol 2002; 135:
1556-1562.
Wallace JL, Del Soldato P.: The therapeutic potential of NO-NSAIDs.
Fundam Clin Pharmacol 2003; 17: 11-20.
Skjodt NM, Davies NM.: Clinical pharmacokinetics of lornoxicam. A
short half-life oxicam. Clin Pharmacokinet 1998; 34: 421-428.
Wallace JL, Reuter B, Cicala C, McKnight W, Grisham MB, Cirino G.:
Novel nonsteroidal anti-inflammatory drug derivatives with
markedly reduced ulcerogenic properties in the rat.
Gastroenterology 1994; 107: 173-179.
Sousa AM, Prado WA.The dual effect of a nitric oxide donor in
nociception. Brain Res 2001; 897: 9 -19.
Staunstrup H, Ovesen J, Larsen UT, Elbaek K, Larsen U, Kroner K.:
Efficacy and tolerability of lornoxicam versus tramadol in
postoperative pain. J Clin Pharmacol 1999; 39: 834-841.
52
Ventura-Martinez R, Deciga-Campos M, Diaz-Reval MI, GonzalezTrujano ME, Lopez-Munoz FJ.: Peripheral involvement of the
nitric oxide-cGMP pathway in the indomethacin-induced
antinociception in rat. Eur J Pharmacol 2004; 503: 43-48.
A¤r›, 17:4, 2005