Atipik HÜS

Klinisyen Gözü ile
Atipik Hemolitik Üremik
Sendrom Genetiği
Dr. Yaşar Çalışkan
İstanbul Tıp Fakültesi
Nefroloji Bilim Dalı
Kompleman Sistemi
İmmun kompleksler
Bakteriyel karbonhidrat,
fikolinler
C1qr2s2
MBL-MASP
Klasik yolak
‘her zaman aktif’
Lektin yolağı
Alternatif yolak
C3
Properdin
C5a
C4bC2a
C5 aktivasyonu
C5b-9
MAC
C3b C3b C3b C3b
YABANCI YÜZEY
Terminal yolak
C3bBbP
C3b
Faktör B
Faktör D
Kompleman Sisteminin Düzenlenmesi
Alternatif kompleman
yolağının Sıvı Fazında
Alternatif kompleman
C1 inhibitörü
aktivasyonunun
yolağının Endotel
C4bpdüzenlenmesi
C1 inhibitörü
Düzeyinde aktivasyonunun
Klasik yolak
Lektin yolağı
düzenlenmesi
Faktör H
Alternatif yolak
C3
C4b2a
C5b-9
MAC
MAC
CD59
C5b-9
C3bBb
C3b
C5 aktivasyonu
Faktör H
Faktör I
iC3b
MCP
(CD46)
Faktör I
C3b
CR1
(CD35)
DAF
(CD55)
C5 aktivasyonu
iC3b
DAF – decay-accelerating factor
Kompleman disregülasyonu  aHÜS gelişimi


Kompleman aktivasyonunun fizyolojik kontrolünün bozulması
Endotel yüzeyinde kofaktör protein bozuklukları
AKTİVATÖRLER
REGÜLATÖRLER
Fonksiyon kaybı
Faktör H (CFH)
Faktör I (CFI)
MCP (CD46)
Thrombomodulin
CD55, CD59
Fonksiyon
kazanılması
Faktör B (CFB)
C3
CFHR protein
Plasma düzenlenmesi
Hücre yüzeyinde tanıma
Bu denge ilgili genlerdeki mutasyonlar (nadir) ve/veya polimorfizmlerden etkilenir
Noris M. N Engl J Med, 2009
Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol, 2010
NEDEN BÖBREK ???
• GBM oldukça hassas bir yüzeydir.
• Kompleman hasarından korunma yüzeydeki komp.
faktörleri tarafından sağlanmaktadır. örn CFH.
• Kompleman regülatörleri GBM’da düşük düzeyde eksprese
olmuşlardır.
• «Fenestra» yapısı asellüler subendotelyal dokuların kompleman
aktivatörleri ile süregelen maruziyetine yol açmaktadır.
• Glikokaliks bileşimindeki değişiklikler.
Boels MG et al. Eur J Intern Med, 2013
De Vriese AS et al. J Am Soc Nephrol, 2015
Atipik Hemolitik Üremik Sendrom
Böbrek Hastalıkları
Genotip  Fenotip İlişkisi
%0.1-0.4
Böbrek Hastalıkları
Genden Proteine
1
2
3
DNA
transkripsiyon
1
2
3
hnRNA
kırpılma
1
BAŞLAMA kodonu
2
3
mRNA
DUR kodonu
ATG
translasyon
protein
Genomik yapıda meydana gelen değişiklikler
Mutasyon (<%1)  Polimorfizm (>%1)
Kompleman Faktör H Ailesi
1q
1p
200Kb
1q32
Kompleman aktivasyon gen
bölgesinin düzenlenmesi
Atipik HÜS  Genetik
•
Mutasyonların %90’ı heterozigot
•
Genellikle hasta sporadik ve penetransları çok iyi değil
•
Ailevi olguların %15’inde kompleman genlerinde mut. 
(1) Fremeaux-Bacchi et al CJASN, 2013, (2) Noris et al CJASN, 2010; (3) Maga et al; Human mutation, 2010
Atipik HÜS  Mutasyon Sıklıkları
Fremeaux-Bacchi et al. CJASN, 2013
Noris et al. CJASN, 2010
Aynı mutant genotip  Neden farklı fenotip ???
Penetrans & Ekspresivite
• Belli bir genotipte olan bireylerin bu genotipten
beklenen fenotipi yansıtma oranı  penetrans
• Genotipten beklenen fenotipi yansıtmama
nedenleri:
• Modifiye edici genlerin varlığı
• Süpresör genlerin varlığı
• Çevre faktörlerinin etkisi
• Belli bir genotipin fenotipe yansıma ölçüsüne ekspresivite denir.
• Nedenleri
• Allelik heterojenite
• Çevre faktörleri
Genetik aHÜS  Yaş ve Prognoz
Lemaire and Fremeaux-Bacchi et al. Nature Gen 2013
Atipik HÜS  DGKE
Lemaire M. Nat Genet, 2013
aHÜS  Tek Nükleotid Polimorfizm (SNP)
Fremeaux-Bacchi et al. CJASN, 2013
Noris et al. CJASN, 2010
Factor H
• Hastalık spektrumları arasında pre-tx veya post-tx dönemlerde geçiş
olabilir.
YBT, 25 y kadın hasta
• Şikayeti: Nefes darlığı
• Hikaye: Son 1 aydır olan bacaklarda şişlik
proteinüri + mikroskobik hematürisi  böbrek biyopsisi
aHÜS tanısıyla plazmaferez ve
• C3 Glomerülopatisi  sırası ile ACEİ  metilprednizolon  mikofenolat mofetil
başlanmış. Bir hafta sonra hasta nefes darlığı ile nefroloji polikliniğine başvurdu.
eculizumab başlandı !
BUN: 51 mg/dL
Lökosit: 8.300 /μL,
Retikulosit: %8
Coombs: (-)
Faktör H Geni Dizi Analizi:
Hgb: 8.3 g/dL, Hct: %23.8
- Ekson 9 c. 1204 C>T Heterozigot p.His402Tyr (p.H402Y)PY
rs 1071170
(SNP)
 her sahada
PLT:
108.000
/μL
ÜA:
8.2I mg/dL
Faktör
Geni Dizi Analizi:
8-10 şistosit görüldü.
Haptoglobulin:
24(p.S268S)
mg/dL SNP
- Ekson
c.804 G>A Homozigot
Ser268Ser
LDH:
860 6U/L
Krea.: 3.2 mg/dL
ADAMTS13  %30
Renal Tx  Atipik HÜS
• Allograftta aHÜS rekürrens riski %50-60  %66-100 graft kaybı
•  C3 seviyesi ve tanımlanmış mutasyon rekürrens prediktörü
• FH mut. en yaygın, rekürrens ve graft kaybı riski en yüksek olan
• MCP böbrekte (+) mutasyonu sonucu gelişen aHÜS’de Tx çözüm
Le Quintrec M, Am J Transplant 2013
aHÜS  Genetik Varyasyonlar ve Klinik Seyir
M Noris, NEJM 2009
SE, 37 y erkek hasta
• 2014 Temmuz aHÜS  SDBY  Eculizumab 900 mg
• 8 ay HD sonrası canlı akraba vericiden böbrek tx için başvurdu.
Faktör H Geni Dizi Analizi:
- Ekson 7 c.921 A>C Heterozigot p.Ala307Ala (p.A307A) rs 1061147 Sinonimus
- Ekson 7 c.823 G>A Heterozigot p.Gly275Ser (p.G275S) Mutasyon
- Ekson 9 c. 1204 C>T Heterozigot p.His402Tyr (p.H402Y) rs 1071170 (SNP)
- Ekson 12 c.1792 A>G Heterozigot p.Lys598Glu (p.K598E) Mutasyon
aHÜS  Canlı Vericiden Böbrek Tx
Zuber J et al. Am J Trans, 2013
Profilaktik Tedavi Yaklaşımı
• Yüksek Genetik Risk
 CFH, C3, CFB veya CFH/CFHR1 hibrid geni
 Eculizumab tedavisi ilk tedavi olarak düşünülmeli !
• Orta Genetik Risk
 CFI, CFH polimorfizmleri ve eşlik eden MCP
 Plazmaferez veya Eculizumab
• Düşük Genetik Risk
 MCP izole mutasyonu, mutasyon veya polimorfizm yok
 Plazmaferez veya profilaksi yok
• Tx öncesi anti-meningokokal aşılama yapılmalı !
Loirat C et al. Pediatr Nephrol, 2016
SE, 37 y erkek hasta
• 23.03.2015 tarihinde amcasının oğlundan böbrek tx
• Pretx 24 st önce Eculizumab 1200 mg iv
• Tac+MMF+steroid tdv
• 7. gün – 14. gün – 21. gün  Eculizumab 900 mg iv
• Sonrasında 2 haftada bir 1200 mg iv
• 03.11.2015  s. kreatinin 1.7 mg/dL
• Serum BKV DNA: 448.634 kopya/mL
• 17.12.2015  serum BKV DNA: 20.240.000 kopya/mL
• 28.12.2015  Böbrek bx BKV Nefropatisi
• 05.05.2016  CsA+AZA+ste kreat: 3 mg/dL
Serum BKV DNA  5435 kopya/mL
İ.T.F. Nefroloji Bilim Dalı
Kompleman Sist.  Genetik Değerlendirme
• 24 aHÜS (K:19/E:5) ve 12 C3GP (K:7/E:5) hastası CFH ve CFI
mutasyonları açısından tarandı (Sanger dizileme).
• Post-tx HÜS (n=3), C3GP/aHÜS (n=2)
• CFH  aHÜS 7/24 (%29)
C3G 7/12 (%58)
• CFI  aHÜS 6/24 (%25)
C3G 4/12 (%33)
Faktör H
His402Tyr
• H402Y 
10/24 homozigot ve 12/24 heterozigot (HUS)
• H402Y 
5/12 homozigot ve 5/12 heterozigot (C3GP)
No
AHÜS
Faktör H
Faktör I
1
SE
9. exon: H402Y (CAT>TAT) htz
8. exon: E303K(GAA>AAA) htz
E305K (GAA>AAA) htz
8. exon: E303K(GAA>AAA) htz
E305K (GAA>AAA) htz
2
NA
4. exon: W134R(TGG>AGG) htz
9. exon: H402Y (CAT>TAT)homozigot
22. exon: G1204E (GGA>GAA) homoz.
3
4
SÇ
GD
-
5
ESÖ
9.exon: H402Y (CAT>TAT) htz
9. exon: H402Y (CAT>TAT) homozigot
18. exon: E936D (GAG>GAT) htz
9. exon: H402Y (CAT>TAT) homozigot
18. exon: E936D(GAG>GAT) htz
22. exon: P1166L(CCG>CTG) htz
W1183G (TGG>GGG) htz
6
ZE
9. exon: H402Y (CAT>TAT) htz
18. exon: I970F (ATT>TTT) htz
C973G(TGC>GGC) htz
-
7
8
9
10
11
ŞH
SA
HEM (posttx HUS)
YBT (C3G/HÜS)
Mİ
6.exon: S268S (TCG>TCA) homoz.
-
12
NY
9. exon: H402Y (CAT>TAT) homozigot
9. exon: H402Y(CAT>TAT) htz
12. exon: R582C(CGC>TGC) htz
9. exon: H402Y (CAT>TAT) homozigot
9. exon: H402Y(CAT>TAT) htz
18. exon: E936D(GAG>GAT) htz
9. exon: H402Y(CAT>TAT) homozigot
18. exon: E936D(GAG>GAT) htz
-
-
No
AHÜS
Faktör H
Faktör I
13
AH
9. exon: H402Y(CAT>TAT) htz
18. exon: E936D(GAT>CAT) htz
-
14
MB
2. exon: V62I(GTA>ATA) htz
9. exon: H402Y(CAT>TAT) homozigot
18. exon: C973G(TGC>GGC) htz
R1210L(CGT>CTT) htz
-
15
YD
9. exon: H402Y(CAT>TAT) htz
18. exon: E936D(GAG>GAT) htz
-
16
EG
9. exon: H402Y(CAT>TAT) htz
18. exon: C973G(TGC>GGC) htz
W978G(TGG>GGG) htz
8. exon: E305K(GAA>AAA) htz
17
18
19
ÖA
EA (C3G/HÜS)
MD
9. exon: H402Y(CAT>TAT) htz
9. exon: H402Y(CAT>TAT)ht
9. exon: H402Y(CAT>TAT) homozigot
18. exon: E936D(GAT>TAT) homozigot
Q1076E(CAA>GAA) htz
22. exon: K1188N(AAG>AAC)
8. exon: E303K(GAA>AAA) htz
13. exon: G574X(GGA>TGA) htz
5. exon: C229S (TGT>AGT)
20
HK
2. exon: V62I (GTA>ATA)htz
9. exon: H402Y(CAT>TAT)homozigot
-
21
22
23
ES (posttxHÜS)
HÜ
TC
-
24
AE
9. exon: H402Y(CAT>TAT)homozigot
9. exon: H402Y(CAT>TAT)htz
2. exon: V62I(GTA>ATA) htz
9. exon: H402Y(CAT>TAT)htz
-
6. exon: S268S(TCG>TCA) htz
No
C3GP
Faktör H
Faktör I
1
GD
2. exon: V62I (GTA>ATA) homozigotrisk
9. exon: H402Y (CAT>TAT) homozigot
18. exon: I970F (ATT>TTT) htz (HÜS)
-
2
KÇ
-
3
FA
4
AK
5
RE
6
BB
9. exon: H402Y(CAT>TAT) homozigot
20. exon: Q1076L(CAA>CTA) htz (HÜS)
2. exon: V62I (GTA>ATA) htz
9. exon: H402Y(CAT>TAT) htz
22. exon: W1183G(TGG>GGG) htz (HÜS)
9. exon: H402Y (CAT>TAT) htz
20. exon: V1060L(GTG>CTG) htz
2. exon: V62I(GTA>ATA) homozigot
9. exon: H402Y(CAT>TAT) homozigot
18. exon: C973G (TGC>GGC) htz (HÜS)
5. exon: E189X (GAA>TAA) htz (HÜS)
20. exon: Q1076E (CAA>GAA) htz (HÜS)
7
SA
18. exon: I970F(ATT>TTT) htz (HÜS)
8. exon:E303K(GAA>AAA) htz
8
AK
8. exon:E303K(GAA>AAA) htz
9
10
MK
SG
11
12
AÇ
AÖB
2. exon: V62I(GTA>ATA)htz
9. exon: H402Y(CAT>TAT)htz
18. exon: I970F(ATT>TTT) htz (HÜS)
C973G(TGC>GGC) htz (HÜS)
9. exon: H402Y(CAT>TAT)htz
2. exon: V62I(GTA>ATA) htz
9. exon: H402Y(CAT>TAT) homozigot
9. exon: H402Y(CAT>TAT) htz
9. exon: H402Y(CAT>TAT) homozigot
-
11. exon: K441R(AAA>AGA) htz
-
8. exon:E303K(GAA>AAA) htz
8. exon: E303K(GAA>AAA) htz
-
Nishimura J. N Engl J Med., 2014
EVE GÖTÜRÜLECEK MESAJLAR
 Böbrek kompleman sistemi bozukluklarına oldukça duyarlıdır.
 Kompleman boz. ile ilişkili böbrek hastalıklarının başlıcaları:
• Atipik HÜS (endothel yüzeyinde komp. aktiv.)
• C3 glomerülopatisi (C3GN, DDD, CFHR5 nefropatisi)
 Atipik HÜS tanılı hastalarda mutasyon veya polimorfizm taraması önemlidir.
Ancak sonuçlar hastalık riski açısından iyi değerlendirilmelidir.
 Atipik HÜS tanılı akrabadan böbrek tx adaylarında ailede mutasyon taraması
önemlidir.
 Eculizumab aHÜS tedavisinde etkili bir kompleman inhibitörüdür ve bu tdv
altında mutasyonu/SNP hastalarda başarılı tx yapılabilir.
 Komp. sist. bozukluklarına yönelik yeni tedavi ajanları geliştirilmeye
çalışılmaktadır (TCR1, anti-C5a, Lampalizumab, Compstatin (APL-1 ve APL-2)).
İLGİ ve SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM.
E-posta: ykcaliskan@yahoo.com