-00) ...NDEK.LER

D‹KKAT EKS‹KL‹⁄‹ H‹PERAKT‹V‹TE BOZUKLU⁄U
TEDAV‹S‹NDE MET‹LFEN‹DAT KULLANIMININ
KARD‹YOVASKÜLER FONKS‹YONLAR ÜZER‹NE ETK‹S‹
Hasan Pekdemir*, Fevziye Toros**, Ahmet Çamsar›*, Dilek Çiçek*,
Mustafa Yurtdafl***, Tuncay Parmaks›z***, Tuna Kat›rc›bafl›***
ÖZET
Amaç: Dikkat eksikli¤i hiperaktivite bozuklu¤unda (DEHB) metilfenidat kullan›m› s›ras›nda ciddi
kardiyak etkilenim, s›k olmamakla birlikte bildirilmifl, bir çok çal›flmayla metilfenidat›n sempatomimetik etkiyle sistolik ve diyastolik kan bas›nc›nda ve kalp h›z›nda art›fl yapt›¤› gösterilmifltir. Bu çal›flman›n amac› DEHB tan›l› olgularda metilfenidat›n ventriküler repolarizasyon, atriyal depolarizasyon parametreleri ve sol ventrikül diyastolik ve sistolik parametreleri üzerindeki etkinli¤inin araflt›r›lmas›yd›. Yöntem: Bu çal›flmaya Mersin Üniversitesi T›p Fakültesi Çocuk ve Ergen Psikiyatrisi Poliklini¤ine fiubat-A¤ustos 2002 tarihleri aras›nda baflvuran, 38 DEHB tan›l› ve 29 DEHB tan›s› konmayan çocuk ve ergen al›nd›. DEHB tan›l› 38 olgudaki elektrokardiyografi (EKG) ve ekokardiyografi
(ECO) bulgular› DEHB tan›s› olmayan ve herhangi bir ilaç tedavisi almayan 29 çocuk ve ergenin bulgular› ile karfl›laflt›r›ld›. Bulgular: Her iki grubun bazal de¤erleri aras›nda belirgin farkl›l›k yoktu. Ancak, 12 hafta metilfenidat kullan›m› sonras› hastalarda ventriküler repolarizasyon parametrelerinin,
tedavi öncesi ve kontrol grubuna göre daha uzun oldu¤u saptand› (p<0.001). Metilfenidat tedavisi öncesi, sonras› ve kontrol grubu aras›nda atriyal depolarizasyon parametreleri aras›nda herhangi bir
fark tespit edilmedi. Yap›lan trantorasik ekokardiyografik incelemede, tedavi öncesi iki grubun ölçülen sol ventrikül sistolik ve diyastolik parametreleri istatistiksel olarak benzerlik göstermekteydi. Metilfenidat tedavisi sonunda ekokardiyografi parametrelerinde anlaml› derecede de¤iflim gözlenmedi.
Tart›flma: Metilfenidat, DEHB tan›l› çocuk ve ergenlerde ventriküler repolarizasyon parametrelerini
uzatmaktad›r. Metilfenidat kullanan hastalar›n izleminde, ç›kabilecek kardiyak yan etkilerin önceden
tan›nmas› için, rutin elektrokardiyogramda bilinen parametrelerin yan› s›ra ventriküler repolarizasyon parametrelerinin de dikkatle de¤erlendirilmesi gerekmektedir.
Anahtar sözcükler: Metilfenidat, dikkat eksikli¤i hiperaktivite bozuklu¤u, atriyal depolarizasyon parametreleri, ventriküler repolarizasyon parametreleri, ekokardiyografi.
SUMMARY: THE EFFECT OF METHYLPHENIDATE ON CARDIOVASCULAR FUNCTIONS IN THE
TREATMENT OF ATTENTION DEFICIT HYPERACTIVITY DISORDER
Objective: Although not so frequent, serious cardiac adverse effects, e.g., increase in heart rate,
systolic and diastolic blood pressure with sympatomimetic effect was shown in a number of studies
with the use of methylphenidate in attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). The aim of this
study was to assess the effect of methylphenidate on ventricular repolarization, atrial depolarization
parameters, and diastolic and systolic parameters of left ventricule in cases with ADHD. Method: In
the University of Mersin, Faculty of Medicine, Department of Child and Adolescent Psychiatry, 38 patients with ADHD and 29 non ADHD were investigated between August 2002-February 2002, by means of electrocardiography and the data of ADHD group were compared with non ADHD. Results: No
significant difference was found between the groups for basal parameters. After 12 weeks of methylphenidate treatment, ventricular repolarization parameters were significantly lengthened (p<0.001).
There was no statistically significant difference between atrial depolarization parameters of the non
ADHD groups and ADHD groups before and after the treatment. The basal left ventricular diastolic
and systolic parameters did not differ between both groups. After 12 weeks of methylphenidate treatment, none of these parameters were significantly changed. Conclusion: Methylphenidate increased the ventricular repolarization parameters in ADHD groups. In addition to routine parameters in
electrocardiography, ventricular repolarization parameters should also be assessed for early diagnosis of possible cardiac side effects in patients on methylphenidate treatment.
Key words: Methylphenidate, attention deficit hyperactivity disorder, atrial depolarization parameters, ventricular repolarization parameters, echocardiography.
(DEHB), dünyan›n pek çok ülkesinde çocuk ve
ergenlerde en s›k görülen ruhsal sorunlardan biridir (Faraone ve ark. 2000). Günümüzde
DEHB’nin tedavisinde psikostimülanlar ilk farmakolojik seçenek olmaya devam etmektedir
(Jensen ve ark. 2001).
G‹R‹fi
Dikkat
eksikli¤i
hiperaktivite
bozuklu¤u
* Yrd. Doç. Dr., Mersin Üniv. T›p Fak., Kardiyoloji Anabilim Dal›, Mersin
** Yrd. Doç. Dr., Mersin Üniv. T›p Fak., Psikiyatri Anabilim Dal›, Mersin
*** Dr., Mersin Üniv. T›p Fak., Kardiyoloji Anabilim Dal›, Mersin
Çocuk ve Gençlik Ruh Sa¤l›¤› Dergisi : 10(1) 2003
9
PEKDEM‹R VE ARK.
DEHB’nin tedavisinde s›k olarak kullan›lan metilfenidat, sempatomimetik ve psikostimülan etki gösteren bir ilaçt›r. Özellikle katekolaminlerin
geri al›m›n› bloke eder ve bu santral etkisini norepinefrin üzerinden daha çok dopamin arac›l›¤›yla yapar (Rapport ve Moffitt 2002). Ancak
metilfenidat, amfetamin ve kokain gibi psikostimülan ilaçlar›n kardiyovasküler etkileri noradrenerjik yolla oluflmaktad›r (Volkow ve ark.
2003). Sempatik sistem aktivasyonu kalbin kontraktilitesi ve h›z›nda art›fl yapar, ayr›ca periferik
vazokonstriksiyon ile de kan bas›nc›n›n artmas›na yol açar. Birçok çal›flmayla metilfenidat›n
sempatomimetik etkiyle sistolik ve diyastolik
kan bas›nc› ve kalp h›z›nda art›fl oluflturdu¤u
gösterilmifltir (Rapport ve Moffitt 2002, Miller ve
Castellanos 1998). Bu kardiyovasküler yan etki
doza ba¤›ml›d›r ve doz ayarlamas›yla kolay
kontrol alt›na al›nabilir (Rapport ve Moffitt
2002). Hipertansiyonun miyokardiyal hipertrofi
ve diyastolik disfonksiyona neden oldu¤u iyi bilinmektedir. Hipertansiyon hastalar›nda kalpte
ilk görülen fonksiyonel de¤ifliklik diyastolik disfonksiyondur ve sistolik disfonksiyon genellikle
daha geç dönemde geliflir (Di Bello ve ark. 1999).
YÖNTEM
Çal›flmaya A¤ustos 2002-fiubat 2003 tarihleri
aras›nda Mersin Üniversitesi T›p Fakültesi çocuk
ve ergen psikiyatrisi poliklini¤ine ilk kez baflvuran; klinik görüflme ve psikometrik incelemeler
sonras› DSM-IV (APA 1994) tan› ölçütlerine göre
DEHB tan›s› konulan, daha önce DEHB için herhangi bir tedavi almam›fl, ortalama 10 mg metilfenidat dozunda tedaviye bafllanan 6-15 yafllar›
aras›ndaki çocuk ve ergen 38 denek al›nd›. Kontrol grubu olarak çocuk ve ergen pskiyatri poliklini¤ine ilk kez bafl vuran ve herhangi bir ilaç tedavisi almayan benzer yafl ve cinsiyette gönüllü
29 olgu çocuk ve ergen al›nd›. DEHB ve kontrol
grubundaki çocuklar, ergenler ile onlar›n ailelerine çal›flma hakk›nda önceden bilgi verilerek çal›flmaya kat›lma konusunda sözel onamlar› al›nd›.
Çal›flmada, psikotik bozuklu¤u, otistik bozuklu¤u, iflitme ve görme engelleri ve zeka gerili¤i
olan olgular çal›flma d›fl› b›rak›ld›. DEHB ve
kontrol grubundaki çocuklar›n kardiyoloji poliklini¤inde kardiyolojik muayeneleri yap›ld›, hiperaktivite semptomlar›na yol açabilen troid fonksiyon bozukluklar›n› ekarte edebilmek için serbest T3, serbest T4 ve TSH düzeylerine bak›ld›.
Havale veya epilepsi öyküsü olan deneklerden
psikostimülan ilaç tedavisine bafllamadan önce
nöroloji konsültasyonu ile de¤erlendirilmeleri
istendi ve konsültasyon sonucu gerek görülenlerin EEG’leri çekildi. Ayr›ca, DEHB ve kontrol
grubundaki olgularda tam kan say›m›, kan biyokimyas› (açl›k kan flekeri, kan üre nitrojen, kreatinin, sodyum, potasyum, klor, magnezyum,
kalsiyum, aspartat aminotransferaz, alanin aminotransferaz, laktat dehidrogenaz, kreatinin fosfokinaz) incelemeleri yap›larak patolojik de¤erleri olan 1 çocuk çal›flma d›fl› b›rak›ld›. Çal›flmada, ayr›ca kalp kapak hastal›¤›, perikardiyal veya miyokardiyal kalp hastal›¤›, konjenital kalp
hastal›¤›, ritim ve ileti bozuklu¤u olanlar, anti
aritmik ilaç alanlar, QT aral›¤›n› veya sempatikparasempatik sinir sistemi aktivitesini etkiledi¤i
bilinen ilaç kullananlar çal›flma d›fl› b›rak›ld›
(n=2).
QT ve JT dispersiyonu ventrikül depolarizasyonu yan›nda primer olarak ventrikül repolarizasyonunun heterojenitesini yani elektriksel karars›zl›¤›n› saptamakta kullan›lan parametrelerdir
(Hii ve ark. 1992). Farmakolojik ajanlar›n kullan›m› s›ras›nda ortaya ç›kabilen ve elektrokardiyografide (EKG) QT aral›¤›n›n uzamas› ile karakterize tabloya “edinsel uzun QT sendromu”
denmektedir (Faigel ve ark. 1995). Ayr›ca hipertrofik kardiyomiyopati (Shimizu ve ark. 2001),
konjenital kalp hastal›¤› (Barr ve ark. 1994), konjenital uzun QT sendromu (Tanabe ve ark. 2001),
hipertiroidizm (Ciulla ve ark. 2001), elektrolit
dengesizli¤i (Choy ve ark. 1998) gibi bir çok kalp
hastal›¤› ve durumlarda sempatik stimülasyonun ve katekolaminlerin ventrikül repolarizasyonunu etkileyerek ventriküler aritmiyi tetikledi¤i çok iyi bilinmektedir (Shimizu 2002).
Bu çal›flmada, DEHB nedeniyle metilfenidat kullanan hastalarda atriyal depolarizasyon ve ventriküler repolarizasyon ile sol ventrikül sistolik
ve diyastolik parametrelerinde oluflan de¤ifliklikleri incelemek amaçlanm›flt›r.
DEHB ve kontrol grubundaki çocuklar›n ilk bafl-
10
Metilfenidat kullan›m›n›n kardiyovasküler etkileri
vurduklar› zaman sosyodemografik veri toplama formu ile sosyodemografik verileri kaydedildi. DEHB olan deneklerde tedavi bafllamadan
öncesi, 12 hafta metilfenidat kullan›m› sonras›
ve kontrol grubunda poliklini¤e baflvurduklar›nda EKG çekimi ve transtorasik ekokardiyografi yap›ld›.
k›sa de¤erleri ölçüldü. En uzun de¤er en küçük
de¤erden ç›kar›larak ilgili intervalin dispersiyon
(d) de¤erleri (QTd, JTd, QTc-d, JTc-d, TRD,
TRDc) hesapland›. Ayr›ca tüm derivasyonlarda
p dalga süreleri ölçüldü. P dalga süresi X10 büyütmeli lens kullan›larak yap›ld›. P dalga bafllang›c› izoelektrik hat ile p dalgas›n›n kesiflti¤i
nokta olarak al›nd›. Bitifli ise izoelektrik hat ile p
dalgas›n›n son noktas›n›n kesiflimi olarak al›nd›.
P dalga dispersiyonu (PDD) en uzun p dalgas›
ile en k›sa p dalgas› aras›ndaki fark› kabul edildi
(Dilaveris ve ark. 1998) (fiekil 1).
Elektrokardiyografik inceleme
EKG çekimleri, 50 mm/sn h›z›nda, 2 mV amplitüdünde ve standart 12 derivasyonda HewlettPecard EKG cihaz›yla yap›ld›. Her olgunun EKG
intervalleri 2 kardiyoloji uzman› taraf›ndan ayr›
ayr› tek-kör olarak okundu ve bu iki de¤erin ortalamas› al›nd›. Tüm EKG’lerde 6 tip ventrikül
repolarizasyon parametre de¤eri ölçüldü. Bunlar;
fiekil 1: Elektrokardiyografide Atriyal ve
Ventriküler Repolarizasyon Parametrelerinin
Ölçümünün fiematize Edilmesi.
1- QT aral›¤›; QRS kompleksinin bafllang›c›ndan T dalgas›n›n sonuna kadar,
2- JT aral›¤›; QRS kompleksinin sonundan T
dalgas›n›n sonuna kadar,
3- QTc aral›¤› (kalp h›z›na göre düzeltilmifl QT
intervali); Bazett formülü ile QT aral›¤›n›n kalp
h›z›n›n karaköküne bölünmesiyle (QT/RR ) elde edilen indeks (Bazett 1920),
4- JTc aral›¤› (kalp h›z›na göre düzeltilmifl JT intervali); Bazett formülü ile QT aral›¤›n›n kalp h›z›n›n karaköküne bölünmesiyle (JT/RR ) elde
edilen indeks,
P dalga dispersiyonu: En uzun P aral›¤› - en k›sa P aral›¤›,
QT aral›¤› dispersiyonu: En uzun QT aral›¤› - en k›sa QT
aral›¤›,
JT aral›¤› dispersiyonu: En uzun JT aral›¤› - en k›sa JT
aral›¤›,
Transmural repolarizasyon dispersiyonu: QT aral›¤› - QT
zirve aral›¤› (Dilaveris 1998).
5- TRD (transmural repolarizasyon dispersiyonu); QT zirve aral›¤› (QT-p); QRS’in bafllang›c›ndan pozitif veya negatif T dalgas›n›n pik yapt›¤›
nokta aras›ndaki interval TRD ise QT aral›¤›ndan, bu hesaplanan QT-p’nin ç›kar›lmas›yla edilen indeks,
6- TRDc (kalp h›z›na göre düzeltilmifl TRD); QT
aral›¤›/ RR QT-p/ RR olarak hesapland›
(Tanabe ve ark. 2001).
Ekokardiyografik inceleme
Tüm deneklerde ve kontrol grubunda GE Vingmed System Five marka ekokardiyografi cihaz›
(GE Vingmed ultrasound A/S, Norveç) ile 2.5
MHz transdüser kullan›larak M-mode, 2-boyutlu ve Doppler ekokardiyografi ölçümleri yap›ld›.
Tüm ölçümler denekler istirahatta iken sol lateral dekübitüs pozisyonunda ve ekspriyum sonunda yap›ld›. Ekokardiyografik görüntüleme
U dalgas› ölçüme dahil edilmedi. T dalgas› sonlan›m noktas›n›n net olmad›¤› durumlarda, T
dalgas›n›n inen kolunun izoelektirik hatt› kesti¤i
yer T dalgas›n›n sonu olarak kabul edildi. Dispersiyon de¤erlerinin hesaplanmas› için, her
aral›¤›n 12 derivasyon içersindeki en uzun ve en
11
PEKDEM‹R VE ARK.
esnas›nda eflzamanl› EKG kaydedildi ve üç ölçümün ortalamas› al›nd›. ‹nterventriküler septum
ve sol ventrikül arka duvar çap› diyastol sonunda, parasternal uzun aks görünümde, Amerikan
Ekokardiyografi Birli¤i’nin önerilerine göre ölçüldü (Sahn ve ark. 1978). Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu apikal dört boflluk görünümde
modifiye Simpson yöntemi kullan›larak hesapland›. Pulsed-wave Doppler incelemesi apikal
dört boflluk görüntülerinde örnek hacmin mitral
yaprakç›klar›n ucuna konmas› ile yap›ld›. Pik erken dolufl h›z› (E), pik atriyal kas›lma h›z› (A),
izovolümetrik relaksasyon zaman› (IRZ), E’nin
deselerasyon zaman› (EDZ) ve E/A oran› ölçüldü (fiekil 2).
‹statistiksel Analiz
fiekil 2: Sol Ventrikül Diyastolik Fonksiyonu
Parametreleri.
Çal›flmaya al›nan 38 DEHB ve 29 kontrol grubunun yafl ortalamalar› (10.4±2.0 ve 11.7±2.2,
p=AD) ve cinsiyet oranlar› [k›z 7 (%18.4), erkek
31 (%81.6) ve k›z 6 (%20.7) erkek 23(%79.3)
p=AD] fleklindeydi.
‹statistik analiz için SPSS (SPSS Inc, version 10.0,
Chicago, Illinois, ABD) paket program kullan›ld›. De¤iflken de¤erler standart sapma, kategorik
de¤erler yüzde olarak ifade edildi. DEHB grubu
ve kontrol grubu bazal karakteristikleri student t
testi ile karfl›laflt›r›ld›, Metilfenidat tedavi öncesi,
sonras› ve kontrol grubu EKG ve ekokardiyografi de¤erleri tek yönlü ANOVA testi ile karfl›laflt›r›ld›. Gruplar aras› farkl›l›¤› belirlemek için Bonferroni test ile Post-hoc analiz uyguland›. Tüm
analizlerde p<0.05 anlaml› olarak kabul edildi.
BULGULAR
Hastalar›n tedavi öncesi ölçülen bazal QT aral›¤›, JT aral›¤›, QT dispersiyonu, JT dispersiyonu,
QTc aral›¤›, JTc aral›¤›, QTc dispersiyonu, JTc
dispersiyonu, TRD ve TRDc parametreleri ve
kalp h›z› benzerdi. Ancak 12 haftal›k metilfenidat tedavisi sonunda ölçülen ventriküler repolarizasyon parametrelerinde anlaml› art›fl›n oldu¤u saptand›. Hasta bazal, metilfenidat tedavisi
sonras› ve kontrol grubu PDS ve PDD de¤erleri
aras›nda istatiksel olarak fark yoktu (Tablo 1).
DEHB ve kontrol grubunun tedavi öncesi ölçülen bazal SV diyastol ve sistol sonu çaplar›, SV
interventriküler septum kal›nl›¤›, SV posterior
duvar kal›nl›¤›, SA çap› istatistiksel olarak benzerdi. Ayn› flekilde Doppler ile ölçülen E, A,
E/A, EDZ, IRZ parametreleri de istatistiksel olarak farks›zd›. On iki haftal›k metilfenidat tedavisi sonunda ölçülen ekokardiyografi parametrelerinden hiçbiri anlaml› derecede de¤iflmemiflti;
kontrol grubundan ve bazal de¤erlerden istatistiksel olarak farks›zd› (Tablo 2). 12 haftal›k metilfenidat kullan›m› sonucunda, istatistiksel olarak
anlaml› olmasa da, sistolik ve diyastolik kan bas›nc›nda ve kalp h›z›nda tedavi öncesine ve
kontrol grubuna göre art›fl oldu¤u saptand›. Sistolik kan bas›nc›: metilfenidat öncesi 105±17
E dalgas›: Sol ventrikül erken diyastolik oluflu,
A dalgas›: Sol ventrikül geç diyastolik dolufl,
IRZ: ‹zovolumetrik relaksasyon zaman›,
EDZ: E dalgas› deselarasyon zaman› (Otto 2000).
Metilfenidat dozu sabit doz olarak tedavinin
bafllang›c›nda 10 mg olarak verildi (sabah 5mg,
ö¤len 5 mg). Çocuklar›n ve ergenlerin gözlemi
ve de¤erlendirilmesi ile doz haftada 5-10 mg artt›r›ld›. Metilfenidat tedavisi alan tüm deneklerin
EKG ve ECO tetkikleri sabah metilfenidat dozunu ald›ktan yaklafl›k 2-3 saat sonra, saat 10-12
aras›nda çekildi.
12
Metilfenidat kullan›m›n›n kardiyovasküler etkileri
Tablo 1: Metilfenidat Tedavi Öncesi ve Sonras› Hasta Grubu ve Kontrol Grubundaki
Olgular›n Atriyal ve Ventriküler Depolarizasyon Parametreleri.
Parametreler
Kalp h›z› (sn)
PDS (msn)
PDD (msn)
QT aral›¤› (ms)
QTc aral›¤› (ms)
JT aral›¤› (ms)
JTc aral›¤› (ms)
QT-d (ms)
QT c-d (ms)
JT-d (ms)
JTc-d (ms)
TRD (ms)
TRDc (ms)
Kontrol Grubu
(n=29)
DEHB Grubu
(n=38)
(Ort.±S.S.)
Tedavi öncesi
Tedavi sonras›
0.79 ± 0.16
79 ± 20
31 ± 14
332 ± 18
379 ± 35
262 ± 38
289 ± 17
43 ± 19
51 + 20
47 ± 25
51 ± 26
77 ± 23
26 ± 12
0.81 ± 0.16AD
78 ± 14AD
28 ± 14AD
336 ± 24AD
381 ± 27AD
266 ± 22AD
294 ± 17AD
41 ± 19AD
52 + 26AD
47 ± 28AD
50 ± 26AD
79 ± 18AD
27 ± 16AD
0,84 ± 0.12AD
82 ± 18AD
29 ± 12AD
348 ± 29a, b
398 ± 34a, b
283 ± 36a, b
312 ± 29a, b
53 ± 21a, b
59 ± 32a, b
62 ± 21a, b
63 ± 24a, b
89 ± 34a, b
35 ± 17a, b
AD
Kontrol grubu ya da Tedavi Öncesi grubu ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda Anlaml› De¤il
a
Kontrol grubu ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda istatistiksel olarak anlaml› düzeyde yüksek de¤erler (p < 0.01).
b
Tedavi Öncesi grubu ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda istatistiksel olarak anlaml› düzeyde yüksek de¤erler (p < 0.01).
PDS: En uzun p dalga süresi, PDD: P dalga dispersiyonu, QTc aral›¤›: Kalp h›z›na göre düzeltilmifl QT
aral›¤›, JTc aral›¤›: Kalp h›z›na göre düzeltilmifl JT aral›¤›, QT-d: QT aral›¤› dispersiyonu, QT c-d: Kalp
h›z›na göre düzeltilmifl QT aral›¤› dispersiyonu, JT-d: JT aral›¤› dispensiyonu, JTc-d: Kalp h›z›na göre
düzeltilmifl JT aral›¤› dispersiyonu, TRD: Transmural repolarizasyon dispersiyonu, TRDc: Kalp h›z›na göre
düzeltilmifl transmural repolarizasyon dispersiyonu.
Tablo 2: Kontrol ve Hasta Grubunun (Metilfenidat Tedavisi Öncesi ve Sonras›)
Ekokardiyografik Parametreleri.
Kontrol Grubu
(n=29)
DEHB Grubu
(n=38)
(Ort.±S.S.)
Tedavi öncesi
Sol ventrikül ejeksiyon
fraksiyonu (%)
72.2 ± 3.2
71.7 ± 4.7AD
72.3 ± 2.1AD
‹nterventrikül septum
diastol sonu çap› (cm)
0.75 ± 0.1
0,71 ± 0.1AD
0.8 ± 0.2AD
Sol ventrikül arka duvar›
diastol sonu çap› (cm)
0.8 ± 0.1
0.7 ± 0.1AD
0.8 ± 0.1AD
EA oran›
1.5 ± 0.43
1.5 ± 0.3AD
1.6 ± 0.2AD
E dalgas› deselerasyon
zaman› (msn)
90.5 ± 10.3
94.7 ± 15.8AD
93.7 ± 1.2AD
‹zovolemik relaksasyon
zaman› (msn)
96.5 ± 24.0
99.4 ± 32.0AD
99.0 ± 24.1AD
Parametreler
AD
Kontrol grubu ya da Tedavi Öncesi grubu ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda Anlaml› De¤il
13
Tedavi sonras›
PEKDEM‹R VE ARK.
kan bas›nc› art›fl, kalp h›z› art›fl›na paralel beyin
striatumunda dopamin, perifer kanda ise epinefrin konsantrasyonunun artt›¤›n› bulmufllard›r.
Bu kardiyovasküler etkileri, artm›fl santral dopaminerjik ve artm›fl periferal epinefrin etkisine
ba¤lam›fllard›r.
mmHg, metilfenidat sonras› 112±23 mmHg,
kontrol grubunda da102±19 mmHg idi
(p=0.632). Diyastolik kan bas›nc› metilfenidat
öncesi 65±12 mmHg, metilfenidat sonras› 72±16
mmHg, kontrol grubunda 63±17 mmHg idi
(p=0.093). Kalp h›z› metilfenidat öncesi 79±16
dakika/at›m, metilfenidat sonras› 84±12 dakika/at›m, kontrol grubunda da 81±16 dakika/at›m (p=0.123) olarak bulundu.
Bilindi¤i gibi sempatik sistem aktivasyonunda,
kalp kontraktilitesi ve h›z›nda art›fl, ayr›ca periferik vazokonstriksiyon ile kan bas›nc›nda art›fl
oluflmaktad›r. Ayr›ca sempatik stimülasyon ve
katekolaminlerin özellikle hipertansiyona neden
olarak kronik dönemde sol ventrikül hipertrofisi, diyastolik disfonksiyon ve kalp yetmezli¤i
patogenezinde rol oynad›¤› iyi bilinmektedir.
Kronik hipertansiyonu olan hastalarda kalpte ilk
meydana gelen fonksiyonel de¤ifliklik diyastolik
parametrelerde bozulmad›r (Di Bello ve ark.
1999). Bunlardan IRZ’de uzama ve orans›zl›k,
EDZ’nin uzamas›, “A dalgas›”n›n büyüklü¤ünde göreceli art›fl ve E/A oran›n›n 1’in alt›na düflmesi en önemli bulgulardand›r (fiekil 1) (Di Bello ve ark. 1999). Bu çal›flmada 12 hafta süreyle
metilfenidat alan deneklerde tedavi öncesinde
ve kontrol grubu de¤erlerine göre ekokardiyografi parametrelerinde belirgin de¤iflim olmad›¤›
görüldü.
TARTIfiMA
QT ve JT aral›¤› primer olarak ventriküler repolarizasyonu temsil eden bir parametredir. Yüzeysel EKG'deki QT aral›¤› miyokardiyal depolarizasyon (QRS) ve miyokardiyal repolarizasyonun (JT) toplam süresine eflittir. Bu de¤erlerden birisinin veya ikisinin uzamas› QT aral›¤›n›n
uzamas›na neden olur. QT ve JT aral›¤› kalp h›z›, otonomik tonus, katekolamin seviyesi, yafl,
cinsiyet, serum elektrolitleri ve baz› ilaçlarla etkilenebilmektedir (Simonson ve ark. 1962, Ahnve 1985, Vhtatsalo ve Rautaharju 1992, Karjalainen ve ark. 1992). Deneysel ve klinik çal›flmalarda heterojenöz ventriküler repolarizasyonun
ventriküler aritmileri tetikleyebilece¤i gösterilmifltir (Han ve Moe 1964, Gaugh ve ark. 1985,
Abildskov ve Lux 1991, Surawicz ve ark. 1991).
Ventriküler repolarizasyon ile iliflkili önemli bir
di¤er parametre ise QT ve JT dispersiyonudur ve
standart 12 derivasyonlu EKG'deki maksimum
QT en uzun ve en k›sa QT aral›¤› aras›ndaki farka eflittir. Ventriküler repolarizasyonun homojenli¤inin ve dolay›s› ile kardiyak elektriksel stabilitenin bir göstergesidir. QT, JT ve TRD dispersiyonu ne kadar fazla ise ventriküler repolarizasyonun homojenitesi o kadar azd›r ve dolay›s› ile
kardiyak elektriksel dengesizlik o kadar fazla
demektir. Ventrikül repolarizasyon dispersiyonunun artmas› ventriküler aritmiler için ciddi bir
risk faktörü oldu¤u bilinmektedir.
12 hafta metilfenidat tedavisi alan deneklerin tedavi sonras› ölçülen sistolik ve diyastolik kan
bas›nc›yla kalp h›z›nda art›fl olmas›na karfl›n bu
art›fl, istatistiksel olarak anlaml› de¤ildi. Hiçbir
denekte patolojik say›labilecek kan bas›nc› ve
kalp h›z› de¤erleri tespit edilmedi. Sol ventrikül
fonksiyonlar›n›n bu nedenle korunmufl olmas›
muhtemeldir. Bunun di¤er bir nedeni de göreceli olarak k›sa takip yap›lm›fl olmas› gösterilebilir.
Daha uzun dönem takip ile kan bas›nc›nda istatistiksel olarak anlaml› art›fllar ve ekokardiyografi parametrelerinde özellikle diyastolik disfonksiyon baflta olmak üzere, de¤iflim söz konusu olabilir. Bunun ortaya konmas› için daha fazla say›da hasta içeren ve daha uzun takip yap›lan randomize ve kontrollü çal›flmalara ihtiyaç
vard›r.
Metilfenidat, amfetamin ve kokain gibi psikostimülan ilaçlar›n kardiyovasküler etkileri noradrenerjik etkileri nedeniyle oluflmaktad›r. Volkow
ve arkadafllar› (2003) 14 sa¤l›kl› gönüllüye metilfenidat verilmesini takiben sistolik ve diyastolik
Artm›fl sempatik aktivite RR aral›klar›n› k›saltarak, kalp h›z› de¤iflkenli¤ini azalt›r ve muhtemelen ventriküler aritmileri tetikler (Shusterman ve
14
Metilfenidat kullan›m›n›n kardiyovasküler etkileri
karfl›n ventrikül repolarizasyon de¤erlerinde
uzama oluflturdu¤u saptand›. Bu ventrikül repolarizasyon de¤erlerindeki art›fl özellikle kardiyak problemi olan olgularda metilfenidat kullan›m› ve metilfenidat ile birlikte QT aral›¤› uzamas›na yol açabilen ilaçlar›n birlikte kullan›m›
s›ras›nda oluflabilecek sinerjik yan etkiler aç›s›ndan hastalar›n EKG ile takibinin büyük önem tafl›d›¤›n› göstermektedir. Bu çal›flmada, DEHB
grubundaki deneklere, tedavinin bafllang›c›nda
sabit doz kullan›lm›flt›r. Bu da çal›flman›n metilfenidat dozunun a¤›rl›¤a göre her bir çocuk için
ayarlan›p yeniden yap›lmas›n›n ilac›n doza ba¤l› yan etkisinin olup olmamas›n›n de¤erlendirilmesinde daha uygun bir yöntem olaca¤› düflüncesindeyiz.
ark. 1999). Çal›flmam›zda 12 haftal›k metilfenidat alan deneklerde tedavi öncesi ve kontrol
grubu de¤erlerine göre QT ve JT aral›¤›, QTd ve
JTd, TRD, QTc ve JTc-d ile TRDc de¤erlerinin belirgin olarak uzam›fl oldu¤unu gördük. Bu ventrikül repolarizasyon de¤erlerindeki uzama
muhtemelen metilfenidat›n periferik noradrenerjik etkisine ba¤l› oluflan sempatomimetik
aktivite nedeniyledir (Volkow ve ark. 2003). Ancak hiçbir olguda patolojik say›lacak QTc
aral›¤›na (normal de¤eri 0,440 msn) ulafl›lmad›¤› gözlendi.
Atriyal fibrilasyon klinikte en s›k rastlan›lan ve
reentry kaynakl› oldu¤u düflünülen bir aritmidir
(Kannel ve Wolf 1992). Atriyal reentry oluflmas›nda ileti sistemindeki heterojenite önemli
rol oynar (Allessie ve ark. 1976). ‹ntraatriyal iletideki bozukluk P dalga süresinde uzamaya yol
açar (Kawano ve ark. 1988). Bunun yan›nda
günümüzde PDD’de homojen ve bozuk atrial
iletinin bir belirteci olarak kullan›lmakta ve bundaki art›fl, özellikle paroksismal AF için önemli
bir gösterge olarak kabul edilmektedir (Kawano
ve ark. 1988). Bu çal›flmada metilfenidat tedavisi
öncesi ve sonras› DEHB grubundaki ve kontrol
grubundaki deneklerde ölçülen PDD de¤erleri
aras›nda bir fark olmad›¤› gözlemlendi.
Bu çal›flman›n bulgular›, DEHB nedeniyle metilfenidat kullanan hastalar›n izleminde rutin
elektrokardiyogram ile birlikte ventriküler repolarizasyon parametrelerinin de dikkatli de¤erlendirilmesinin, ç›kabilecek kardiyolojik patolojilerin erken tan›nmas›na katk›da bulunaca¤›n›
göstermektedir.
KAYNAKLAR
Abildskov JA, Lux RL (1991) Distribution of rest deflection areas in relation to repolarization and arrhythmias.
J Electrocardiol 24:197-203.
Hipertrofik kardiyomiyopati (Shimizu ve ark.
2001), konjestif kalp yetmezli¤i (Barr ve ark.
1994), konjenital uzun QT sendromu (Shimizu
2002), hipertiroidizim (Ciulla ve ark. 2001) ve
elektrolit dengesizli¤i (Choy ve ark. 1998) gibi
bir çok kalp hastal›¤› ve durumlarda sempatik
stimülasyon ve katekolaminlerin ventrikül
repolarizasyonunu etkileyerek ventriküler
taflikardiyi provake etti¤i çok iyi bilinmektedir.
Bu tip ventriküler taflikardi, Torsade de pointes
ad› verilen ve QRS kompleksi polaritesinin her
iki aksta fazik de¤ifliklikleri ile karakterize
polimorfik taflikardilerdir. EKG'de QT aral›¤›nda uzama vard›r. Klinik de¤eri ise; asemptomatik, kendi kendini s›n›rlayan aritmilerden
ani ölüm ile sonuçlanabilen ventriküler aritmilere kadar de¤iflebilmektedir.
Ahnve E (1985) Correction of the QT interval for hart
rate: review of different formulas and use of Bazett's formula in myocardial infarction. Am Heart J 109: 568572.
Allessie MA, Bonke FIM, Schopman FJG (1976) Circus
movement in rabbit atrial muscle as a mechanism of
tachycardia. The role of nonuniform recovery of
excitability in the occurrence of unidirectional block as
studied with multiple electrodes. Circ Res 39: 168-177.
American Psikiyatri Birli¤i (1996) Mental Bozukluklar›n
Tan›sal ve Say›msal Elkitab›, Dördüncü Bask› (DSM-IV),
Amerikan Psikiyatri Birli¤i, Washington DC, 1994’ten
çeviren E Köro¤lu, Hekimler Yay›n Birli¤i, Ankara.
Barr CS, Naas A, Freeman M ve ark. (1994) QT dispersion and sudden unexpected death in chronic heart failure. Lancet 343: 327-329.
Bazett HC (1920) An analysis of the time-relations of
electrocardiograms. Heart 7: 353-370. Choy AMJ, Lang
CC, Roden DM ve ark. (1998) Abnormalities of the QT
interval in primary disorders of autonomic failure. Am
Heart J 136: 664-671.
Çal›flmam›zda metilfenidat›n, patolojik say›lacak düzeyde uzun QT aral›¤› oluflturmamas›na
15
PEKDEM‹R VE ARK.
Ciulla MM, Paliotti R, Cortelazzi D ve ark. (2001) Effects
of thyroid hormones on cardiac structure: a tissue characterization study in patients with thyroid disorders
before and after treatment. Thyroid 11(7): 613-619.
Rapport MD, Moffitt C (2002) Attention deficit/hyperactivity disorder and methylphenidate. A review of
height/weight, cardiovascular, and somatic complaint
side effects. Clin Psychol Rev 22:1107-1131.
Di Bello V, Pedrinelli R, Giorgi D (1999) Ultrasonic
myocardial texture versus Doppler analysis in hypertensive heart. Hypertension 33: 66-70.
Rautaharju PM, Zhou SH, Wong M ve ark. (1992) Sex differences in the evaluation of the electrocardiographic QT
interval with age. Can J Cardiol 8: 90-696.
Dilaveris E, Giafalos EJ, Sideris SK ve ark. (1998)
Simple electrocardiographic markers for the prediction of
paroxysmal idiopathic atrial fibrillation. Am Heart J 135:
733-738.
Sahn DJ, DeMaria A, Kisslo J ve ark. (1978)
Recommendations regarding quantization in M-mode
echocardiography: results of a survey of echocardiographic measurements. Circulation 58: 072-1083.
Faraone SV, Biederman J, Friedman D (2000) Validity of
DSM-IV subtypes of attention-deficit/hyperactivity disorder: A family study perspective. J Am Acad Child
Adolesc Psychiatry 39(3): 300-7.
Shimizu M, Ino H, Okeie K ve ark. (2001) Increased QT
dispersion does not reflect the increased regional variation of cardiac sympathetic nervous activity in hypertrophic cardiomyopathy. Am Heart J 142: 58-362.
Faigel DO, Metz DC, Kochman ML (1995) Torsade de
pointes complicating the treatment of bleeding
esophageal varices: associations with neuroleptics,
vasopressin, and electrolyte imbalance. Am J
Gastroenterol 90: 822-824.
Shimizu W (2002) Effects of sympathetic stimulation on
various repolarization indices in the congenital long QT
syndrome. Ann Noninvasive Electrocardiol 7:332-342.
Shusterman V, Beigel A, Shah SI ve ark. (1999) Changes
in autonomic activity and ventricular repolarization. J
Electrocardiol 32: 185-192.
Gaugh WB, Mehra Z, Restivo M (1985) Reentrant ventricular arrhythmias in the late myocardial infarction
period in the dog. Correlation of activation and refractory maps. Circ Res 57: 432-442.
Simonson E, Cady LD, Woodbury M (1962) The normal
QT interval. Am Heart J 63: 747-751.
Surawicz B, Kuo CS, Varro A (1991) Dispersion of refractoriness in experimental and clinical arrhythmias.
Cardiac Electrophysiology and Arrhythmias içinde, C
Fisch, B Surawicz (eds) Elsevier Science Publishing,
New York, s.108-120.
Han J, Moe GK (1964) Nonuniform recovery of excitability in ventricular muscle. Circ Res 14: 44-60.
Hii JT, Wyse G, Gillis AM ve ark. (1992) Precordial QT
interval dispersion as a marker of torsade de pointes.
Circulation 86: 1376–1382.
Tanabe Y, Inagaki M, Kurita T ve ark. (2001)
Sympathetic stimulation produces a greater increase in
both transmural and spatial dispersion of repolarization
in LQT1 than LQT2 forms of congenital long QT syndrome. J Am Coll Cardiol 37: 911-919.
Jensen PS, Hinshaw SP, Kraemer HC ve ark. (2001)
ADHD comorbidity and treatment outcomes in the MTA.
J Am Child Adolesc Psychiatry 40(2): 147-58.
Kannel WB, Wolf PA (1992) Epidemiology of atrial fibrillation. Atrial Fibrillation. Mechanisms and Management
içinde, RH Falk, PJ Podrid (eds). Raven Press, New
York, s:81-92.
Vhtatsalo M, Karjalainen J (1992) QT interval at heart
rate from 50 to 120 beats per minute during 24 hours
electrocardiographic recordings in 100 healthy men:
effect of atenolol. Circulation 86: 1439-1445.
Kawano S, Hiraoka M, Sawanobori T (1988)
Electrocardiographic features of p waves from patients
with transient atrial fibrillation. Jpn Heart J 29: 57-67.
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS ve ark. (2003)
Cardiovascular effects of methylphenidate in humans
are associated with increases of dopamine in brain and
of epinephrine in plasma. Psychopharmacol 166(3): 264270.
Miller KJ, Castellanos FX (1998) Attention deficit/hyperactivity disorders. Pediatrics Rev 11: 373-381.
Otto CM (2000) Textbook of Clinical Echocardiograpy.
(Echocardiyographic Evaluation of Ventricular Diastolic
Filling and Function). W.S. Saunders Campany,
Philadelphia, s:132-152.
16