187_194 Nazmiye Cakmak

advertisement
Türk Kardiyol Dern Arfl - Arch Turk Soc Cardiol 2007;35(3):187-194
187
Kardiyak kanalopatiler ve k›sa QT sendromlar›
Cardiac channelopathies and short QT syndromes
Dr. Nazmiye Çakmak, Dr. ‹zzet Erdinler, Dr. Ahmet Akyol
Siyami Ersek Gö¤üs Kalp ve Damar Cerrahisi Merkezi Kardiyoloji Bölümü, ‹stanbul
Kardiyak iyon kanallar›n›n ifllevlerindeki bozukluklar elektrokardiyografik anormalliklerle ve aritmilerle kendini gösterir. Kardiyak iyon kanallar›ndaki bu bozukluklar kardiyak
kanalopatiler olarak tan›mlanmaktad›r. Yap›sal olarak normal kalplerde ortaya ç›kan bu kal›tsal aritmojenik bozukluklara, özelleflmifl iyon kanallar›n› kodlayan genlerdeki
mutasyonlar›n neden oldu¤u gösterilmifltir. Bu bozukluklar
aras›nda uzun QT sendromlar›, k›sa QT sendromlar›
(SQTS), Brugada sendromu, ilerleyici kardiyak ileti defekti, idiyopatik hasta sinus sendromu, katekolaminerjik polimorfik ventrikül taflikardisi ve ailesel atriyal fibrilasyon bulunmaktad›r. Atriyal fibrilasyon ve ani kardiyak ölüme e¤ilimin yan› s›ra anormal k›sa QT intervali (<300 msn) ile karakterize SQTS’ler bu grubun yeni üyeleridir. Bu sendromun görüldü¤ü hastalarda, kardiyak potasyum kanallar›n›
kodlayan genlerde üç farkl› mutasyon bildirilmifltir. Günümüzde, defibrilatör (ICD) tak›lmas› ilk seçenek tedavidir.
QT intervalini belirgin olarak uzatan tek ilac›n kinidin oldu¤unun gösterilmesinden dolay›, ICD tak›lmas›n› reddeden
veya ICD'nin s›k flok uygulad›¤› hastalara kinidin tedavisi
önerilebilir. Bu makalede kardiyak kanalopatiler özetlenmifl ve SQTS'nin tan›s›, patofizyolojisi ve tedavisi gözden
geçirilmifltir.
Disorders in the function of cardiac ion channels present
as electrocardiographic abnormalities and arrhythmias
and are described as cardiac channelopathies. Mutations
in genes encoding specific ion channels have been shown
to underlie these heritable arrhythmogenic disorders
occurring in structurally normal hearts. These disorders
include long QT syndromes, short QT syndromes
(SQTS), Brugada syndrome, progressive cardiac conduction defect, idiopathic sick sinus syndrome, catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, and familial atrial fibrillation. Short QT syndromes characterized by an
abnormally short QT interval (<300 ms) and a propensity
to atrial fibrillation and sudden cardiac death are new
members of this group. Three distinct mutations in genes
encoding cardiac potassium channels have been identified in this syndrome. Implantable cardioverter defibrillator
(ICD) is presently the first choice of treatment. Because
quinidine has been shown as the only drug that markedly
prolongs the QT interval, this therapy can be considered
in patients who refuse an ICD or in those who get frequent
shocks from the ICD. This article aims to summarize cardiac channelopathies, with special reference to the diagnosis, pathophysiology, and treatment of SQTS.
Anahtar sözcükler: Aritmi; elektrokardiyografi; kalp iletim sistemi;
iyon kanal›; uzun QT sendromu/genetik/fizyopatoloji; mutasyon;
potasyum kanal›/metabolizma; sodyum kanal›/metabolizma; taflikardi, ventrikül/fizyopatoloji.
Key words: Arrhythmia; electrocardiography; heart conduction
system; ion channels; long QT syndrome/genetics/physiopathology; mutation; potassium channels/metabolism; sodium channels/metabolism; tachycardia, ventricular/physiopathology.
Kardiyak iyon kanallar›, kardiyomiyositin sarkolemmas›nda yerleflmifl protein kompleksleridir. Santral porlar› arac›l›¤›yla seçici olarak iyonlar›n hücre
içine girifl ve ç›k›fllar›n› sa¤larlar. Böylece, kalbin de¤iflik k›s›mlar›ndaki, de¤iflik say› ve yap›daki iyon
kanallar›, kalbin uyumlu çal›flmas›n› sa¤layan farkl›
aksiyon potansiyelleri meydana getirirler. Normal
kardiyak ritmin sürdürülmesi, yani depolarizasyon ve
repolarizasyon, farkl› kardiyak bölgelerdeki bu iyon
kanallar›n›n ifllevleriyle sa¤lanmaktad›r. Elektrokardiyografik olarak QRS kompleksi depolarizasyonu,
ST-T segmenti de repolarizasyonu göstermektedir.
Kardiyak iyon kanallar›ndaki ifllev bozukluklar› bu
segmentlerde anormalliklere ve aritmilere neden olmaktad›r. Son y›llarda, yap›sal kalp hastal›¤› olmayan bireylerde tan›mlanan baz› kal›tsal aritmojenik
hastal›klar›n spesifik iyon kanallar›n› kodlayan genlerdeki mutasyonlara ba¤l› oldu¤u belirlenmifltir.
Gelifl tarihi: 14.03.2006 Kabul tarihi: 18.07.2006
Yaz›flma adresi: Dr. Nazmiye Çakmak. Daye Kad›n Sok., Füze Apt., No: 29/6, 34668 Üsküdar, ‹stanbul.
Tel: 0216 - 349 91 20 / 4201 Faks: 0216 - 337 97 19 e-posta: nazcakmak@gmail.com
188
Türk Kardiyol Dern Arfl
Uzun QT sendromlar› (LQTS), k›sa QT sendromlar›
(SQTS), Brugada sendromu, ilerleyici kardiyak ileti
defekti, idiyopatik hasta sinus sendromu, katekolaminerjik polimorfik ventrikül taflikardisi, ailesel atriyal fibrilasyon gibi kardiyak iyon kanallar›ndaki ifllev bozukluklar›, literatürde kardiyak kanalopatiler
ad›yla adland›r›lmaktad›r. Bu sendromlar tek tek görülebildi¤i gibi bir arada (overlapping phenotypes)
da görülebilirler (Tablo 1).[1]
Uzun QT sendromlar›
Kalbin repolarizasyon faz›n›, sodyum ve kalsiyumun hücre içine giriflini ve potasyumun hücre d›fl›na
ç›k›fl›n› sa¤layan bir dizi iyon kanal› belirler. Bu kanallarda meydana gelen ifllev bozukluklar› repolarizasyon süresini, dolay›s›yla da QT intervalini etkileyecektir. Örne¤in, potasyum iyonunu hücre d›fl›na ç›karan iyon kanal›ndaki sorun, hücre içi pozitifli¤i art›rarak repolarizasyonu ve QT intervalini uzatmakta
iken, bu iyonun hücre d›fl›na ç›kmas›na yol açacak
flekilde meydana gelen ifllev bozuklu¤u ise hücre içi
pozitifli¤i azaltmakta, böylece repolarizasyonu, dolay›s›yla da QT intervalini k›saltmaktad›r. Yine hücre
içine sodyum veya kalsiyum giriflinde artmaya neden
olan ifllev bozukluklar› da QT intervalini uzatmaktad›r.[2] Uzun QT sendromlar›, 5000 kiflide bir kifliyi etkiledi¤i düflünülen, elektrokardiyografik olarak uzun
QT aral›¤› ve T dalga anormallikleri ile karakterize
bir grup hastal›kt›r. Genellikle çocukluk ça¤lar›nda
senkop epizodlar› görülür ve geliflen polimorfik ventrikül taflikardileri (torsades de pointes) ventriküler
fibrilasyona dejenere olarak ölümcül seyredebilir.
Aksiyon potansiyeli süresinin uzamas›yla beraber
hücre içi pozitifli¤in artmas›, tekrarlayan erken ard
depolarizasyonlara neden olmakta ve tetiklenmifl etkinlik mekanizmas›yla ventriküler tafliaritmiler meydana gelmektedir. fiimdiye kadar tan›mlanan 10 adet
herediter LQTS’nin yedisi otozomal dominant geçiflli (Romano-Ward sendromu), ikisi ise otozomal resesif geçifllidir (Jervell ve Lange-Nielsen sendromu).
LQT8’in kal›t›m türü henüz bilinmemektedir. Uzun
QT sendromlar› ço¤unlukla potasyum kanallar›n› ilgilendirmektedir. LQT1, LQT2, LQT5, LQT6 ve
LQT7’de potasyum kanallar›n› kodlayan genlerde
meydana gelen mutasyonlar, potasyumu hücre d›fl›na
ç›karan kanallarda fonksiyon kayb›na neden olmakta
ve hücre içi pozitiflik artmakta, dolay›s›yla da QT in-
Tablo 1. Kardiyak kanalopatilerin alt tipleri, etkilenen genler, proteinler ve iyon ak›mlar› ile kal›t›m türleri[1]
Alt tipleri
Gen
Protein
Kal›t›m
Etkilenen iyon ak›m›
Uzun QT sendromlar› (LQTS)
LQT1
LQT2
LQT3
LQT4
LQT5
LQT6
LQT7
LQT8
JLN1
JLN2
KCNQ1
KCNH2
SCN5A
ANK2
KCNE1
KCNE2
KCNJ2
CACNA1C
KCNQ1
KCNE1
KvLQT1
HERG
Nav1.5
Ankyrin-B
minK, Isk
MiRP1
Kir2.1, IRK1
Cav1.2
KvLQT1
minK, Isk
Dominant
Dominant
Dominant
Dominant
Dominant
Dominant
Dominant
Bilinmiyor
Resesif
Resesif
Potasyum
Potasyum
Sodyum
Multipl
Potasyum
Potasyum
Potasyum
Kalsiyum
Potasyum
Potasyum
Brugada sendromu
BS1
BS2
SCN5A
Bilinmiyor
Nav1.5
Dominant
Dominant
Sodyum
‹lerleyici kardiyak ileti defekti
CCD1
CCD2
CCD3
Bilinmiyor
SCN5A
Bilinmiyor
SSS1
SSS2
HCN4
SCN5A
CPVT1
CPVT2
RYR2
CASQ2
FAF1
FAF2
FAF3
FAF4
Bilinmiyor
KCNQ1
Bilinmiyor
KCNE2
MiRP1
Dominant
Dominant
Dominant
Dominant
SQT1
SQT2
SQT3
KCNH2
KCNQ1
KCNJ2
HERG
KvLQT1
Kir2.1, IRK1
Dominant
Bilinmiyor
Dominant
‹diyopatik hasta sinus sendromu
Katekolaminerjik polimorfik
ventrikül taflikardisi
Ailesel atriyal fibrilasyon
K›sa QT sendromlar› (SQTS)
Nav1.5
Nav1.5
KvLQT1
Dominant
Resesif
Dominant
Sodyum
Bilinmiyor
Resesif
If
Sodyum
Dominant
Resesif
Kalsiyum
Kalsiyum
Potasyum
Potasyum
Potasyum
Potasyum
Potasyum
Kardiyak kanalopatiler ve k›sa QT sendromlar›
tervali uzamaktad›r. S›ras›yla KvLQT1 ve HERG adl› potasyum kanallar› proteinlerini kodlayan KCNQ1
ve KCNH2 adl› genlerdeki mutasyonlar LQT1 ve
LQT2’yi meydana getirmektedir. LQT1’de adrenerjik uyar›lar›n, özellikle de dalma ve yüzme gibi aktivitelerin ataklar› tetikledi¤i belirlenmifltir. LQT2,
hem LQT1 hem de LQT3’ün klinik özelliklerini paylafl›r. Yani ataklar dinlenme veya egzersiz s›ras›nda
görülebilir. Alarm sesi veya telefon sesi gibi iflitsel
uyaranlar semptomlar› bafllatabilir.[1,3,4] Nav 1.5 adl›
sodyum kanal proteinini kodlayan SCN5A genindeki
mutasyon ise hücre içine sodyum giriflini art›rmakta
ve LQT3’e neden olmaktad›r. LQT3’te ataklar dinlenme veya uyku s›ras›nda, yani kalp h›z›n›n düflük
oldu¤u zamanlarda görülmektedir. Bu nedenle, ani
bebek ölümü sendromunun bir k›sm›ndan LQT3’ün
sorumlu olabilece¤i düflünülmektedir. Beta-blokerler
LQT1’de en etkili, LQT2’de genellikle etkili olmalar›na karfl›n, LQT3’te etkili de¤ildirler.[2,5] LQT4’te,
ankirin-B adl› membran proteinini kodlayan ANK2
geninde mutasyon belirlenmifltir. Ankirin-B sodyumkalsiyum pompas›na, sodyum-potasyum ATPaz enzimine ve hücre içine kalsiyum girifline neden olan inozitol trifosfata ba¤lanmaktad›r. Meydana gelen mutasyon, pek çok mekanizmay› etkileyerek hücre içi
kalsiyum dinami¤ini bozmakta ve LQT4’ü oluflturmaktad›r.[6] LQT5’te minK ve Isk, LQT6’da M‹RP1,
LQT7’de kir2.1 ve IRK1 adl› potasyum kanal proteinlerini kodlayan s›ras›yla KCNE1, KCNE2 ve
KCNJ2 genlerinde mutasyonlar saptanm›flt›r.[1] Andersen sendromu olarak da bilinen LQT7’de, iskelet
kaslar›nda periyodik paraliziler ile yar›k damak, düflük kulak ve bacaklarda geliflimsel anomaliler gibi
kalp d›fl› özellikler bulunmaktad›r.[7] LQT8’de cav1.2
adl› kalsiyum kanal proteinini kodlayan CACNA1C
geninde mutasyon olmakta ve hücre içine kalsiyum
girifli artmaktad›r. Bu sendromda otizme, zeka gerili¤ine ve fasyal dismorfik özelliklere s›k rastlanmaktad›r.[8] Sa¤›rl›kla birlikte görülen otozomal resesif geçiflli Jervell ve Lange-Nielsen sendromlar›nda (JNL1
ve JNL2) s›ras›yla KvLQT1 ve minK, Isk adl› potasyum kanal proteinlerini kodlayan KCNQ1 ve
KCNE1 genlerinde mutasyonlar belirlenmifltir. Bu
genlerin ayn› zamanda iç kula¤›n endolemfas›n›n potasyum homeostaz›nda önemli rol oynayan hücrelerce de eksprese edildi¤i ve mutasyonun do¤ufltan sa¤›rl›¤a yol açt›¤› düflünülmektedir.[1] Uzun QT sendromlar›n›n pek çok türünde beta-blokerlerle tedavi
baflta olmak üzere, kal›c› pil implantasyonu, sol servikotorasik sempatektomi gibi yöntemler kullan›lmaktad›r. Tehlikeli ventrikül tafliaritmileri sonras› hayatta kalan ya da tedavi alt›ndayken senkop ve vent-
189
riküler taflikardi ataklar› tekrarlayan hastalara ICD
implantasyonu önerilmektedir.[9]
Brugada sendromu
Bat› ve Kuzeybat› Asya’da endemik olarak görülür. Semptomlar genellikle 40’l› yafllarda bafllarsa da
kalp nedenli ani ölüm çocukluk ça¤lar›nda da görülebilir. SCN5A geninde meydana gelen farkl› bir mutasyon sonucu hücre içine sodyum girifli azalm›flt›r.
Otozomal dominant geçifllidir. Elektrokardiyografik
olarak sa¤ prekordiyal derivasyonlarda ST-segment
yükselmesi görülür. ‹nkomplet veya komplet sa¤ dal
bloku efllik edebilir. Bu görünüm vücut ›s›s›ndan,
sempatik tonus de¤iflikliklerinden ve ilaçlardan etkilenebilir. Sodyum kanal blokerleri kullanarak ST
segmentindeki yükselme belirgin hale getirilebilir.
Bu sendromda sa¤ ventrikül epikardiyumunda, faz
1’den (h›zl› erken repolarizasyon) sorumlu, d›flar› yönelimli geçici potasyum ak›mlar›nda (Ito) artma kaydedilmifltir. Böylelikle hücre içi pozitiflik azalmakta
ve aksiyon potansiyeli süresi k›salmaktad›r. Ancak,
bu durum endokardda görülmedi¤inden, epikardla
endokard aras›nda voltaj gradiyenti meydana gelir.
Elektrokardiyografide sa¤ prekordiyal derivasyonlarda gözlenen ST-segment yükselmesinin nedeni budur. Öte yandan, aksiyon potansiyelindeki azalma
epikard›n her bölümünde homojen olarak gerçekleflmez. Böylece, epikard içerisinde farkl› repolarizasyon da¤›l›m› oluflur ve faz 2 re-entri adl› mekanizma
ile tehlikeli ventrikül tafliaritmilerine neden olur. Baz› olgular asemptomatik kalabilmesine ra¤men
semptomatik hastalar›n %73’ünde senkop epizodlar›,
%27’sinde ventrikül fibrilasyonu görülmüfltür. Brugada sendromu ani kardiyak ölüm nedenlerinden biridir ve LQT3’e benzer nitelikte klinik özellikler göstermektedir. Ataklar uykuda veya dinlenme s›ras›nda
ortaya ç›kar ve yüksek mortalite ile seyreder. Betablokerler tedavide etkili de¤ildir. Elektrofizyolojik
çal›flmada Brugada sendromu olan hastalar›n
%75’inde polimorfik ventrikül taflikardisi veya ventrikül fibrilasyonu oluflturulur. Nadiren, sol dal bloklu
monomorfik ventrikül taflikardisi saptan›r.[10,11] Tehlikeli ventrikül tafliaritmileri sonras›nda hayatta kalan
hastalar için ICD implantasyonu önerilmektedir.
Asemptomatik hastalarda elekrofizyolojik çal›flmada
ventrikül taflikardisi veya ventrikül fibrilasyonu oluflmuflsa yine ICD implantasyonu yap›lmal›d›r.[9]
‹lerleyici kardiyak ileti defekti
Lenegre hastal›¤› olarak da bilinir. Otozomal dominant geçifllidir. Üç ayr› genetik türü tan›mlanm›flt›r. Birinde, SCN5A geninde Brugada sendromuna
benzer nitelikte bir mutasyon belirlenmifltir. Hücre
190
Türk Kardiyol Dern Arfl
içine olan sodyum ak›mlar›ndaki azalman›n kardiyak
iletiyi yavafllatt›¤› düflünülmektedir.[12]
‹diyopatik hasta sinus sendromu
Tan›, iskemik kalp hastal›¤›, kardiyomiyopati,
konjestif kalp yetersizli¤i ve metabolik hastal›klar gibi sinus nodu disfonksiyonuna yol açabilecek nedenlerin d›fllanmas›yla konur. Sinus bradikardisi, sinus
duraklamas› ve kronotropik yetersizlikle karakterizedir. Bu sendromla iliflkili olarak iki tip mutasyon belirlenmifltir. ‹lki, uyar› ç›karma yetene¤i olan hücrelerde, yavafl diyastolik depolarizasyonlara neden olan
ak›mlardan sorumlu kanal (If kanallar›) proteinini
kodlayan HCN4 adl› gende meydana gelen mutasyondur ve kal›t›m türü henüz bilinmemektedir. ‹kincisi ise SCN5A genindeki mutasyondur ve otozomal
resesif geçifllidir.[1]
Katekolaminerjik polimorfik
ventrikül taflikardisi
Adrenerjik uyaranla, iki yönlü veya polimorfik
görünümlü ventrikül taflikardileri ortaya ç›kmaktad›r.
Semptomlar s›kl›kla erken çocukluk ça¤lar›nda kendini göstermekte; ancak, otuzlu yafllara da sarkabilmektedir. Otozomal dominant geçiflli türünde riyanodin reseptörünü kodlayan RYR2 geninde mutasyon
vard›r ve sarkoplazmik retikulumdan artm›fl kalsiyum sal›n›m› söz konusudur. Otozomal resesif türünde ise kalsekestrin adl› proteini kodlayan CASQ2 adl› gende mutasyon saptanm›flt›r. Böylece, yine diyastolde sarkoplazmik retikulumdan hücre içine artm›fl
kalsiyum sal›n›m› gerçekleflir. Kalsiyum yüklenmesi
sonucu, diyastol süresince hücre içi pozitifli¤in artmas›yla meydana gelen gecikmifl ard depolarizasyonlar, tetiklenmifl etkinlik mekanizmas›yla ventrikül taflikardilerine neden olurlar. Ataklar adrenerjik
uyaranlarla ortaya ç›kt›¤›ndan, tedavide ilk seçenek
beta-blokerlerdir.[13]
Ailesel atriyal fibrilasyon
Yap›sal olarak normal kalplerde ortaya ç›kan ve
otozomal dominant geçifl gösteren ailesel atriyal fibrilasyonda, potasyum kanal proteinlerini kodlayan
KCNQ1 ve KCNE2 adl› genlerde mutasyonlar belirlenmifltir.[1]
K›sa QT sendromlar›
K›sa QT sendromlar›, yap›sal olarak normal kalplerde görülen, aritmojenik, otozomal dominant geçiflli
genetik hastal›klard›r. ‹lk olarak Gaita ve ark.[14] taraf›ndan 2003 y›l›nda tan›mlanm›fl olan bu sendrom,
flimdiye kadar alt› ailede, yafllar› üç ay ile 84 yafl aras›
fiekil 1. K›sa QT sendromlu bir hastan›n elektrokardiyogram› görülmekte. Kalp h›z› 95 vuru/dakika ve QT
intervali 220 msn olarak ölçülmüfltür.[18]
Kardiyak kanalopatiler ve k›sa QT sendromlar›
191
fiekil 2. Atriyal fibrilasyonu olan k›sa QT sendromlu bir hastan›n elektrokardiyogram› görülmekte. QT intervali 240 msn olarak ölçülmüfltür.[20]
de¤iflen yaklafl›k 40 hastada görülmüfltür. Elektrokardiyografide QT intervalinin 300 msn’nin alt›nda olmas› ile beraber ya atriyal veya ventriküler fibrilasyon
varl›¤› veya bunlarla iliflkili semptomlar›n olmas› ya
da kalp nedenli ani ölüm veya SQTS ile ilgili aile öyküsü varl›¤› ile tan› konmaktad›r. QT intervali çeflitli
faktörlerle de¤iflkenlik gösterdi¤inden, tan› koyarken
kalp h›z›n›n 60-100 vuru/dakika aras›nda olmas› ve
QT intervalini k›saltan edinsel nedenlerin (artm›fl kalp
h›z›, hiperkalemi, hiperkalsemi, asidoz, dijital intoksikasyonu, hipertermi, vb.) d›fllanmas› gerekmektedir.[15,16] Bu hastalarda semptomlar çarp›nt› veya bafl
dönmesinden senkop ve ani ölüme kadar uzanan bir
yelpaze oluflturmaktad›r. K›sa QT sendromlar›, kad›n
ve erkek cinsiyet aras›nda eflit da¤›l›m göstermektedir
ve ani kardiyak ölüm do¤umdan itibaren her yaflta ortaya ç›kabilmektedir. Bu yüzden, ani bebek ölümü
sendromunun bir k›sm›ndan SQTS’nin sorumlu oldu¤u düflünülmektedir.[17] Ani ölüme yol açan ventrikül
fibrilasyonu s›kl›kla ilk klinik görünümdür. Çarp›nt›
ve senkop, ventrikül ekstrasistolleri veya paroksismal
atriyal fibrilasyon nedeniyle meydana gelebilir. Elektrokardiyografik olarak, k›sa QT intervali yan› s›ra sivri, simetrik ve dar T dalgalar› saptan›r (fiekil 1).[18] STT segmenti çok k›sad›r ve T-P aral›¤› uzun görünür.
K›sa olan QT intervalinde de¤iflen kalp h›z› ile birlikte hafif de¤ifliklikler gözlenir. Bu hastalara uygulanan
elektrofizyolojik çal›flmalarda atriyal ve ventriküler
efektif refrakter periyodlar›n oldukça k›sald›¤› saptan-
m›fl, bir k›sm›nda atriyal ve ventriküler fibrilasyon
oluflturulmufltur (fiekil 2).[19]
Fizyopatoloji
K›sa QT sendromlar› en yeni tan›mlanan kardiyak
kanalopatilerdir. Bu sendromlarda potasyum kanallar›n› kodlayan ve repolarizasyona etkili üç gende mutasyon saptanm›flt›r. Bunlardan ilki SQT1’e yol açan ve
HERG proteinini kodlayan,yedinci kromozomda yerleflmifl olan KCNH2 genindeki mutasyondur. Burada
hücre d›fl›na yönlenen gecikmifl düzeltici potasyum
ak›mlar›n›n h›zl› komponentinde (IKr) fonksiyon art›fl›
söz konusudur.[20] HERG proteininin 588’inci aminoasit kal›nt›s›nda, lizinin asparajin ile yer de¤ifltirdi¤i
saptanm›flt›r. Ayn› konumda lizinin aspartik asitle yer
de¤ifltirmesi de LQT2’yi meydana getirmektedir.[15]
SQT2’ye yol açan ise KvLQT1 proteinini kodlayan ve
11’inci kromozomda yerleflmifl olan KCNQ1 genindeki mutasyondur. Burada ise hücre d›fl›na yönlenen gecikmifl düzeltici potasyum ak›mlar›n›n yavafl komponentinde (IKs) fonksiyon art›fl› vard›r.[21] ‹lginçtir ki, ayn› gendeki baflka bir mutasyon LQT1’i meydana getirmektedir. SQT3’e neden olan mutasyon ise Kir2.1 ve
IRK1 proteinlerini kodlayan KCNJ2 geninde meydana
gelmektedir.[22] Son mutasyon 17’inci kromozomda
saptanm›flt›r ve daha nadir görülmektedir. Bu genlerde
oluflan mutasyonlar sonucunda, kodlanan iyon kanallar›nda potasyum kanal blokerlerine karfl› duyars›zl›k da
meydana gelmektedir. K›sa QT sendromlar›n› olufltu-
192
Türk Kardiyol Dern Arfl
fiekil 3. Endokardiyal elektrogram örne¤inde ICD yanl›fl olarak T dalgalar›n› alg›lamakta ve ventrikül fibrilasyonu tan›s› koyarak uygunsuz flok vermektedir.[24]
ran bu üç farkl› gendeki mutasyonlar sonucu, repolarizasyon faz›n›n ikinci (plato faz›) ve üçüncü (yavafl geç
repolarizasyon) dönemlerinde potasyum iyonunun
hücre d›fl›na ç›k›fl›na neden olacak flekilde iyon kanallar›nda ifllev bozukluklar› oluflmaktad›r.[16] Böylelikle,
repolarizasyon ve QT intervali k›salmaktad›r. Artm›fl
repolarizasyon dispersiyonu ile birlikte efektif refrakter
periyodlardaki azalma, re-entri (yeniden girifl) için uygun bir ortam sa¤lamaktad›r. Bu durum, atriyum ve
ventrikülde fibrilasyon ve ani kardiyak ölümle sonuçlanmaktad›r. Sözü edilen potasyum kanallar›nda fonksiyon art›fl›na neden olan mutasyonlar SQTS’ye, fonksiyon azalmas›na neden olan mutasyonlar LQTS’ye
yol açmaktad›r. Uzun QT sendromlarında taflikardi epizodlarının emosyonel veya fiziksel stresle veya dinlenme sırasında oluflabildi¤inin bilinmesine karflın, kısa
QT sendromlarında bu epizodların ne zaman ve nasıl
ortaya çıktı¤ı konusunda kesin bir bilgi yoktur. Ancak,
yavafl kalp h›zlar›nda ve erken at›mlarla tetiklendi¤i
düflünülmektedir.[17]
Tedavi
Ani kardiyak ölüm s›kl›¤›n›n yüksek olmas›ndan
ve bilinen etkili bir farmakolojik tedavi olmamas›ndan dolay›, SQTS’de ICD implantasyonu tek seçenektir. Ani kardiyak ölüm do¤umdan itibaren her
yaflta ortaya ç›kabildi¤inden, bu durumdan bebeklik
ça¤›ndaki hastalar da etkilenmektedir. Oysa, çok kü-
çük yafllarda ICD implantasyonu teknik aç›dan oldukça zordur. Yine maddi imkans›zl›klar nedeniyle
ICD tak›lamayan veya ICD’yi reddeden hastalar için
farmakolojik tedavi aray›fllar› sürmektedir. Öte yandan, ICD tak›lan genç yafltaki hastalar›n yaflad›¤› uygunsuz deflarjlar ise baflka bir s›k›nt› kayna¤›d›r. Bu
hastalarda cihaz, QRS kompleksinin yan› s›ra alg›lamamas› gereken sivri T dalgalar›n› da alg›lamakta (T
wave oversensing), böylece yanl›fl olarak ventriküler
taflikardi veya fibrilasyon tan›s› koyarak uygunsuz
deflarjlar yapmaktad›r (fiekil 3).[19] Bu durumdan kaç›nmak için uygun programlamalar›n yap›lmas› ve
hastalar›n yak›ndan takibi önerilmektedir.[23] K›sa QT
sendromlu hastalarda farmakolojik tedavi araflt›rmalar›nda QT intervaline etki edebilecek ilaçlar denenmifltir. Gaita ve ark.[16] alt› hasta üzerinde de¤iflik antiaritmik ilaçlar denemifllerdir. Bu hastalar›n befline
deneme öncesinde elekrofizyolojik çal›flma yap›lm›fl
ve dört hastada ventrikül fibrilasyonu olufltu¤undan
ICD tak›lm›flt›r. Hastalara sotalol, ibutilid, flekainid
ve hidrokinidin verilerek QT intervallerindeki uzama
ölçülmüfltür. Sotalol ve ibutilid adl› potasyum kanal
blokerleri ile QT intervalinde herhangi bir de¤ifliklik
saptanmamas›, selektif IKr blokerleri olan bu ilaçlara karfl› meydana gelen duyars›zl›¤›n, mutasyonun
fizyolojik düzenleyici mekanizmalarda da bozukluk
oluflturdu¤unu düflündürmüfltür. Flekainid ise QT intervalinde hafif bir uzamaya yol açm›flt›r. Flekainid
Kardiyak kanalopatiler ve k›sa QT sendromlar›
sodyum kanallar› yan› s›ra IKr ak›mlar›n›, içeri yönelimli düzeltici potasyum ak›mlar›n› (IK1) ve d›flar›
yönelimli geçici potasyum ak›mlar›n› (Ito) da bloke
etmektedir. Ayn› zamanda efektif refrakter periyodu
da uzatmaktad›r. Günde üç kez 250 mg veya iki kez
500 mg uygulanan uzun etkili hidrokinidin ile QT intervalinde belirgin bir uzama saptanm›flt›r. Kinidin
içeri yönelimli sodyum ak›mlar›n› bloke etmekte ve
ayn› yönlü kalsiyum ak›mlar›n› yavafllatmaktad›r.
Ayn› zamanda IKr, IKs, IK1, Ito ve ATP duyarl› potasyum ak›mlar›n› (IKATP) de bloke etmektedir.[24,25]
Potasyum ak›mlar›na olan bu etkileriyle aksiyon potansiyelini ve QT intervalini uzatmaktad›r. Elektrokardiyografik olarak ST segmentinde belirginleflme,
T dalga amplitüdlerinde azalma ve sürelerinde uzama meydana gelmektedir. T dalga morfolojisinde
yapt›¤› bu de¤ifliklikler ile yanl›fl alg›lamaya ba¤l›
uygunsuz floklar› da önlemektedir.[26,27] Hidrokinidin
tedavisi alt›nda iken hastalara ICD elektrodu üzerinden yap›lan ventriküler programl› stimülasyonda,
ventriküler efektif refrakter periyodda da belirgin bir
uzama saptanm›fl ve ventriküler fibrilasyon oluflturulamam›flt›r. Ayn› tedavi ile ICD implantasyonu sonras› takiplerde, hastalarda semptom ve ICD kay›tlar›nda ventriküler aritmi gözlenmemifltir. Bu bulgularla
kinidinin SQTS’de etkin tek farmakolojik ajan oldu¤u söylenebilir. Kinidin tedavisi, ICD tak›lamayacak
kadar küçük yafllarda, düflük sosyoekonomik durumlarda, ICD implantasyonunu reddeden hastalarda ve
cihaz›n s›k flok uygulad›¤› hastalarda bir seçenek olabilir. Kinidin tolere edilemedi¤inde flekainid kullan›labilir. Ancak, kinidin veya baflka bir ilac›n ICD’ye
seçenek olabilmesi için, ICD’li hastalarda uzun izlem
çal›flmalar› yap›lmas› gerekmektedir.[16]
Sonuç olarak, en yeni tan›mlanan kardiyak kanalopatiler olan SQTS, tan›s› yaln›zca öykü ve elektrokardiyografi ile konabilen ve oldukça ölümcül seyreden
bir grup hastal›kt›r. Yap›sal kalp hastal›¤› olmayan,
çarp›nt› veya senkop yak›nmas›yla gelen hastalarda,
özellikle de ailede ani kardiyak ölüm öyküsü saptanm›flsa, mutlaka SQTS akla getirilmelidir. Ani kardiyak
ölüm s›kl›¤› çok yüksek oldu¤undan, günümüzde tek
tedavi seçene¤i ICD’dir. Ancak, kinidin ile yap›lan çal›flmalar›n ümit verici oldu¤u görülmektedir.
Teflekkür
Yaz›da kullan›lan üç flekil için Springer Science
and Business Media’dan izin al›nm›flt›r. Kendilerine
teflekkür ederiz.
KAYNAKLAR
1. Wilde AA, Bezzina CR. Genetics of cardiac arrhythmias. Heart 2005;91:1352-8.
193
2. Clancy CE, Kass RS. Inherited and acquired vulnerability to ventricular arrhythmias: cardiac Na+ and K+
channels. Physiol Rev 2005;85:33-47.
3. Wilde AA, Roden DM. Predicting the long-QT genotype from clinical data: from sense to science.
Circulation 2000;102:2796-8.
4. Schwartz PJ, Priori SG, Spazzolini C, Moss AJ,
Vincent GM, Napolitano C, et al. Genotype-phenotype
correlation in the long-QT syndrome: gene-specific
triggers for life-threatening arrhythmias. Circulation
2001;103:89-95.
5. Priori SG, Napolitano C, Schwartz PJ, Grillo M, Bloise
R, Ronchetti E, et al. Association of long QT syndrome
loci and cardiac events among patients treated with
beta-blockers. JAMA 2004;292:1341-4.
6. Mohler PJ, Schott JJ, Gramolini AO, Dilly KW,
Guatimosim S, duBell WH, et al. Ankyrin-B mutation
causes type 4 long-QT cardiac arrhythmia and sudden
cardiac death. Nature 2003;421:634-9.
7. Plaster NM, Tawil R, Tristani-Firouzi M, Canun S,
Bendahhou S, Tsunoda A, et al. Mutations in Kir2.1
cause the developmental and episodic electrical phenotypes of Andersen’s syndrome. Cell 2001;105:
511-9.
8. Splawski I, Timothy KW, Sharpe LM, Decher N,
Kumar P, Bloise R, et al. Ca(V)1.2 calcium channel
dysfunction causes a multisystem disorder including
arrhythmia and autism. Cell 2004;119:19-31.
9. American Heart Association [homepage on the Internet];
Gregoratos G, Abrams J, Epstein AE, Freedman RA,
Hayes DL, Hlatky MA, et al. ACC/AHA/NASPE 2002
Guideline Update for Implantation of Cardiac
Pacemakers and Antiarrhythmia Devices. American
Heart Association; American College of Cardiology; North
American Society for Pacing and Electrophysiology.
Available from: http://www.americanheart.org/presenter.jhtml?identifier=3005415.
10. Alings M, Wilde A. "Brugada" syndrome: clinical data
and suggested pathophysiological mechanism.
Circulation 1999;99:666-73.
11. Bezzina C, Veldkamp MW, van Den Berg MP, Postma
AV, Rook MB, Viersma JW, et al. A single Na(+) channel mutation causing both long-QT and Brugada syndromes. Circ Res 1999;85:1206-13.
12. Schott JJ, Alshinawi C, Kyndt F, Probst V, Hoorntje TM,
Hulsbeek M, et al. Cardiac conduction defects associate
with mutations in SCN5A. Nat Genet 1999;23:20-1.
13. Kontula K, Laitinen PJ, Lehtonen A, Toivonen L,
Viitasalo M, Swan H. Catecholaminergic polymorphic
ventricular tachycardia: recent mechanistic insights.
Cardiovasc Res 2005;67:379-87.
14. Gaita F, Giustetto C, Bianchi F, Wolpert C, Schimpf R,
Riccardi R, et al. Short QT Syndrome: a familial cause
of sudden death. Circulation 2003;108:965-70.
15. Schulze-Bahr E, Breithardt G. Short QT interval and
194
short QT syndromes. J Cardiovasc Electrophysiol 2005;
16:397-8.
16. Gaita F, Giustetto C, Bianchi F, Schimpf R, Haissaguerre
M, Calo L, et al. Short QT syndrome: pharmacological
treatment. J Am Coll Cardiol 2004;43:1494-9.
17. Bjerregaard P, Gussak I. Short QT syndrome. Ann
Noninvasive Electrocardiol 2005;10:436-40.
18. Gaita F. Short QT syndrome: How frequent is it and what
are its peculiar features? In: Raviele A, editor. Cardiac
arrhythmias 2005: Proceedings of the 9th International
Workshop on Cardiac Arrhythmias (Venice, October 2-5,
2005). Milan: Springer; 2005. p. 323-6.
19. Borggrefe M, Wolpert C, Giustetto C, Gaita F,
Bauersfeld U, Schimpf R. ICD therapy for short QT
syndrome: The risk of inappropriate shocks and how to
avoid them. In: Raviele A, editor. Cardiac arrhythmias
2005: Proceedings of the 9th International Workshop
on Cardiac Arrhythmias (Venice, October 2-5, 2005).
Milan: Springer; 2005. p. 327-32.
20. Brugada R, Hong K, Dumaine R, Cordeiro J, Gaita F,
Borggrefe M, et al. Sudden death associated with
short-QT syndrome linked to mutations in HERG.
Circulation 2004;109:30-5.
21. Bellocq C, van Ginneken AC, Bezzina CR, Alders M,
Escande D, Mannens MM, et al. Mutation in the
KCNQ1 gene leading to the short QT-interval syndrome. Circulation 2004;109:2394-7.
22. Priori SG, Pandit SV, Rivolta I, Berenfeld O, Ronchetti
Türk Kardiyol Dern Arfl
E, Dhamoon A, et al. A novel form of short QT syndrome (SQT3) is caused by a mutation in the KCNJ2
gene. Circ Res 2005;96:800-7.
23. Schimpf R, Wolpert C, Bianchi F, Giustetto C, Gaita F,
Bauersfeld U, et al. Congenital short QT syndrome and
implantable cardioverter defibrillator treatment: inherent risk for inappropriate shock delivery. J Cardiovasc
Electrophysiol 2003;14:1273-7.
24. Calo L, Sciarra L, Lamberti F, Loricchio ML, Castro
A, Bianconi L, et al. Electropharmacological effects of
antiarrhythmic drugs on atrial fibrillation termination.
Part I: Molecular and ionic fundamentals of antiarrhythmic drug actions. Ital Heart J 2003;4:430-41.
25. Wang ZG, Pelletier LC, Talajic M, Nattel S. Effects of
flecainide and quinidine on human atrial action potentials. Role of rate-dependence and comparison with
guinea pig, rabbit, and dog tissues. Circulation 1990;
82:274-83.
26. Wolpert C, Schimpf R, Giustetto C, Antzelevitch C,
Cordeiro J, Dumaine R, et al. Further insights into the
effect of quinidine in short QT syndrome caused by a
mutation in HERG. J Cardiovasc Electrophysiol 2005;
16:54-8.
27. Schimpf R, Bauersfeld U, Gaita F, Wolpert C.Short QT
syndrome: successful prevention of sudden cardiac
death in an adolescent by implantable cardioverterdefibrillator treatment for primary prophylaxis. Heart
Rhythm 2005;2:416-7.
Download