Fusarium İnfeksiyonları

Bamçag Bülteni
AVCI M. Ağustos 2011;2:D37 – 42
FUSARİUM İNFEKSİYONLARI
Dr. Meltem Avcı
İzmir Bozyaka Eğitim ve Araştırma Hastanesi
İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, İzmir
GİRİŞ
Fusarium türleri öncelikle bitki patojenidir.
İnsanlarda ve hayvanlarda nadir infeksiyon
etkenidirler. İnsanlarda, keratit ve onikomikoz gibi
yüzeyel, lokal invasif ya da yaygın infeksiyonlara
neden olurlar. Yaygın infeksiyon hemen daima
bağışıklığı baskılanmış hastada saptanmaktadır.
Ayrıca normal konakta allerjik hastalığa yol
açabilirler. Bazı Fusarium türlerinin oluşturduğu
toksinler ile kontamine besinlerin alımı sonrası,
hem insanlarda hem de hayvanlarda mikotoksikoz
görülmektedir (1).
Yüzden fazla Fusarium türü saptanmasına rağmen,
bunlardan
çok
azı
insanlarda
hastalık
oluşturmaktadır. İnsanlarda infeksiyon etkeni
olarak en sık saptanan türler: F. solani (olguların
yaklaşık %50’si), F. oxysporum (olguların yaklaşık
%20’si), F. verticillioidis (olguların yaklaşık
%10’u) ve F. moniliforme (olguların yaklaşık
%10’u)’dir. Ayrıca F. dimerum, F. proliferatum, F.
chlamidosporum, F. sacchari, F. nygamai, F.
napiforme, F. antophilum ve F. vasinfectum ile
oluşan infeksiyonlar rapor edilmiştir. Fusarium
türleri içerisinde F. solani keratit etkeni olarak, F.
oxysporum onikomikoz etkeni olarak sıklıkla
saptanmaktadır (1, 2).
PATOGENEZ
Fusarium türleri, damarsal yayılım gösterirler,
tromboz ve doku yıkımına yol açarak invasif
hastalık oluştururlar. Mikotoksini de içeren virulans
faktörlerine sahiptirler. Virülans faktörleri hümoral
ve hücresel bağışıklık sistemini baskılar ve allerjik
reaksiyonlara yol açarlar. Fusarium türleri, kontakt
lens, kateter gibi prostatik materyellere yapışma
özelliği gösterirler, proteaz ve kollojenaz üretirler.
F. solani, en virülan türdür. Bazı Fusarium türleri,
ekinlerde hasara neden olan mikotoksin üretmekte,
kontamine tahılların tüketilmesiyle insanlarda
hastalık oluşturabilmektedir (1).
İmmun cevap: Fusarium türlerine karşı
savunmada en önemli mekanizma doğal bağışık
yanıttır. Makrofajlar ve nötrofiller Fusarium
hiflerinde hasara yol açarlar. Bu etkinin
oluşmasında gamma interferon, granülosit koloni
uyarıcı faktör, granülosit makrofaj koloni uyarıcı
faktör ve interlökin (İL)-15 rol oynamaktadır.
İnterlökin-15 etkisini, interlökin-8 salınımı ve direk
hif hasarı uyarısı ile gerçekleştirmektedir. Son
yıllarda mantarların doğal bağışıklık sistemi
tarafından tanınmasında toll-benzeri reseptörlerin
rolü tanımlanmıştır. Fuzariyoz ve toll-benzeri
reseptör ilişkisi hakkında oldukça az veri
bulunmasına karşın, olasılıkla bu sistem invazif
fuzariyoz patogenezinde önemli rol oynamaktadır
(1).
EPİDEMİYOLOJİ
Fusarium türleri tüm dünyada, toprak, bitki, bitki
artıkları, hava, su ve su biyofilm tabakasında
bulunurlar. Sıklıkla tropikal ve ılıman bölgelerde
saptanırlar. Fusarium türlerinin yayılmasında
rüzgarın ve yağmurun oldukça etkili olduğu
bildirilmektedir (3).
Mikroorganizma insanlarda yüzeyel, lokal invazif
ve yaygın infeksiyonlar oluşturur. Klinik form,
konağın bağışıklık sisteminin durumuna ve
patojenin giriş bölgesine göre değişmektedir (1).
Normal konak: Normal konakta en sık saptanan
Fusarium infeksiyonları keratit ve onikomikozdur.
Daha az sıklıkla yara ya da yanık gibi deri
bütünlüğünün bozulduğu durumlarda ya da kontakt
lens gibi yabancı cisim varlığında oluşan
infeksiyonlarda
bildirilmektedir.
Keratit
Fusarium’la kontamine toprak veya bitkilerin
travmayla girişi ya da yumuşak kontrakt lens
kullanıcılarının hijyen kurallarına dikkat etmemesi
sonucu oluşmaktadır (1). Özellikle kontant lens
kullanıcılarında bu mikroorganizmayla oluşan bir
çok keratit salgını bildirilmiştir (1, 3). Fusarium
türlerinin oluşturduğu keratit insidansı iklim
özelliklerine göre değişmekte ve hastalık en sık
olarak tropikal ve subtropikal bölgelerde
görülmektedir (4). Normal konakta Fusarium
türlerinin etken olduğu onikomikoz olguları son
yıllarda artan oranda
rapor edilmektedir.
Onikomikoz olgularının %2-8’inden Fusarium
türlerinin sorumlu olduğu belirtilmektedir (5, 6).
Ayrıca devamlı ambulatuvar periton diyalizi alan
hastalarda Fusarium türlerinin etken olduğu
peritonit olguları rapor edilmiştir. Normal konakta
daha nadir olarak bildirilen diğer infeksiyonlar;
sinüzit, pnömoni, tromboflebit, organ tutulumuyla
birlikte olan fungemi, izole fungemi, endoftalmit,
septik artrit, osteomiyelit, mikotoksikoz, allerjik
bronkopulmoner fuzariyoz, yaygın hastalıktır (1)
D37
AVCI M. Bamçag Bülteni Ağustos 2011;2:D37 – 42
Bağışıklığı baskılanmış konak: Hematolojik
kanser, allojenik kemik iliği ya da kök hücre nakli
hastalarında ve solid organ transplant alıcılarında,
Aspergillus türlerinden sonra ikinci sıklıkla
saptanan küf mantarları Fusarium türleridir.
Normal konağın aksine, infeksiyon tipik olarak
invazif ve yaygındır. İnvazif fuzariyoz hem toplum
hem de hastane kaynaklı olabilir. İnfeksiyonun ana
bulaş yolları; hava yolu ya da Fusarium’la
kontamine materyelin deri ve diğer vücut
bölgelerine direk inokülasyonudur. Deri hasarı ya
da onikomikoz varlığı, mikroorganizmanın vücuda
direk girişini kolaylaştırmaktadır. Hava kaynaklı
infeksiyonlar,
Fusarium
türleri
tarafından
oluşturulan konidiyumların inhalasyonu sonucunda
gelişmektedir. Ayrıca hastane su sistemlerine
kolonize olmuş patojenik Fusarium türleri ile
ilişkilendirilen fuzariyoz olguları bildirilmiştir.
Hasta ile su izolatları arasında moleküler bağ
saptanmıştır (1, 7).
Bağışıklığı baskılanmış konakta fuzariyoz gelişimi
için en önemli hazırlayıcı faktörler; uzun süreli ve
derin nötropeni ve/veya ciddi T hücre bağışıklık
yetmezliğidir. Fuzariyoz sıklıkla akut lösemili
(olguların %70-80’i) ve uzun süreli nötropenisi olan
(olguların
%90’ından
fazlası)
hastalardan
bildirilmiştir. Kırküç hastanın incelendiği bir
çalışmadaortalama nötropeni süresi üç haftadan
daha fazla olarak saptanmıştır (8). Allojenik kök
hücre nakilli olgularda infeksiyon üç farklı
dönemde saptanır. Birinci pik transplantasyonu
takiben ilk 30 gün içinde oluşmakta ve nötropeni ile
ilişkilendirilmektedir. İkinci pik transplantasyondan
ortalama 70 gün sonra oluşur. Bu dönemde major
risk faktörü ciddi T hücre bağışıklık yetmezliğidir.
Hastalık akut graft versus host hastalığı (GVHD)
nedeniyle glukokortikoid tedavisi almakta olan
olgularda görülür. Üçüncü pik kronik GVHD
tedavisi sırasında transplantasyondan bir yıl sonra
gözlenmektedir (1, 9). Kök hücre alıcılarında
fuzariyoz genel insidansı her 1000 hastada yaklaşık
6 olgu olarak bildirilmektedir. En düşük insidans
otolog alıcılarda (1,5-2/1000 hasta), en yüksek
insidans doku uyumsuz bir donörden yapılan
allojenik kök hücre nakilli olgularda (20/1000
hasta) saptanmaktadır (9). Fuzariyoz solid organ
transplantlılarda, kemik iliği nakli alıcılarına göre
daha az sıklıkla saptanmaktadır. Solid organ
transplantlılarda Fusarium infeksiyonları tipik
olarak geç dönemde görülmekte ve sıklıkla lokal
invasif infeksiyonlar şeklinde seyretmektedir (1).
KLİNİK
Fusarium türleri ile oluşan infeksiyonlarda klinik
görünüm,
infeksiyonun
giriş
bölgesine,
immünsüpresyonun yoğunluğuna ve süresine bağlı
olarak değişir. Normal konakta sıklıkla lokal
infeksiyonlar görülürken, bağışıklığı ciddi olarak
baskılanmış hastada tipik olarak yaygın hastalık
saptanır (1).
Endoftalmit: Normal konakta Fusarium türleri ile
oluşan endoftalmit genellikle ilerlemiş keratit ya da
katarakt operasyonu gibi göz cerrahisinin
komplikasyonu olarak karşımıza çıkmaktadır.
Bağışıklığı baskılanmış hastada sıklıkla yaygın
hastalıkla birlikte, kan yoluyla yayılım sonucunda
oluşmaktadır (1).
Sinüzit: Fusarium türleri ile oluşan sinüzit normal
konakta allerjik, kronik invazif ya da kronik invazif
olmayan sinüzit şeklinde görülürken, bağışıklığı
baskılanmış hastada hemen daima invazifdir.
Fuzariyoz olgularının %18’inde sinüs tutulumu
saptanmaktadır. Bu olguların çoğunluğunu akut
lösemili, derin ve uzun süreli nötropenisi olan
hastalar oluşturmaktadır. Sinüs tutulumu sıklıkla
yaygın hastalık ile birliktedir. Aspergillus türlerinin
etken olduğu sinüzit kliniği ile Fusarium türleri ile
oluşan sinüzit kliniği benzerlik gösterir. Hastalarda
nazal akıntı ve obstrüksiyona ait belirti ve bulgular
görülür. Anjioinvazif mikoz infeksiyonlarında
görülen mukoza nekrozu saptanır. Periorbital ve
paranazal selülit bulunabilir (1).
Pnömoni: İnvazif fuzariyozlu olguların %40’ında
akciğer tutulumu gözlenir. Pnömoni hemen daima
yaygın hastalığı olan bağışıklığı baskılanmış
hastalarda
saptanmaktadır.
İzole
pnömoni
çoğunluğu bağışıklığı baskılanmış hasta olmak
üzere toplam 14 hastada rapor edilmiştir. Hastalarda
kuru öksürük, plöretik gögüs ağrısı ve nefes darlığı
gibi belirtiler görülür. Radyolojik görüntülemede;
alveolar ya da interstisyel infiltratlar, nodüller, halo
belirtisi ile birlikte olan nodüller, kaviter lezyonlar
saptanır. Akciğer tutulumu olan invasif fuzariyozlu
olgularda immün sistemdeki sorunlar kontrol altına
alınsa bile, mortalite oranı oldukça yüksek olarak
bildirilmektedir (1, 10).
Deri lezyonları: Fuzariyozlu olguların %70’inde
deri tutulumu gözlenir. Deri tutulumu büyük oranda
bağışıklığı baskılanmış hastalarda görülür. Deri
lezyonları lokalize ya da yaygın olabilir. Lokalize
lezyonlar, genellikle selülit şeklinde görülür.
Hastalarda travma ya da onikomikoz öyküsü
bulunmaktadır. Lenfanjitik yayılım oluşabilir.
Deride oluşan infeksiyon yaygın forma dönüşebilir.
Yaygın hastalığı olan olgularda tipik olarak multipl
eritamatöz papüler ya da nodüler ağrılı lezyonlar
gelişir. Sıklıkla lezyonların merkezinde oluşan
nekroz, lezyona ektima gangrenozum benzeri
görüntü verir. Papül ya da nodüler lezyonları
çevreleyen 1-3 santimetre çapında ince kenarlı
eritem olarak tanımlanan hedef lezyonlar fuzariyoz
olgularının %10’unda saptanmıştr. Büller çok
nadiren görülmektedir. Metastatik deri lezyonları
vücudun herhangi bir bölgesinde saptanabilir.
D38
AVCI M. Bamçag Bülteni Ağustos 2011;2:D37 – 42
Ancak sıklıkla ekstremitelerde gözlenir. Yaygın
hastalıkla birlikte deri lezyonları olan olguların üçte
birinde papül, nodül ve nekrotik lezyonlar aynı
zamanda
saptanmaktadır.
Kas
tutulumunu
düşündüren
myalji,
olguların
%15’inde
görülmektedir (1).
Fungemi: Aspergilloz ve diğer küf mantar
infeksiyonlarının aksine, bağışıklığı baskılanmış
hastada oluşan fuzariyozda karakteristik olarak
göze çarpan özellik kan kültür pozitifliğinin yüksek
oranlarda saptanmasıdır. Fungemi tipik olarak
yaygın hastalık varlığında oluşmasına rağmen,
nadiren organ tutulumunun olmadığı fungemi
olguları bildirilmiş ve bu olguların bazıları santral
venöz kateterlerle ilişkilendirilmiştir (1) .
Yaygın
hastalık:
Bağışıklığı
baskılanmış
fuzariyozlu olgularda en sık saptanan klinik form
%70 oranıyla yaygın hastalıktır. Deri lezyonları ile
birlikte kan kültüründe poziflik ve/veya sinüsler,
akciğerler gibi diğer bölgelerde tutulum sıklıkla
saptanır. Yaygın fuzariyoz kliniğindeki saptanan
tipik bulgular; antibiyotiklere cevap vermeyen
devamlı ateş, uzun süreli (> 10 gün) ve derin ( >
100 hücre/ mm³) nötropeni ile birlikte karakteristik
deri lezyonları ve kan kültüründe küf tipi mantar
üremesidir. Yaygın fuzariyozda mortalite oranı
yüksek olup, %60-80 arasında bildirilmektedir (1).
TANI
Genel olarak tanı, etkilenen infeksiyon bölgesinden
alınan materyellerde Fusarium türlerinin kültürde
izolasyonu ile konulmaktadır. Onikomikozda tırnak
kazıntı kültürü, keratitte korneal kazıntı kültürü,
metastatik deri lezyonlarından deri biyopsi kültürü,
sinüzitte sinüs aspirat kültürü, pnömonide solunum
sekresyonlarının kültürü, fungemi/yaygın hastalıkta
kan kültürleri alınmalıdır. İnvazif hastalık tanısını
doku
biyopsi
kültürü
ve
histopatoloji
kesinleştirmektedir (11).
Bağışıklığı baskılanmış invasif fuzariyozlu
hastalarda tanısal yaklaşım: Ciddi bağışıklık
yetmezliği olan hastalarda, deri lezyonları (selülit
ya da metastatik lezyonlar) ve kan kültüründe küf
tipi mantar üremesi yaygın fuzariyozu akla
getirmelidir. Şüpheli deri lezyonlarından mutlaka
deri biyopsisi yapılmalı ve örnek hem histopatolojik
hem de mikrobiyolojik incelemeler için ilgili
birimlere gönderilmelidir. Birlikte kan kültürleri
mutlaka alınmalıdır. Akciğer tutulumu olan
olgularda balgam örneğinin, mantar boyaması,
mantar kültürü ve diğer mikrobiyolojik tetkikleri
istenmelidir. Tanı deri biyopsisi, kan kültürü ya da
balgam mantar boyaması, mantar kültürü ile
konulamazsa,
hastaya öncelikle bronkospi ile
bronkoalveolar lavaj yapılmalıdır. Eğer mümkünse,
akciğer biyopsisi yapılmalıdır. Klinik ve radyolojik
verilerin birlikte değerlendirilmesi ile hastalık
yaygınlığı
saptanmalıdır.
Paranazal
sinüs
bilgisayarlı tomografi (BT) ve akciğer BT
çektirilmelidir (11).
Kan kültürleri: Yaygın fuzariyozda rutin kan
kültür pozitiflik oranları yüksek olup, %40 ile %60
arasında bildirilmektedir. Fusarium türleri maya
benzeri
yapılar
(rastlantısal
sporlanma)
oluşturmaktadır. Bu yapıların yayılmayı ve kanda
üremeyi kolaylaştırdığı düşünülmektedir (1, 11,
12).
Kültürlerde
üreme:
Fusarium
türleri
siklohekzimid içermeyen besi yerlerinde hızla
çoğalırlar. Patatesli dektroz agarda, türe bağlı
olarak beyaz, eflatun, pembe, gri veya samon balığı
renginde yüzeyi kadifemsi ya da yünümsü koloniler
üretirler. Kültürlerde makrokonidiyum (hyalin, çok
hücreli, bazalde ayak hücreleri içeren muz benzeri
kümeler) ve mikrokonidiyumlerın ( hyalin, tek
hücreli, oval-silindirsel) birlikte üretimi Fusarium
genusu için karakteristiktir ve tür identifasyonun
için önemlidir. Farklı örneklerde Fusarium
türlerinin üremesinin yorumu birçok değişkenle
açıklanabilir. Ancak üremenin etken kabul
edilmesinde en önemli tek faktör hastanın immün
durumudur. Örneğin ciddi bağışıklık yetmezliği
olan hastalarda etkenin sinüs aspirat kültürlerinde
ya da solunum sekresyonu kültürlerinde üremesi
fuzariyoz tanısını düşündürmelidir. Tersine normal
konaktan alınan deri kazıntı kültüründe üreme
kolonizasyon ya da kontaminasyon olabilir (1, 11).
Histopatoloji: Fuzaryozun tanısı histopatolojik
doğrulama gerektirebilir. Mikroskopik olarak,
dokudaki Fusarium hifleri, Aspergillus türleri ve
Scedosporium türleri ile benzerlik gösterir. Hifler,
dar (3-8 mikron çapında), hyalin, septalı ve tipik
olarak akut açılarda (45°) dallanma gösterirler.
Tesadüfi sporlanma (doku ve kanda sporlanma
yeteneği) saptanabilir. Yüksek riskli hastalarda,
aynı örnekte hif ve maya-benzeri hücrelerin
görülmesi yüksek oranda fuzariyozu düşündürür.
Fuzariyoz ve diğer küf mantar infeksiyonlarının
histopatolojisi benzerlik gösterdiğinden, kesin tanı
etkenin üretilmesi ya da parafinli doku örneklerinde
in-situ hibridizasyon yöntemi kullanılarak tür tayini
yapılması ile konur (1, 11).
Biyopsi bölgesi her hastada farlılık göstermektedir.
Özellikle birden çok bölgenin tutulduğu
durumlarda, biyopsi için en erişilebilir bölge deri
olmaktadır. Deri biyopsileri güvenli, uygulanılması
kolay tanı araçlarıdır. Ayrıca deri biyosileri ile tanı
hızla konulmaktadır. Doku biyopsilerinden hem
mikrobiyolojik (direk inceleme ve kültür) hem de
histopatolojik inceleme mutlaka yapılmalıdır (1,
11).
D39
AVCI M. Bamçag Bülteni Ağustos 2011;2:D37 – 42
Beta-D- glukan ve galaktomannan antijen testi:
İnvazif fungal infeksiyon şüphesi olan hastalarda
bazen 1,3-beta-D- glukan ve Aspergillus
galaktomannan antijen testleri yapılmaktadır.
Pozitif 1,3-beta-D- glukan testi invasif fungal
infeksiyonunu düşündürse de, etkenin Fusarium
türleri olduğuna dair bilgi vermez. Galaktomannan
antijen testi, invasif aspergilloz tanısı için
spesifiktir. Ancak bu testle nadiren Fusarium türleri
ile oluşan çapraz reaksiyonlar rapor edilmiştir (1,
11).
Diğer tanı teknikleri: Fuzariyoz tanısında
kullanılan diğer tanı tetkikleri polimeraz zincir
reaksiyonu (PCR) ve in-situ hibridizasyon
yöntemidir. Her iki tetkikde rutin olarak
kullanılmaz. Referans laboratuvarlarında tür tayini
için PCR temelli teknikler kullanılmaktadır. İn-situ
hibridizasyon kültür negatifliğinde histopatolojik
olarak hif görülmesi durumunda yapılabilir (1, 11).
TEDAVİ
Genel olarak lokalize infeksiyonlu hastalar cerrahi
debridmandan yarar sağlarken, yaygın infeksiyon
varlığı sistemik antifungal ajan ve mümkünse
immünoterapi kullanılmasını gerektirmektedir.
Fungemi varlığında santral venöz kateterler
çıkartılmalıdır (1).
Lokalize infeksiyon tedavisi
Keratit tedavisinde sıklıkla topikal antifungal
ajanlar kullanılır. Seçilecek topikal antifungal ajan
natamisindir. Son zamanlarda topikal ve oral
vorikonazol tedavisiyle başarılı sonuçlar alındığı
rapor edilmektedir. Bağışıklığı baskılanmış hastada
oluşan lokalize deri lezyonları dikkatle takip
edilmelidir. Deri, yaygın hastalık ve yaşamı tehdit
edici fuzariyoz için
kaynak olabileceğinden,
immünosupresif tedaviden önce lokal debritman
yapılmalı ve topikal antifungal ajan (natamisin ya
da amfoterisin B) uygulanılmalıdır (1).
İnvazif ve yaygın hastalık tedavisi
Antifungal
tedavi:
Fuzariyoz
tedavisinde
kullanılan
antifungal
ajanların
etkinliğinin
karşılaştırıldığı klinik çalışma yoktur. Bu nedenle
tedavi
kararı
sıklıkla
ilaç
karşılaştırma
çalışmalarının subgrup analizlerinden elde edilen
verilere göre alınmaktadır (13). Fusarium türleri
tipik olarak kullanımda olan birçok antifungal ajana
dirençlidir. Bununla birlikte farklı türler, farklı
duyarlılık paterni göstermektedir. Örneğin F. solani
ve F. verticillioidis sıklıkla azollere dirençli ve
diğer türlere göre daha yüksek amfoterisin B
minimal inhibitör konsantrasyon (MİK) değerlerine
sahiptir.
F. oxysporum ve F. moniliforme
vorikonazol ve posakonazole duyarlı olabilmektedir
(1). En etkili farmakolojik tedaviyi belirlemek
amacıyla mümkünse duyarlılık testi yapılmalıdır.
Bağışıklığı baskılanmış fuzariyozlu olgularda
prognoz genellikle kötüdür. Duyarlılık testi ya da
tür tayini sonucu beklenilmeden, başlangıç
antifungal tedavi kararı alınmalıdır (14). Fuzariyoz
tedavisinde başlangıç antifungal terapi için
seçilecek ajan, yüksek doz amfoterisin B (1-1.5
mg/kg/gün) veya lipid formülasyonlu amfoterisin B
(en az 5 mg/kg/gün)’dir. Bağışıklığı baskılanmış
fuzariyozlu
olguların
tedavisinde
lipid
formülasyonlu amfoterisin B preparatları tercih
edilmelidir (1, 13). İnvazif fuzariyozlu 84
hematolojik maligniteli olgunun incelendiği bir
çalışmada (10) 69 hastaya deoksikolat amfoterisin
B, 13 hastaya lipid formülasyonlu amfoterisin B
uygulanılmıştır. Tedaviye cevap oranı deoksikolat
amfoterisin B alanlarda %32, lipid formülasyonlu
amfoterisin B preparatları alanlarda %46 olarak
saptanmıştır. Başlangıç tedavide vorikonazol ya da
posakonazol kullanılmasını destekleyen sınırlı
sayıda veri bulunmasına rağmen, bazı araştırmacılar
başlangıç tedavisi için amfoterisin B’ye alternatif
olarak vorikonazol kullanılmasını önermektedir.
Vorikonazol
ve
posakonazol
bağışıklığı
baskılanmış fuzariyozda kurtarıcı (salvage)
tedavide "Food and Drug Administration(FDA)"
onayı almışlardır. Her iki ajanın kurtarıcı tedavide
etkin olduğu bildirilmektedir. Fuzariyoz tedavisinde
bu antifungallerle bildirilen tedavi başarı oranları
%46 ile %63 arasında değişmektedir (13).
İtrakonazol, albakonazol ve ravuconazol gibi
azollerin Fusarium türlerine karşı aktiviteleri
sınırlıdır. İsavukonazol klinik araştırma aşamasında
olan bir triazoldir. İsavukonazolün bazı Fusarium
türlerine karşı etkin olduğu rapor edilmektedir (14).
Kaspofungin, mikafungin ve anidulafungin gibi
ekinokandinlerin bu türlere karşı etkisi yoktur.
Kombinasyon tedavisi, monoterapinin etkisiz
kaldığı durumlar için önerilmektedir (1, 14).
Ek tedaviler: Fuzariyoz tedavisinde başarılı sonuç
elde edilebilmesi için immün rekonstrüksiyonun
sağlanması esastır. Bu nedenle mümkünse
kullanılan immünosüpresif ilaç dozları azaltılmalı,
granülosit ya da granülosit-makrofaj uyarıcı
faktörler, granülosit uyarıcı faktör ile birlikte
granülosit transfüzyonları ya da gamma interferon
gibi
ek
immunoterapi
tedavi
rejimleri
uygulanılmalıdır.
Antifungal tedavi yanında
enfekte dokuların ( sinüsler, yumuşak dokular,
pulmoner nodüller gibi)
cerrahi debridmanı
yapılmalıdır. Kateter ilişkili fuzariyoz olgularında
santral venöz kateterler çıkartılmalıdır (1).
Tedavi takibi: Fuzariyoz tedavi süresi, infeksiyon
bölgesine, infeksiyonun yaygınlığına, altta yatan
hastalığa,
hastanın
bağışıklık
durumuna,
immünosupresif ilaç ihtiyacına ve tedavi yanıtına
göre değişmektedir. En önemli prognostik faktör
D40
AVCI M. Bamçag Bülteni Ağustos 2011;2:D37 – 42
nötropenin düzelmesidir. Genel olarak antifungal
tedaviye, infeksiyona ait tüm belirti-bulgularda
düzelme,
fungemide
çözülme,
radyolojik
anormalliklerde düzelme ve bağışıklık sisteminde
önemli rekonstrüksiyon sağlanıncaya kadar devam
edilir. Bağışıklığı ciddi olarak baskılanmış bazı
hastalara aylar boyunca antifungal tedavi verildiği
rapor edilmiştir. Sinüzit tanısı olan olgularda nazal
endoskopi ile oluşabilecek yeni nekrotik
lezyonların takibi yapılmalıdır. Akciğerler ve
sinüslerde aktif olmayan rezidüel lezyonların
yorumlanmasında
problemler
yaşanabilir.
Gerektiğinde inflamasyonu saptayan pozitron
emisyon tomografisi ya da indium işaretli lökosit
sintigrafisi
gibi
görüntüleme
yöntemlerine
başvurulabilir (1, 14, 15).
PROGNOZ
Bağışıklığı baskılanmış fuzariyozlu olgularda
prognoz direk olarak hastanın bağışıklık durumu ile
ilişkilidir. Bağışıklık yetmezliğinin devamlı olduğu
hastalarda ölüm oranları oldukça yüksektir. Yaygın
infeksiyonda mortalite oranları %60-80 arasında
değişmektedir (15). Fuzariyozlu 84 hematolojik
kanserli
hastanın
tedavi
ve
sonuçlarının
değerlendirildiği çalışmada (10) tanıdan sonra 30.
ve 90. günlerdeki sağkalım oranları sırasıyla %50
ve %21 olarak bildirilmiştir. Devamlı nötropeni ve
yakın zamanda kortikostreoid tedavisi almış olmak
kötü prognozla ilişkilendirilmiştir. Gerçek sağkalım
oranı, her iki prognostik faktörün bir arada olduğu
olgularda %0, sadece devamlı nötropenin
saptandığı olgularda %4 olarak bulunmuştur.
Tersine risk faktörü olmayan ve kortikosteroid
tedavisinin risk faktörü olduğu olgularda gerçek
sağkalım oranları sırasıyla, %67 ve %30 olarak
saptanmıştır.
Hematolojik
kök
hücre
transplantlılarda yapılan bir çalışmada (9) ise 90.
gündeki sağkalım oranı %13 olarak belirlenmiş ve
kötü prognostik risk faktörünün devamlı nötropeni
olduğu rapor edilmiştir. İkiyüzdoksandört fuzariyoz
olgusunun analizinde hematolojik kök hücre
transplant alıcısı olmak, nötropeni, yaygın hastalık
ve akciğer tutulumu mortalite ile ilişkilendirilmiştir
(1).
KORUNMA
Fuzariyozda mortalite oranı yüksektir. Antifungal
ajanların duyarlılıkları sınırlıdır. Tüm bu
nedenlerden dolayı infeksiyonun önlenmesi çok
önemlidir (1, 15).
Primer profilaksi: İndüksiyon kemoterapisi alan
hematolojik kanser hastaları ya da hematolojik
hücre transplant alıcıları gibi invasif fuzariyoz
gelişimi için riskli grubu oluşturan hastalarda
aşağıda bahsedilen genel kontrol önlemleri
alınmalıdır:





Hastalar deri hasarına yol açabilecek
aktivitelerden kaçınmalıdır.
Deri hasarı varlığında, bu bölgelerin
musluk suyu ile temasından kaçınılmalıdır.
Kanser tedavisi öncesi, deri ve tırnakların
dikkatli
ve
ayrıntılı
incelemesi
yapılmalıdır. Deri lezyonları, onikomikoz
ve paronişya yaygın hastalık ve yaşamı
tehdit edici fuzariyoz için kaynak
oluşturabilir.
Tüm
bu
lezyonlar
immünosupresif tedavi öncesi tedavi
edilmelidir. Deri lezyonlarına lokal
debridman yapılmalı ve topikal antifungal
ajan (natamisin ya da amfoterisin B)
uygulanılmalıdır.
Mümkünse hasarlı deri bölgeleri iyileşene
kadar, ağır immünosupresif tedaviden
kaçınılmalıdır.
Riskli dönemler sırasında hava ve su
önlemleri alınmalıdır. Yüksek riskli
hastalar HEPA filtreli, pozitif basınçlı
izolasyon odalarına yerleştirilmeli, musluk
suyu gibi Fusarium türlerinin rezervuarları
ile
temasından
kaçındırılmalı
ve
kullanımdan
önce
banyolar
temizlenmelidir.
Sekonder profilaksi: Kemoterapi ya da
hematolojik kök hücre nakli sonrası ya da GVHD
tedavisi amacıyla immunosupresyonun arttırıldığı
dönemlerde relaps fuzariyoz riski yüksektir. Bu
dönemlerde sekonder profilaksi uygulanır. İnvazif
Fusarium infeksiyonu öyküsü olan hastalarda
aşağıda belirtilen önlemler alınmalıdır:






İmmünosupresif tedavi öncesi rezidüel
infeksiyon değerlendirmesi yapılmalıdır.
Bu amaçla kan kültürleri, BT gibi
görüntüleme
yöntemlerine
başvurulmalıdır.
Önceden izole edilmiş Fusarium türünün
duyarlı olduğu antifungal ajana göre
profilaksi yapılmalıdır.
Mümkünse immünosupresif tedavinin
dozu, yoğunluğu azaltılmalıdır.
Allojeneik
hematolojik
kök
hücre
transplantasyonunda donör seçimi çok
dikkatli yapılmalıdır.
Beklenen nötropeni dönemleri boyunca
hastalara granülosit koloni uyarıcı faktör
ve deksametazon desteğinde granülosit
transfüzyonları verilmesi düşünülmelidir.
Graft versus host hastalığı tedavisinde en
düşük immünosupresif rejim uygulanmalı
ve glukokortikoid azaltılması dikkatli bir
şekilde yapılmalıdır.
D41
AVCI M. Bamçag Bülteni Ağustos 2011;2:D37 – 42
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Nucci M, Anaissie E. Fusarium infections
in immmunocompromised patients. Clin
Microbiol Rev 2007; 20: 695-704.
Alastruey-Izquierdo A, Cuenca-Estrella
M, Monzón A, et al. Antifungal
susceptibility profile of clinical Fusarium
spp. isolates identified by molecular
methods. J Antimicrob Chemother 2008;
61: 805-809.
3. Dignani MC, Anaissie E. Human
fusariosis. Clin Microbiol Infect 2004;10
(Suppl 1): 67-75.
Doczi I, Gyetvai T, Kredics L, Nagy E.
Involvement of Fusarium spp. in fungal
keratitis. Clin Microbiol Infect 2004; 10:
773-776.
Brilhante RS, Cordeiro RA, Medrano DJ,
et al. Onychomycosis in Ceará (Northeast
Brazil): epidemiological and laboratory
aspects. Mem Inst Oswaldo Cruz 2005;
100(2): 131-135.
Romano C, Papini M, Ghilardi A, et al.
Onychomycosis in children: a survey of
46 cases. Mycoses 2005; 48(6): 430-437.
Anaissie EJ, Kuchar RT, Rex JH, et al.
Fusariosis associated with pathogenic
Fusarium species colonization of a
hospital water system: a new paradigm
for the epidemiology of opportunistic
mold infections. Clin Infect Dis 2001;
33(11): 1871-1878.
Boutati EI, Anaissie EJ. Fusarium, a
significant emerging pathogen in patients
with hematologic malignancy: ten years'
experience at a cancer center and
implications for management. Blood.
1997; 90(3): 999-1008.
Nucci M, Marr KA, Queiroz-Telles F, et
al. Fusarium infection in hematopoietic
stem cell transplant recipients. Clin Infect
Dis 2004; 38(9): 1237-1242.
Nucci M, Anaissie EJ, Queiroz-Telles F,
et al. Outcome predictors of 84 patients
with hematologic malignancies and
Fusarium infection. Cancer 2003; 98(2):
315-319.
Nucci M, Anaissie EJ. Clinical
manifestations and diagnosis of Fusarium
infection. UpToDate.www.uptodate.com.
Kuştimur S. Aspergillus, Fusarium türleri
ve diğer küf mantarları. Topçu Willke A,
Söyletir G, Doğanay M (editörler).
İnfeksiyon
Hastalıkları
ve
Mikrobiyolojisi. 3. Baskı. İstanbul: Nobel
Tıp Kitapevi, 2008: 2458-2468.
Chen SC, Playford EG, Sorrell TC.
Antifungal therapy in invasive fungal
infections. Curr Opin Pharmacol 2010;
10(5): 522-530.
14. Muhammed M, Coleman JJ, Carneiro
HA, Mylonakis E. The challenge of
mananging fusariosis. Virulence 2011;
2(2): 91-96.
15. Nucci M, Anaissie EJ. Treatment and
prevention of Fusarium infection.
UpToDate.www.uptodate.com.
D42