Effects of Olmesartan and Pioglitazone on Carrageenan Induced

O ri g i na
Olmesartan ve Pioglitazonun Sıçanlarda
Karrageninle İndüklenen İnflamatuvar Pençe Ödemine Etkileri
l
Re s
Ori ji n al
aþtýrm
a
Ar
Effects of Olmesartan and Pioglitazone on
Carrageenan Induced Inflammatory Paw Edema in Rats
Olmesartan ve Pioglitazonun Antiinflamatuvar Etkileri
earch
Antiinflammatory Effects of Olmesartan and Pioglitazone
1
Elif Çadırcı1, Zekai Halıcı2, Beyzagül Polat1, Irmak Ferah1
Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Ana Bilim Dalı, 2Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı, Atatürk Üniversitesi, Erzurum, Türkiye
Özet
Abstract
Amaç: Bu çalışmada bir anjiyotensin II reseptör (tip AT1) antagonisti olan
Aim: This study investigated effects single and combined administrations
olmesartan ile peroksizom proliferatörünce etkinleştirilen reseptör-gamma
of olmesartan, an angiotensin II receptor type I (AT1) antagonist, and pio-
(PPAR-γ) ligandı olan pioglitazonun tek tek ve birlikte uygulanmasının inf-
glitazone, a peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ) ligand; on
lamasyonun akut fazına etkileri karragenin inflamasyon modelinde araştırıl-
acute phase of inflammation in carrageenan induced inflammation model.
dı ve standart antiinflamatuvar ajan olarak indometazinle karşılaştırıldı. Ge-
Results were compared with that of indomethacine as standard anti-inflam-
reç ve Yöntem: 5 gruba ayrılan sıçanlara sırası ile olmesartan (10 mg/kg), pioglitazon (30 mg/kg), olmesartan (10 mg/kg) +pioglitazon (30 mg/kg), indometazin (25 mg/kg) veya distile su (kontrol grubu) uygulandı. Daha sonra sıçanların pençelerine karragenin enjekte edilerek, oluşan hacim artışı pletismometre ile her saat başı 5 kez ölçüldü. Bulgular: Elde edilen sonuçlar olmesartan ve pioglitazonın tek başlarına verildiklerinde anlamlı antiinflamatuvar
etki oluşturamadıklarını ancak iki ilacın birlikte verilmesinin standart antiinflamatuvar ilaç olan indometazinle benzer etkinlik gösterdiğini ortaya koydu.
Sonuç: İki ilacın birlikte uygulanmasının güçlü antiinflamatuvar etki göstermesinin nedeni PPAR-γ reseptörlerinin aktivasyonu ve AT1 reseptörlerinin inhibisyonunun eşzamanlı olarak gerçekleşmesi ve buna bağlı olarak inflamatuvar mediyatörlerin güçlü inhibisyonu olabilir. Ancak bu etkinin mekanizması-
matory agent. Material and Method: 5 rat groups received olmesartan (10
mg/kg), pioglitazone (30 mg/kg), olmesartan (10 mg/kg) +pioglitazone (30
mg/kg), indomethacine (25 mg/kg) or distilled water (control group) respectively. 1 hour after drug administration carrageenan was injected to hindpaws of rats and the increase of paw volume was measured five times at
one-hour intervals. Result: Results were showed that olmesartan and pioglitazone could not exert significant anti-inflammatory effect in single applications while they exerted similar efficacy to standard anti-inflammatory drug;
indomethacine. Discussion: The reason why combined administration of two
drugs has potent anti-inflammatory effects may be the simultaneous occurrence of PPAR-γ receptor activation and AT1 receptor inhibition resulting
nın aydınlatılması ve ilaçların birlikte kullanımının diğer inflamatuvar hasta-
in a more potent inhibition of inflammatory mediators. However more de-
lıklarda yararlı olup olamayacağının belirlenmesi için daha detaylı çalışmala-
tailed studies are required to clarify this effect’s mechanism and determine
rın yapılması gerekmektedir.
whether this combination will be beneficial in other inflammatory diseases.
Anahtar Kelimeler
Keywords
Olmesartan; Pioglitazon; Karragenin; İnflamasyon; Sıçan
Olmesartan; Pioglitazone; Carrageenan; Inflammation; Rat
DOI: 10.4328/JCAM.574
Received: 05.01.2011 Accepted:18.01.2011 Printed: 01.01.2012
J Clin Anal Med 2012;3(1):72-5
Corresponding Author: Elif Çadırcı, Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Ana Bilim Dalı, Atatürk Üniversitesi, Erzurum, Türkiye.
T.: +90442 231 52 41 F.: +90442 236 09 62 E-Mail: ecadirci@atauni.edu.tr
72 1|| Journal
Journal of
of Clinical
Clinical and
and Analytical
Analytical Medicine
Medicine
Olmesartan ve Pioglitazonun Antiinflamatuvar EtkileriOlmesartan
/ Antiinflammatory
Effects ofAntiinflamatuvar
Olmesartan and Etkileri
Pioglitazone
ve Pioglitazonun
/ Antiinflammatory Effects of Olmesartan and Pioglitazone
Giriş
Olmesartan, kuvvetli, oral yoldan etkili, seçici bir anjiyotensin II
reseptör tip 1 (AT1) antagonistidir. Anjiyotensin II’nin kaynağı
veya sentez yolundan bağımsız olarak AT1’in aracılık yaptığı
bütün anjiyotensin II etkilerini bloke ettiği düşünülmektedir.
Anjiyotensin II, renin-anjiyotensin-aldosteron (RAS) sisteminin
primer vazoaktif hormonudur ve AT1 reseptörleri yoluyla hipertansiyon patofizyolojisinde anlamlı bir rol oynamaktadır [1,
2]. RAS renal, kardiyovasküler, inflamatuvar ve adrenal fonksiyonlara etki eden önemli bir sistemdir. Bu sistemi enzim ve reseptör düzeyinde bloke eden ilaçlar, hipertansiyonun yanı sıra;
akut myokard infarktüsü ve sekonder proflaksisinde, konjestif
kalp yetmezliğinde ve diyabetik nefropati-proteinüri tedavisinde
yaygın olarak kullanılmaktadır [1].
Anjiotensin II’nin etkilerine aracılık eden AT1 reseptörlerinin
aktivasyonu; tirozin kinazın indüklediği protein fosforilasyonu,
araşidonik asit metabolit üretimi, reaktif oksidan ürün aktivitelerinde değişme ve intrasellüler Ca+2 konsantrasyonunda
artış yapmaktadır [3]. İnflamatuvar reaksiyonlarda da araşidonik
asit metabolitlerinin, toksik oksijen radikallerinin, nötrofil agregasyon adhezyon ve kemotaksinin, oksidatif fosforilasyonun
kenetsizlenmesinin, metalloproteaz, fosfodiesteraz tip IV enzimlerinin, histamin ve sitokinler gibi inflamasyon mediyatörlerinin ve intrasellüler Ca+2 girişinin rol aldığı bilinmektedir [4-9].
Ayrıca olmesartanın ve diğer AT1 reseptör blokerlerinin kullanım
endikasyonlarından olan diyabetik nefropati de inflamatuvar
reaksiyonlarla ortaya çıkan patolojik bir süreçtir ve interlökin-6
(IL-6) ve tümör nekrozis faktor alfa (TNF-α) gibi inflamatuvar
sitokinlerin artışı ile karakterizedir [10]. Bu bilgiler olmesartanın
hayvanlarda oluşturulacak akut inflamasyon modelinde etkili
olabileceğini düşündürmektedir.
Peroksizom proliferatörünce etkinleştirilen reseptörler (Peroxisome proliferator-activated receptors: PPAR-α ve PPAR-γ) hem
glukoz hem lipid metabolizmasını düzenleyen nükleer transkripsiyon faktörleridir [11-13]. Aynı zamanda PPAR’nin inflamasyon
gibi diğer biyolojik süreçlere de katkıda bulunduğu gösterilmiştir
[14-17]. Bu etkilerini sitokinler ve kemokinler gibi proinflamatuvar mediyatörlerin salınımını azaltarak ortaya koyarlar [18, 19].
Pioglitazon gibi PPAR-γ ligandı olan tiyazolidindionlar, klinikte
antidiyabetik ilaç olarak kullanılmalarının yanı sıra aterosklerozda, insülin direncinde ve ayrıca inflamatuvar cevabın düzenlenmesinde ilgi çekici hedefler olmuşlardır [19] ve sonuçta pioglitazonun antiinflamatuvar etkilerine dair az da olsa çalışmalar
yapılmıştır [20-22]. Ayrıca, pioglitazon da olmesartan gibi diyabetik nefropatinin tedavisinde kullanılmakta ve bu etkisine
antiinflamatuvar özellikleri aracılık etmektedir [23]. Bu bilgiler
pioglitazon ve olmesartanın kombine uygulanmasının güçlü antiinflamatuvar etki oluşturabileceğini düşündürmektedir.
Bu nedenle çalışmamızın amacı pioglitazon ve olmesartanın tek
tek ve birlikte uygulanmasının inflamasyonun akut fazına etkilerini karragenin inflamasyon modelinde araştırmak ve muhtemel
etkilerini standart antiinflamatuvar ajan olarak indometazinle
karşılaştırmaktır.
Gereç ve Yöntem
Deney hayvanı
Çalışmada, ağırlıkları 180–200 gram arasında değişen toplam
30 adet albino Wistar türü erkek sıçan kullanıldı. Kullanılan
sıçanlar Atatürk Üniversitesi Tıbbi ve Deneysel Uygulama ve
Araştırma Merkezi’nden temin edildi. Hayvanlar deney öncesi
gruplar halinde laboratuvarda normal oda sıcaklığında (22ºC)
barındırıldı ve beslendi. Hayvan deneyleri, Atatürk Üniversitesi
2 | Journal of Clinical and Analytical Medicine
Yerel Etik Kurulu kararlarına uygun olarak gerçekleştirildi.
Kimyasallar
Çalışmamızda kullanılan karragenin Sigma (St. Louis, U.S.A.),
tiyopental sodyum Abbott (Camopoverde di Aprilia, LT, İtalya),
indometazin-Deva (Türkiye), olmesartan-Pfizer (Türkiye) ve pioglitazon Zentiva (Türkiye)’den temin edildi.
Sıçanlarda Karrageninle Oluşturulan İnflamasyon Modeli
Bu çalışmada, anjiyotensin reseptör blokeri olan olmesartan ile
insüline duyarlaştırıcı ajan olan PPAR-γ ligandı pioglitazonun
antiinflamatuvar etkisi 30 adet sıçanda karrageninle oluşturulan
inflamasyonlu pençe ödeminde araştırıldı [24]. Deney öncesi
hayvanlar her grupta 6 hayvan olacak şekilde 5 gruba ayrıldı.
İlk 2 sıçan grubuna sırası ile olmesartan (10 mg/kg) ve piog
litazon (30 mg/kg) oral yoldan sonda ile verildi. 3. gruba ise
olmesartanın aynı dozu 30 mg/kg dozda pioglitazonla beraber
uygulandı. Uygulanan bu ilaçların antiinflamatuvar etki gücünü
karşılaştırmak için sıçanların bir başka grubuna (4. grup) indometazin 25 mg/kg dozda oral yoldan verildi. Kontrol grubuna ise
aynı hacimde çözücü olarak distile su verildi. İlaçlar verildikten
bir saat sonra bütün sıçanların ayak pençesine 0,1 ml % 1’lik
karragenin enjekte edildi. Karragenin enjekte edilmeden önce
hayvanların ayak hacimleri diz eklemine kadar pletismometre
ile ölçüldü. Karrageninin oluşturduğu inflamasyonlu pençe hacim
artışı (pençe ödemi), her saat başı beş kez ölçüldü. İlaçların antiinflamatuvar etkileri kontrol grubundan elde edilen sonuçlarla
karşılaştırılarak tespit edildi.
Bulgular
Sıçanlarda Karrageninle Oluşturulan İnflamasyon Modeli
Tablo 1 ve 2 de görüldüğü gibi, tek başına olmesartan veya pioglitazon uygulanması pençe hacmi artışında anlamlı bir azalma
oluşturmadı. Ancak olmesartan ile pioglitazon birlikte verildiğinde
sıçanlarda karrageninle indüklenen pençe hacmi artışında
anlamlı bir azalma görüldü (Şekil 1). Şöyle ki olmesartan ve piog
litazonun birlikte uygulanması sıçan pençelerinde oluşan inflamasyonu 1, 2, 3, 4 ve 5. saatlerde kontrol grubuna göre sırasıyla
%50, %43, %42, %56 ve %38 oranında azalttı. İndometazin için
aynı saatlerde ölçülen antiinflamatuvar etki sırasıyla %40, %47,
%45, %61 ve %52 olarak bulundu. Bu sonuçlar da olmesartan ile
pioglitazonun birlikte uygulanmasının indometazinle benzer bir
antiiflamatuvar etkiye sahip olduğunu gösterdi.
Tablo 1. Olmesartan (10 mg/kg), pioglitazon (30 mg/kg) ve indometazin (25 mg/kg) verilen sıçan
gruplarında karrageninle indüklenen pençe hacmi artışı.
İlaçlar
N
Pençe hacmi artışı (ml)
1. saat
2. saat
3. saat
4. saat
5. saat
OLM
6
0,21±0,02
0,31±0,04
0,43±0,07
0,36±0,07
0,32±0,09
PİO
6
0,26±0,07
0,35±0,07
0,44±0,05
0,43±0,07
0,40±0,12
OLM+PİO
6
0,10±0,04* 0,17±0,03* 0,22±0,02* 0,18±0,05* 0,18±0,05*
IND
6
0,12±0,05* 0,16±0,04* 0,21±0,06* 0,16±0,05* 0,14±0,06*
KONT
6
0,20±0,08
0,30±0,09
0,38±0,11
0,41±0,10
0,29±0,10
OLM: Olmesartan, PİO: Pioglitazon, IND: İndometazin, KONT: Kontrol, N: Hayvan Sayısı,
* pençe hacmi artışında kontrole göre p<0.05 oranında anlamlı azalma mevcut.
Tablo 2. Olmesartan (10 mg/kg), pioglitazon (30 mg/kg) ve indometazinin (25 mg/kg) karrageninle indüklenen pençe ödemindeki antiinflammatuvar etkileri.
İlaçlar
N
Antiinflamatuvar etki (%)
1. saat
2. saat
3. saat
4. saat
5. saat
OLM
6
12
PİO
6
OLM+PİO
6
50
43
42
56
38
IND
6
40
47
45
61
52
KONT
6
OLM: Olmesartan, PİO: Pioglitazon, IND: İndometazin, KONT: Kontrol, N: Hayvan Sayısı.
Journal of Clinical and Analytical Medicine |
73
Olmesartan ve Pioglitazonun Antiinflamatuvar Etkileri / Antiinflammatory Effects of Olmesartan and Pioglitazone
!
#
#
Şekil 1. Olmesartan (10 mg/kg), pioglitazon (30 mg/kg) ve indometazin (25 mg/kg) verilen sıçan
gruplarının pençe hacminin karragenin enjeksiyonundan sonra saatlere göre değişimi. OLM:
Olmesartan, PİO: Pioglitazon, IND: İndometazin, KONT: Kontrol
Tartışma
Çalışmamızda, olmesartan ve pioglitazonun tek tek ve birlikte
uygulanmasının inflamasyonun akut fazına etkisi sıçanlarda karragenin inflamasyon modelinde araştırıldı. Ayrıca ilaçların antiinflamatuvar etkisi, nonsteroidal antiinflammatuvar bir ilaç olan
indometazinle karşılaştırıldı.
Bilindiği gibi olmesartan anjiyotensin II reseptör tip 1 (AT1) antagonistidir ve hipertansiyon tedavisinde kullanılır. Diğer antihipertansif ilaçlardan ayrı olarak AT1 blokerleri koroner damar
hastalığı ve özellikle diyabetik nefropatiyi azaltmada yararlıdır
[1]. Anjiyotensin II güçlü bir sitoplazmik transkripsiyon faktörü
olan nükleer faktör kappa B (NFκB)’yi aktive eder. NFκB, TNF-α,
monosit kemotaktik protein-1 (MCP-1) ve IL-6 gibi inflamatuvar
mediatörlerin salınımını düzenler. EUTOPIA (European Trial on
Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis), çalışmasında olmesartanın C-aktif proteinlerin, TNFα’nın, IL-6’nın ve MCP-1’in serum seviyelerini anlamlı bir şekilde
azalttığı gösterilmiştir. Bu nedenle, olmesartanın muhtemel
antiaterosklerotik etkilerine antiinflamatuvar etkilerinin aracılık
ettiği düşünülmektedir [25]. Ayrıca olmesartanın bir diğer
kullanım endikasyonu olan diyabetik nefropati etiyopatogenezinde de inflamatuvar reaksiyonların rolü gösterilmiştir [10]. Mizuno ve arkadaşları [2006] tarafından diyabetik sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen bir çalışmada, olmesartanın diyabete bağlı
oluşan renal hasarı önlediği görülmüştür. Bu çalışmada diyabetik
sıçan böbreğinde artmış olan makrofaj infiltrasyonu ve MCP-1
ekspersyonu olmesartan uygulamasıyla azalmıştır. Bu sonuçlar
ışığında, olmesartanın diyabetik nefropati tedavisindeki yararlı
etkilerinin kısmen de olsa inflamatuvar cevabı azaltmasına bağlı
olduğu düşünülmüştür [26]. Benzer şekilde başka bir AT1 reseptör blokörü olan losartan, sıçanlarda karrageninle indüklenen
pençe ödeminde diklofenaktan daha güçlü bir antiinflamatuvar
etki göstermiştir [27]. Bizim çalışmamızda da olmesartan ve
pioglitazonun etkilerini araştırmak için karragenin inflamasyon
modeli kullanılmıştır. Karragenin inflamasyon modeli, ilaçların
antiinflamatuvar etkilerini incelemek amacıyla geliştirilmiş akut
bir modeldir [24]. Karragenin inflamasyonu iki fazdan oluşur: bunlar 1. saate kadar olan erken faz ve birinci saatten sonra ortaya
çıkan geç faz olarak adlandırılır. Erken fazın histamin, serotonin
ve bradikinin salınımına bağlı olduğu, geç fazın ise prostaglandin (PG) oluşumuna bağlı olarak geliştiği belirtilmektedir [24, 28,
29]. Çalışmamızda, indometazin ve olmesartan+pioglitazonun
| Journal
of Clinical
and Analytical
Medicine
3 74
| Journal
of Clinical
and Analytical
Medicine
birlikte uygulaması inflamasyonun 4. saatinde en yüksek antiinflamatuvar aktiviteyi göstermişlerdir. Yani bu ilaçların etkilerini geç faz mediyatörlerinden olan araşidonik asit metobolitleri
(PGler) üzerinden gerçekleştirmeleri muhtemeldir. Anjiotensin
II’nin etkilerine aracılık eden AT1 reseptörlerinin aktivasyonu
inflamatuvar reaksiyonlardaki gibi araşidonik asit metabolit üretiminde artış yapmaktadır [3]. AT1 reseptörlerinin olmesartanla bloke edilmesi bu metabolitleri azaltarak antiinflamatuvar etki gösterebilir. Ancak çalışmamızda olmesartan tek
başına verildiğinde anlamlı antiinflamatuvar etki göstermezken
(4. saatte %12), bir PPAR ligandı olan pioglitazon ile birlikte
verildiğinde (4. saatte %56) indometazin (4. saatte % 61) kadar
güçlü bir antiinflamatuvar etki ortaya koymuştur.
Pioglitazon gibi PPAR-γ ligandı olan tiyazolidindionlar klinikte
antidiyabetik ilaç olarak kullanılmalarının yanı sıra aterosklerozda, insülin direncinde ve ayrıca inflamatuvar cevabın düzenlenmesinde ilgi çekici hedefler olmuşlardır [19]. Cuzzocrea ve
arkadaşları [2004] bir başka PPAR-γ ligandı olan rosiglitazonun
karrageninle indüklenen inflamasyon modelinde antiinflamatuvar etki gösterdiğini bulmuşlardır [30]. Piaglitazon ise deneysel artrit modellerinde [31], inflamatuvar barsak sendromunda
[32], miyokarditde [33], otoimmun ensefalomyelitte [34] ve
ateroskleroz da [35] etkili bulunmuştur. Fröde ve arkadaşları
[2009] tarafından yapılan bir çalışmada, pioglitazonun karrageninle indüklenen plörezi modelinde etkili olduğu, bu modelde hem nötrofillerin hem de mononükleer faktörlerin miktarını
azalttığı gösterilmiştir. Bu çalışmada elde edilen yararlı etkilerin
TNF-α ve IL-1β seviyelerinin azalmasına bağlı olabileceği ve bu
azalmaya PPAR-γ aktivasyonun aracılık ettiği öne sürülmüştür
[36]. Ayrıca, pioglitazon da olmesartan gibi diyabetik nefropatinin tedavisinde kullanılmakta ve bu etkisine antiinflamatuvar özellikleri aracılık etmektedir [23]. Ko ve arkadaşları
[2008] tarafından yapılan çalışmada, pioglitazonun çeşitli inflamatuvar ve profibrotik genleri baskılayarak etki oluşturduğu
bildirilmiştir [23]. Bu bilgiler pioglitazon ve olmesartanın birlikte
uygulanmasının oluşturduğu antiinflamatuvar etkinin (4. saatte
%56) tek başına olmesartan uygulamasından (4. saatte %12)
daha güçlü olmasını desteklemektedir.
Sonuç olarak, bu çalışmada olmesartan veya pioglitazon uygulamasının tek başına anlamlı antiinflamatuvar etki
oluşturmadığı ancak iki ilacın birlikte uygulanmasının indometazinle benzer antiinflamatuvar etki ortaya koyduğu
gösterilmiştir. İki ilacın birlikte uygulanmasının daha etkili
olmasının nedeni PPAR-γ reseptörlerinin aktivasyonu ve AT1
reseptörlerinin inhibisyonunun eşzamanlı olarak gerçekleşmesi
ve buna bağlı olarak inflamatuvar mediyatörlerin güçlü inhibisyonu olabilir. Ancak, bu etkinin mekanizmasının aydınlatılması
ve ilaçların birlikte kullanımının diğer inflamatuvar hastalıklarda
yararlı olup olamayacağının belirlenmesi için daha detaylı
çalışmaların yapılması gerektiğini önermekteyiz.
Kaynaklar
1. Kayaalp SO. Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar: Rasyonel Tedavi Yönünden
tıbbi Farmakoloji, Ankara: Hacettepe-Taş, 2002.
2. Çelebier M. Olmesartan medoksomil içeren farmasötik preparatların kapiler
elektroforez yöntemi ile analizleri. Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitisü
Analitik Kimya Programı, Yüksek Lisans Tezi, Ankara, 2007
3. Berry C, Touyz R, Dominiczak AF, et al. Angiotensin receptors: signaling, vascular
pathophysiology, and interactions with ceramide. Am J Physiol Heart Circ Physiol
2001;281:2337-2365.
4. Kullich WC, Niksic F, Klein G. Effect of nimesulide on metalloproteinases and matrix degradation in osteoarthritis: A pilot clinical study. Int J Clin Pract. 2002:24-9.
5. Dallegri F, Bertolotto M, Ottonello L. A review of the emerging profile of the
anti-inflammatory drug oxaprozin. Expert Opin Pharmaco. 2005;6:777-85. 8.
6. Bevilacqua M, Vago T, Baldi G, Renesto E, Dallegri F, Norbiato G. Nimesulide
Decreases Superoxide Production by Inhibiting Phosphodiesterase Type-Iv. Eur J
Pharm-Molec Ph. 1994;268:415-23.
Olmesartan ve Pioglitazonun Antiinflamatuvar EtkileriOlmesartan
/ Antiinflammatory
Effects ofAntiinflamatuvar
Olmesartan and Etkileri
Pioglitazone
ve Pioglitazonun
/ Antiinflammatory Effects of Olmesartan and Pioglitazone
7. Tool ATJ, Verhoeven AJ. Inhibition of the Production of Platelet-ActivatingFactor and of Leukotriene B-4 in Activated Neutrophils by Nimesulide Due to an
Elevation of Intracellular Cyclic Adenosine-Monophosphate. Arzneimittel-Forsch.
1995;45-2:1110-4.
8. Le Filliatre G, Sayah S, Latournerie V, Renaud JF, Finet M, Hanf R. Cyclo-oxygenase and lipoxygenase pathways in mast cell dependent-neurogenic inflammation
induced by electrical stimulation of the rat saphenous nerve. Brit J Pharmacol.
2001;132:1581-9.
9. Abdollahi M, Nikfar S, Abdoli N. Potentiation by nitric oxide synthase ihibitor
and calcium channel blocker of aspartame-induced antinociception in the Mouse
formalin test. Fundam G clin parmacol 2001:15; 117-123.
10. Goldberg RB. Cytokine and cytokine-like inflammation markers, endothelial
dysfunction, and imbalanced coagulation in development of diabetes and its complications. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:3171-82.
11. Bishop-Bailey D, Warner TD. PPARγ ligands induce prostaglandin production in
vascular smooth muscle cells: indomethacin acts as a peroxisome proliferatoractivated receptor-γ antagonist. FASEB J 2003;1:1–15.
12. Chinetti G, Fruchart JC, Staels B. Peroxisome proliferators activated receptors
and inflammation: from basic science to clinical applications. Int J Obes Relat
Metab Disord 2003;27:S41–5.
13. Buckingham RE. Thiazolidinediones: pleiotropic drugs with potent anti-inflammatory properties for tissue protection. Hepatol Res 2005;33:167–70.
14. Li AC, Glass CK. PPAR- and LXR-dependent pathways controlling lipid metabolism and the development of atherosclerosis. J Lipid Res 2004;45:2161–73.
15. Lehrke M, Lazar AM. The many faces of PPAR. Cell 2005;123:993–9.
16. Belvisi MG, Hele DJ, Birrel MA. Peroxisome proliferator-activated receptor
gamma agonists as therapy for chronic airway inflammation. Eur J Pharmacol
2006;533:101–9.
17. Széles L, Töröcsik D, Nagy L. PPARγ in immunity and inflammation: cell types
and diseases. Biochim Biophys Acta 2007;1771:1014–30.
18. Kaplan JM, Cook JA, Hake PW, O’Connor M, Burroughs TJ, Zingarelli B. 15-deoxy-D12, 14-prostaglandin J2 (15D-PGJ2), a peroxisome proliferator activated
receptor gamma ligand, reduces tissue leukosequestration and mortality in endotoxic shock. Shock 2005;24:59–65.
19. Moraes LA, Piqueras L, Bishop-Bailey D. Peroxisome proliferator-activated receptors and inflammation. Pharmacol Ther 2006;110:371–85.
20. Zingarrelli B, Cook JA. Peroxisome proliferators-activated receptor-γ is a new
therapeutic target in sepsis and inflammation. Shock 2005;23:393–9.
21. Youssef J, Badr M. Role of peroxisome proliferators-activated receptors in inflammation control. J Biomed Biotechnol 2004;3:156–66.
22. Giaginis C, Giagini A, Theocharis S. Peroxisome proliferator activated
receptor-γ (PPAR-γ) ligands as potential therapeutic agents treat arthritis. Pharmacol Res 2009;60:160–9.
23. Ko GJ, Kang YS, Han SY, Lee MH, Song HK, Han KH, Kim HK, Han JY, Cha
DR. Pioglitazone attenuates diabetic nephropathy through an anti-inflammatory
mechanism in type 2 diabetic rats. Nephrol Dial Transplant. 2008;23:2750-60.
24. Winter CA, Risley EA, Nuss GW. Carrageenan induced edema in hind paw of the
rat as an assay for antiinflammatory drugs. Proc Soc Exp Biol Med 1962;111:54452.
25. Takai S, Miyazaki M. Effect of olmesartan medoxomil on atherosclerosis: clinical implications of the emerging evidence. Am J Cardiovasc Drugs. 2006;6:363-6.
26. Mizuno M, Sada T, Kato M, Fukushima Y, Terashima H, Koike H. The effect of
angiotensin II receptor blockade on an end-stage renal failure model of type 2
diabetes. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;48:135-42.
27. Işıkdemir F, Banoğlu ZN. Sıçanlarda karragenin ile oluşturulan akut enflamasyon modelinde anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ve angiotensin
reseptör blokörlerinin (ARB) etkisi. Türk Farmakoloji Derneği, 20. Ulusal Farmakoloji Kongresi Özet Kitabı. 2009. Sayfa 185.
28. O’Brien SM, Scott LV, Dinan TG. Cytokines: abnormalities in major depression
and implications for pharmacological treatment. Hum Psychopharmacol 2004; 19:
397-403.
29. Gupta M, Mazumdar UK, Sivakumar T, et al. Evaluation of anti- inflammatory
activity of chloroform extract of bryonialaciniosa in experimental animal models.
Biol Pharm Bull 2003;26:1342-1344.
30. Cuzzocrea S, Pisano B, Dugo L, Ianaro A, Maffia P, Patel NS, et al. Rosiglitazone,
a ligand of the peroxisome proliferator-activated receptor-γ, reduces acute inflammation. Eur J Pharmacol 2004;483:79–93.
31. Koufany M, Moulin D, Bianchi A, Muresan M, Sebillaud S, Netter P, et al. Antiinflammatory effect of antidiabetic thiazolidinediones prevents bone resorption
rather than cartilage changes in experimental polyarthritis. Arthritis Res Ther
2008;10:1–16.
32. Lytle CP, Tod TJBS, Vo KT, Lee JWBS, Atkinson RDMD, Straus DSP. The peroxisome proliferator-activated receptor g ligand Rosiglitazone delays the onset of
inflammatory bowel disease in mice with interleukin 10 deficiency. Inflamm Bowel
Dis 2005;11:231–43.
33. Yuan Z, Liu Y, Zhang J, Kishimoto C, Wang Y, Ma A, et al. Cardioprotective effects of peroxisome proliferator activated receptor g activators on acute myocarditis: antiinflammatory actions associated with nuclear factor-кB blockade. Heart
2005;91:1203–8.
34. Diab A, Hussain RZ, Lovett-Racke AE, Chavis JA, Drew PD, Racke MK. Ligands
for the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma and the retinoid X
receptor exert additive anti-inflammatory effects on experimental autoimmune
encephalomyelitis. J Neuroimmunol 2004;148:116–26.
4 | Journal of Clinical and Analytical Medicine
35. Hernandez-Trujillo Y, Rodriguez-Esparragon F, Macias-Reyes A, CaballeroHidalgo A, Rodriguez-Perez JC. Rosiglitazone but not losartan preventsNrf-2 dependent CD36 gene expression up-regulation in an in vivo atherosclerosismodel.
Cardiovasc Diabetol 2008;7:1–15.
36. Fröde TS, Buss Zda S, dos Reis GO, Medeiros YS. Evidence of anti-inflammatory effects of pioglitazone in the murine pleurisy model induced by carrageenan.
Int Immunopharmacol. 2009;9:1394-400.
Journal of Clinical and Analytical Medicine |
75