b ant‹trombos‹t tedav‹

B
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹
Plak rüptüründen sonra meydana
gelen trombositten zengin trombus
akut koroner sendromlar›n oluﬂmas›nda en önemli rolu oynamaktad›r.
Subendotelyal matriksin aç›¤a ç›kmas› sonucunda glikoproteinIb/IX reseptörleri ile Von Willebrand faktörü
aras›ndaki iliﬂki yüksek sürtünme
kuvveti varl›¤›nda birkaç yüz kat artar ve trombosit adezyonu meydana
gelir. Endotelyal hasar bölgesine
trombosit adezyonu sonras› trombositlerden adenozin difosfat (ADP) sal›m› ve kalsiyuma-ba¤›ml› granülasyonu ile di¤er protrombotik uyaranlar serbestleﬂir. Prostoglandin sentezi
için, kalsiyumun -yönetti¤i fosfolipaz
A2- ba¤›ml› araﬂidonik asid teﬂekkülü (ﬁekil B-1).
Trombosit aktivasyonu, çeﬂitli mediyatörler taraf›ndan ﬂiddetlenir (Serotonin, ADP, Tromboksan-A2, Kollajen ve trombin = bunlar›n hepsi de an-
titrombosit tedavilerin hedefleridir).
Birçok ilac›n klinikte çok önemli antitrombosit aktiviteleri bulunmaktad›r; trombosit siklooksigenaz inhibisyonu: Aspirin, ADP reseptörlereinin
inhibisyonu: Klopidogrel, Glikoprotein-IIb/IIIa reseptör inhibisyonu: Abciximab, Ebtifibatid, Tirofiban. Trombosit fonksiyonlar›n›n farmakolojik inhibisyonu, trombosit GlikoproteinIb/IX reseptörlerinin fonksiyonunun
engellenmesi ile de meydana gelebilir.
(GP Ib/IX'a karﬂ› monoklonal antikorlar). Von Willebrand Faktörü A1 bölgesine karﬂ› sentetik peptidler. A1
bölgesini içeren rekombinant Von
Willebrand parçalar›. Tromboksan
sentaz inhibisyonu, endoperoksittromboksan reseptörlerinin bloke
edilmesi, trombosit adenil ve guanil
siklaz (prostasiklin analoglar›) de¤iﬂtirilmesi (-modulasyon), trombin ile
etkileﬂen trombosit reseptör bölgele327
328 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
DMAH
DMAH
FOH
ASA
DMAH
FOH
Clopidogrel
GP-IIb/IIIa inhibitörü
Direk
Trombin
‹nhibitörleri
Trombolitik
DMAH: Düﬂük molekül a¤›rl›kl› heparin; FOH: Fraksiyone olmayan heparin; TX: Tromboxane; vWF: von Willebrand Faktörü; ADP: Adenozin difosfat.
ﬁekil B-1. Direk ve indirek antitrombin ve antitrombosit tedavilerin etki mekanizmas›.
(Am J Cardiol 2003; 91: 3H-1 1H)
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
rine ba¤lanan ancak onlar› aktive etmiyen peptidler. Glikoprotein - IIb/IIIa reseptörleri trombosit agregasyonunda ortak-yol'dur.
A. Trombosit Glikopreotein IIb/IIIa Reseptör
inhibitörleri1-10
GP-IIb/IIIa reseptör inhibitörleri direk olarak GP-IIb/IIIa reseptörlerine
ba¤lan›p Fibribojenin trombositlere
ba¤lanmas›n› engellemektedir. Bunun
sonucunda ise trombosit agregatlar›n›n meydana geliﬂi ve progresyonu
önlenmektedir (ﬁekil B-2).
Uyar›n›n cinsinden ba¤›ms›z olarak inhibitörler trombosit agregasyonunu inhibe etmektedirler. 20 µM
ADP ile sa¤lanan agregasyonun %8090’n›n› inhibe eden doz klinikte kullan›lmaktad›r. GP inhibitörlerinin s›n›fland›r›lmas›:
1. GP-IIb/IIIa reseptörlerine karﬂ› antikorlar; Abciximab (ReoPro).
2. ‹ntravenöz peptid ve nonpeptid
küçük moleküller; Ebtifibatid(Integrilin), Tirofiban (Agrastat).
3. Oral GP-IIb/IIIa inhibitörleri; Xemilofiban, Orbofiban, Sibrafiban.
Abciximab; monoklonal fragman›
olup GP-IIb/IIIa reseptörüne çok s›k›
olarak ba¤lanmaktad›r. Yar›lanma
ömrü uzun olup reseptörden yaklaﬂ›k
40 dakika sonra ayr›lmaktad›r. Antit-
329
rombosit etkisi infüzyon süresinden
daha uzun sürmektedir. Dolaﬂ›mdaki
ilac›n büyük bölümü trombositlere
ba¤l›d›r. Dolay›s› ile ilac›n antitrombosit etkisini azaltmak için trombosit
transfüzyonuna ihtiyaç duyulmaktad›r. Transfüze edilen trombositler ilac›n tüm trombositlere da¤›lmas›n›
sa¤lar ve böylece antitrombosit etkinin düzeyi düﬂmektedir.
Abciximab ayr›ca di¤er integrinlere de ba¤lanmaktad›r (Vitronektin
avb 3 reseptörleri)
Peptid ve peptidomimetik inhibitörler (Ebtifibatid, Tirofiban), GPIIb/IIIa reseptörlerine kompetisyon
ile ba¤lanmaktad›rlar. Yar›lanma
ömürleri k›sa olup reseptörlerde 10-20
saniyede ayr›lmaktad›rlar. Dolay›s› ile
trombosit inhibisyonunun derecesi
ilac›n kandaki düzeyi ile ilgilidir. Her
ikisinin k›sa yar›lanma sürelerinden
dolay› infüzyon durdurulduktan birkaç saat sonra antitrombosit aktivite
kaybolur. Bu özellikleri özellikle kanama komplikasyonlar› ve acil cerrahi giriﬂim gereken durumlarda Abciximaba göre avantajd›r.
Üçüncü grup inhibitörler oral ilaçlar olup bu gruptakiler iki tiptir.
Bunlar reseptörlere kompetisyon
ile s›k›ca ba¤lan›rlar. Oral ilaçlar genel
olarak inaktif olup önilaç emildikten
sonra aktif bileﬂiklere çevrilirler. Oral
ilaçlar›n yar›lanma ömürleri genellikle uzun olup günde bir, iki ve üç defa
kullan›lmaktad›rlar.
330 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
ﬁekil B-2. Trombus oluﬂumunda trombositlerin major fonksiyonlar› ve glikoproteinIIb/IIIa inhibitörlerinin etki mekanizmas› (N Engl J Med 1997; 336: 1689-1696).
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
1- ABC‹X‹MAB
Trombositlerin GP-IIb/IIIa reseptörlerine fibrinojen ve Von Willebrand
faktörünün ba¤lanmas›n› direk olarak
inhibe etmektedir. Bu reseptörlere
yüksek affinitesinden dolay› bunlara
ba¤lan›r ve böylece GP-IIb/IIIa reseptörlerinin do¤al ligandlar› ile adesiv
etkileﬂimini engellemektedir (Von
Willebrand Faktörü, Fibrinojen). Abciximab ayr›ca trombosit granüllerinden ADP, Serotonin ve di¤er Protrombotik mediatörlerin sal›m›n› önlemektedir.
Mac-1 up-regulasyonunu inhibe
etmektedir.
Mac-1 lokositlerin adesiv ve göçetme özelliklerini kesintiye u¤ratarak
inflamasyon modelinde doku hasar›n› önlemektedir.
P›ht›n›n retraksiyonu ve stabilizasyonunu inhibe etmektedir (bu ﬂekilde, p›ht›y› in vivo olarak endojen ve
terapötik mekanizmalar ile çözülmeye hassas duruma getirmektedir).
Trombositlerin-yönetti¤i trombin
oluﬂumunu inhibe etmektedir.
Vitronektin reseptörlerinin inhibisyonu, avb3- reseptörlerine spesifik
olarak hücre adezyonu hücre da¤›l›m›n›, göçünü, tümörün meydana getirdi¤i anjiyogenezi yönetmektedir.
Ayr›ca Abciximab PKG (Perkutan Koroner Giriﬂim) s›ras›nda aktive edilmiﬂ düz kas hücrelerinin apoptozisinini kolaylaﬂt›r›r (-hipotez)
331
Biyoloji;
Abciximab (7E3 Fab), monoklonal
antikorlar olup, yar›m insan yar›mmurin ﬂimerik Fab parçalar›n› ihtiva
etmektedir. Klinik tromboz oluﬂumunu azaltan güçlü antitrombosit ilaçt›r.
Abciximab, trombosit glikoprotein(GP)-IIb/IIIIa reseptörlerine düﬂük
spesifitesine ra¤men yüksek affinite
ile ba¤lanmaktad›r. Bu özelli¤inden
dolay› di¤er intravenöz kullan›lan
GP-IIb/IIIa inhibitörlerinden ayr›lmaktad›r. Di¤er önemli fark› ise Abciximab ile trombosit GP-IIb/IIIa inhibisyonunun uzun sürmesidir. Bolus
ve infüzyondan 8 gün sonra GPIIb/IIIa reseptörlerinin %29'da blokaj›n devam etti¤i bulunmuﬂtur. 15 günde ise Abciximab›n dolaﬂ›mdaki trombositlere eﬂitlenmesi (eﬂit olarak da¤›lmas›) sonucunda GP-IIb/IIIa reseptörlerinin %15'de blokaj saptanm›ﬂt›r. Trombosit inhibisyonunun
uzun süre devam etmesi ve bu trombositlerin iyileﬂmesinin tedrici olmas› klinik pratikte uzun dönemde görülen faydalar›n› aç›klamaktad›r.
Antitrombosit etkisine ilave olarak
trombus oluﬂumu ve inflamasyonu
azaltan baﬂka biyolojik etkileri de bulunmaktad›r.
Abciximab av b3 ile Mac-1 reseptörlerine de ba¤lanmaktad›r. Bu etkileri, trombosit-lokosit etkileﬂimini etkilemektedir. avb3 reseptör ile gp-
332 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
IIb/IIIa reseptörleri doku faktörüne
cevap olarak trombin teﬂekkülünü
azaltmaktad›rlar.
Bir çal›ﬂmada AM‹'li hastalarda
Abciximab'›n trombosit monosit birleﬂmesini azaltt›¤› gösterilmiﬂtir (Tekbaﬂ›na heparin etkisiz). Abciximab
trombosit d›ﬂ›na ç›km›ﬂ reseptörlere
ba¤lanmaktad›r, trombosit içerisindeki reseptör havuzunun inhibiyonu inkomplettir.
Perkutan Koroner Giriﬂim PKG);
FDA (Food Drug Administration),
medikal tedaviye yan›ts›z anstabil anginal› ve ilk 24 saatte PKG planlanan
hastalarda, kardiyak iskemik olaylar›n korunmas›ndaki indikasyonunu
onaylam›ﬂt›r. EPI çal›ﬂmalar›nda PKG
s›ras›nda GP-IIb/IIIa inhibitörlerinin
kullan›lmas› araﬂrt›r›lm›ﬂ ve de¤erlendirilmiﬂtir. Bunlardan EPIC (Evaluation of Platelet Inhibition for Prevention Ischemic Complication), EPILOG (Evaluation in PTCA Improve
Long-term Outcome Abciximab GPIIb/IIIa Blokage), EPISTENT (Evaluation of PlateletIIb/IIIa Inhibitoe for
Stenting) çal›ﬂmalar›nda PKG’de plaseboya karﬂ› abciximab de¤erlendirilmiﬂtir.
EPIC
Oluﬂmuﬂ AM‹, anstabil angina veya anjiyografik olarak kompleks lez-
yon morfolojisine kombine ileri yaﬂ,
kad›n cinsiyet veya diabet = yüksekriskli, 2099 hasta PTCA'ya gönderilmiﬂtir. Hastalar aspirin ve heparin tedavisi ile plasebo veya Abciximab bolus veya bolus + 12 saat- infüzyon olarak randomize edilmiﬂtir. Ölüm, nonfatal M‹, planlanmam›ﬂ cerrahi revaskülarizasyon veya PKG tekrar›, planlanmam›ﬂ stent implantasyonu, veya
refrakter iskemi nedeni ile intraaortik
balon pompas› yerleﬂtirilmesi oranlar› Abciximab bolus + infüzyon ile
%12.8'den %8.3'e düﬂmüﬂtür (p
=0.008).
Toplanm›ﬂ olay oran› tek baﬂ›na
bolus abciximab uygulanan grupta
%11.5 olup bu plasebo'dan anlaml›
fark göstermemiﬂtir. Kanama komplikasyonlar› Abciximab bolus + infüzyon grubunda di¤er iki gruba k›yasla
artm›ﬂt›r (N Engl J Med 1994;330:956961).
EPIC çal›ﬂmas›nda 3 y›ll›k takipte,
PKG ile baﬂlang›çta Abciximab ile
sa¤lanan faydan›n (ölüm, M‹ veya revaskülarizasyon) bolus + infüzyon
grubunda plasebo ile mukayese edildi¤inde %47.2'den, %41.1'e azald›¤›
saptanm›ﬂt›r (p=0.009). Tek baﬂ›na bolus uygulanan grupta ise bu oran
%47.4 bulunmuﬂtur.
Toplanm›ﬂ sonlanma noktas›n›n
tüm özek komponentleri abciximab
bolus + infüzyon grubunda daha iyi
bulunmuﬂtur.
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
3 y›ll›k takipte iﬂlem s›ras›ndaki
CK yükselmesi uzun dönemdeki mortalite ile ba¤lant›l› bulunmuﬂtur (JAMA; 278: 479- 484).
EPILOG
Hem acil hemde elektif giriﬂim
hastalar›n› içermiﬂtir, heparin dozu
EPIC çal›ﬂmas›ndaki kanama art›ﬂ›
nedeni ile vücut a¤›rl›¤›na göre azalt›lm›ﬂt›r. 4800 hastan›n randomize
edilmesi planlanm›ﬂ fakat 2792 hastada pozitif sonuçlar gerekçesi ile sonland›r›lm›ﬂt›r (N Engl L Med
1997;336:1689-1696).
30 günde ölüm veya acil revaskülarizasyon plasebo grubunda %11.7,
Abciximab + standart-doz vucut a¤›rl›¤›na göre heparin kullan›lan grupta
%5.4, Abciximab + düﬂük-doz vucut
a¤›rl›¤›na heparin kullan›lan grupta
ise 5.2 bulunmuﬂtur (p=0.001). Major
kanamalar tüm gruplarda benzer
oranda görülmüﬂtür. Minor kanamalar ise standart-doz heparin grubunda
daha fazla olmuﬂtur. EPILOG çal›ﬂmas›, elektif giriﬂim uygulanacaklarda da Abciximab kullan›lmas›n›n faydal› oldu¤unu göstermiﬂtir.
EPISTENT; Yukar›daki iki çal›ﬂmada Abciximab (Abcx) balon anjiyoplasti veya direksiyonel aterektomi giriﬂimlerinde klinik olarak faydal› bulunmuﬂtur. Stentlemedeki etkisini
araﬂt›rmak için 2399 hasta PTCA ve
Abcximab, Stent + plasebo veya
333
Stent+Abcx randomize edilmiﬂtir
(Lancet 1998; 352:87- 92). Primer sonlanma noktas›; ölüm, M‹, veya acil revaskülarizasyon/30 günde. Stentleme
ve plasebo olarak randomize edilen
809 hastada toplanm›ﬂ olay oran›
%10.8'den, 794 Stentleme + Abcx hastas›nda %5.3'e düﬂmüﬂtür (p=0.001)
ve 796 PTCA ve abcx için randomize
edilen hastada ise %6.9 olmuﬂtur
(p=0.007). Abciximab'›n en önemli
faydas› geniﬂ M‹ oluﬂmas›n› ve ölüm
riskini azaltma olarak bulunmuﬂtur.
Major kanama insidensi ise gruplarda
farkl› bulunmam›ﬂt›r. Stentleme + plasebo %2.2, Stentleme + Abcx %1.5,
PTCA+ Abcx %1.4).
1 y›ll›k takipte, Abciximab›n ölüm
ve M‹ faydas› devam etmiﬂtir. Abcx+
Stentleme ile %2.4, Stentleme + plasebo %2.1 PTCA + Abcx, stentleme +
Abcx grubunda %1.0 (p=0.037).
EPIC çal›ﬂmas›na göre; Abciximab
ölüm, M‹, ve acil revaskülarizasyon
riskini; acil veya elektif indikasyonlarla PKG uygulanan hastalarda azaltm›ﬂt›r. Bu etki ise enaz 1 y›l devam etmiﬂ olup stentlemeyi tamamlay›c› bulunmuﬂtur (Circulation 1999; 99: 19511958).
Akut Koroner Sendromlar;
Perkutan Koroner Giriﬂim (PKG):
Abciximab›n akut koroner sendromlarda PKG s›ras›nda uygulanmas›
334 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
büyük fayda sa¤ld›¤› gösterilmiﬂtir.
EPIC çal›ﬂmas›nda anstabil anginada
30 günde ölüm, M‹ veya acil revaskülarizasyon plaseboya göre abciximab
ile %62 azalm›ﬂt›r (%12.8, %4.8,
p=0.12) EPIC çal›ﬂmas›na spesifik olarak anstabil angina ve geliﬂmiﬂ M‹
hastalar al›nm›ﬂt›r. 3 y›lda ölüm oran›
%12.7'den %5.1'e düﬂmüﬂtür (p=0.01).
EPI çal›ﬂmalar›n›n (EPIC, EPILOG,
EPISTENT) toplanmﬂ analizinde, akut
koroner sendrom hastalar›n›n Abciximab tedavisinden daha fazla fayda
gördü¤ü saptanm›ﬂt›r (Circulation
1999; 100:-›-187).
CAPTURE (The c7E Fab Antiplatelet in Unstable Refractory Angina) çal›ﬂmas›nda heparin ve nitrogliserin tedavisine refrakter 1265 anstabil anginal›ya koroner lezyonu uygun ise anjiyoplasti uygulanm›ﬂt›r, tan›sal anjiyografiden sonra hastalar; anjiyoplasti öncesi plasebo veya Abciximab 1824 saat - infüzyon tedavisi için randomize edilmiﬂtir (Lancet 1997; 349:
1429-1435). Tedavi anjiyoplastiden 1
saat sonra devam etmiﬂtir. Ölüm, M‹,
veya acil PKG/30 günde, Abciximab
ile %15.9'dan %11.3'e düﬂmüﬂtür
(p=0.029). CAPTURE'de abciximab ile
meydana gelen fayda hem anjiyoplasti öncesi ve hemde sonras› görülmüﬂtür. Abciximab ayr›ca devaml› ST monitorizasyonu ile tekrarlayan iskemiyi
de azaltt›¤› görülmüﬂtür. Anjiyografik
olarak ise intrakoroner trombus rezolusyonunu art›rd›¤› bulunmuﬂtur.
Retrospektif incelemede troponin
düzeyi yüksek hastalarda Abciximab
daha fazla faydal› olmuﬂtur (N Engl J
Med 1999; 340:1623-1629).
GUSTO-IV
Bu çal›ﬂmada Abciximab'›n, ST elevasyonsuz akut koroner sendromlar›n
medikal tedavisindeki rolü de¤erlendirilmiﬂtir. En az 5 dakika devam
eden gö¤üs a¤r›s› ile ST depresyonu
ve troponin yüksekli¤i bulunan 7800
hasta plasebo, Abciximab- 24 saat infüzyon veya -48 saat-infüzyon olarak
randomize
edilmiﬂtir
(Lancet
2001;357:1915-1924).
PKG infüzyon s›ras›nda sadece
%1.6 hastaya yap›lm›ﬂt›r.
30 günde sonlanma noktas› ölüm
veya M‹ Abciximab grubunda plasebodan farkl› bulunmam›ﬂt›r. (%8.0,
plasebo ile, %8.2 24 saat- Abciximab
ile, %9.148 saat- Abciximab ile). Troponin pozitifli¤i ile tarif edilen yüksek-risk alt grubunda da Abciximab
faydal› bulunamam›ﬂt›r. Bu negatif
sonucun muhtemel sebebi
i. özellikle 48 saatlik infüzyonun düﬂük dozda olmas›, yeterli düzeyde
glikoprotein reseptör inhibisyonu
yapamamas› + internal GP-IIb/IIIa
reseptör havuzunun agonist etki
ile aktive edilmesi.
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
ii. Abciximab düzeyinin düﬂmesi ile
protrombotik durumun meydana
gelmesi(oral GP-IIb/IIIa inhibitörlerinde görüldü¤ü gibi).
Bu çal›ﬂmada trombosit monitorizasyonu ile trombositlerin en az
%80'i inhibe edilenlerde sonuçlar
daha iyi bulunmuﬂtur.
iii. Çal›ﬂman›n bütününde erken revaskülarizasyon ihtiyac› çok düﬂük oranda olmuﬂtur. Bunun sebebi troponin ile yap›lan risk derecelendirmesi sonucunda baz› düﬂük
riskli hastalar›n da çal›ﬂmaya kat›lm›ﬂ olmas› olas›d›r (Circulation
2001; 103:201-206./ JAMA 2000;
284:1549-1558).
Akut ST- Elevasyonlu Miyokard
‹nfarktüsünde (STE-AM‹):
Glikoprotein-IIb/IIIa inhibitörü
Abciximab›n STE-AM‹'de 4 önemli
rolü bulunmaktad›r;
1. Anjiyoplasti veya stentleme s›ras›nda kullan›lmas› bunlar›n s onuçlar›n› olumlu olarak art›rm›ﬂt›r,
2. Tek baﬂ›na uyguland›¤›nda lizis
meydana getirebilmesi, (3) Tamdoz fibrinolitikten sonra, veya buna alternatif olarak
4. Azalt›lm›ﬂ-doz fibrinolitik ile birlikte uygulanabilir.
A. STE-AM‹'de PKG s›ras›nda Abciximab Kullan›m›;
335
RAPPORT; ‹lk randomize çal›ﬂmad›r ve primer PTCA s›ras›nda Abciximab uygulanmas› ölüm, M‹ veya acil revaskülarizasyon riskini
7gün, 30 gün ve 6 ayda azaltm›ﬂt›r
(Circulation 1998; 98: 734- 741). Ayr›ca Abciximab reperfüzyonu da
h›zland›rm›ﬂt›r (Kreatin Kinaz-CK
tepe seviyesine Abciximab ile 10.5
satte, plasebo ile 13.5 saatte ulaﬂm›ﬂt›r, p=0.015).
B. Stentler, PTCAya göre hedef damara revaskülarizasyon oran›n› azaltm›ﬂt›r, ancak AM‹'de mortaliteyi
azaltmam›ﬂlard›r, paradoks olarak
stentleme koroner kan ak›m›n› engelleyerek mortaliteyi art›rma e¤ilimi göstermiﬂtir. ADM‹RAL çal›ﬂmas› primer PTCA s›ras›nda Abciximab kullan›lm›ﬂt›r ve 30 günde
ölüm, M‹ veya acil revaskülarizasyon riskleri %50 Abciximab ile
azalm›ﬂt›r. STOP-AM‹ (Stent versus Thrombolysis for Ocluded Coronary Arteries in Patients with
Acute Myocardial ‹nfarction) çal›ﬂmas›nda 140 hasta stent + Abciximab veya h›zland›r›lm›ﬂ t-PA olarak randomize edilmiﬂtir. Primer
sonlanma noktas›; seri olarak yap›lan sintigrafik incelemede ölçülen
kurtar›lan miyokard miktar›. Sonuçta stentleme + abciximab ile daha fazla risk alt›nda miyokard korunmuﬂtur. Sekonder sonlanma
336 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
noktas›: ölüm, reM‹ veya inme
stent-Abcx grubunda %8.5, Alteplaz grubunda ise %23.2 bulunmuﬂtur (p =0.02).
Neuman ve ark (cxirculation 1998;
98: 2695-2701). Çal›ﬂmalar›nda stentleme yapt›klar› AM‹ hastalar›nda abciximab›n etkisini incelemiﬂlerdir.
Stentleme ile yaklaﬂ›k olarak hastalar›n tamam›nda epikardiyal arterde TIMI-3 ak›m sa¤lanm›ﬂt›r. Dopler teli ile
ölçülen koroner ak›m h›z› stent yerleﬂtirilen hastalarda daha düzelmiﬂ bulunmuﬂtur.
PKG zaman› Abciximab veya standart tedavi için randomize edilen hasta grubunda Abciximab ile infarkt
bölgesi duvar hareketleri Abciximab
ile daha fazla düzelmiﬂtir (EF %62 ve
%56, p =0.003). Sonuçta Abciximab›n
mikrodamarlar›n ak›m ve fonksiyonlar›n› düzeltti¤ine ve bu mekanizmalar ile sol ventrikül fonksiyonlar›n›n
korundu¤una karar verilmiﬂtir.
CAD‹LLAC çal›ﬂmas›nda (N Engl J
Med 2002; 346: 597- 566) 2082 AM‹
hasta 4 gruba randomize edilmiﬂtir;
Tek baﬂ›na PTCA, PTCA+Abciximab,
tek baﬂ›na stentleme, stentleme + Abciximab primer sonlanma noktas›;
ölüm, reM‹, inme, iskemi nedeni ile
hedef damara revaskülarizasyon/6
ayda, PTCA grubunda %18.4, PTCA +
Abcx grubunda %14.2, stent grubunda %10.4, Stent + Abcx grubunda
%9.5, 30 günde iskemi nedeni ile hedef damara revaskülarizasyon Abciximab ile %4.2'den %2.4'e düﬂmüﬂtür
(p=0.02).
B. STE-M‹'de tek baﬂ›na Abciximab:
GRAPE (Glikoprotein Receptor
Antagonist Patency Evaluation): Bu
pilot çal›ﬂmada primer PTCA bekleyen hastalar›n acil ünitede Abciximab
verilenlerin %20'de 45 dakikada TIMI-3 ak›m saptanm›ﬂt›r. TIMI-14’de
tek baﬂ›na abciximab ile 90 dakikada
%32 oran›nda TIMI-3 ak›m görülmüﬂtür (JACC 1999; 33:1528-1532).
SPEED'de ise 60-90 dakikada bu
oran %27 görülmüﬂtür. Sonuç olarak
tek baﬂ›na Abciximab uygulanas›
Streptokinaz›nkine eﬂit TIMI-3 ak›m
sa¤lam›ﬂt›r. Fibrinolizi tamamlay›c›
olabilir (Circulation 2000; 101: 27882794).
C. STE-M‹'de Fibrinoliz ile Birlikte
Abciximab:
Fibrinolitik tedavi oldukça etkili
olmas›n›n yan›nda trombin teﬂekkülünü art›rarak protrombotik durum›u
ﬂiddetlendirmektedir. Bu etki heparin
kullan›m›na ra¤men oluﬂmakta ve
trombosit aktivasyonuna neden olmaktad›r (aktif trombositler + trombin fi hiperaktivasyon). Dolay›s› ile
Fibrinolitik tedavi ile GP-IIb/IIIa inhibisyonu kombinasyonu trombosit
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
aktivasyonunu suprese ve reperfüzyonun h›z› ve kalitesini art›rarak ideal farmakolojik tedavi olabilir. Bu görüﬂü destekleyen bulgular, p-selektin
ekspresyonu ile de¤erlendirilen trombosit aktivasyonu çal›ﬂmalar›ndan elde edilmiﬂtir p-selektin ekspresyonu
Alteplaz ve Reteplaz taraf›ndan da
uyar›lmaktad›r. Fibrinolitik tedavi ile
birlikte Abciximab kullan›lmas› fibrinolitiklerin art›rd›¤› trombosit aktivasyonuna ra¤men ADP ile meydana
gelen trombosit agregasyonunu azaltm›ﬂt›r.
TAM‹-8 pilot çal›ﬂmas›nda tamdoz Alteplaz dan sonra Abciximab
uygulanmas› test edilmiﬂtir. 5 günde
Abciximab ile daha fazla TIMI-3 ak›m
saptanm›ﬂt›r (JACC 1993; 22:381- 389).
Bu çal›ﬂmadaki kanama riski ise k›s›tl› kalm›ﬂt›r. Azalt›lm›ﬂ-doz fibrinolitik ile kombine edilen Abciximab 3
faz-II çal›ﬂmada araﬂt›r›lm›ﬂt›r;
TIMI-14'de, azalt›lm›ﬂ -doz Alteplaz + Abciximab kombinasyonu ile
doku düzeyinde perfüzyonun artt›¤›
görülmüﬂtür (EKG'de ST rezolusyonu
ile de¤erlendirilen). Çal›ﬂman›n r-PA
faz›nda; azalt›lm›ﬂ-doz r-PA +Abcx ile
90 dakikada komplet (>%70) ST rezolusyonu %56 hastada olmuﬂtur. Tekbaﬂ›na Reteplaz ile ise % 48 bulunmuﬂtur (CirculAtion 200; 101: 239243).
SPEED düﬂük-doz çift-bolus r-PA +
337
abcx ve 60U/kg heparin 60 dakikada
TIMI-3 ak›m %61 hastada saptanm›ﬂt›r.
Yukar›da örnek verilen iki çal›ﬂma
sonuçlar›na göre, yar›m-doz Reteplaz
veya Alteplaz+tam-doz Abcximab
kombinasyonu ile tek baﬂ›na tam-doz
fibrinolize göre daha iyi aç›kl›k elde
edilmiﬂtir. Ayr›ca bu stratejinin güvenilirli¤i (kanama riski ve etkinli¤i de
(aç›kl›k ve mortalite riski) daha iyi bulunmuﬂtur.
GUSTO-V'de, Abcx + düﬂük-doz
(bolus+bolus) r-PA veya tam-doz r-PA
için 16.600 hasta randomize edilmiﬂtir
Lancet 2001; 357: 1905- 1914). Çal›ﬂmada Abcx ile kombine edilen Reteplaz tam doz Reteplazdan daha üstün
bulunmam›ﬂt›r. 30 günde mutlak
mortalite azalmas› %0.3 olmuﬂtur.
M‹’nin sekonder komplikasyonlar› ve
reinfarkta faydas› nonserebral kanama komplikasyonu ile dengelenmiﬂtir.
ENTIRE (TIMI-23) çal›ﬂmas›nda,
abciximab Tenekteplaz ile kombine
edilmiﬂ ve birlikte Enoxaparin veya
fraksiyone olmayan Heparin kullan›lmas› 60 dakikada hangi tedavinin en
yüksek TIMI-3 ak›m sa¤l›yaca¤› araﬂt›r›lm›ﬂt›r (Circulation 2002; 105: 164216749). Burada 4 tedavi grubu oluﬂturulmuﬂtur: yar›m-doz TNK + Abcxfraksiyone olmayan heparin, yar›mdoz TNK+Abcx-Enoxaparin, tam-doz
338 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
TNK+ fraksiyone olmayan heparin,
tam-doz TNK+Enoxaparin. Çal›ﬂmada TIMI-3 ak›m 2 heparin grubunda
de benzer oranlarda bulunmuﬂtur, 30
gündeki iskemik olaylar enoxaparin
ile heparine daha az olmuﬂtur. Major
kanamalar da iki Heparin grubunda
benzerdi.
ASENT-3'te tam-doz TNK+tam
doz fraksiyone olm›yan heparin veya
tam-doz TNK+ düﬂük-doz fraksiyone
olmayan heparin-Abcx ve tam-doz
TNK + enoxaparin ile karﬂ›laﬂt›r›lm›ﬂt›r (L ancet 2001; 358: 605-6011). Çal›ﬂma sonucunda tenekteplaz + enoxaparin veya Abcx M‹’nin iskemik
komplikasyonlar›n› azaltm›ﬂt›r.
ENTIRE ve ASSENT-3 çal›ﬂmalar›
sonuçlar› AM‹ tedavisinde Abciximab
ve enoxaparinin rollerinin pozitif oldu¤unu desteklemiﬂtir.
D. Kolaylaﬂt›r›lm›ﬂ-Perkutan Giriﬂim (Ko -PKG):
GUSTO-III'de yetersiz tromboliz
sonras› abciximab ile kurtar›c›-PKG
uygulanm›ﬂ hastalarda 30 günde mortalite Abciximab verilenlerde verilmiyenlere göre azalma e¤ilimi göstermiﬂtir. Ancak abciximab alanlarda
ciddi kanama insidensi daha yüksek
olmuﬂtur (%3.6, %1.0, p=0.08) ancak
bunlarda intrakraniyal kanama görülmemiﬂtir (Am j Cardiol 1999; 84: 779784).
SPEED çal›ﬂmas›nda düﬂük-doz rPA + Abciximab›n 60-90 dakikas›nda
PKG'ye giden hastalar›n analizinde 30
günde ölüm, M‹, acil revaskülarizasyon %5.7 olmuﬂtur.
Baﬂka çal›ﬂmalarda da düﬂük-doz
fibrinolitik + abciximab'tan sonra
PKG'nin kolaylaﬂt›¤› bildirilmiﬂtir.
Burada dikkat çekilmesi gereken
önemli nokta yüksek kanama riski.
FINESSE çal›ﬂmas›nda primer PTCA
+ Abcx-Stentleme ile fibrinolitik tedavi ve abciximab sonras› Ko-PKG karﬂ›laﬂt›r›lm›ﬂt›r. Toplam 2700 hasta
STEM‹'nin ilk 6 saati içerisinde, (i-)
Primer PTCA+Abcx veya (ii-) Yar›m
doz Reteplaz+Abcx verilmesini takiben PKG olarak randomize edilmiﬂtir.
Pratik Uygulamada Abciximab:
‹ndikasyonlar›;
i. PKG’ne ilave olarak iskemik
komplikasyonlar› önlemek amac›
ile
ii. Anstabil anginada 24 saat içerisinde PKG planlanan hastalar.
Kontrindikasyonlar›;
i. 6 hafta içerisinde gastrointestinal
ve genitoüriner kanama geçirmiﬂ
olma.
ii. 2 y›l içerisinde serebro-vasküler
olay geçirmiﬂ olmak (hikayesi)
veya serebro-vasküler olay +
önemli rezidüel norolojik sekel.
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
iii. Kanama diyatezi.(iv-) 7 gün içerisinde oral antikoagulan kullan›m›
protrombin zaman› < 1.2 kat ise
hariç), trombositopeni (<100.000
hücre/ml).
v. 6 hafta içerisinde major cerrahi
veya travma.
vi. ‹ntrakraniyal tumör, arterio-venöz malfarmasyon veya anevrizma.
vii. Ciddi kontrolsuz hipertansiyon.
viii. Belgelenmiﬂ vaskülit hikayesi.
(ix-) PKG öncesi dextran kullan›lmas›. (x-) Murin ürünlerine karﬂ›
hipersensivite.
Hamile kad›nlarda indikasyon kesin ise verilmelidir. Çocuk emzirenlerde infüzyon durdurulmal›d›r.
Tavsiye edilen eriﬂkinde 0.25
mg/kg-bolus, PKG’den 10-60 dakika
önce uygulanmal›d›r. ‹nfüzyon 0.125
mg/kg/dakikada (maksimum 10
mg/kg)/12 saat. Anstabil anginay›
stabilize etmek için bolus’tan sonra
infüzyon muhtemel PKG’ye kadar giriﬂimden 34 saat öncesinde baﬂlanmal›d›r. Giriﬂimden sonra 12 saat daha
infüzyon sürdürülebilir.
2. EBT‹F‹BAT‹D
Akut koroner sendromlar›n patogenezinde trombosit aktivasyonadezyon-agregasyonu en önemli rolu
oynamaktad›r. Trombositlerin depo-
339
lanmas› ve sonra trombus teﬂekkülü
anstabil angina ve miyokard infarktüsüne neden olur ve PKG sonras› ani
damar t›kanmas›ndan sorumludur.
Dolay›s› ile trombositler akut koroner
sendromlarda ve PKG sonras› oluﬂan
iskemik kolplikasyonlarda primer hedef olmuﬂlard›r.
Membran glikoproteinlerinin yönetti¤i trombosit agregasyonunda glikoprotein-IIb/IIIa (a›››b b3) reseptörleri trombosit agregasyonundaki son
evrede önemlidirler. Trombosit agregasyonunda bunlar adesiv makromolekülleri ba¤larlar ve sonra çapraz
ba¤lar› oluﬂtururlar ve trombosit agregasyonu sonlan›r. S›kl›k heptapeptid eptifibatid kompetisyon ile GPIIb/IIIa reseptörlerine ba¤lan›r ve
trombosit agregasyonunu inhibe eder.
Trombosit glikoproteinleri 5 gen ailesinden birisi olarak tarif edilmekte
ve s›n›fland›r›lmaktad›r, en yo¤un
olan› integrinlerdir. Birçok hücre tipinde bulunan (örne¤in lokositler ve
trombositler) hücre adezyon moleküllerinin heterodimerik ailesi glikoprotein-IIb/IIIa reseptörleri, ekspresyonlar› trombositlere s›n›rl› kalm›ﬂ tek ‹ntegrindir.
GP-IIb/IIIa kalsiyum ba¤›ml› bir
heterodimerdir. ‹ki transmembran
proteinini ihtiva etmektedir; a-alt ünitesi a¤›r ve hafif zincir ihtiva eder ve
b- alt ünitesi. Tipik trombositin yüze-
340 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
yi 50.000-80.000 GP-IIb/IIIa reseptörü
ihtiva etmektedir. Adesiv proteinlerin
2b/3a ba¤lanmas› iki peptid s›ras› ile
olmaktad›r; RGD (Arg-Gly-asp) ve
QAGDV (Lys-Gln-Ala-Gly-ASP-Val).
RGD s›ras› fibrinojen, fibronektin,
Von Willebrand faktörü, vitronektin,
trombospondin, kollajen tip-I’de de
bulunmaktad›r.
QAGDV peptid ba¤lanma s›ras›fibrinojenin zincirinde bulunmaktad›r. Bu adesiv moleküllerden fibrinojen, tromboziste en önemli ligandt›r.
Özellikle kanda yüksek konsantrasyonda ve divalent halde bulundu¤unda önemi daha da artmaktad›r. Ayn›
anda ayr› trombositlerin gp-IIb/IIIa
reseptörlerine ba¤lanarak trombosit
agregasyonuna neden olmaktad›r.
EBT‹F‹BAT‹D: Do¤al olarak, proteinlerden GP- inhibitörlerinin elde
edilme çal›ﬂmalar›nda fibrinojendeki
RGD s›ras› y›lan zehiri proteinlerinde
de saptanm›ﬂt›r ve in vivo ve in vitro
olarak GP-IIb/IIIa reseptörlerine reversibl olarak ba¤lan›p trombosit agregasyonunu inhibe etti¤i görülmüﬂtür.
Bu peptidler "disintegrinler" olarak
tan›mlanm›ﬂt›r. Bunlar multipl RGDba¤›ml› integrinlerin adesiv etkileﬂimini reversibl bloke etmektedir ve de¤iﬂik ligandlar›n ba¤lanmas›n› inhibe
etmektedirler.
Araﬂt›rmac›lar 62 y›lan zehirini inceledikten sonra ‘Sistrurus M. Barbo-
uri’den izole edilen ve "Barbourin"
olarak isimlendirilen zehirin selektif
olarak fibrinojenin GP-IIb/IIIa reseptörlerine ba¤lanmas›n› inhibe eetti¤ini bulmuﬂlard›r, *(-di¤er RGD-ba¤›ml› reseptörlere ba¤lanmas›n› inhibe etmeden).
"Barbourin"in artm›ﬂ spesifitesi; lizin (K), Arginin için tek aminoasid yap›s›ndaki farkl›l›ktan kaynaklanm›ﬂt›r.
Ebtifibatid, "barbourin"deki KGD
s›ras› esas al›narak yarat›lm›ﬂt›r, halka
ﬂeklinde yap›s› proteolize karﬂ› rezistans› sa¤lamaktad›r.
KGD- siklik peptid GP-IIb/IIIa inhibitörlerinin güçlü faydalar›n›n özellikleri: GP-IIb/IIIa reseptörlerine yüksek afinite ve spesifite ile ba¤lanabilmeleri, vWF ve fibrinojen ligandlar›n›n ba¤lanmas›n› bloke etmek *(di¤er
‹ntegrinlerin ba¤lanma özelliklerini
etkilemeden), nonimmunojenik, etkisi
güçlü ve h›zla reversibl.
‹ntravenöz uyguland›ktan sonra ex
vivo ortamda trombosit agregasyonunu konsantrasyona ba¤l› olarak inhibe etmiﬂtir.
Trombosit agregasyonu inhibisyonu eptifibatide infüzyonu durdurduktan sonra plazma bölümlerindeki
ilac›n klirensine ba¤l› olarak geriye
dönmektedir.
Preklinik çal›ﬂmalarda babunlar ve
köpeklerde, ex vivo ATP’nin yönetti¤i
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
trombosit agregasyonu, eptifibatid infüzyonundan baﬂlad›ktan k›sa süre
sonra al›nm›ﬂ ve sitrat ile antikoagüle
edilmiﬂ kanda, kanama zaman›n›n babunlarda belirgin uzam›ﬂ, buna karﬂ›l›k ise köpeklerde uzamad›¤› görülmüﬂtür. Üç eski insanda yap›lan farmakodinamik çal›ﬂmada ise; sitrat ile
antikoagüle edilmiﬂ kanda kanama
zaman› uzam›ﬂt›r. Ancak tedavi kesildikten bir saat içerinde bazal de¤erlere döndü¤ü saptanm›ﬂt›r. Eptifibatidin farmakokineti¤i lineer ve dozla
orant›l›d›r.
Bolus dozu: 90-250 µg/kg, infüzyon h›z› ise 0.2-1.5 µg/kg/dakika-1.
yar›lanma ömrü 50-60 dakika bolusu
takiben infüzyon sonucunda plazma
konsantrasyonu erken tepe noktas›na yükselmekte ve takiben biraz düﬂmektedir. 4-6 saatte sabit duruma
ulaﬂmaktad›r.
A. Akut Koroner Sendromlardaki çal›ﬂmalarda Eptifibatid Kullan›m›;
IMPACT
Birinci plasebo, kontrollu karﬂ›laﬂt›r›lmal› güvenilirlik ve etkinlik çal›ﬂmas›d›r. 17 merkezde son angina epizodundan >24 saat sonra karas›z anginal› hastalar eptifibatide veya plasebo için randomize edilmiﬂlerdir (plasebo n=51). Ebtifibatid 2 farkl› dozda
kullan›lm›ﬂt›r; 90 mc/kg- Bolus +0.5
341
µg/kg/dakika-1 (n=50), 90 µg/kg-bolus + 1µg/kg/dakika-1 – infüzyon
(n=56) infüzyon 24 saat sürdürülmüﬂtür. Plasebo alan hastalara aspirin verilmiﬂtir. Heparin tüm hastalara kullan›lm›ﬂt›r (Lancet 1988; 2:349-360).
Yüksek doz eptifibatid alan hastalarda iskemik epizodlar daha az ve
daha k›sa olmuﬂtur (holter monitorizasyon ölçülen, p<0.005)
Faz-II doz bulma çal›ﬂmas›nda
(IMPACT-USA) eptifibatid’in hastalarda farmakokineti¤i ve farmakodinami¤i araﬂt›r›lm›ﬂt›r (Circulation
1996; 94: 2083-89).
Beﬂ merkezde 61 hastaya üç tedavi
modelinden birisi uygulanm›ﬂt›r.
Trombositler bolus doz 35 ve 150
µg/kg ile bazal de¤erlerin %70-80’ine
kadar suprese edilebilmiﬂtir ve bu
supresyon 1.00 ve 1.25 µg/kg/dakika-1 infüzyon ile de devam etmiﬂtir.
Bu dozlar trombosit agregasyonunu
%70-80 azaltm›ﬂt›r ancak anstabil anginada bu dozlar normal hastalar›nkinden daha fazla olmal›d›r çünkü
anstabil anginada trombosit fonksiyonlar›nda hiperaktivasyon bulunmaktad›r.
PURSUIT
Anstabil angina/ST segment elevasyonsuz Mi’de yap›lan en büyük
çal›ﬂmad›r (n=1.948). PURSUIT çal›ﬂmas›nda (the Platelet Glycoprotein
342 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor
Supression Using Integrilin Therapy)
çal›ﬂmaya al›nma kriterleri; (i-) Son 24
saat içerisinde 10 dakikadan fazla süren ve iskemi ﬂüphesi olan gö¤üs a¤r›s›, (ii-) Spesifik EKG bulgular›n›n
bulunmas› gereklili¤i (ST-segmentinde 0.6-1 mm elevasyon, >0.5 mm depresyon >1 mm T inversiyonu) veya
(iii-) Pozitif CK -MB1 de¤eri.
Tüm hastalara randomizasyon ile
eptifibatid 180 µg/kg –bolus + 1.3 veya 2.0 µg/kg/dakika-1 –infüzyon /72
saat devam etmiﬂtir.
1487 hasta randomizasyon ile 1.3
µg/kg/dakika-1 infüzyon grubuna
al›nm›ﬂt›r. Bu grup monitorizasyon
merkezi taraf›ndan erken sonland›r›lm›ﬂt›r, 2.0 µg/kg/dakika-1 dozu güvenilirlik yönünden tavsiye edilmiﬂtir
fakat ihtiyaç duyulmam›ﬂt›r. Aspirin
ve vucut a¤›rl›¤›na göre heparin tüm
hastalara verilmiﬂtir (N E ngl J Med
1998; 339:436-443). Toplanm›ﬂ Primer
sonlanma noktas›; mortalite, nonfatal
M‹ (veya reM‹)/30 günde. Sekonder
sonlanma noktas› 30 günde, 96 saat ve
7 gündeki toplanm›ﬂ ölüm ve reM‹.
Hastalar›n %60’›na anjiyografi yap›lm›ﬂt›r ve bunlar›n %24’üne PKG
uygulanm›ﬂt›r (bunlar›n %12.7’sine
yaklaﬂ›k yar›s›na randomizasyonun
72 saati içerisinde).
Eptifibatid hastalar›nda 96 saatte
ölüm veya nonfatal M‹ riski %16.5 re-
latif azalm›ﬂt›r (%7.6 ve %9.1,
p=0.011), 7 günde ise %12.9 azalm›ﬂt›r (%10.1 ve %11.6, =0.016). Geriye
kalan ve eptifibatid alan hastalarda 30
günde %9.6 rölatif, %1.5 azalm›ﬂt›r
(Mutlak ölüm ve nonfatal M‹ primer
sonlanma noktas›; %14.2, %15.7,
p=0.042).
Bu azalma 6 aya kadar devam etmiﬂtir (=rölatif risk azalmas› %8,
%17.8 ve %19, p=0.03). Ebtifibatidin
faydas› tüm alt gruplarda görülmüﬂtür. Toplanm›ﬂ olaylarda azalma giriﬂim öncesinde de belirgin bulunmuﬂtur (%n bulunmuﬂtur (%%) 5.5 ve
%1.8, p= 0.001). Eptibifatid hastay›
stabilize etti¤inden giriﬂimin riski de
azalm›ﬂt›r.
72 saat içerisinde perkutan giriﬂim
uygulanmayan 8211 hastada toplanm›ﬂ olay; (%5.4 ve plasebo ile %6.5/72
saatte, p =0.038), 30 günde ise %14.6
ve %15.6, p=0.226) olmuﬂtur. Erken
cerrahi revaskülarizasyona giden eptifibatid tedavisinden özellikle fayda
görmüﬂlerdir. Ölüm ve nonfatal M‹;
72 saatte 30 günde %15 mutlak azalm›ﬂt›r (s›ras› ile 72 saatte %16.3 ve
%30.8, p0.001, 30 günde %18.4 ve
%33.5, p=0.001).
Major kanamalar plasebo ile %9.3
ve eptifibatide ile ise 10.8 s›kl›kta görülmüﬂtür.
Major kanamalar›n büyük bölümü
ACBG operasyona gidenlerde görül-
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
müﬂtür. ACBG operasyonuna gidenlerde major kanama s›kl›¤› eptifibatide grubunda %2.6 plasebo grubunda
ise %1.1 bulunmuﬂtur. PKG hastalar›nda ise özellikle femoral giriﬂ yerinde olmuﬂtur.
PURSUIT gruplar›nda trombositopeni (<100.000/mm 3) benzer bulunmuﬂtur. Eptifibatid grubunda %6.9,
plasebo grubunda %7.0 mediyan
oluﬂma zaman› ise 4 gün bulunmuﬂtur. ‹nme insidensi ise farkl› bulunmam›ﬂt›r (%0.7 ve %0.8, p=0.41). ‹nmelerin büyük bölümü nonhemorajiktir
(%0.6 ve %0.7) eptifibatid faydas›, erken uygulan›lan hastalarda daha fazla görülmüﬂtür.
Semptomlar›n ilk 6 saati içerisinde
verilenlerde mutlak fayda %1.5 olmuﬂtur ve 30 günde ölüm ve M‹ azalmas› mutlak %2.8 bulunmuﬂtur. 6-12
saat ve 12-24 saat içerisinde eptifibatid verilenlerde mutlak risk azalmas›
%2.3 ve %1.7 görülmüﬂtür (Tablo B-1).
Tedavi grubunda >24 saatte verilen
eptifibatide’in faydas› plaseboya göre
gösterilememiﬂtir. Çok de¤iﬂkenli
analizde daha fazla hasta olanlar›n
daha erken randomize edildikleri dikkat çekmiﬂtir. Bu sonuçlara göre akut
koroner sendrom hastalar›na GPIIb/IIIa inhibitörkeri mümkün oldu¤u kadar erken baﬂlanmal›d›r.
PURSUIT çal›ﬂmas›nda önce Devlet Hastanelerine müracaat eden ST
343
elevasyonsuz akut koroner sendrom
hastalar›n›n tan›sal koroner anjiyografi veya PKG için tersiyer merkezlere
transfer edilmeleri de¤erlendirilmiﬂtir. Eptifibatid uygulananlardan transfer ihtiyac› anlaml› olarak daha az olmuﬂtur (%16 ve %20, p=0.014). Ayr›ca
transfer olan hastalarda 30 gündeölüm veya Mi eptifibatid ile plaseboya göre azalm›ﬂt›r (%17.9 ve %23.4).
Bu bulgular eptifibatid tedavisininin
mümkün oldu¤u kadar erken baﬂlamas›n›n önemini iﬂaret etmiﬂtir.
B. ST Segment Elevasyonlu AM‹’de
Ebtifibatid:
Trombosit adezyon ve agregasyon
trombolitik ve antitrombotik tedavilerin yetersizlik ve baﬂar›s›nda çok
önemli rol oynamaktad›r. Aspirin ise
AM‹’de faydas› gösterilmiﬂ olmas›na
ra¤men zay›f bir antitrombosit ilaçt›r.
Yukar›da bahsedilen problemi aﬂabilmek için daha güçlü inhibitöre ihtiyaç
duyulmuﬂtur.
IMPACT-AM‹
AM‹ hastalar›nda t-PA heparin ve
aspirin ile birlikte uygulanan eptifibatid’in fayda ve güvenilirli¤i bu çal›ﬂman›n bir bölümünde araﬂt›r›lm›ﬂt›r.
Toplam 180 h›zland›r›lm›ﬂ -t- PA’ya
ilave olarak ebtifibatide veya plasebo
olarak randomize edilmiﬂlerdir. Çal›ﬂman›n I.-faz›nda gittikçe yükselen
344 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
Tablo B-1. PURSUIT çal›ﬂmas›n›n eptifibatide ve plasebo gruplar›nda toplanm›ﬂ primer sonlanma noktas› sonuçlar› (N Engl J Med 1998; 339: 436-443).
OLAY%
Zaman ve Olay
Eptifibatide
n=4722
Plasebo
n=14,739
p de¤eri
96 saat
Ölüm
M‹
Ölüm veya Nonfatal M‹
0.9
7.1
7.6
1.2
8.3
9.1
0.11
0.03
0.01
7 Gün
Ölüm
M‹
Ölüm veya nonfatal M‹
1.5
9.3
10.1
2.0
10.4
11.6
0.05
0.08
0.02
30 Günde
Ölüm
M‹
Ölüm veya Nonfatal M‹
3.5
12.6
14.2
3.7
13.5
15.7
0.53
0.14
0.04
dozda eptifibatid (bolus; 35,72, 108,
135,180 µg/kg, + infüzyon; 0.2, 0.4,
0.6,0.75 µg/kg/dakika-1) t-PA’ya ilave edilmiﬂtir (Circulation 1995;92:›488-489).
Tüm hastalara 90 dakikada anjiyogram yap›lm›ﬂt›r. 30 hastada isesitratta ADP ile meydana getirilen agregasyon çal›ﬂmas› yap›lm›ﬂt›r. Tüm test
dozlar›nda antitrombosit etkinin aç›kl›k oran›n›n plaseboya göre art›¤› bulunmuﬂtur. Yüksek dozda ise 6 ve 24
saat daha fazla trombosit inhibisyonu
sa¤lad›¤› görülmüﬂtür.
Bunun Nedeni; akut koroner sendromlarda hiperaktive olduklar›ndan
bu hastalarda trombositlerin tam olarak inhibe edilebilmeleri için daha
yüksek doz eptifibatid ihtiyaç olmuﬂtur.
En yüksek –doz; (180 µg/kg-bolus+ 0.75 µg/kg/dakika-1 –infüzyon)
51 hastada çal›ﬂ›lm›ﬂt›r. Bunlar›n klinik sonuçlar› plasebo grubu hastalar›
ile karﬂ›laﬂt›r›lm›ﬂt›r.. 90 dakikada
tüm hastalara anjiyografi 87 hastaya
devaml› ST-segment monitorizasyonu
yap›lm›ﬂt›r. Eptifibatid hastalar›nda
90 dakikada TI (MI-3 ak›m daha yüksek bulunmuﬂtur (%66 ve %39,
p=0.006) ve reperfüzyon zaman›n›da
devaml› ST- monitorizasyonu ile daha
erken ve h›zl› bulunmuﬂtur (65 ve 115
dakika, p=0.05). Tekrarlayan iskemide
eptifibatid ile daha az görülmüﬂtür
(%31 ve %50).
Integrilin ve Streptokinaz
Çal›ﬂmas›
Eptifibatid; (180 µg/kg-bolus + 0.75,
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
1.33,2.0 µg/kg/dakika-1 –infüzyon)
ve birlikte 1.5 milyon U Streptokinaz
181 AM‹’li hastada kullan›lm›ﬂt›r. 90
dakikada TIMI-3 ak›m Integrilin ile
(180/0.75) streptokinaz+plasebo’ya
göre hafif artm›ﬂt›r (%53 ve %58). Major kanamalar›n artmas› nedeni çok
yüksek doz grubu durdurulmuﬂtur
(Eur Heart J 2000; 21: 1530- 1536).
PARADIGM (the Platelet Aggregation Receptor Antagonist for Reperfusion Gain in Myocardial ‹nfarction)
Streptokinaz veya t-PA ile kombine
edilmiﬂtir ve lamifiban özellikle streptokinaz ile trombolizi art›rm›ﬂt›r (J
Thromb Thrombl 1995; 2:165-169).
3. T‹ROF‹BAN
Küçük moleküllü GP-IIb/IIIa antagonisti, etkisinin çabuk baﬂlamas› ve
çabuk kaybolmas› ve immunojenite
riski çok az polmas› en önemli özelli¤idir.
Tirofiban, nonpeptid tirozin derivesi olup (trombosit yüzeyindeki GPIIb/IIIa reseptörlerinin argininin-glisin-Aspartat s›ras› taklit edilmiﬂtir),
gp-IIb/IIIa reseptörlerine yüksek derecede selektivitesi oldu¤u saptanm›ﬂt›r. Köpekgillerdeki koroner trombus modelinde tirofiban doza ba¤›ml›
trombosit inhibisyonu meydana getirdi¤i gösterilmiﬂtir
3 µg/kg/dakika-1 , dozunda 6 saat
infüzyon ile trombositlerin %80’nini
345
inhibe etmiﬂtir ve 10 µg/kg/dakika-1
infüzyon ile ise trombositlerin >%95’i
inhibe edilmiﬂtir. ‹nfüzyon durdurulduktan 30 dakika sonra trombosit agregasyonu normalin %70’ne dönmüﬂtür. Yar›lanma ömrü 2 saattir 30 dakika olup insanda idrar ile at›lmaktad›r
(fareler ve köpeklerde ise barsaktan
ve safra ile). Bolus verildikten sonra
kan böbrek ve safra sisteminde konsantre olmaktad›r. Yaklaﬂ›k %75’i kanda plazma proteinlerine ba¤lanmaktad›r ve plasentaya geçmektedir. Klirensi böbrek yetersizli¤inde azalm›ﬂt›r, dolay›s› ile üremiklerde yükleme
ve idame dozu %50 azalt›lmal›d›r.
Üremi ligandlar›n gp-IIb/IIIa reseptörlerine ba¤lanmalar›n› tirofiban›n
volum da¤›l›m›n› de¤iﬂtirmiﬂtir.
PRISM çal›ﬂmas›nda tirofiban›n
kan düzeyi birlikte aspirin veya heparin kullan›lmas›nda anlaml› olarak
de¤iﬂmemiﬂtir.
b-blokerler, kalsiyum antagonistleri, vazodilatörler, ACE-inhibitörleri,
diüretikler, digoksin tirofiban›n plazma klirensini anlaml› olarak etkilememiﬂtir. Birlikte kullan›lan tedavilere
ba¤l› olmaks›z›n trombositlerin %8590’n›n› inhibe etmektedir.
5 µM ADP ile meydana getirilen
trombosit
agregasyonunun
ise
>%95’ni inhibe etmektedir (0.4 veya
0.6µg/kg/dakika-1 yükleme dozunda tirofiban ile). Bu düzeyde inhibis-
346 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
yon 0.1 veya 0.5 µg/kg/dakika-1 infüzyon ile devaml›l›k kazanmaktad›r.
Tirofiban›n, ADP ile meydana getirilen
trombosit
agregasyonunun
>%85’ni inhibe eden plazma konsantrasyonu yaklaﬂ›k 40 ng/mL. Bunu
sa¤l›yan doz; (0.6 mµg/kg-bolus+
0.15 nµg/kg/dakika-1-infüzyon). Tedavi durdurulduktan 6 saat sonra, Tirofiban›n plazma konsantrasyonu <3
ng/mL düzeyine inmektedir. Heparin
ile kombe edilmesi, Tirofiban›n plazma konsantrasyonunu etkilemez ancak kanama zaman›n› uzat›r (2.5-4
kat).
Akut koroner sendrom hastalar›nda, tirofiban 0.15 µg/kg/dakika-1/4
saat infüzyon, kanama zaman›n› 2.5
±1.1 kat art›rm›ﬂt›r, 4 µM ADP ile
meydana getirilen trombosit agregasyonunu ise %97 ±5 inhibe etmiﬂtir.
Bunun plazma yar›lanma ömrü 1.6 saattir. ‹nfüzyon durdurulduktan 4 saat
sonra kanama zaman› normal de¤erlere trombosit agregasyonu ise tedavi
öncesi düzeyinin %80’ine gelmektedir. Birlikte aspirin kullan›lmas› kanama zaman›n› 4 kat uzatabilir. Anjiyoplastiye giden aspirin ve heparin alan
hastalarda, tirofiban –bolus 10 µg/kg
ile 5 dakikada (5µM) ADP agregasyonunun >%93 kadar›n› inhibe edebilmiﬂtir.
Ancak bu ilk dozun arkas›ndan
yüksek doz (100U/kg) heparin veril-
mesi ile kanama zaman› tek baﬂ›na
heparinkinden daha fazla uzam›ﬂt›r.
10 µc/kg-bolus+0.1 veya 0.15 µg
/kg/dakika-1/infüzyon/16-24 saat.
Bu protokol baﬂlad›ktan 2 saat sonra
kanama zaman› >30 dakika bulunmuﬂtur ve ADP ile trombosit agregasyonunu %87- 95 inhibe etmiﬂtir. ‹nfüzyon durdurulduktan 4 saat sonra
trombosit agregasyonu normalin %50
si düzeyine inmiﬂtir.
Tirofiban+ enoxaparin ile tirofiban
+ heparin akut koroner sendromlarda
karﬂ›laﬂt›r›ld›¤›nda eﬂitlenmiﬂ kanama zaman› 19.6 dakika ve 24.9 dakika
bulunmuﬂtur (p=0.02). ACUTE-II’de
enoxaparin ile tedavi edilen hastalarda major ve minor kanamalar daha
fazla görülmüﬂtür. Klinik olaylar ise
farkl› olmam›ﬂt›r ancak anstabil angina grubunda fraksiyone olmayan heparin için randomize edilenlerde tekrar hastaneye yatma oran› daha yüksek olmuﬂtur (%7.1 ve %1.6, p=0.002)
(Lancet 1999;354:1757-62).
TETAM‹: Akut ST elevasyonlu ve
reperfüzyona uygun olmayan STEM‹
hastalarda (trombolitik tedavi uygulanmamas›; %79’unda geç geliﬂ,
%8.7’sinde ST elevasyonu bulunmuyordu, %1.42’de major kontrindikasyon %12.3’de di¤er sebepler. Primer
PKG; %65.8 hastada geç geliﬂ,
%33.8’de ise sa¤lanamad›¤› için uygulanamam›ﬂt›r); enoxaparin,/enoksa-
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
parin + Tirofiban,/FOH (fraksiyone
olm›yan heparin) veya FOH + Tirofiban olarak 1,224 hasta randomize
edilmiﬂtir. Aspirin tüm hastalara verilmiﬂtir. Primer sonlanma noktas›: 3
günde kombine edilmiﬂ; ölüm, reM‹,
angina tekrar› analiz FOH ve enoxaparin gruplar› toplanarak yap›lm›ﬂt›r.
Primer sonlanma noktas› enoksaparin
ile %15.7, FOH ile%17.3 (Hastal›k Riski; HSR=0.89) ve tirofiban ile %16.6 ve
plasebo ile %16.4 (HsR =1.02) bulunmuﬂtur.
TIMI major kanama oran› ise enoksaparin ile %1.5, FOH ile %1.3, tirofiban ile %1.8, plasebo ile %1 görülmüﬂtür (OR= 1.02,1.82). Sonuç olarak:
Enoksaparin ve FOH benzer etki ve
güvenlik profili göstermiﬂlerdir. Tirofiban ilavesinin reperfüzyon tedavileri uygulanmayan hastalarda katk›s›
olmam›ﬂt›r (JACC 2003; 42:1348 -56).
STEM‹’li 61 hasta primer PTCA öncesi acil ünitede tirofiban veya önceki
anjiyografide tirofiban verilerek randomize edilmiﬂtir.
Primer PTCA öncesi erken tirofiban ile baﬂlang›çtaki TIMI-3 ak›m oran› düzelmiﬂtir (%29 ve %27, p>0.20).
Erken tirofiban verilenlerde 90 dakikada komplet ST rezolusyonu (>%70)
daha fazla bulunmuﬂtur (%69 ve %44,
p=0.07). Sonuç olarak; Primer PTCA
öncesinde erken GP-IIb/IIIa inhibis-
347
yonu ile daha iyi doku –düzeyinde reperfüzyon sa¤lanm›ﬂt›r (The Am J
Cardiol 2003; 92 (8): 977- 980).
A. ST – Segment Elevasyonsuz Akut
Koroner Sendromlarda Tirofiban
(Tablo B-2):
PRISM Çal›ﬂmas›nda, primer sonlanma noktas›; ölüm, yeni M‹, veya
refrakter iskemi, tirofiban kullananlarda heparin kullananlara göre %37
azalm›ﬂt›r (%3.8 ve %5.6, p0.01). 30
günde mortalite tirofiban grubunda
%39 daha düﬂük bulunmuﬂtur (%2.3
ve %3.6, p=0.02). Tirofiban›n faydas›,
semptomlar›n 6-8 saatindeki troponin
T (>0.1µg/L) veya troponin I> (1.0
µg/L) düzeyi hastalar›nda görülmüﬂtür. Yükselmiﬂ troponin T düzeyindekilerde ölüm veya M‹ insidensitirofiban ile %13.7’den %3.5’e düﬂmüﬂtür
(p<0.01). Tirofiban grubunda 30 günde ölüm veya M‹ azalma e¤ilimi göstermiﬂtir (%7.1’den %5.8’e, rölatif risk
0.80, p=0.11). Troponin I düzeyi 1
µg/L veya daha yüksek olan alt grupta 629 hastada tirofiban›n ölüm, M‹
veya tekrarlayan iskemi insidensini
azaltma etkisi revaskülarizasyondan
ba¤›ms›z bulunmuﬂtur (revaskülarizasyon ile; HsR 0.37, p=0.02, revaskülarizasyon yok; HsR 0.30, p=0.004).
Yüksek troponin T de¤erlerinde de
benzer sonuçlar al›nm›ﬂt›r (N Engl J
med 1998; 338:1498-1505).
348 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
Tablo B-2. PRISM-PLUS çal›ﬂmas›nda primer sonlanma noktas›nda (ölüm, M‹ veya refrakter
angina) heparin + Tirofiban grubunda heparine göre mutlak azalman›n altgruplarda da¤›l›m›
(N Engl J Med 1998; 338: 1488-1497).
MORTAL‹TE (%)
Altgruplar
Var
Yok
Diyabet
Öncesinde Koroner Arter Hastal›¤›
Q-Dalga M‹
ST Depresyonu
Öncesinde b-Bloker
Öncesinde Aspirin
7.0
8.2
6.1
5.1
10.0
7.5
4.3
1.6
4.0
1.9
0.5
2.6
* Sonuç: Tirofiban yüksek riskli de¤iﬂik gruplarda tedavi edilen 100 hastadan 6-8 hastada
faydal› olmuﬂtur.
PRISM – PLUS
Klinik olarak yüksek riskli hastalar
çal›ﬂmaya al›nm›ﬂt›r. Hastalar›n
%59’u ST depresyonlu (PRISM’de
%32’si). Tüm hastalara aspirin verilmiﬂtir. Baﬂlang›çta heparin ve tirofiban karﬂ›laﬂt›r›lm›ﬂt›r ve sonra da ikisinin kombinasyonu araﬂt›r›lm›ﬂt›r.
Tek baﬂ›na tirofiban grubu 345 hastada durdurulmuﬂtur. Nedeni; aﬂ›r›
mortalite (%4.6 ve heparin ile %1.1,
kombinasyon grubunda %1.5). ‹zah›:
Tesadüf ve "Heparin Rebound"u.
PRISM-PLUS‘da hastalar›n %70’i randomizasyon s›ras›nda halen fraksiyone olm›yan heparin almakta idiler.
7 günde kombine edilmiﬂ; ölüm,
M‹ veya refrakter iskemi insidensi tirofiban ve heparin alanlarda tek baﬂ›na heparin alanlara göre %34 daha az
bulunmuﬂtur (%12.9 ve %17.9,
p=0.004). 30 günde ölüm veya M‹ oran› ise s›ras› ile %8.7 ve %11.9, p=0.03)
(N Engl J Med C1998; 338:1488-1497).
PRISM ve PRISM –PLUS’›n kombine edilmiﬂ sonuçlar›na göre, tirofiban
ile primer sonlanma olaylar›n›n azald›¤› görülmüﬂtür.
30 günde ölüm veya M‹ %22 azalm›ﬂt›r (%8.6 ve %6.7, p<0.01). Tirofiban ile tüm altgruplarda; örne¤in
yüksek riskli diyabetikler, aspirin almakta olanlarda, öncesinde ACBG
operasyonu hikayesi olanlarda (Eur
HeArt J 1999; 20:1253-60) (Tablo B-3).
PRISM‘de kanama tedavi gruplar›nda farkl› bulunmam›ﬂt›r. Ancak
transfüzyon, heparin grubunda %1.4,
tirofiban grubunda ise %2.4 s›kl›kta
uygulanm›ﬂt›r (p =anlams›z).Trombositopeni (<50.000/mm3), heparin grubunda %0.4, tirofiban grubunda%0.1
saptanm›ﬂt›r (p=0.01).
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
349
Tablo B-3. Akut koroner sendromlarda tirofiban çal›ﬂmalar›.
Çal›ﬂma
Hasta
Doz
PRISM
Akut koroner
sendrom
(n=3232)
Akut koroner
sendrom
Bolus; 0.6 µg/
kg/30 dk infüzyon; 0.1 µg/kg/dk
Bolus; 04 µg/kg/
30 dk infüzyon;
0.10 µg/kg/dk
Bolus; 0.4 µg/kg/
30 dk inüzyon;
0.10 µg/kg/48
saat
PRISM-PLUS
TACTICS
(TIMI-18)
Akut koroner
sendrom
(n=220)
PRISM
PRISM-PLUS
TIMI-18
(N Engl J Med 1998; 338: 1498-1505)
(N Engl J Med 1998; 338: 1488-1497)
(N Engl J Med 2001; 344: 1879-1887)
PRISM-PLUS‘ta randomize edilenlerde major kanama, transfüzyon,
ve trombositopeni (%4.0, 4.0 ve 0.5 ile
%3.0,2.8, 0.3) s›kl›kta görülmüﬂtür.
B. ST-Elevasyonlu M‹’de Tirofiban:
Fibrinolitikler trombositten zengin
trombusta rölatif olarak ineffekltifler
ve trombus teﬂekkülüne neden olup
lokal olarak trombosit aktivasyonunu
art›rm›ﬂlard›r.
FASTER çal›ﬂmas›nda, çeﬂitli bolus
dozlar tirofiban (10-15µg/kg+ 0.15
µg/kg/dakika-1-infüzyon/24 saat), _doz veya 2/3 –doz tenekteplaz ile
(0.27 veya 0.36 µg/kg) kombine edilmiﬂtir. Kontrol grubunda ise tek baﬂ›na tam-doz tenekteplaz kullan›lm›ﬂt›r
(0.53 µg/kg).1/2 veya 2/3 dozlarda
tenekteplaz ile heparin 40 IU/kg-bo-
Primer Sonlanma
Noktas›
Rölatif Risk
Azalmas› (%)
Ölüm/refrakter
iskemi/48 saatte
%33 (p=0.01)
Ölüm/M‹/refrakter
iskemi/7 günde
%34 (p=0.04)
Ölüm M‹/tekrar has- %22 (p=0.025)
taneye yat›ﬂ/6 ayda
‹nvasiv veya konservatif
lus (maksimum 3000IU) ve maksimum 800 IU/kg/ saatte-1/-infüzyon,
aPTT 50-70 saniyede tutulmuﬂtur.
Tam-doz tenekteplaz grubunda heparin; 60 IU/kg-bolus (maksimum 4.000
IU) ve infüzyon 12 IU/kg/saatte-1
(maksimum1.000IU) uygulanm›ﬂt›r.
Sonlanma noktalar›; 60 dakikada TIMI-3 ak›m ve düzeltilmiﬂ TIMI-kesit
say›s›, 60 ve 180 dakikada ST-segment
rezolusyonu. TIMI-3 ak›m 60 dakikada Tirofiban gruplar›nda %59, kontrol
grubunda ise %58, düzeltilmiﬂ TIMI
kesit say›s› da gruplar aras›nda farkl›
bulunmam›ﬂt›r.
60 dakikada komplet ST-segment
rezolusyonu tirofiban gruplar›nda
%41, kontrol grubunda ise %29 görülmüﬂtür(p=0.07), 180 dakikada ise %76
ve %65 olmuﬂtur (p=0.10). Major ka-
350 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
namalar ise ilk 48 saatte Tirofiban
gruplar›nda %2.3, kontrol grubunda
ise %4.7 olmuﬂtur (ACC -2003).
Pratik Uygulamada Tirofiban:
Doz; Akut koroner sendromlarda,
Yükleme Dozu: 0.4 µg/kg/dakika/30
dakika infüzyon. ‹dame infüzyon: 0.1
µg/kg/dakika.
PKG uygulanacak kronik stabil anginada: 10 µg/kg-bolus +0.15 µg/
kg/dakika infüzyon/18-24 saat.
Renal yetersizlikte ‹htiyaç duyulan
doz klirensi<30 ml/dakika olanlarda
%50 azalt›lmal›d›r.
Birlikte aPTT takibi ile mutlaka heparin uygulanmal›d›r. ‹nfüzyon
PKG’den 12-24 saat sonra devam etmelidir. ‘sheat’ çekimi infüzyon durdurulduktan 3-4 saat sonra yap›lmal›d›r (aPTT <45 saniye, p›ht›laﬂmazaman› <180 saniye olmas›na dikkat
edilmelidir. ‹nfüzyon s›ras›nda trombosit say›s›, hematokrit, tedavi öncesi,
sonra tedavi s›ras›nda 6 saat ara ile ve
tedaviden sonra ise 4 günde bir kez
tekrarlanmal›d›r.
Önemli Çal›ﬂmalarda Akut
Koroner Sendrom GP –IIb/IIIa ‹nhibitörleri ve
Metaanalizler
1- PURSUIT(Inhibition of Platelet
Glycoprotein IIb/IIIa W›th Ebtifibatide in
Patients W›th Acute Coronary Syndrome):
24 saat öncesinde iskemik tipte gö¤üs a¤r›s› olan ve iskemik EKG de¤iﬂiklikleri (persistan ST elevasyonu hariç) veya yüksek CK-MB izoenzimi
çal›ﬂmaya al›nma kriterleri olmuﬂtur.
Çift-kör randomizasyon; standart tedaviye (aspirin, heparin, beta-bloker,
ACE-inhibitörü, PKG, lipid-düﬂürücü
tedavi) ilave olarak bolus + infüzyon
ebtifibatide /veya plasebo/72-96 saat
(PKG 72 saate yak›n uygulanm›ﬂt›r).
Primer sonlanma noktas› ; toplanm›ﬂ
ölüm ve nonfatal M‹/30 günde.
Çal›ﬂmaya toplam 10.948 hasta
al›nm›ﬂt›r. Ebtifibatid grubu plasebo
ile karﬂ›laﬂt›r›ld›¤›nda mutlak olarak
primer sonlanma noktas› %1.5 azalm›ﬂt›r (%14.2 ve %15.7, p=0.04). Fayda
96 saatte belirgin görülmüﬂ ve 30 gün
devam etmiﬂtir. Fayda kad›nlar, hariç
(ölüm veya nonfatal M‹ HsR 0.8 erkeklerde, 1.1 kad›nlarda) tüm major
alt gruplarda bulunmuﬂtur. Kanama
ebtifibatide grubunda daha fazla ancak hemorajik inme insidensi artmam›ﬂt›r (N Engl J Med 1998;339:36-43).
2- PRISM(Platelet Receptor Inhibition In Ischem›c Syndrome Management):
Çift-kör randomize 3232 hastaya
aspirin almakta iken ‹ntravenöz Tirofiban veya heparin verilmiﬂtir. Primer
sonlanma noktas›; toplanm›ﬂ ölüm,
M‹ veya refrakter iskemi/48 saatte.
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
48 saatte toplanm›ﬂ sonlanma noktas› tirofiban grubunda%32 daha az
bulunmuﬂtur (%3.8 ve %5.6, HsR 0.67,
p=0.01) ‹lk 48 saatte hastalar›n
%1.9’na perkutan revaskülarizasyon
uygulanm›ﬂt›r. 30 günde toplanm›ﬂ
sonlanma noktas›na eklenen anstabil
angina ile hastaneye tekrar yatma iki
grupta da benzer bulunmuﬂtur (%15.9
ve %17.1, p=0.34).
Ölüm veya M‹, tirofiban ile heparin grubuna göre azalma e¤ilimi görülmüﬂtür (%5.8 ve %7.1, p =0.11).
Mortalite ise tirofiban grubunda %2.3
ve heparin grubunda ise %3.6 görülmüﬂtür (p =0.02).
Major kanamalar ise heriki grupta
da %0.4 olmuﬂtur. Reversibl trombositopeni ise tirofiban grubunda heparinden daha fazla saptanm›ﬂt›r (%1.1
ve %0.4, p=0.04). Sonuç olarak trofiban heparin ile karﬂ›laﬂt›r›ld›¤›nda iyi
tolere edilmiﬂtir.
48 saatlik infüzyon s›ras›nda ise
iskemik olaylar› azaltm›ﬂt›r. Refrakter
iskemi ve M‹ 30 günde azalmam›ﬂt›r.
Ancak 30 günde mortalite tirofiban ile
daha düﬂük bulunmuﬂtur (N Engl J
Med 1998; 338:1498-505).
3- PRISM- PLUS
Toplam 1915 hasta çift kör olarak ;
tirofiban, heparin veya tirofiban +heparin olarak randomize edilmiﬂtir.
Tüm hastalar kontrindikasyon ol-
351
mamas› halinde aspirin alm›ﬂt›r. Çal›ﬂma ilac› 71.3± 20 saat infüzyon olarak verilmiﬂtir. 48 saat sonra anjiyografi ve anjiyoplasti indike oldu¤unda
infüzyon devam etmiﬂtir. Toplanm›ﬂ
primer sonlanma noktas›; ölüm, M‹
veya refrakter iskemi/randomizasyondan 7 gün içerisinde. Çal›ﬂma tekbaﬂ›na tirofiban grubunda aﬂ›r› mortalite nedeni ile erken sonland›r›lm›ﬂt›r. (7 günde mortalite %4.6 ve %1.1). 7
günde toplanm›ﬂ primer sonlanma
noktas› tirofiban + heparin grubunda,
tek baﬂ›na Heparin alan gruba göre
daha az olmuﬂtur (%12.9 ve %17.9,
p=0.004).
30 günde toplanm›ﬂ primer sonlanma noktas› tirofiban + heparin grubunda tekbaﬂ›na heparin grubuna göre dah düﬂük bulunmuﬂtur (%18.5 ve
%22.3, p =0.03).
6 ayda sonlanma noktas› %27.7 ve
%32.1 bulunmuﬂtur (p =0.02).
7 günde ölüm veya M‹ s›kl›¤› tirofiban + heparin grubunda %4.9, tekbaﬂ›na heparin grubunda %8.3 görülmüﬂtür (p=0.006). 6 Aydaki sonuçlar
buna yak›n bulunmuﬂtur (%12.3 ve
%15.3, p =0.06). Fayda tüm alt gruplarda ve medikal veya anjiyoplasti ile
tedavi görenlerde olmuﬂtur. Major kanama tek baﬂ›na heparin alanlarda
%3, kombinasyon tedavisi ile %4 görülmüﬂtür. Sonuç olarak: Aspirin ve
heparin ile birlikte verilen GP-IIb/IIIa
352 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
inhibitörü tirofiban akut koroner
sendromlu hastalarda iskemik olaylar
insidensini tek baﬂ›na heparin ve aspirin alanlara göre azaltm›ﬂt›r.
4- COMPARE (Comparison Of Measurements of Platelet Agregation with
Aggrastat, Reopro and Ebtifibatide)
PKG’ye gidecek 70 akut koroner
sendrom hastas› randomize edilmiﬂtir. Abciximab, Tirofiban ve Ebtifibatid verilmiﬂtir. Uygulanan dozlar
EPISTENT, PURSUIT ve PRISMPLUS çal›ﬂmalar›ndaki kadar olmuﬂtur. Trombosit agregasyonu 20
µMol/L ADP’ye cevap olarak meydana gelen trombosit agregasyonu turbimetrik agregometre ölçülmüﬂtür
(ilaç baﬂlad›ktan 15 ve 30 dakika sonra, 4,12,18, 24 saat sonra) ilaç verildikten 15-30 dakikada RESTORE dozlar›nda tirofiban abciximab (p =0.028)
ve Eptifibatid göre(p =0.001) daha az
anlaml› olarak daha az trombosit inhibisyonu yapm›ﬂt›r. ‹nfüzyonunun ≥ 4
saat devam etmesi ile antiagregator
etki ilaçlar ile de¤iﬂik art›ﬂ göstermiﬂtir. Sitrat›n ﬂiddetlendirdi¤i ex vivo
trombosit inhibisyonu ise tirofiban ve
eptifibatid ile abciximaba göre ters etki göstermiﬂtir (Circulation 2002;
106:1470-1476).
Çal›ﬂmada kullan›lan dozlar abciximab: 0.25 µg/kg/PKG’den 10 dakika önce + 0.125 µg/kg-1/dakika-1
(maksimumu 10 µg/dakika)-12 saat
infüzyon.
Ebtifibatid: 180 µg/kg/PKG’den 10
dakika önce + 2 µg/ Kg-1/ dakika-1 18 saat infüzyon.
Tirofiban: 0.4 µg/kg-1/dakika-1-30
dakikada/PKG’den 10 dakika önce
baﬂlanm›ﬂt›r +0.10 µg/kg-1/dakika-118 saat infüzyon.
5- TIMI-18(TACTICS)
2220 Anstabil angina ve ST -segment elevasyonsuz M‹ hastas› çal›ﬂmaya al›nm›ﬂt›r. (EKG’de ST ve T dalga de¤iﬂiklikleri, yükselmiﬂ kardiyak
markerler koroner arter hastal›¤› hikayesi kriterlerinin üçünü de bulunduran hastalar). Tüm hastalar aspirin,
heparin
ve
tirofiban
(doz:0.4
µg/kg/dakika/30
dakika
+0.1
µg/kg/dakika- infüzyon/48 saat) iledilmiﬂtir. Erken invaziv strateji için
randomize edilmiﬂlerdir (4-48 saatte
rutin kateterizasyon ve uygun iserevaskülarizasyon). Selektif invaziv
strateji (daha konservatif); ise kateterizasyon tekrarl›yan iskemi epizodlar›
olanlarda ve stress testleri anormal
bulunanlarda uygulanm›ﬂt›r. Primer
sonlanma noktas› toplanm›ﬂ; ölüm,
nonfatal Mi ve akut koroner sendrom
ile tekrar hasteye yat›ﬂ/6 ayda.
6 ayda primer sonlanma noktas›
erken-invaziv grupta %15.9, konservatif grupta ise %19.4 bulunmuﬂtur (p
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
=0.025).. 6 ayda ölüm veya nonfatal
Mi gruplarda farkl› olmam›ﬂt›r (%7.3
ve %9.5, p<0.05). Sonuç olarak anstabil angine ve ST elevasyonsuz akut
koroner sendromlarda erken invaziv
strateji major kardiyak olaylar insidensini azaltm›ﬂt›r. Geliﬂte troponin T
ve I de¤erlerinin ölçülmesi erken invaziv stratejiden fayda görecek hastalar› saptamak için önemlidir (N Engl J
Med 2001;344:1879:87).
TARGET çal›ﬂmas›n›n sonradan
yap›lan analizinde; Giriﬂim -öncesi
anjiyografik karakteristiklerinin Stent
+ GP-IIb/IIIa inhibitöründen sonra
klinik komplikasyonlarla iliﬂkisi de¤erlendirilmiﬂtir (JACC 2003; 42: 9818. Buna göre: trombus (Zarar Riski
=1.40), eksantrik lezyon (zarar riski;
ZR=1.40), lezyon uzunlu¤u >20 mm
bulunmas› (ZR=1.89). Bunlar›n: GPIIb/IIIa inhibisyonuna ra¤men iskemik olay riski yüksektir (s›ras› ile
P=0.34,<0.001, <0.00.1).
Bu hastalarda antitrombosit tedavi
daha agressif ve yo¤un uygulanmas›na dikkat edilmelidir.
TARGET çal›ﬂmas›nda (Retrospektif analiz) Stentleme öncesi klopidogrel baﬂlanmas›n›n aspirin ve GPIIb/IIIa almakta olan hastalarda klinik sonuçlara etkisi araﬂt›r›lm›ﬂt›r
(JACC 2003; 42:1188- 95. Stent, + aspirin + GP-IIb/IIIa inhibitörü uygulanan hastalara tedavi-öncesi klopidog-
353
rel baﬂlanmas› ölüm ve M‹ ‘nü kullan›lan GP-IIb/IIIa inhibitörünün tipine
ba¤l› olmadan azaltm›ﬂt›r.
30 günde mortalite klopidogrel ile
alm›yanlara göre anlaml› azalm›ﬂt›r
(%6.0, %9.5, p= 0.012), 6 ayda ölüm ve
M‹’de klopidogrel ile alm›yanlara göre anlaml› azalm›ﬂt›r (%7.8, %13.0,
p=0.001), 1 y›lda ise mortalite klopidogrel ile azalm›ﬂt›r (%1.7, %3.6, p=
0.011).
PRISM- PLUS çal›ﬂmas›nda (Retrospektif analizi); Anstabil angina/NSTEM‹’de kad›n hastalarda tirofiban+heparin ile tek baﬂ›na heparinin
fayda ve güvenli¤i belirlenmeye çal›ﬂ›lm›ﬂt›r.
Sonuçta: Tirofiban primer toplanm›ﬂ olaylar› (ölüm, M‹ veya refrakter
iskemi) erkekler ve kad›nlarda benzer
azaltm›ﬂt›r. Tirofiban+ heparin tedavisi alan kad›nlarda tek baﬂ›na heparin
verilenlere göre (rölatif risk 0.78 ve
0.67) Ancak tirofiban 30 ve 180 günlerde kardiyak olaylara erkeklerde etkili ancak kad›n hastalarda ise etkisiz
bulunmuﬂtur (tedavi- cinsiyet etkileﬂimi, p=0.05).
META-ANAL‹ZLER
-I. Akut Korner Sendromlarda GPIIb/IIIa inhibitörleri;
Bu çal›ﬂmalarda devaml› -olmayan
ST elevasyonlu en az 1000 akut koroner sendrom hastas› gp-IIb/IIIa inhi-
354 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
bitörü, plasebo veya kontrol tedavisi
için randomize edilmiﬂtir (Lancet
20002; 359:189-98).
6 çal›ﬂmada toplam 31.402 hasta
randomize edilmiﬂtir. 30 günde ölüm
veya M‹ geliﬂmesi %11.2 bulunmuﬂtur
GP-IIb/IIIa ile plasebo veya kontrole
göre ölüm veya M‹ riski %9 azalm›ﬂt›r
(%10.8 ve %11.8, p =0.015). Tedavinin
relatif faydas› alt gruplarda da benzer
bulunmuﬂtur. Ancak tedavinin mutlak faydas› yüksek riskli hastalarda
daha fazla görülmüﬂtür.
Cinsiyet ile tedavi aras›nda tahmin
edilmeyen bir iliﬂki bulunmuﬂtur buna göre; erkeklerde tedavinin faydas›(0.81), ancak kad›nlarda faydas› gösterilememiﬂtir (1.15). Ancak hastalara
troponin düzeyine göre risk derecelendirmesi yap›ld›¤›nda tedaviye cevap cinsiyete göre de¤iﬂmemiﬂtir ve
risk azalmas› troponinin düzeyi yüksek kad›n ve erkeklerde de saptanm›ﬂt›r.
Major kanama komplikasyonlar›
GP-IIb/IIIa inhibitörleri ile artm›ﬂt›r
(%2.4, %1.4, p<0.0001). Ancak intrakraniyal kanama de¤iﬂmemiﬂtir (%0.9,
%0.6, p =0.40).
Sonuç olarak; Erken revaskülarizasyona gitmiyecek devaml›- olmayan
ST elevasyonlu akut koroner sendromlarda GP-IIb/IIIa inhibitörleri
ölüm veya miyokard ‹nfarktüsü riskini azaltm›ﬂt›r. Tedavininin faydas›
trombotik komplikasyon riski fazla
olan hastalarda daha büyük olmuﬂtur.
*Öneri: STE olmayan akut koroner
sendrom hastalar›na gp-IIb/IIIa inhibitörü tedavisi hasta yat›r›ld›ktan hemen sonra baﬂlanmal›d›r ve revaskülarizasyon karar›na kadar devam etmelidir.
-II. GP- IIb/IIIa reseptör inhibitörleri ST elevasyonsuz akut koroner
sendromlarda (i-) öldürücü kardiyak
komplikasyonlar›n› önlemiﬂtir. (ii-)
Ayr›ca perkutan giriﬂimin (PKG)
trombotik komplikasyonlar›ndan korumuﬂtur.
Bu 2 faydan›n kullan›lmakta olan
tedaviden ba¤›ms›z oldu¤unu araﬂt›ran Meta-analizde: CAPTURE, PURSUIT ve PRISM PLUS randomize çal›ﬂmalar; bunlarda s›ras› ile Abciximab, ebtifibatid, tirofiban kullan›lm›ﬂt›r (circulation 1999;100:2045-48).
Olas› PKG’den önce çal›ﬂma ilac›
infüze edilmiﬂtir. Bu randomize çal›ﬂmalar›n hepsinde de gp-IIb/IIIa inhibitörü ile plaseboya göre ölüm nonfatal M‹ azalm›ﬂt›r. 3 çal›ﬂmada gpIIb/IIIa inhibitörü grubunda olay oran› %2.5, plasebo grubunda ise %3.8
bulunmuﬂtur (rölatif risk azalmas›
%34, p<0.001). PKG’den sonra ilk 48
saatte olay oran› gp-IIb/IIIa inhibitörü grubunda % 4.9, plasebo grubunda
ise %0.0 görülmüﬂtür (relatif risk azal-
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
mas› %41, p< 0.001). PKG ‘n›n 48 saat
sonras›n›n ötesinde gp-IIb/IIIa inhibitörü tedavisinin faydas› veya "Rebound etkisi saptanmam›ﬂt›r.
Sonuç olarak: ST elevasyonsuz
akut koroner sendromlarda erken ve
PKG öncesi uygulanan gp-IIb/IIIa inhibitörü tedavisi, giriﬂim s›ras›nda
birlikte meydana gelen miyokard hasar›n› önlemiﬂtir.
GP-IIb/IIIa ‹nhibitörlerinin
Faydas›’n›n Mekanizmas›
Glikoprotein-IIb/IIIa reseptör inhibitörlerinin faydas› PRISM-PLUS ve
CAPTURE çal›ﬂmalar›nda gösterildi¤i
intrakoroner trombusun rezolusyonu
sonucunda meydana gelmektedir.
PRISM-PLUS çal›ﬂmas›nda anjiyografik altgrupta tirofiban + heparin
+ aspirin ile tek baﬂ›na heparin ve aspirine göre anjiyografik olarak daha
küçük trombus saptanm›ﬂt›r. Trombus
derecesinde %23 iyileﬂme saptanm›ﬂt›r (p=0.02). ‹ntrakoroner kesin trombus bulunan hasta oran› ise %24’den
%17’ye düﬂmüﬂtür. Buna benzer gözlemler CAPTURE çal›ﬂmas›ndan da
bildirilmiﬂtir. ‹lk kez bir anstabil angina çal›ﬂmas›nda TIMI-3 ak›m derecesi
anlaml› olarak düzelmiﬂtir. (%74.5’de
%91.9’a ç›km›ﬂt›r), TIMI ak›m derecesinde yaklaﬂ›k %35 düzelme olmuﬂtur
(p=0.002). Bu bulgular koroner trom-
355
busun azalmas› ile koroner kan ak›m›n›n düzelmesi aras›ndaki patofizyolojik iliﬂkiyi ve bunun olumlu klinik
yans›mas›n› göstermiﬂtir. GP-IIb/IIIa
inhibitörleri ST elevasyonu olmayan
M‹’de infarkt alan›n› küçültmüﬂlerdir
ve infarkt geliﬂlimini önlemiﬂlerdir.
PRISM-PLUS troponin alt grubunda
tirofiban + heparin ve aspirin tedavisine randomize edilen hastalarda troponin düzeyleri tek baﬂ›na heparin ve
aspirine göre daha düﬂük bulunmuﬂtur.
Geliﬂte CK-MB negatif olan hastalardaki de¤erlendirmede, geliﬂte troponin düzeyi; tek baﬂ›na heparin/ heparin+ tirofiban ile %3.1/%1.6 ng/
ml(p=anlams›z), tepe düzeyi; s›ras› ile
%15.6/%.5.2 ng/ml, ( p=0.17).
Bu sonuçlara göre
*Erken tirofiban tedavisinin (<12
saatte) infarkt alan›n› küçülttü¤ünü
göstermiﬂtir. Ayr›ca **miyokard nekrozunu önlemiﬂtir. Bunun kan›t›; tekbaﬂ›na heparin/heparin + tirofiban ile
Troponin-I tepe düzeyi; %14.6/ %2.5
ng/ml (p=0.024), 24 saatte ortalama
düzeyi s›ras› ile %6.9/1.2 ng/ml
(p=0.029).
PURSUIT çal›ﬂmas›nda ise infarkt
alan›n› ölçmek için CK-MB kullan›lm›ﬂt›r.
Ebtifibatid ile CK-MB tepe noktas›
ile de¤erlendirilen infarkt büyüklü¤ü
356 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
anlaml› olarak daha jüçük, reM‹ ise
daha az görülmüﬂtür.
ST- elevasyonu olm›yan hastalarda yeni tedavi görüﬂü: Daha çabuk tedavi (Semptomlar›n baﬂlamas›ndan
tedavi uygulamas›na kadar geçen süreyi k›satlamak).
PURSUIT’de, a¤r›n›n baﬂlamas›ndan ilk 6 saatte baﬂlanan tedavi ile
ölüm veya M‹ riskindeki mutlak azalma ilk 6 saatte ebtifibatid baﬂlananlarda %2.8, 6-12 saatte baﬂlananlarda
%2.3, a¤r› baﬂlamas›ndan 12-24 saat
sonra baﬂlananlarda %1.7 bulunmuﬂtur. 24 saatten sonra baﬂlanan tedavinin faydas› gösterilememiﬂtir (Tablo
B-1). Benzer etki PRISM-PLUS’tan da
bildirilmiﬂtir.
AM‹’de trombolitik tedavi ile birlikte gp-IIb/IIIa inhibisyonun önemi;
Trombolitik tedavinin üç önemli defekti:
1. Reperfüzyonun hiç olmamas› (baﬂlang›çtaki‘ reperfüzyonun’ yetersizli¤i),
2. "Yetersiz Perfüzyon" (yavaﬂ ak›m,
TIMI-2 ak›m),
3. Reokluzyon,reinfarkt.
Bu üç sorunun ortak özelli¤i: Sonraki mortaliteyi art›rm›ﬂlard›r. Bir di¤er ortak özellikleri ise fizyopatolojilerinde Baﬂ rolu trombositler oynamaktad›r. Dolay›s› ile trombosit inhibisyonuna yönelik tedavi (aspirin, +
gp-IIb/IIIa inhibitörleri) teorik platformda bu sorunlar›n anahtar› olarak
görünmektedirler.
Devaml› ST-elevasyonu
Olmayan Akut koroner
Sendromlarda; Altgruplarda
GP-IIb/IIIa ‹nhibitörleri
A- ACBG- Operasyonu geçirmiﬂ hastalar:
ACBG operasyonu yap›lm›ﬂ aterosklerotik koroner arter hastalar›nda
zamanla, (12 y›l) safen bypass greftlerin büyük bölümü t›kanmaktad›r.
ACBG geçirmiﬂ hastalarda sonradan
olan ST-segment elevasyonlu miyokard infarktüsünün prognozu kötü
bulunmuﬂtur.
ST segment elevasyonsuz M‹’nin
prognozu hakk›nda bilgilerimiz oldukça azd›r. Yak›n zamanda bildirilen
çal›ﬂma sonuçlar›na göre bu hastalardaki akut koroner sendromlar›n prognozunun kötü oldu¤u bulunmuﬂtur.
Daha önce ACBG operasyonu geçirmiﬂ hastalar›n %3/y›l kadar›nda
AM‹ meydana gelmektedir.
Bunlar›n %30,50’sinde t›kanan damar ven greft olarak bulunmuﬂtur.
‹nfarkttan sorumlu venin tromboliz ile tedavisinin baﬂar›s› ise düﬂük
olmuﬂtur. GUSTO-1’de tromboliz ile
t›kanm›ﬂ sorumlu ven greft de TIMI-3
ak›m %31.7 s›kl›kta sa¤lanabilmiﬂtir.
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
Primer PTCA’n›n baﬂar›s› düﬂük
bildirilmiﬂtir. Bir çal›ﬂmada baﬂar›
oran› %85(n=48), mortalite ise %10
bulunmuﬂtur (Am J Cardiol 1990; 65:
698-702).
PAM‹-2’de (n=32), TIMI-3 ak›m
70, hastane mortalitesi, re-M‹ ve tekrar revaskülarizasyon s›ras› ile; %9.4,
%3.1, %13 bulunmuﬂtur. 6 ayda ise
mortalite %22.6, reM‹ %7.3 görülmüﬂtür.
Mayo Klinik çal›ﬂmas›nda akut
ven greft t›kanmas›nda (n=63), primer
PTCA ile 1 y›lda mortalite, reM‹, tekrar giriﬂim, major komplikasyonlardan herhangi birisi s›ras› ile %30, %26,
%20, ve %52.4 olmuﬂtur.
Bu çal›ﬂmada sonuçlar› olumsuz
etkileyen faktörler; hastalar›n yüksek
risk grubundan olmalar› ve t›kal› vendeki lezyonunun özelliklerinin kötü
olmas› (yayg›n ve ﬂiddetli ateroskleroz ve yo¤un trombus varl›¤›ndan
greft ve koroner arter distalinin ak›m›n›n›n zay›f ve yetersiz olmas› saptanm›ﬂt›r (Am Heart J 2001; 142: 45259).
GP-IIb/IIIa inhibitörlerinin PKG
s›ras›nda kullan›lmas› ile giriﬂim ile
ba¤l› kardiyovasküler komplikasyonlar›n azald›¤› gösterilmiﬂtir. Ayr›ca
abciximab›n 1-3 y›ll›k uzun dönem sonuçlar›na olumlu katk›s› bildirilmiﬂtir. Bypass greftlere PKG s›ras›nda uygulanmas› ile distal embolizasyonu
357
azaltt›¤› ve klinik sonuçlara olumlu
katk›s› oldu¤u ilk çal›ﬂmalarda bulunmuﬂtur. Nativ damara ve bypass grefte PKG’nin karﬂ›laﬂt›rmas›nda iﬂleme
ba¤l› M‹ s›kl›¤› yüksek ve ayr›ca tekrarl›yan iskemi, tekrar revaskülarizasyon ve geç mortalite insidensi yüksek
bulunmuﬂtur. Ancak çok de¤iﬂkenli
analizde geçirilmiﬂ ACBG operasyonu 3 y›ll›k mortalite ile ba¤›ms›z korelasyon göstermiﬂtir. Bu hasta grubundaki aterosklerozun daha yayg›n oldu¤unu göstermektedir.
5 randomize çal›ﬂman›n Meta-analizinde (EPIC, EPILOG, PURSUIT,
IMPACT-II): Greft giriﬂiminin (n=627)
30 gün ve 6 ayl›k sonuçlar› nativ damara giriﬂiminki ile karﬂ›laﬂt›r›l›m›ﬂt›r. Mortalite greft giriﬂiminde 2 kat
olmuﬂtur (30 günde %2.1, %1.0,p
=0.006 ayda ise %4.7, %2.0, (p<0.001).
Greftin revaskülarizasyonu ölümün
ba¤›ms›z öngöreni bulunmuﬂtur. 6 ayda M‹ veya revaskülarizasyon (Zarar
Riski 0.1.42, p<0.002) bulunmuﬂtur.
Grefte giriﬂimin 30 günde üçlü sonlanma noktas› gp-IIb/IIIa grubunda
%16.5, plasebo grubunda ise %12.6
saptanm›ﬂt›r (HsR 1.38, p=0.18). 6 ayda ise s›ras› ile %39.4 ve %32.7 olmuﬂtur (Zarar Riski 0.97, p=0.07).
Sonuç olarak: gp-IIb/IIIa inhibitörleri grefte PKG ile (mekanik emboli
korumas› yap›lmadan) meydana gelen kötü prognozu (ölüm veya nonfa-
358 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
tal M‹) azaltamam›ﬂt›r bunun çok faktörlü nedenleri;
i. Greft hastal›¤›,
ii. Yayg›n ateroskleroz,
iii. Trombusun yaﬂ›, yayg›nl›¤›,
iV. Lokal hiperkoagülabl durum.
PURSUIT çal›ﬂmas›nda, ST- elevasyonu olm›yan akut koroner sendromlu ve önceden ACBG operasyonu geçirmiﬂ hastalarda (%12) gp-IIb/III a
inhibitörü tedavinin (ebtifibatid) 30
ve 180 gündeki klinik sonuçlara olan
etkisi de¤erlendirilmiﬂtir (Circulation
2002; 105: 322-327). Önceden ACBG
geçirmiﬂ grupta hasta özellikler ve tedaviﬂekli eﬂitlendikten sonra 30 ve
180 günde mortalite oran› anlaml› olarak daha yüksek olmuﬂtur (s›ras› ile
Zarar Riski; 1.45, 1.32, p=0.019, p
=0.021).
30 günde sonlanma noktas› ölüm
ebtifibatid ve plasebo gruplar›nda önceden ACBG geçir hastalarda benzer
etki saptanm›ﬂt›r (düzeltilmiﬂ HsR
0.89).
Sonuç olarak: Önceden ACBG operasyonu geçirmiﬂ ST-Elevasyonu olm›yan akut koroner sendromda prognoz ACBG hikayesi bulunmayanlara
göre daha kötü bulunmuﬂtur.
Glikoprotein-IIb/IIIa inhibitörü
ebtifibatid tedavisinin etkisi her iki
grup hastada benzer bulunmuﬂtur
(Tablo B-4).
B- D‹YABET‹K Hastalar:
GP-IIb/IIIa inhibitörlerinin diyabetik anstabil angina/ST elevasyonu
olm›yan M‹’de rolünü de¤erlendiren
meta analizde gpIIb/IIIa inhibitörlerinin diyabetik hastalarda mortaliteyi
%26 anlaml› olarak azaltt›¤›n› göstermiﬂlerdir.
Diabet, aterosklerpotik koroner arter hastal›¤›n major risk faktörüdür.
Diabetiklerde anstabil angina/ST elevasyonsuz M‹, PKG ve ACBG operasyonunun morbidite ve mortalitesi diyabetik olmayanlara k›yasla daha
yüksek bulunmuﬂtur.
Bunun nedeni bu hastalardaki de¤iﬂmiﬂ hemostatik faktörlere ba¤lanm›ﬂt›r. Diyabetiklerde >25 y›lda anormal trombosit agregasyonu bildirilmiﬂtir. Ayr›ca sürtünme kuvvetininin
meydana getirdi¤i trombosit adezyonu artm›ﬂt›r. Glukoz ile trombosit- ba¤›ml› tromboz aras›nda korelasyon
bulunmuﬂtur (diyabetik ve hemde
non diyabetiklerde).
C- Diyabet ile de¤iﬂmiﬂ trombosit aktivasyonu aras›ndaki moleküler
ve biyokimyasal ba¤lant›lar birçok
çal›ﬂmada araﬂt›r›lm›ﬂt›r.
D- Trombositlerin yüzey adezyon molekülleri düzeyinin artmas› (p-selektin, gp-IIb/IIIa reseptörleri). Diyabetiklerde tromboksan biyosentezi artm›ﬂt›r. Ayr›ca diyabetiklerde isoprostanlar›n düzeyi yüksek
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
359
Tablo B-4. ST elevasyonu olmayan akut koroner sendromlarda diyabetik hastalarda
glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri.
30 GÜN MORTAL‹TE
30 GÜN MORTAL‹TE/ÖLÜM
Plasebo
GPIIb/III
p
PURSUIT
PRISM
PRISM-PLUS
GUSTO-IV
PARAGON-A
PARAGON-B
3.3
2.5
1.8
6.5
7.1
4.3
2.4
0.0
0.0
1.2
0.0
0.7
0.57
0.5
1.0
0.037
0.31
0.06
TOPLAM
4.0
1.2
0.002
bulunmuﬂtur (Araﬂidonik Asidten
nonenzimatik lipid peroksidasyonu ile oluﬂan eicosanoidler). Bu sonuncu bulgunun anlam›: Diyabetiklerde oksidan stress artm›ﬂt›r ve
bunun sonucunda isoprostane’lar
teﬂekkül etmektedir (tipik olarak 8‹soprostoglandin-F2, bu vazokonstriksiyon ve trombosit aktivasyonuna neden olmaktad›r. Bunun idrarda at›l›m› ve oluﬂmas› Diyabetin metabolik kontrolu ile ve
antioksidanlar›n verilmesi ile düzeldi¤i bildirilmiﬂtir.
Ayr›ca non diyabetikler de hiperinsülenimi iskemik kalp hastal›¤›n›n ba¤›ms›z risk faktörü bulunmuﬂtur.
Bunlarda PA‹-1 düzeyi yüksek
olup endojen fibrinoliz bozulmuﬂtur.
Akut koroner sendromlarda diyabetik hastalarda gp-IIb/IIIa inhibitörleri; metaanalizde (PRISM, PRISM
P
18.8
8.1
15.5
11.4
16.2
13.7
18.1
4.3
4.7
10.3
11.7
13.0
0.70
0.038
0.001
0.50
0.21
0.74
–PLUS, PARAGON-B, PURSUIT,
GUSTOIV),
Circulation
2001;
104:2767-2771): Diyabetik hastalarda(n =6458) gp-IIb/IIIa inhibitörleri
ile 30 günlük mortalite anlaml› olarak
azalm›ﬂt›r (%6.2, %4.6, HsR 0.74, p
=0.007). Non diyabetiklerde ise gpIIb/IIIa inhibitörlerinin Yaﬂam Beklentisine etkisi gösterilememiﬂtir
(%3.0, %3.0). gp-IIb/IIIa inhibisyonu
ile diyabet durumu aras›nda anlaml›
iliﬂki bulunmuﬂtur (p=0.036). Hastane
döneminde PKG’e giden diyabetiklerde gp inhibitörleri tedavisi ile 30 günde mortalite %4.0’den, %1.2’ye düﬂmüﬂtür (p=0.002) (Tablo B-4).
Sonuç olarak ST elevasyonsuz akut
koroner sendromlarda diyabetiklerde
gp-IIb/IIIa inhibitörleri 30 günlük
mortaliteyi azaltm›ﬂt›r. Fayda özellikle PKG uygulanan diabetiklerde daha
fazla görülmüﬂtür.
360 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
Glikoprotein-IIb/IIIa
Reseptör ‹nhibitörlerinin
Prokoagulan Aktiviteleri
GP-IIb/IIIa blokerlerinin en çok tart›ﬂ›lan özellikleri prokoagulan aktiviteleri olmuﬂtur. De¤iﬂik uyar›lar ile gpIIb/IIIa reseptörlerinin aktivasyonu
sonucunda
Bu reseptörlerde meydana gelen
yap›sal de¤iﬂiklikler sonucunda fibrinojen bunlara ba¤lanmaktad›r (Circulation 2000; 102:1924- 1930). Trombosit agregasyonu inhibe etmeye etkili
yaklaﬂ›m farmakolojik strateji olarak
gp-IIb/IIIa reseptör antagonistlerinin
veya ligand mimetiklerin geliﬂtirilmesidir. Ancak bu stratejinin dezavantajlar› bulunmaktad›r:
i. ‹ntegrinlere ba¤lanan ligandlar
hücre-d›ﬂ›ndan
hücre-içerisine
uyar› göndermektedir. Ligand-mimetik gp-IIb/IIIa blokerleri a››b b3
integrinine ba¤lan›yorsa bunun direk sonucu trombosit aktivasyonudur (küçük molleküllü ligand-mimetiklerin uzam›ﬂ kullan›m› (am J
Cardiol 1999; 84: 203-207).
ii. Ligand-mimetik gp-IIb/IIIa blokerleri intrensek aktivasyon meydana getirme özellikleri bulunmaktad›r, bunun sonucunda fibrinojen a››bb3 integrinine ba¤lanmaktad›r ve trombosit agregasyonu oluﬂmaktad›r (JACC 2000; 36:
1514-1519).
iii. her iki mekanizma da gp-IIb/IIIa
blokerleri ile meydana gelen trombositopeniden oral gpIIb/IIIa blokerlerinin baﬂar›s›zl›¤›ndan sorumlu olabilir(am J Cardiol 1999;
64:519-524).
iv. GP-IIb/IIIa reseptör blokerleri ile
inkomplet blokaj (<%90) bloke olmayan reseptör ve trombositlerde
"up-regulasyona (reseptör say›s› ve
yo¤unlu¤u ve aktivitesinin artmas›) neden olabilmektedir (n Engl J
Med 1995; 23:1553-1559).
B– ASP‹R‹N12-15
Aspirin, trombositlerde uzun süren bir defekt meydana getirerek kanama zaman› uzat›r. ProstoglandinG/H sentaz›n kal›c› inaktivasyonu
(ﬁekil B-3). Bu enzim prostoglandin
sentezinin ilk basama¤›n› katalize etmektedir (araﬂidonat’›n prostoglandin-H2’ye çevrilmesi). ProstoglandinG/H’n›n sentez›n 2 izoenzimi saptanm›ﬂt›r. Tip-1 yap›sal olarak birçok
dokuda ve trombositlerde eksprese
edilmiﬂtir.
Prostoglandinler ve tromboksan
sentezi ile ilgilidir ve hücresel fonksiyonlar› düzenler (trombositler ve endotel aras›ndaki iliﬂki gibi). Tromboksan-A2 de¤iﬂik stimuluslara cevap
olarak trombositlerde sentez edilmekte ve sal›nmaktad›r (trombin, kollajen
ve ADP stimuluslar›). ‹rreversibl
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
361
Tromboksan
SOAA: Steroid Olmayan Anti ‹nflamatuar
ﬁekil B-3. Aspirin etkisi. Vasküler (endotel, düz kas) hücreleri SOX (siklooksigenaz) inhibisyonu prostasiklin teﬂekküllerini, trombosit SOX inhibisyonu-tromboksan sentezi
durur.
trombosit agregasyonunu meydana
getirmektedir.
Aspirin selektif olarak prostoglandin G/H sentaz-1’’›n hidroksil grubunu selektif olarak asetile etmektedir.
Sonuçta bu enzimin siklooksigenaz
aktivitesi irreversibl olarak kaybolur.
Bunun sonucunda araﬂidonat›n
prostoglandin-G2’ye çevrilmesi azal›r,
prostoglandin-H2 ve tromboksan-A2
oluﬂmaz, çünkü bunlar prostoglandin
–G2’den sentez edilmektedirler (Tablo
B-3).
‹lkini izoenzim prostoglandinG/H sentaz tip-2 sentez eder. Bu enzimin aminoasidlerinin %62’si Tip-1 enzim ile paylaﬂmaktad›r. Büyüme faktörleri ve inflamasyon mediyatörleri
ile aktive edilmiﬂ hücrelerden eksprese olmaktad›r. Aspirinin asetile etti¤i
prostoglandin-G/H sentaz tip-2 araﬂidonat›, protoglandin-G2 yerine 15hidroksi eyikosatetraenoyik asite çevirir.
Çeﬂitli eyikosanoidlerin (tromboksan-A2, prostoglandin-E2, prostasik-
362 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
lin) meydana geliﬂinin azalmas› farkl›
dokularda de¤iﬂik miktarlarda olmaktad›r. Nedeni aspirinin toksik ve
tedavi edici dozlar›n›n buralarda
farkl› farmakolojik etkiler göstermesidir. Aspirin yukar›-gastrointestinal
sistemden h›zla absorbe olmaktad›r.
Trombosit fonksiyonlar› inhibisyonu 60 dakikada olmaktad›r. Enterikkapl› aspirin absorbsiyonu anlaml›
olarak gecikir.
Aspirinin antitrombositik etkisi:
Aspirinin trombosit siklooksigenaz›n›n klinik farmakolojisi serum tromboksan-A2’nin ve tromboksan metabolitlerinin idrardan at›l›m›n›n ölçülmesi ile mümkün olmuﬂtur.
Tek doz 5-100 mg aspirinden sonradoza- ba¤›ml› trombosit siklooksigenaz aktivitesinde inhibe olmuﬂtur.
100 mg, normal insanlarda ve aterosklerotik vasküler hastalarda insanlarda
tromboksan-A2 sentezini tam olarak
suprese edebilmiﬂtir (Tablo B-5).
‹nhibitör etki h›zl› oluﬂmakta, ilaç
sistemik dolaﬂ›mda görülmeden önce.
Muhtemelen trombosit prostoglandin-G/H sentaz asetilasyonu portal
dolaﬂ›mda yap›lmaktad›r. Dolay›s› ile
aspirinin antitrombosit etkisi ile sistemik dolaﬂ›mdaki biyoyararl›¤› ile iliﬂkili de¤ildir. Kontrollu sal›ml› ve dermal preraratlar›n›n herikiside önemsiz biyoyararl›k sa¤lar ve aspirinin
trombosit d›ﬂ› etkilerini minimuma
indirir. Trombositlerin biyosentez yapabilme özellikleri olmad›¤›ndan yeni protein sentez edememektedirler.
Dolay›s› le aspirin taraf›ndan meydana getirilen defekt düzeltilemiyece¤inden trombositin yaﬂam› boyunca
kal›r (yaklaﬂ›k 8-10 gün). Dolay›s› ile
aspirin tedavisi durdurulduktan sonra siklo-oksigenaz aktivitesi yavaﬂca
düzelir.
Günde yaklaﬂ›k trombositlerin
%10’u düzelir, yeni trombositlerin
meydana gelmesi sonucunda. Çal›ﬂmalarda siklooksigenaz aktivitesi nor-
Tablo B-5. Akut koroner sendrom tedavisi ve sekonder korunmada önerilen Aspirin dozu (Circulation 2000; 101:1206-1218).
‹ndikasyon
Tavsiye Edilen Doz
AM‹ Tedavisi
Baﬂlang›ç tedavisi: 160-325 mg
Sonraki günlük doz: 75-160 mg
160 325 mg/gün
160 mg
160-325 mg/gün
Baﬂlang›ç dozu: 160-325 mg (öncesinden
alm›yorsa)
‹dame dozu: 75-160 mg
75 mg
75 mg
Transiyet iskemik atak
ve kronik stabil angina
Sekonder Korunma
Karars›z Angina
Minimum Doz/Gün
75 mg
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
mal en az %20 trombositin bulunmas›
hemostazisin normal olmas›n› sa¤l›yabilir.
Bu özellikler, aspirin tedavisindeki
paradoksun cevab›d›r; sistemik dolaﬂ›mdaki yar›lanma ömrü sadece 20
dakika olan ilac›n, günde birkez verilmesi ile, antitrombosit ilaç olarak tam
etki göstermesi.
Aspirinin meydana getirdi¤i prostoglandin-G/H sentaz-1 inhibisyonunun kal›c› olmas› ile günlük <100 mg
tekrarlayan dozlarda etkisi sonuçta
birikir ve 30-50 mg günlük dozlarda
aspirin 7-10 günsonra tromboksan biyosentezini tam olarak suprese etmektedir. Trombosit biyokimyas›ndaki bu de¤iﬂiklikler sonucunda tromboksan-ba¤›ml› trombosit agregasyonu maksimum inhibe olur. Kanama
zaman› uzam›ﬂt›r. Daha yüksek dozlarda trombositler ve endotel aras›ndaki etkileﬂimin di¤er komponentleri
etkileyerek trombus teﬂekkülünü k›s›tl›yabilir (Tablo B-5).
Aspirin trombosit inhibisyonunun
di¤er mekanizmalar›; notrofiller taraf›ndan trombosit aktivasyonunun inhibisyonunu kolaylaﬂt›r›r.
Bu etki nitrik oksid/cGMP-ba¤›ml› bir süreçtir. Endotelde prostasiklin
sentezinin inhibisyonu nitrik oksid
sentezini art›r›r. Aspirinin antitrombotik etkilerinin yan›nda kardiyovasküler hastal›klarda di¤er mekanizma-
363
lar aspirinin klinik faydas›na kolaylaﬂt›rmaktad›r, aterosklerozun progresyonunu azalt›r (LDL’yi oksidatif
modifikasyon korur, aterosklerotik
endotel disfonksiyonlar›n› düzeltir.
=antioksidan olarak -aspirin). Salisatlar sitokin-ba¤›ml› teﬂekkül eden
NOS-II geninin ekspresyonunu inhibe
ederler.
Aspirin kullan›m›n›n koroner arter
hastalar›nda inflamatuar cevab› azaltt›¤› bildirilmiﬂtir. 30-1500 mg/gün
dozlarda aspirin de¤iﬂik kardiyovasküler hastal›klarda kullan›lm›ﬂt›r.
Yüksek dozlar›n daha etkili olmad›¤›
fakat gastrointestinal yan etki insidensini art›rd›¤› saptanm›ﬂt›r. Düﬂük
doz ve kontrollu-sal›ml› aspirin trombosit ve endotelyal siklooksigenaz›
farkl› inhibe etmektedir.
Bunun teorik avantaj›; endotelyal
PGI2 üretimi devam eder bu aspirinin
antitrombosit etkisini art›r›r. Bunun
klinik önemi gösterilememiﬂtir.
Etki Mekanizmas›:
Siklik prostanoidlerin sentezine
kar›ﬂ›r (örne¤in tromboksan-A2, Prostasiklin ve di¤er protoglandinler). Bu
prostoglandinler, membran fosfolipidlerinden teﬂekkül eden araﬂidonik
asidin enzimatik oksidasyonu ile
meydana getirilmektedir.
Araﬂidonik asid prostoglandin-H
sentaz taraf›ndan metabolize edilir
364 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
(bunun siklo-oksigenaz Peroksidaz
aktiviteleri ile). S›ras› ile PG2 ve PGH2
oluﬂur.
PGH2 spesifik sentazlar taraf›ndan
modifiye edilir ve prostosiklin ve
tromboksan –A2 meydana gelir. Bunlar spesifik hücresel fonksiyonlar› yönetirler.
PGH-sentaz SOX (Siklo-oksigenaz)
olarak isimlendirilmiﬂtir.
2 izoenzimi bulunmaktad›r. SOX-1
birçok hücrenin endoplazmik retikulumunda eksprese olmaktad›r (örne¤in trombositler). Aspirin ile SOX-1,
SOX-2’ye göre 70-kat faha fazla (-güçlü) inhibe olur.
SOX-1 tam olarak inaktive edildi¤inde SOX-2 araﬂidonik asidi PGH2
yerine 15-R-hidroksi eyikosatetranoyik aside çevirir (15-%-HETE). Sonuçta hiçbir izoform araﬂidonik asidten
PGH2 ve prostaniodleri üretecek ad›m› atamaz (ﬁekil B-4).
AM‹ TEDAV‹’sinde Aspirin:
ISIS-2’de, AM‹’nin ilk 24 saatinde
gelen 17.187 intravenöz streptokinaz
1.5 milyon, +162.5 mg aspirin/gün-30
gün/veya plasebo/ veya hiçbirisi,/
sadece aspirin. 5 haftan›n›n sonunda
sadece aspirin alan hastalarda vasküler mortalite %23 anlaml› derecede
azalm›ﬂt›r. Nonfatal reM‹ ve nonfatal
inme ise yaklaﬂ›k %50 azalm›ﬂt›r.
Bunun anlam›: 1 ay aspirin kullanan 1000 hastada yaklaﬂ›k 25 ölüm,
10-15 nonfatal reM‹ veya inme önlenmiﬂtir.
Ayr›ca major kanamalarda artma
görülmemiﬂtir (serebral kanama,
transfüzyon ihtiyac›).
Aspirin tedavisinin faydas› 10 y›ll›k takipte de devam etmiﬂtir.
ISIS-2’de tek baﬂ›na streptokinaz
ile vasküler ölümler %25 azalm›ﬂt›r.
Aspirin etkisi buna ek olup herikisini
birlikte kullan›ld›¤› hastalarda vasküler mortalite %42 azalm›ﬂt›r. Ayr›ca
tekbaﬂ›na streptokinazdan birkaç gün
sonra nonfatal reM‹ insidensi artm›ﬂt›r (streptokinaz›n meydana getirdi¤i
plazminin, stimüle etti¤i trombosit
aktivasyonu sonucu) bu art›ﬂ aspirin
kullan›m› ile tamamen önlenmiﬂtir.
Trombolitik tedaviye aspirin eklenmesi heparin eklenmesi ile karﬂ›laﬂt›r›ld›¤›nda; Heparin ile infarkt arterinde erken aç›kl›k oran› artm›ﬂt›r. Aspirin ile ise 7 günde reoklüzyon oran›
azalm›ﬂt›r.
Aspirine heparin eklenmesi mortalite ve reinfarkt› azaltmam›ﬂt›r. Ancak
kanama komplikasyonlar›n› art›rm›ﬂt›r (Lancet 1988; ii: 349- 360).
32 çal›ﬂman›n metaanalizinde
(JACC 1992; 19; 671: 677); trombolize
eklenen Aspirin reokluzyonu anlaml›
olarak azaltm›ﬂt›r (%11 ve %25), tekrarl›yan iskemik olaylarda aspirin ile
azalm›ﬂt›r (%25 ve %41).
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
Anstabil Angina/Akut ST Elevasyonu
- olm›yan M‹’de (Tablo B-6):
Birçok çal›ﬂmada aspirinin anstabil anginada faydal› etkisi bildirilmiﬂtir.
De¤iﬂik dozlarda (75-1300 mg)
semptomlar›n baﬂlamas›ndan sonra
farkl› zaman aral›klar›nda (<24 saat<8 gün) baﬂlanan aspirin ile ölüm, veya ölüm ve nonfatal Mi insidensi anlaml› olarak azalm›ﬂt›r. Ayr›ca R‹SC
çal›ﬂmas›nda (Research Group on Instability in Coronary Arteryin Southeast Sweeden), 75 mg/gün aspirin ile
ciddi anginan›n kardiyak kateterizasyon ihtiyac› 3 ayda %40 (%10.8,
%18.1), 12 ayda %29 (%20.8, %29.2)
azalm›ﬂt›r. Düﬂük doz aspirin (75
mg/gün) anstabil angina veya Q dalgas›z M‹ epizodundan sonra treadmill testinde asemptomatik iskemi
görülende MI veya ölüm riskini azaltm›ﬂt›r.
Anstabil anginal› aspirin veya plasebo ile tedavi edilen yaklaﬂ›k 4000
365
hastada, nonfatal inme veya MI veya
vasküler ölüm riski aspirin ile mutlak
olarak %5 azalm›ﬂt›r(%9 ve %14).
Bunun anlam› aspirin tedavisi alan
1000 hastada aspirin ile 6 ayda 50 vasküler olay önlenmiﬂtir.
Anstabil angina tedavisinde ek tedavi olarak aspirin ve heparin karﬂ›laﬂt›r›lm›ﬂt›r. RISC çal›ﬂmas›nda heparin tedavisinin, M‹ ve ölüm insidensinde anlaml› faydas› olmam›ﬂt›r. Heparin tedavisinin baﬂlamas›ndaki anlaml› bu sonucun oluﬂmas›na yard›mc› olmuﬂtur (ortalama gecikme 33 saat). Aspirin tedavisi, anlaml› olarak
heparinden daha iyi bulunmuﬂtur.
Ancak heparin ve aspirin kombinasyonu en fazla fayday› sa¤lam›ﬂt›r.
Kombinasyon tedavisi ile kanama
komplikasyonlar›n›n artma riski görülmüﬂtür.
Meta analizde; anstabil angina ve Qdalgas›z M‹’de aspirine heparin eklenmesi ile ölüm veya M‹ riski tek baﬂ›na Aspirine göre %33 azalm›ﬂt›r. Bu
Tablo B-6. ST-elevasyonu olmayan akut koroner sendromlarda aspirin etkisi (Am Heart J 2001;
142: 516-521).
ASP‹R‹N
n=
1,543
ASP‹R‹N YOK
Ölüm
Ölüm/M‹
n=
Ölüm
Ölüm/M‹/
Takip
1.4
5.2
1,553
3.5
11.7
6 gün-18 ay
Aspirin ile Ölüm veya M‹
Rölatif Risk Azalmas›: %56
366 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
fayda kanama komplikasyonlar› artmadan meydana gelmiﬂtir. Ayr›ca aspirin tedavisi heparin tedavisi kesildikten sonra anginan›n reaktivasyonunu önlemiﬂtir (N Engl J Med 1992;
327:141-5).
CURE çal›ﬂmas›n›n alt grup analizinde; akut koroner sendromlarda çeﬂitli dozlarda aspirine klopidogrelin
ilave edilmesinin fayda ve riskleri de¤erlendirilmiﬂtir.
Sonuçta: Akut koroner sendrom tedavisinde aspirine klopidogrel eklenmesi aspirinin dozundan ba¤›ms›z
olarak faydal› bulunmuﬂtur. Kanama
riski ise aspirin dozu yükseldikçe birlikte klopidogrel al›ns›n/al›nmas›n
artm›ﬂt›r.
Bunun karﬂ›l›¤› ise faydas› artmam›ﬂt›r.
Kan›tlar: Aspirin dozu klopidogrel
ile birlikte veya tek baﬂ›na 75 ve 100
mg/gün aras›nda önerilmiﬂtir (Circulation 2003; 108:1682- 1687).
Di¤er Antitrombosit ‹laçlarla Karﬂ›laﬂt›r›lmas›:
Aspirin parsiyel trombosit inhibisyonu yapabilmesi ve di¤er antitrombosit ilaçlara göre daha zay›f etkili olmas›na ra¤men aterosklerotik hastal›¤›n tedavisi ve korunmas›nda etkin
olmuﬂtur. Hastalar›n küçük bir bölümünde aspirine karﬂ› yüksek doz kullan›lmas›na rezistans tesbit edilmiﬂtir.
Bir çal›ﬂmada uzun süre aspirin kulla-
nan iskemik inme hastalar›nda min›mum 325 mg/gün dozda aspirinin
hastalar›n %25’de agregasyonu inkomplet inhibe etti¤i bulunmuﬂtur.
Baz› hastalarda yüksek doz aspirin
trombosit inhibisyonunu azaltt›¤› bildirilmiﬂtir. Ancak 1300 mg/gün alanlar›n %8’de aspirin rezistans›n›n devam etti¤i görülmüﬂtür. Aspirin etkisinin azalmas›n›n mekanizmas› tam
olarak anlaﬂ›lamam›ﬂt›r; SOX-2’nin k›s›tl› inhibisyonu olas› ve bunun ekspresyon ile artmas› durumunda Aspirinin etkisiz kalmas›.
Sonuçta: aspirin; a-tromboksanA2(TXA2) sentezini tam olarak ve ayr›ca non-TA2-ba¤›ml› yolda etkisiz oldu¤undan trombosit agregasyonunu
inhibe edememektedir.
GP-IIb/IIIa inhibitörleri ortak yolu inhibe ettiklerinden daha güçlü ve
tam trombosit inhibisyonu sa¤lamaktad›rlar.
Antitrombosit çal›ﬂmalar›n›n metaanalizinde (Antiplatelet Trialists);
Çeﬂitli antitrombosit tedaviler de¤erlendirilmiﬂtir. Aspirin, tiklopidin,
sulfinpirazon tek baﬂ›na veya aspirin
ile kombine+ dipiridamol. Bu derivelerin etkilerinin direk ve indirek karﬂ›laﬂt›rmas›nda vasküler olay s›kl›¤›
olarak aralar›nda anlaml› fark bulunmam›ﬂt›r ancak bu çal›ﬂmadaki hasta
say›s› az olup analizin anlam›n› taﬂ›yamam›ﬂt›r (BMJ 1994; 308:81-106).
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
Yan Etkiler:
Prostaglandin sentezi inhibisyonu
aspirinin anti inflamatuar etkisinden
ve di¤er prostaglandin fonksiyonlar›ndan sorumludur. Trombosit fonksiyonlar›n›n bozulmas› hemorajik
komplikasyonlar›ndan sorumludur.
SOX’un non -aspirin inhibitörleri(Non-steroid antiinflamatuarlar) renal vazodilatör prostaglandinleri inhibe ettiklerinden böbrek yetersizli¤ini kötüleﬂtirmiﬂtir ve hipertansiyonun
ise kontrolu zorlaﬂm›ﬂt›r. Aspirin zay›f bir inhibitör oldu¤undan böbrek
fonksiyonlar› ve hipertansiyona fazla
olumsuz etkileri olmamaktad›r (düﬂük dozlarda). 1500 mg/gün Aspirinkalp yetersizli¤indeki hastalarda böbrekten sodyum at›l›m› azaltm›ﬂt›r.
Aspirinin, ACE-‹nhibitörlerinin
sistemik vazodilatör etkisini azaltt›¤›
bildirilmiﬂtir (Kalp yetersizli¤inde
Enalapril ile), benzer etki post M‹
kaptopril ile de saptanm›ﬂt›r. Ancak <
100 mg/gün Aspirinin ACE- inhibitörleri ile çok az etkileﬂti¤i bulunmuﬂtur. Ancak daha yüksek dozlarda aspirin bu ilaçlar›n hipertansiyon ve
kalp yetersizli¤indeki faydalar›n›
azaltmaktad›r.
Çok az say›da hastada özellikle önceden astma bronﬂiyale olanlarda aspirin intolerans› veya sensivitesi saptanm›ﬂt›r. Bunlarda aspirin al›m›ndan
sonra bronkokonstriksiyon, rinit, ürti-
367
ker görülmüﬂtür. Mekanizmas› bilinmemektedir.
Arteriyel-damar hastalar›nda Aspirin kardiyovasküler olay riskini
%25 azaltm›ﬂt›r. Ancak bu etkisi s›n›rl› olup arteriyel trombusu olan ve aspirin alan hastalar›n %10-20’de uzun
dönem takipte vasküler olaylar tekrarlam›ﬂt›r. Aspirinin major antitrombotik etkisi SOX-1 inhibisyonu sonucunda trombositlerin asetile edilmesi
ve tromboksan –A2 sentezinin inhibe
edilmesidir.
Günümüzde optimal antitrombotik etki için 75-325 mg/gün aspirin
kullan›lmas› önerilmektedir (Tablo B5).
i. Ancak düﬂük dozda aspirin trombosit SOX-1 aktivitesinin >%95 kadar›n› inhibe etmektedir.
ii. Ayr›ca aspirinin dozla iliﬂkili antitrombotik etkisi ile ilgili güçlü veri
bulunmamaktad›r.
iii. Baz› hastalarda ise tromboxane-A2
tedavi edici dozda aspirine ra¤men
teﬂekkül etmektedir. Ancak bu
üçüncü mekanizman›n›n klinik
önemi bilinmemektedir. Yukar›da
aspirin yetersizli¤ine neden olan
üç mekanizma "Aspirin Rezistans›"
olarak tan›mlanm›ﬂt›r.
Aspirin rezistans›n›n tromboksan
sentezinin yetersiz supresyonundan
oldu¤unu araaﬂt›rmak için HOPE çal›ﬂmas›nda aspirin kullanan hastala-
368 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
r›n idrar›nda 11- hidroxi tromboksan B2 ölçülmüﬂtür.
Sonuçta idrardaki 11- dehidroksi
tromboxan-B2 konsantrasyonu gelecek kardiyovasküler ölüm riskini öngörmüﬂtür. Dolay›s› ile aspirin almakta olan hastalarda idrarda yükselmiﬂ 11-dehidroxi- tromboksan-B2
konsantrasyonu tromboxan teﬂekkülünü bloke edecek güçlü ek antitrombosit tedaviye ihtiyac› olan hastalar›
iﬂaret etmiﬂtir (circulation 2002; 105:
1650-55).
ASP‹R‹N REZ‹STANSI
Aspirin tedavisinin etkili olamamas› kullan›lmakta oldu¤u hastalarda
trombotik komplikasyonlar› önleyememek olarak tarif edilmektedir. Aspirinin antitrombotik etkisinin vitro
veya ex vivo olarak tombosit fonksiyonlar›na etki ederek kanama zaman›n› uzatarak meydana gelmektedir.
Yukar›da bahsedildi¤i üzere (HOPE çal›ﬂmas›ndan) aspirin tedavisine
ra¤men tromboksan-A2 teﬂekkülünün
sürmesi ve metabolitlerinin idrardaki
konsantrasyonunun gelecek vasküler
olay› öngörmesi aspirin etkisizli¤i veya rezistans›n›n önemli bir problem
oldu¤unu göstermiﬂtir.
Bir çal›ﬂmada ise 326 stabil kardiyovasküler hastaya günde 325 mg aspirin verilmiﬂtir. 679 ±185 gün takip
edilmiﬂlerdir aspirin rezistans› 10 µM
ADP ile meydana getirilen trombosit
agregasyonunun <%70 ve0.5 mg/ml
araﬂidonik asid ile meydana getirilen
agregasyonun <%20 olarak tan›mlanm›ﬂt›r.
Takipte aspirin rezistans›n›n ölüm,
M‹, kardiyovasküler olay riskini art›rd›¤› (%24 ve %10, Zarar Riski; 3.12, p
=0.013) çok de¤iﬂkenli analizde aspirin rezistans› uzun takipte kardiyovasküler olaylar›n ba¤›ms›z öngöreni
bulunmuﬂtur (JACC 2003; 41; 961-5).
Aspirin Rezistans›n›n olas› mekanizmalar›:
1. Tromboksan-A2 inflamatuar hücrelerde siklo-oksigenaz-2 taraf›ndan
da yap›lm›ﬂt›r. SOX-1 (Siklo-oksigenaz) TxA2’nin major kayna¤›d›r.
Ancak monositler, makrofajlar gibi
inflamatuar hücrelerdeki SOX2’nin Tx-A2’yi biyosentez edebilme
kapasitesi bulunmuﬂtur. Aspirinin
k›sa yar›lanma süresinden dolay›
SOX-2 inhibisyonu k›sa sürmektedir. Dolay›s› ile bu hücreler yeniden SOX-2 sentez etme yetene¤i
vard›r. Bunlarla birlikte ateromatöz plakta ve dolaﬂ›mdaki inflamatauar hücreler direk olarak TxA2
oluﬂumuna yard›mc› olurlar. Ayr›ca bu hücrelerde yap›sal olarak
TxA-2 sentezi için gerekli tromboksan sentaz ekspresyonu ve intermediyer prostoglandin PGH2 meydana gelir. Hücreleraras› trombosit
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
tromboksan sentaz de¤iﬂimi ile
vasküler ve inflamatuar hücreler
aspirinin inaktive ett¤i SOX-1 enzimi atlarlar ve böylece TXA-2 meydana getirebilirler (ﬁekil B-4).
Araﬂt›rmac›lar stabil olm›yan koro-
369
ner arter hastalar›nda TxA2 supresyonunun inkomplet oldu¤unu bildirmiﬂlerdir ve bunun aktive edilmiﬂ dolaﬂ›mdaki monositlerden
meydana geldi¤i bulunmuﬂtur(circulation 1997;96:1109-16).
Lokotirenler
Natiürezis
ﬁekil B-4. Araﬂidonik asitten prostoglandin oluﬂmas› (Circulation 2000; 101:1206).
370 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
Selektif SOX-2 inhibitörlerinin kullan›lmas› bu fenomenden korumuﬂtur. Bunun sonucunda vasküler SOX-2 PGI-2 azalmaktad›r.
Hayvan koroner trombus modellerinde antitrombosit etki gözlenmiﬂtir.
Küçük randomize bir çal›ﬂmada
(NUT-2) selektif SOX-2 inhibitörü
meloksikam›n akut koroner sendromlarda aspirin de verilen hastalarda kullan›lm›ﬂt›r. ‹lk sonuçlar bu
kombinasyonun faydas› yönünde
olmuﬂtur (circulation 2002; 106:
191-95).
2. Trombosit siklo-oksigenaz-2 taraf›ndan yap›lan TXA2.
Trombositlerde sadece SOX-1
ekspresyonu olmaktad›r. Ancak
araﬂt›rmac›lar olgunlaﬂm›ﬂ megakaryositlerde ve yeni oluﬂmuﬂ
trombositlerde SOX-2 ekspresyonu
olabilece¤imi göstermiﬂlerdir. Bunun sonucunda trombosit yaﬂam
siklusu sonucunda TXA2 meydana
getirebilen trombosit fraksiyonu
artmaktad›r (SOX-1 ve özel durumlarda- düzenli günlük aspirin
kullan›m› s›ras›nda SOX-2 ile).
Rofekoksib sigara içicilerde artm›ﬂ
TxA2 oluﬂumunu inhibe etmiﬂtir
(bu durumda SOX-1 ve SOX-2
TxA2 art›ﬂ›nda sorumlu de¤ildir).
Sa¤l›kl› kiﬂilere rofekoksib verildi¤inde TxA2 sentezi de¤iﬂmemiﬂtir
(idrarda 11-dehidro-TxA2 ölçülerek).
Sigara içicilerinde TxA-2’nin hücreiçi kayna¤› bulunamam›ﬂt›r.
3 ‹soprostanlar taraf›ndan trombositlerin aktive edilmesi. Stabil olm›yan koroner arter hastalar›nda ve
diyabetiklerde aspirine duyarl› olm›yan TxA-2 teﬂekkülü bildirilmiﬂtir.
Ayr›ca araﬂt›rmac›lar artm›ﬂ oksidan stres ile aspirine-duyars›z
TxA2 biyosentezi aras›nda stabil
olm›yan koroner arter hastalar› ve
diyabetiklerde ba¤lant› saptam›ﬂlard›r (circulation 2001; 104;82025). ‹soprostanlar biyolojik olarak
aktif prostoglandin bileﬂikleridir.
Biyolojik membranlar ve düﬂükdansiteli lipoprotein partiküllerinde araﬂidonik asiditen serbest oksijen radikalleri ile meydana getirilen lipid peroksidasyonu sonucunda teﬂekkül ederler. ‹n vivo oksidan stresin markeri olarak kullan›lmaktad›r. Bu isoprostan ailesinin
baz› izomerleri TxA2 reseptörleri
ile trombosit aktivasyonuna neden
olurlar.
Ancak bu fenomenin sürekli aspirin almakta olan hastalardaki önemi bilinmemektedir.
4. Siklo-oksgenaz-1 ile ilaç etkileﬂimi.
aspirin h›zla salisilata metabolize
olmaktad›r ve bunun antiinflama-
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
tuar etkisi oldu¤u gösterilmiﬂtir
ancak bu etkinin mekanizmas› tam
olarak anlaﬂ›lamam›ﬂt›r. Araﬂt›rmac›lar kronik aspirin kullan›m› s›ras›nda salisilat bbirikmesi, günlük al›nan aspirinin trombosit
fonksiyonlar›n› düzenleyici etkisini engelledi¤i gösterilmiﬂtir(circulation 1985; 72:1185-93).
Araﬂt›rmac›lar düﬂük doz aspirin
öncesi al›nan NSAID ilaçlar›n (steroid olm›yan antiinflamatuarlar)
kullan›lmas› aspirinin trombosit
üzerindeki uzun süren etkisi azalt›¤›n› ve aspirin rezistans›n›n geliﬂmesini kolaylaﬂt›rd›¤› bildirilmiﬂtir (N Engl J Med 2001; 145; 180917).
5. Siklo-oksigenaz polimorfizmi. (teorik olarak) COX-1 geninin polimorfizm ve/veya mutasyonu baz›
aspirin rezistans hastalarda gösterilmiﬂtir.
ACE - ‹nhibitörleri ve Aspirin
Etkileﬂimi
ACE‹ ve aspirin birçok kardiyovasküler hastal›¤›n sekonder korunmas›nda
birlikte etkin olarak kullan›lmaktad›r.
Hipotez; ACE‹’leri anjiotensin-II
oluﬂumunu azaltman›n yan›nda bradikinin y›k›m›na kar›ﬂ›p prostoglandin sentezini art›rmaktad›r.
371
Aspirin ise prostoglandin sentezini inhibe etmekte ve birlikte kullan›m
s›ras›nda ACE‹’nin baz› hemodinamik faydalar›n›nn bir k›sm›n› ortadan
kald›rmaktad›r.
ACE‹’ler anjiotensin-II’yi azaltarak
ve bradikinini ve vazodilatör prostaglandinler (I2 ve E3) art›rarak arteryel
kan bas›nc›n› düﬂürmektedrler.
Araﬂt›rmac›lar aspirin ve di¤er
nonsteroidal antiinflamatuarlar vazodilatör prostaglandinlerin oluﬂumunu
inhibe ederek kan bas›nc›n› düﬂürücü
etkisini azaltt›¤›n› bildirmiﬂlerdir. Di¤erleri ise aspirinin böbrek prostoglandinleri sentezini azaltt›¤›n› sunmuﬂlard›r. Bunlar›n sentezinin azalmas› ACE‹’lerin istenmiyen böbrek
fonksiyonlar›n› bask›layan etkisini art›rmaktad›r.
Sonuçta su ve sodyum retansiyonu
artm›ﬂt›r. SOLVD çal›ﬂmas›n›n altgrup
analizinde ACE‹’lerin mortaliteyi
azalt›c› etkisi aspirin veya antitrombosit tedavi almakta olanlarda daha
az saptanm›ﬂt›r.
CONSENSUS-II’nin retrospektif
analizinde ise iki tedavi aras›nda anlams›z etkileﬂim gösterilmiﬂtir. Bu
bulgular di¤er çal›ﬂmalar taraf›ndan
da ispat edilememiﬂtir (M‹ geçirmiﬂ
olanlarda sol ventrikül disfonksiyonu
hastalar›n› içeren çal›ﬂmalar). Sol
ventrikül disfonksiyonu veya koroner
arter hastal›¤› olan hastalarda yap›lan
372 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
ACE‹ çal›ﬂmalar›n›n metaanalizinde
sonuçlar bu varsay›m› ispatlayamam›ﬂt›r (JACC 2000; 35: 1801-07) (Tablo
B-7).
Bu çal›ﬂman›n bir bölümünde ise
birlikte kullan›lan aspirinin AM‹’de
k›sa dönemde ACE‹ tedavisine etkisi
de¤erlendirilmiﬂtir (Lancet 2000; 355:
1575-8).
Bir Meta-analizde, ACE‹ kullan›lan
6 uzun dönem randomize çal›ﬂmadan
22.060 hasta ACE‹ alanlarda birlikte
aspirin al›n›p/al›nmamas›na göre; aspirinin ACE‹ tedavisinin klinik sonuçlar›na etkisi de¤erlendirilmiﬂtir. Major
klinik sonuçlar; toplanm›ﬂ: Ölüm, M‹,
inme, kalp yetersizli¤i hastaneye kabul, veya revaskülarizasyon (Lancet
2002; 360:1037-43).
Bulgular: Plasebo grubunda bazal
karakteristikler ve prognoz, bazalinde
aspirin almayanlardan oldukça farkl›
bulunmuﬂtur.
SOLVD hariç tüm çal›ﬂmalar›n
analizinde major klinik sonuçlarda
ACE‹ ile orant›sal risk azalmas› aspirinin varl›¤›/ve yoklu¤unda anlaml›
fark göstermemiﬂtir (p =0.15) Bu bulgu klinik sonuçlar›n tüm komponentlerinde M‹ hariç(p=0.01) geçerli bulunmuﬂtur.
Ancak ACE‹ tedavisi ile major klinik olaylar c%22 anlaml› olarak azalm›ﬂt›r (p<0.0001). Risk azalmas› geliﬂte aspirin almakta olan(HsR 0.80) ve
aspirin alm›yan(HsR 0.71) heriki
grupta da görülmüﬂtür. Sonuç olarak:
Aspirine eklenen ACE‹ tedavisi nin
faydas› çok az azalm›ﬂt›r (Etkileﬂme, p
=0.07).
C- T‹YENOP‹R‹D‹NLER;
T‹KLOP‹D‹N ve KLOP‹DOGREL16
Timenopiridinler üçüncü s›n›ftaki
antitrombosit ilaçlard›r. Orta derecede
trombosit inhibisyonu yapmaktad›r-
Tablo b-7.Selektif uzun dönem takip edilen AIRE, TACE ve SOLVD çal›ﬂmalar›nda, ASA
(aspirin) ve ACE-‹ (anjiyotensin konverting enzim inhibitörü) etkileﬂmesi.
Olay
ÖLÜM
ASA(+)
ASA (-)
ÖLÜM/M‹/KALP YETM.
ASA (+)
ASA (-)
(%)
ACE-‹nhibitörü HsR
22.3
28.6
Heterojenlik
0.85
0.75
p=0.23
33.8
42.6
heterojenlik
0.76
0.68
p=0.20
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
lar. Tiklopidin y›llard›r bilinmesine
ra¤men nötropeni yan etkisi (%1) nedeni ile kullan›m› k›s›tl› kalm›ﬂt›r.
Klopidogrel ise daha yeni olup yan etkileri daha az tehlikelidir.
Tiklopidin baﬂlang›çta semptomatik ateroskleroz tedavisinde önerilmiﬂtir ancak sonra koroner stent
trombozundan korunmada tercih
edilmiﬂtir.
Son çal›ﬂmalarda anstabil angina
ST elevasyonu olm›yan akut koroner
sendromlarda uzun süre tiklopidin
kullan›m›n›n kardiyovasküler ölüm,
‹nme ve nonfatal M‹ riskini %20 azaltt›¤› saptanm›ﬂt›r.
Etki mekanizmas› ve Farmakoloji;
Tiklopidin ve klopidogrel trombosit agregasyonunu inhibe eden tiyenopiridin türevleridirler. Tiklopidin
yap›sal olarak bir ilave hidroksimetil
daha ihtiva etmektedir. Herikisi de in
vitro olarak inaktiftirler. Aktivasyonlar› için karaci¤erdeki hepatik P4501A enzim sistemine ihtiyaç göstermektedirler. Aktif metabolitleri böbrekten at›lmaktad›r.
Tiklopidin al›nd›ktan sonra h›zla
absorbe olmaktad›r. Biyoyararl›¤› yemekten sonra al›nd›¤›nda maksimum
olup, antiasidler ile birlikte al›nd›¤›nda ise azalmaktad›r.
Klopidogrel h›zla metabolize olmaktad›r.
373
Biyoyararl›¤› yemeklerden etkilenmemektedir.
Tiklopidin ve klopidogrelin antitrombosit etkileri ADP’nin (adenozin5’ difosfat) trombositlerdeki reseptörlerine ba¤lanmas›n› inhibe etmektedir. Herikisinin de meydana getirdi¤i
trombosit inhibisyonu konsantrasyona ba¤›ml› olup standart doz tiklopidin (günde iki defa 250 mg), maksimal trombosit inhibisyonunu 4-7 günde sa¤lamaktad›r. Bu gecikmenin sebebi tam olarak anlaﬂ›lamam›ﬂt›r. Olas› nedenlerinden birisi; ‹lac›n direk
olarak dolaﬂ›mdaki trombositlere etkisine ilave olarak kemik ili¤indeki
megakaryositopoezisi bozarak antitrombosit etki yapt›¤› düﬂünülmüﬂtür.
Daha h›zl› cevap yükleme dozunda
(300 mg)verilen klopidogrelden sonra
görülmüﬂtür. Bir çal›ﬂmada yükleme
dozunun 90 dakikas› içerisinde antitrombosit etki gösterilmiﬂtir ve 6 saatteki etkisi 10 gündekine eﬂit bulunmuﬂtur.
Tiklopidin ve klopidogrelin herikisi de sürtünme kuvvetinin meydana
getirdi¤i trombosit agregasyonunu da
önledi¤i dösterilmiﬂtir. Çal›ﬂmalarda,
klopidogrel aspirin ve tiklopidinden
Stentleme sonucu artm›ﬂ sürtünme
kuvvetine ba¤l› akut ve subakut stent
trombozunu önlemede daha etkili bulunmuﬂtur.
Tiklopidin ile 20 µmol/L ADP ile
meydana getirilen trombosit agregas-
374 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
yonunun %20-30’u inhibe edilebilmektedir. Standart doz gp-IIb/IIIa inhibitörleri ise %80-90 inhibisyon yap›labilmektedir. Tiklopidin ve klopidogrelin antitrombosit inhibisyonu tedavi
kesildikten sonra 7-10 gün devam etmektedir. Bu süre dolaﬂ›mdaki trombosit ömrüne uygundur trombosit inhibisyonunun irreversibil oldu¤unu
düﬂündürmüﬂtür. Çal›ﬂmalarda tiklopidin veya aspirin ile birlikte kullan›lan aspirinin trombosit agregasyonu
inhibisyonunda sinerjik etki gösterdi¤i saptanm›ﬂt›r. Bu etkinin kollajen ile
meydana gelen trombosit agregasyonuna aspirinin etkisini art›rm›ﬂt›r
(Trombosit inhibisyonu).
Son çal›ﬂmalarda ise tiklopidinin
tirofiban›n antitrombosit etkisini art›rd›¤› bildirilmiﬂtir.
Tiklopidin ve klopidogrel kanama
zaman› iki kat uzatm›ﬂlard›r, maksimal uzama tedavinin baﬂlamas›ndan
5-6 gün sonra meydana gelmiﬂtir. kanama zaman› ilaç kesildikten yaklaﬂ›k
10 gün sonra normale gelmiﬂtir. Tiklopidinin eritrosit agregasyonuna, kan
vizkositesine, fibrinojen düzeyine etkisi oldu¤u görülmüﬂtür. Aspirinden
ba¤›ms›z olarak tiklopidin ve aspirinin siklooksigenaz yoluna etkileri oldu¤u saptanm›ﬂt›r.
Akut Koroner Sendromlarda
Kullan›m›;
Anstabil anginada yaln›z bir çal›ﬂ-
mada tiklopidinin etkisi araﬂt›r›lm›ﬂt›r. Bu çal›ﬂmada 652 hasta standart tedavi (kalsiyum-antagonisti, beta- bloker, nitrat) veya standart tedavi + tiklopidin (250 mg/günde iki kez) olarak randomize edilmiﬂtir.
‹lginç olarak bu çal›ﬂmada aspirin
standart tedavi protokoluna al›nmam›ﬂt›r. Tiklopidin grubunda primer
kombine edilmiﬂ sonlanma noktas› (6
ayda vasküler ölüm nonfatal M‹) %46
azalm›ﬂt›r (%7.3 ve %13.6, p=0.009).
Heriki grupta olay say›s› 10 güne kadar gruplarda tiklopidinin etkisine
uygun olarak benzer olmuﬂtur (Circulation 1997; 96 (suppl-I):I-467).
CAPR‹E çal›ﬂmas›nda belgelenmiﬂ
periferik damar hastal›¤› veya geçirilmiﬂ ‹nme, aylar ve y›llar önce M‹ hikayesi (n=2144) hastalar›ndan çal›ﬂma
grubunun 35 gün içerisinde miyokard
infarktüsü geçirenlerin oluﬂturdu¤u
alt grupta (n=6302) kombine sonlanma noktas› (M‹, inme, vasküler ölüm)
klopidogrel ile anlaml› olmayan %3.7
art›ﬂ göstermiﬂtir (p=0.66).
Ayn› çal›ﬂmada bir baﬂka analizde
geçirilmiﬂ M‹ anamnezi olan 8466
hastada kombine sonlanma noktas›
klopidogrel ile %7.4 istatistiksel olarak anlams›z olarak azalm›ﬂt›r. 19.815
hastan›n tamam›n›n analizinde klopidogrel ile miyokard infarktüsü oran›
istatistiksel anlaml› olarak %19.2 azalm›ﬂt›r (Lancet 1996; 348: 1329-39.
/Circulation 1997;96-I):I-467).
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
Bu sonuçlara göre klopidogrel M‹,
inme geçirenlerde veya periferik arter
hastalar›nda tüm hastalara klopidogrel önerilmiﬂtir (Sonraki Mi riskini
azaltmak için).
CURE çal›ﬂmas›nda 12.562 anstabil
angina veya Q-dalgas›z M‹ hasta randomize edilmiﬂtir: Aspirin (75-325
mg/gün) + klopidogrel ((300 mg/
yükleme + 75 mg/gün idame) veya
tek baﬂ›na aspirin kullan›lm›ﬂt›r (Lancet 2001; 358: 527-533).
Kombinasyon grubunda toplanm›ﬂ
primer sonlanma noktas› (Kardiyovasküler ölüm, M‹, inme) %20 azalm›ﬂt›r (%9.3 ve %11.3, p<0.001). Faydan›n büyük bölümü tedavinin ilk 48
saati içerisinde görülmüﬂtür (Klopidogrelin yükleme dozunun etkisine
ba¤l› olarak).
ST-elevasyonlu AM‹’de tiyenopiridinlerin kullan›ld›¤› randomize bir
çal›ﬂmada (STAM‹) trombolitik tedavi
uygulanm›ﬂ 1470 hasta çift kör aspirin
160 mg/gün veya tiklopidin 500
mg/gün olarak randomize edilmiﬂtir.
‹ki grup aras›nda primer sonlanma
noktas› (6 ayda ölüm, reM‹, ‹nme veya iskemik angina) heriki grupta istatistiksel olarak farkl› bulunmam›ﬂt›r
(JACC 1997; 29:6-12).
Yan Etkileri;
Tiklopidin ve klopidogrel ile Stent
çal›ﬂmalar›nda major kanamalar çok
az görülmüﬂtür. Sekonder korunma
375
çal›ﬂmalar›nda tiklopidin ile major
kanama %0.5, aspirin ile %0.4 olmuﬂtur (p<0.05).
Minor kanama insidensi iki gruptada benzer bulunmuﬂtur (%9 ve
%10).
CATS çal›ﬂmas›nda (Lancet 1989; 1:
215-30) ise major kanama insidensi
tiklopidin ile plasebo grubunda farkl› bulunmam›ﬂt›r (%0.2 ve %0.4). Minor kanama s›kl›¤› ise tiklopidin grubunda daha fazla olmuﬂtur (%6.5 ve
%3.0).
CAPR‹E çal›ﬂmas›nda da klopidogrel ile major kanama insidensi düﬂük bulunmuﬂtur (%1.4, Aspirin ile
%1.4). Gastrointestinal kanama klopidogrel ile daha az olmuﬂtur (%1.99,
%2.66).
Tiklopidin ile yaklaﬂ›k %1 s›kl›kta
nötropeni meydana gelmektedir.
TASS çal›ﬂmas›nda nötropeni insisensi
(mutlak
nötrofil
say›s›
<1200/mm3) %2.4, ciddi nötropeni
(<450/mm3) ise %0.9 bulunmuﬂtur.
CATS çal›ﬂmas›nda a¤›r nötropeni
%0.8 s›kl›kta, ‹SAR ve STARS koroner
stentleme çal›ﬂmalar›nda ise (bir ayl›k
tedavi sonucunda; %0.5, %0.2 ve %0,
%0) bildirilmiﬂtir.
Birçok çal›ﬂmada nötropeni tedavi
baﬂlad›ktan birkaç ay sonra meydana
gelmiﬂtir. ‹lk iki haftada olmam›ﬂt›r.
Kan say›m› ilk 3 ayda 2 hafta ara ile
tekrarlanmal›d›r. Nötropeni birçok
376 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
hastada tedavi kesildikten sonra düzelmiﬂtir.
Di¤er hematolojik komplikasyon;
trombotik trombositopenik purpura.
Bu önemli komplikasyonun bulunmuﬂtur 60 olguluk bir seride göre
mortalitesi %33 olmuﬂtur (Ann Intern
Med 1998; 128: 541-544).
‹nsidensi1: 1600 ve 1:5000 olup Klopidogrel ile daha seyrek görüldü¤ü
bildirilmiﬂtir (1:15.000).
Tiklopidinin en s›k yan etkisi diare,bulant›, kusma ve iﬂtahs›zl›k hastalar›n %20-50’sinde görülmüﬂtür.
TASS çal›ﬂmas›nda diyare nedeni
ile tedavinin b›rak›lmas› (%6 ve aspirin ile %2), döküntüler ve di¤er nedenlerle tedavinin durdurulmas›
(%3, Aspirin ile %1). Gastrointestinal
yan etkiler tiklopidin tedavisinin ilk
2-3 haftas›nda meydana gelmektedir.
Yan etkiler klopidogrelle tiklopidine
göre daha az görülmektedir. Tedavinin durdurulmas› ile düzelmektedir.
D- DÜﬁÜK MOLEKÜL A⁄IRLIKLI
HEPAR‹N17- 19
Hasara u¤ram›ﬂ intima protrombotik olaylar kaskad›n› baﬂlatan en
önemli faktördür. Subendotelyal matrikste ve hassas plaktaki inflamatuar
hücrelerden ekspresse olan doku faktörü ekstrensek koagulasyon yolunu
aktive etmektedir. Bunun sonucunda
faktör-VII ile etkileﬂmesi ile aktive ol-
muﬂ faktör-X (Xa) teﬂekkül etmiﬂtir.
Faktör-Xa birçok tromb‹n molekülü
meydana getirmektedir (s›v› ve fibrine-ba¤l› evresinde). Trombin sadece
solubl fibrinojeni fibrin monomeri dönüﬂtürmekle kalmamaktad›r;
Trombosit aktivasyon, adezyon ve
agregasyonunu art›rmaktad›r. Ayr›ca
"Geri besleme" mekanizmalar ile daha
fazla faktör-Xa oluﬂumunu sa¤lamaktad›r. Trombin ayr›ca vazoaktif yönetici olup vasküler reaktiviteyi de¤iﬂtirirmektedir.
Bunun sonucunda akut koroner
sendromlarda intrakoroner kan ak›m›n› daha da azaltmaktad›r.
Koagulasyon kaskad›n›n proteinleri birçok inhibitör mekanizmalar ile
kontrol edilmektedirler.
Bunlar›n baﬂl›calar›; protein-C sistemi, doku faktörü yolu inhibitörü serin proteaz inhibitörü, antitrombin.
Antitrombin irreversibl olarak faktörler XIIa, Ixa, Xa’y› ve ayr›ca fraksiyone olm›yan heparin (FOH) ve düﬂük molekül a¤›rl›kl› heparinin
(DMAH) katalize etti¤i reaksiyon ile
Trombini de inaktive etmektedir
(Tablo B-8).
S›kl›kla kullan›lan antitrombin
FOH de¤iﬂik uzunluktaki ve molekül
a¤›rl›¤›ndaki (3.000-18.000 Da) polisakkarid zincirlerinden yap›lm›ﬂt›r.
Akut koroner sendromlarda kullan›m› 6 çal›ﬂman›n toplanm›ﬂ verileri ile
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
desteklenmiﬂtir. Bu çal›ﬂmalarda FOH
aspirin ile birlikte kullan›lm›ﬂt›r ve
ölüm veya M‹ riskini tek baﬂ›na aspirine göre %33 azaltm›ﬂt›r (Rölatif Risk
0.67). FOH ayr›ca ST- elevasyonlu
AM‹’defibrin-spesifik plazminojen
aktivatörleri ile birlikte kullan›lmaktad›rlar.
Perkutan koroner giriﬂimlerde rutin olarak uygulanmaktad›r. ST-elevasyonlu AM‹’de FOH kullan›m› s›ras›nda çok s›k› olarak antikoagulasyon
düzeyi (aPTT ile) kontrol edilmelidir
Nedeni; fazlal›¤›nda intrakraniyal kanama riski artmaktad›r. Eksikli¤inde
ise özellikle fibrin-spesifik litikler de
reperfüzyon ile sa¤lanan damar aç›kl›¤› korunamamaktad›r (reokluzyon,
reinfarkt, tekrarl›yan iskemi riskleri
artmaktad›r).
aPTT zaman› her zaman için etkili
UFH düzeyini öngörmemektedir (circulation 1996; 93: 870-8). Bunun nedeni UFH birçok plazma ptoteinine
ba¤lanmaktad›r. Hastalarda akut-faz
reaktanlar› artm›ﬂ oldu¤undan bu durumlarda FOH’nin antikoagülan cevab› öngörülememektedir.
FOH Ayr›ca fibrine ba¤lanm›ﬂ
trombinin aktivitesini daha az inhibe
edebilmektedir.
FOH tedavisinin kesilmesi sonucunda trombotik olaylar›n artt›¤› saptanm›ﬂt›r (=rebound). FOH kullan›m›
s›ras›nda trombozis ile komplike ol-
377
muﬂ Trombositopeni bildirilmiﬂtir.
DMAH’ler akut koroner sendrom
hastalar›ndaki teorik avantajlar› ve
FOH dezavantajlar nedenler ile
FOH’un yerini alm›ﬂt›r (Tablo B-9).
Bunlar daha az ancak trombin antitrombin temas›n› sa¤layacak yeterli
uzunlukta molekül ihtiva etmektedir.
Faktör-Xa ya karﬂ› aktivitesi daha fazla bulunmuﬂtur;
1. FaktörXa/IIa aran› FOH’den daha
yüksek.
DMAH’lerin yüksek anti -faktörXa aktivitesi koagulasyon kaskad›n› aﬂa¤›ya do¤ru inhibe etmektedir
ve bunun sonucunda trombin oluﬂumu azalmaktad›r.
2. DMAH trombosit faktör-4 inhibisyonuna karﬂ› daha az duyarl› bulunmuﬂtur.
3. Doku faktörü yolu inhibitörü sal›m
kapasitesi ise daha yüksektir.
3. Nonspesifik plazma proteinlerine
daha az ba¤lanmaktad›r.
Yukar›daki özelliklerinden dolay›
DMAH’ler daha stabil antikoagulan etki sa¤lamaktad›rlar.
4. Trombositleri daha az stimüle ettiklerinden dolay› trombosit aktivasyon ve agregasyonunu supresse etmektedirler.
5. Biyoyararl›klar› ise çok yüksek
saptanm›ﬂt›r ve subkütan kullan›labilmektedirler.
378 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
Tablo B-9. Düﬂük molekül a¤›rl›kl› heparin’in fraksiyone olmayan heparin’e avantajlar›.
DMAH’nin FOH’e
Avantajlar›
1. Doz
2. Kullan›m yolu
3. aPTT monitörizasyonu
4. Doz düzenlemesi
5.Ara verilmeden tedavi
6. Antitrombotik etki
7. Kullan›m kolayl›¤›
Fraksiyone Olmayan
Heparin
Düﬂük molekül A¤›rl›kl›
Heparin
Devaml› infüzyon
‹ntravenöz
Gerekli
Evet/S›kça
Hay›r
Düﬂük
Komplike
Günde 2 defa
Subkutan
Gereksiz
Hay›r
Evet
Yüksek
Kolay
8. Aktif trombositlere daha resistans
9. Trombositopemi insidensi daha az
10. Anti faktör,Xa/Antifaktör-IIa oran› yüksek
11. Düﬂük dozlarda biyo-yararl›l›¤› yüksek
6. Klinik uygulamada infüzyon pompas› ile kullan›lmaya ve hematolojik testlere ihtiyaç göstermemektedirler.
Klinikte kullan›lan DMAH preparatlar›n›n ortalama glikoz aminoglikan zincirlerinin uzunlu¤u ve antXa/anti-IIa oranlar› farkl›d›r. Ayr›ca
DMAH’lerin iyonik formlar›ndaki
farkl›l›¤a göre doku faktörü yolu inhibitörü sal›m› kabilyeti ve hayvan modellerinde kanama potansiyeli de¤iﬂik
olabilr. Bu yap›sal farklar›n fonksiyonel klinik önemi akut koroner sendromlardaki çal›ﬂmalarda ortaya ç›km›ﬂt›r.
ST - Elevasyonu Olm›yan Akut Koroner Sendromlardaki Kullan›m›:
‹lk kez FRISC (Fragmin During
Instability in Coronary Artery Disease) çal›ﬂmas›nda
Dalteparin (120 U/kg/günde 2 gefa) ile aspirin ilk 6 günde ölüm veya
M‹ riskini tek baﬂ›na aspirine göre anlaml› olarak azaltm›ﬂt›r (%4.8 ve %1.8,
p=0.001).
Benzer sonuç nadroparin ile bulunmuﬂtur (JACC 1995; 26:313-318).
DMAH’lerin aktif FOH tedavisi ile
karﬂ›laﬂt›r›ﬂd›¤› çal›ﬂma sonuçlar› uniform bulunmam›ﬂt›r.
Bunun izah›; Sadece kimyasal farkl›l›klar olmay›p kullan›lan dozun
farkl›l›¤›, çal›ﬂma grubunun risk profili, primer sonlanmma noktas› olarak
seçilen klinik olaylar. Umut veren ilk
çal›ﬂma aspirin ile tedavi edilen anstabil anginada + nadroparin ile major
kardiyak olaylar (M‹, refrakter angina, 4 günde erken revaskülarizasyon)
veya kanama riski FOH + aspirin kullan›lan hastalara göre azalm›ﬂ bulunmuﬂtur (7 günde toplanm›ﬂ olay: %22
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
ve %63, p=0.0001). Bunu takiben birçok faz-III çal›ﬂmada (FRIC, ESSENCE, TIMI11B, FRAXIS) DMAH’lerin
FOH’lere olan üstünlü¤ü test edilmiﬂtir.
FRIC çal›ﬂmas›n›n (Fragmin in
Unstable Coronary Artery Disease)
akut faz›nda semptomlar›n ilk 72 saatinde hastalara 6 gün tedavi için tedavi DMAH (120U/kg-günde 2 defa
subkutan) veya FOH tedavisi intravenö, >48 satte subkutan-12.500 U/günde 2 defa) randomize edilmiﬂtir. Dalteparin ile ; ölüm, yeni M‹, tekrarl›yan
iskemi, FOH heparine göre daha az
görülmüﬂtür (%13, %12.5, p=0.99).
Major kanamalar ise çok az olmuﬂtur. Bu çal›ﬂmaya göre dalteparin, ST
elevasyonu olmayan akut koroner
sendromlar›n erken tedavisinde
FOH’e alternatif olabilece¤i kabul
edilmiﬂtir.
FRAXIS çal›ﬂmas›nda (Fraxiparine
in Ischemic Syndrome), karas›z angina baﬂlad›ktan 48 saat içerisinde al›nan hastalarda 6 veya14 gün nadroparin ile FOH’e yak›n sonuçlar al›nm›ﬂt›r (6 günde toplanm›ﬂ olay %14.9,
%14.8). 14 güne uzat›lan nadroparin
tedavisi ile major kanama riski
FOH’ne göre artm›ﬂt›r. (%3.5 ve %1.6,
p=0.004).
ST elevasyonlu sendromlar›n erken tedavisinde enoxaparinin etki ve
güvenilirlki¤i iki randomize çal›ﬂmada araﬂt›r›lm›ﬂt›r.
379
ESSENCE çal›ﬂmas›nda (Efficacy
and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-wave Coronary Events),
24 saat öncesinde istirahat semptomlar› olan hastalar aspirin + enoxaparin
(subkutan, 1 mg/kg/günde 2 defa)
veya aspirin + inrtavenöz FOH tedavisi için randomize edilmiﬂtir. Enoxaparin ile 2-8 gün tedavi ile 14 günde
ölüm, M‹ veya tekrarlayan angina riski daha az saptanm›ﬂt›r (%16.6 ve
%19.8, p=0.019 ). Bu fayda 30 gün ve 1
y›l devam etmiﬂtir (rölatif frisk azalmas› %13, p =0.016). Bunun yan›nda
minor kanamalar enoxaparin ile artm›ﬂt›r (%6.5, %7.0) ancak major kanamalar de¤iﬂmemiﬂtir.
TIMI-11B çal›ﬂmas›n›n akut faz›nda 1mg/kg/12 saat ara ile/subkutan
tedavinin öncesinde intravenöz bolus- 30 mg enoxaparin verilmiﬂtir. 48
saatte toplanm›ﬂ; ölüm, nonfatal Mi,
acil(hemen) revaskülarizasyon Enoxaparin ile %33.8 azalm›ﬂt›r. Bu avantaj 8 günde de devam etmiﬂtir. Major
kanama insidensi 72 saatte benzer olmuﬂtur (%0.8, %0.7). Enoxaparinin 048 saatteki faydas›, Enoxaparinin erken faydas›. Medikal tedavi ile stabilize edildikten sonra perkutan giriﬂime
gönderilen hastalarda da görülmüﬂtür. ESSENCE çal›ﬂmas›nda ise enoxaparinin erken faydas› daha az belirgin
olup istatistiksel anlaml›l›¤a ulaﬂamam›ﬂt›r. Bunun nedeni: (a-)TIMI-11B
380 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
çal›ﬂmas› hastalar›n›n risk profili daha
yüksek (=fayda fazla) ve (b-)baﬂlang›çtaki bolus- enoxaparin uygulamas›n›n faydas›.
TIMI-11B ve ESSENCE çal›ﬂmalar›n›n metaanalizinde; toplanm›ﬂ olaylar; ölüm, M‹, acil (hemen) revaskülarizasyon
Önemli Çal›ﬂmalar
1. FRIC:
Anstabil anginal› 1506 hastaya aspirin verilmiﬂtir ve sonra subkutan dalteparin (Dalteparin tedavisi; 120
U/kg/günde, maksimum 10.000 U 2
defa-6 gün, sonra 7500 U/günde birkez 35-45 gün) ve veya plasebo olarak
randomize edilmiﬂlerdir. ‹lk 6 günde
dalteparin grubunda ölüm veya yeni
M‹ daha az bulunmuﬂtur (%11.8 ve
%14.8, relatif risk azalmas› 0.37, p
=0.001). Dalteparine randomize edilen hastalarda revaskülarizasyon ihtiyac› da daha az olmuﬂtur (%10.4 ve
%11.2, relatif risk azalmas› 0.33). Toplanm›ﬂ sonlanma noktas› (Ölüm, M‹,
revaskülarizasyon) dalteparin ile daha az bulunmuﬂtur (%15.4, %10.rölatif
risk azalmas› 0.52).
Sonuç olarak bu çal›ﬂmada anstabil
anginada aspirin tedavisine eklenen
DMAH aspirin monotedavisine göre
daha faydal› bulunmuﬂtur (Lancet
1996; 347:561-568).
2.FRISC-1:
DMAH ile FOH karﬂ›laﬂt›r›ld›¤› ilk
çal›ﬂma. 1482 anstabil anginal› hasta,
akut fazda (1-6 günlerde); hastalardalteparin 120 U/kg/günde 2 defa subkutan veya intravenöz FOH olarak
çift-kör olarak randomize edilmiﬂtir.
Uzat›lm›ﬂ- tedavi faz› (6-45 günlerde);
Hastalar dalteparin 7500 U/ günde
birkez subkutan veya plasebo olarak
randomize edilmiﬂtir. ‹lk 6 günde
(akut faz) ölüm, M‹, tekrarlayan angina FOH grubunda %7.3, dalteparin
grubunda %9.3 bulunmuﬂtur(rölatif
risk 1.18). Toplanm›ﬂ sonlanma noktas› ölüm veya M‹ %3.6 ve %3.9 bulunmuﬂtur (rölatif risk 1.07). 6-45 günler aras›nda ölüm, M‹, tekrarl›yan angina plasebo ve dalteparin ile benzer
olmuﬂtur (%12.3, rölatif risk 1.01). Mi
oran› ise %4.7 ve %4.3 görülmüﬂtür
(rölatif risk 0.92). Sonuç olarak çal›ﬂman›n ‹kinci faz›nda dalteparin ile
FOH tedavisi aras›nda klinik olaylar›n geliﬂmesi farkl› bulunmam›ﬂt›r. Sabit dozdaki dalteparin plasebodan daha fazla fayda göstermemiﬂtir (Circulation 1997; 96:61-68).
3. ESSENCE:
Çift-kör randomize çal›ﬂmaya 3171
istirahat angina veya Q-dalgas›z M‹
hastas› al›nm›ﬂt›r. Hastalar 2-8 gün
enoxaparin (1 mg/kg/subkutan günde 2 defa) veya devaml› intravenöz
FOH olarak randomize edilmiﬂtir.
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
14 günde ölüm, M‹, veya tekrarlayan angina riski enoxaparin grubunda anlaml› olarak daha az görülmüﬂtür (%16.6 ve %19.8,p =0.019). 30 günde toplanm›ﬂ risk enoxaparin ile daha
az kalm›ﬂt›r (%19.8 ve %23.3,
p=0.016). 30 günde revaskülarizasyon
ihtiyac› da daha az olmuﬂtur (%27.1
ve %32.2,p =0.001).
30 günde major kanama enoxaparin grubunda %6.5 FOH grubunda
%7.0 görülmüﬂtür. Ancak kanama insidensi enoxaparin grubunda (özellikle injeksiyon yerinde ekimozlar) anlaml› olarak daha fazla görülmüﬂtür
(%18.4 ve %14.2, p=0.001).
Sonuç olarak karas›z angina ne Qdalgas›z M‹’de DMAH + aspirin tedavisi FOH + aspirin tedavisinden daha
etkili bulunmuﬂtur (faydan›n yan›nda
minor kanamalar›-major de¤il- art›rm›ﬂt›r) (N Engl J Med 1997; 337: 447452) .
4. TIMI-11B:
3910 Anstabil angina veya Q- dalgas›z M‹ 3-8 gün intravenöz FOH
sonra subkutan plasebo veya enoxaparin olarak (akut-fazda; 30mg-intravenöz-bolus + sonra 1mg/kg/12saatte subkutan/3-8 gün) randomize edilmiﬂtir.
Hastane-d›ﬂ› faz›nda; 43 güne kadar 12 saat ara ile injeksiyon (a¤›rl›¤›
≥65 kg olanlara 40 mg, <65 kg olanla-
381
ra ise 60 mg). Primer sonlanma noktas› (ölüm, M‹ veya hemen revaskülarizasyon) 8 günde FOH ile %14.5, enoxaparin grubunda %12.4 bulunmuﬂtur (HsR 0.83, p =0.048). 43 günde iseFOH grubunda %19.7, enoxaparin
grubunda ise %17.3 bulunmuﬂtur (p
=0.048). Hastane faz›nda ilk 72 saatte
major kanamalar farkl› görülmemiﬂtir. Hastane d›ﬂ› faz›nda major kanama plasebo grubunda %1.5 enoxaparin grubunda ise %2.9 olmuﬂtur (p
=0.021).
Sonuç olarak akut faz ESSENCE
gibi olmuﬂtur ancak major kanama
komplikasyonlar› enoxaparin ile artmam›ﬂt›r.
Önemli olarak; anstabil angina ve Qdalgas›z M‹’de hastane d›ﬂ›na uzat›lm›ﬂ DMAH tedavisinin akut-faz›n
faydas›na daha fazla katk›s› olmam›ﬂt›r, major kanama insidensini art›rm›ﬂt›r. Enoxaparin ile %20 48 saat ve 8
günde daha az olmuﬂtur. Fayda hafta
ve 1 y›lda da devam etmiﬂtir (%23.3
ve %25.8, p=0.008).
Önemli olarak; sonlanma noktalar›n›n herbirisi enoxaparin ile azalm›ﬂt›r.
Major kanamalar FOH ve enoxaparin
ile benzer bulunmuﬂtur. ‹njeksiyon
bölgelerinde ekimozlar enoxaparinle
çok az daha fazla görülmüﬂtür.
Bu iki çal›ﬂman›n sonucunda STelevasyonu olmayan akut koroner
sendromlar›n erken tedavisinde eno-
382 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
xaparin FOH’den daha etkili oldu¤u
gösterilmiﬂtir. Yüksek riskli hastalarda ise (24 saat öncesinde istirahat a¤r›s› ile ST depresyonu veya yükselmiﬂ
kardiyak markerler) tedaviye intravenöz bolus ile baﬂlan›lmas› tavsiye
edilmiﬂtir (Circulation 1999; 100:15931601).
5. FRISC-2:
Mediyan yaﬂ› 66, %70 erkek 24 57
hasta erken invaziv/noninvaziv strateji (plasebo kontrollu veya dalteparin/3ay) randomize edilmiﬂtir ve 6 ay
takip edilmiﬂlerdir..
‹lk 7 günde anjiyografi ve 10 günde
%71/ %9 hastaya invaziv veya noninvaziv gruplarda revaskülarizasyon
yap›lm›ﬂt›r.
6 ayl›k takipte toplanm›ﬂ sonlanma
noktas› (ölüm veya M‹) %9.4 ve %12.1
olmuﬂtur (invaziv/noninvaziv gruplarda, p =0.01). Tek baﬂ›na Mi anlaml›
olarak azalm›ﬂt›r (%7.8 ve %10.1p
=0.045). Mortalite anlaml› olmayan
düﬂüﬂ göstermiﬂtir (%1.9, %2.9, p
=0.10). Angina ve tekrar yat›ﬂ invaziv
grupta yar›yar›ya azalm›ﬂt›r. Sonuçlar
dalteparin tedavisinden ba¤›ms›z bulunmuﬂtur. ‹nvaziv tedavinin yüksekrisk grubunda avantaj› daha fazla bulunmuﬂtur.
Sonuç olarak; yukar›daki bulgulara
göre iskemik EKG bulgular› ve biyomarkerleri bulunan hastalarda inva-
ziv strateji tercih edilmelidir (Lancet
1999; 354: 708-15).
Çal›ﬂma hastalar› (n= 2457, öncesindeki 48 saatte gö¤üs a¤r›s› epizodu, EKG bde¤iﬂiklikleri, kardiyak biyomarkerleri) invaziv veya noninvaziv olarak (konservatif) randomize
edilmiﬂtir. Sonra 5 günlük dalteparin
tedavisinden sonra bunlar 3 ayl›k dalteparin veya plasebo tedavisi için randomize edilmiﬂlerdir. 1 y›l sonra yaﬂam beklentisi, M‹ olmadan hayatta
kalma invaziv grupta noninvaziv
gruptan daha yüksek bulunmuﬂtur.
Uzam›ﬂ dalteparin kullan›m›nda hastalarda 1 ayda ölüm veya M‹ ihtimali
anlaml› olarak azalm›ﬂt›r (rölatif risk
azalmas› %47 (p =0.002). 60 günde bu
faydan›n kan›tlar› bulunmuﬂtur (oluﬂmuﬂtur). Ancak 3 aydaki sonuçlar›
plasebo ile karﬂ›laﬂt›r›ld›¤›nda klinik
faydas› gösterilememiﬂtir.
Kombine edilmiﬂ 3 ayda ölüm, M‹
ve revaskülarizasyon 3 aya uzat›lm›ﬂ
dalteparin tedavisi ile anlaml› olarak
azalm›ﬂt›r (rölatif risk azalmas› %13, p
=0.031).
Uzat›lm›ﬂ dalteparin tedavisinin
faydas› ST segment depresyonu veya
artm›ﬂ troponin-T düzeyi bulunan
hastalarda daha belirgin olmuﬂtur.
Konservatif tedavi grubunda olup 45
günde revaskülarizasyona giden alt
grubun analizinde 1 y›ldaki ölüm veya M‹ ihtimali uzat›lm›ﬂ dalteparin ile
daha az bulunmuﬂtur (%35, p =0.02)
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
uzat›lm›ﬂ dalteparin tedavisi kanama
riskini biraz art›rm›ﬂt›r.
Sonuç olarak; erken invaz›v tedavi
(aspirin ve dalteparin kombinasyonundan sonra) Anstabil koroner arter
hastal›¤›nda araﬂt›rmac›lar taraf›ndan
önerilmiﬂtir. Ayr›ca 45 günün ötesine
uzat›lm›ﬂ dalteparin tedavisi etkili
olup iyi tolere edilmiﬂtir, erken revaskülarizasyonun mümkün olmad›¤›
durumda bu strateji revaskülarizasyona "Köprü" olabilir (Clinic Cardiol
2001; 24 (Suppl-I):I-3 – I-7).
FRISC-2‘nin 1 y›l takibinde invaziv
grupta 1222, noninvaziv grupta ise
1234 hasta analiz edilmiﬂtir. Revaskülarizasyon, 10 günde invaziv grupta
%71, noninvaziv grupta %9,1 y›lda ise
%78, %43 bulunmuﬂtur. 1 y›lda mortalite ise invaziv grupta %2.2 ve noninvaziv grupta 3.9 olmuﬂtur (Hastal›k riski oran› 0.57 p =0.016). M‹ ise s›ras› ile %8.6 ve %11.6 görülmüﬂtür
(Hastal›k risk oran› 0.74, p =0.015).
Ölüm veya M‹ %10.4, %14.1 (p
=0.005). Yeniden yat›ﬂ ve revaskülarizasyon da invaziv strateji ile azalm›ﬂt›r (yeniden yat›ﬂ %37 ve %57 hastal›k
revaskülarizasyon: %7.5 ve %31 risk
oran› 0.67, 0.24). Sonuçlar dalteparin/plasebodan etkilenmemiﬂtir. Sonuçlar›n aç›klamas›; 1 y›l sonra invaziv strateji 100 hastadan 1.7 hayat kurtar›lm›ﬂt›r, 2,0 nonfatal M‹, 20 tekrar
yat›ﬂ önlenmiﬂtir. Böylece semtomlar›n daha erken geçmesi daha fazla iyi-
383
leﬂme sa¤lanm›ﬂt›r bunun bedeli olarak; 15 daha fazla ACBG, 21 daha fazla PTCA yap›lm›ﬂt›r (Lancet 2000;
356:9-16).
6. FRAXIS:
3468 hasta 3 tedavi stratejisinden
birisine randomize edilmiﬂtir; FOH
(5000 U/bolus + infüzyon/6± 2 gün),
nadroparin (nadroparin 86 anti-Xa
U/kg/intravenöz-bolus +günde 2 defa subkutan/6±2 gün) veya önceki
gruptaki doz kadar nadroparin/14
gün.
214 günde primer sonuçlar (ölüm,
M‹, refrakter angina, veya anstabil angina) tedavi gruplar› aras›nda farkl›
bulunmam›ﬂt›r. Primer sonuçlarda
mutlak fark nadroparin –6 gün ile
FOH aras›nda - %0.3 bulunmuﬂtur (p
=0.85). Nadroparin-14 gün ile FOH
grubu aras›nda+%1.9 (p =0.24) olmuﬂtur. Major kanama riski ise nadroparin ile FOH’e göre anlaml› olarak artm›ﬂtr(p =0.0035). Sonuç olarak; 6 gün
nadroparin sonuçlar› FRISC-1’deki
dalteparininkine benzemiﬂtir.
Nadroparinin etki ve güvenilirli¤i
ayni süreli FOH tedavisi kadar olmuﬂtur. 14 güne uzat›lan nadroparin tedavisi sadece major kanama riskini art›rm›ﬂt›r (Lancet 1999; 354: 701- 707).
META-ANAL‹Z’LER:
1. ST- elevasyonu olmayan akut koroner sendromlarda; fraksiyone ol-
384 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
mayan heparin ve düﬂük – molekül - a¤›rl›kl› heparin (Lancet 2000;
355: 1936-42) (Tablo B-10):
(i-) FOH veya DMAH ile plasebo
veya tedavi verilmeyen kontrolleri,
(ii-)FOH ile DMAH ‘i k›sa (5-7 gün)
ve uzun dönemdeki (3 ay) tedavide
karﬂ›laﬂt›ran randomize çal›ﬂmalar incelenmiﬂtir.
12 çal›ﬂmada toplam 17.157 hasta
de¤erlendirilmiﬂtir. K›sa dönem ölüm
veya M‹ HsR (Hastal›k Riski); FOH
veya DMAH plasebo veya tedavi verilmemiﬂ kontroller ile karﬂ›laﬂt›r›ld›¤›nda 0.53 bulunmuﬂtur. Bu sonucun
anlam›; DMAH tedavisi alan 1000
hastada 29 olay önlenmiﬂtir (p
=0.0001). FOH ile DMAH karﬂ›laﬂt›r›ld›¤›nda ise HsR =0.88 olmuﬂtur (p
=0.34) uzun dönem DMAH tedavisi
plasebo veya tedavi verilmemiﬂ kontroller ile karﬂ›laﬂt›r›ld›¤›nda HsR
=0.98 bulunmuﬂtur (p=0.80). Uzun
dönem DMAH tedavisi major kanama riskini anlaml› olarak art›rm›ﬂt›r
(HsR 2.6, p<0.0001, anlam›; tedavi
edilen 1000 hastada 12 fazla major kanama).
Sonuç olarak; aspirin ile tedavi edilmekte oplan ST- elevasyonu olmayan
akut koroner sendromdak›sa dönem
FOH veya DMAH tedavisi M‹ veya
ölüm riskini yar›ya indirmiﬂtir ancak
heriki tip heparin aras›nda etkinlik ve
güvenilirlik yönünden belirgin fark
gösterilememiﬂtir. DMAH tedavisinin
7 günden sonra aspirine ilave olarak
devam etmesi faydal› bulunmam›ﬂt›r.
2. TIMI-11B – ESSENCE ÇALIﬁMALARININ METAANAL‹Z‹ (Circulation 1999;100:1602-8) (Tablo B-1112):
Olay oran›; Ölüm, nonfatal M‹ ve
Mi, hemen revaskülarizasyon ve major kanama 2, 8, 14, 43 günlerde de-
Tablo B-10. DMAH Meta-Analiz sonuçlar (Lancet 2000; 355: 1936-1942).
Mortalite
Çal›ﬂma Grubu
PMAH
FOH
PL
HsR
K›sa Süre
PMOH/FOH
Toplam
2.2
2.3
-
0.88
Uzun Süre
DMAH/Plasebo
Toplam
4.2
3.9
0.98
DMAH (Düﬂük Molekül A¤›rl›kl› Heparin) ve FOH (Fraksiyone Olmayan Heparin) ile Plasebo
(PL) karﬂ›laﬂt›rmal› çal›ﬂmalar›n toplam sonuçlar›.
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
¤erlendirilmiﬂtir (FOH için ‘HsR’) ESSENCE ve TIMI-11B’de sonuçlardan
ölüm ve ciddi iskemik olaylar %20
azalm›ﬂt›r. Bu fayda enoxaparin tedavisinin birkaç gününde (48 saatte) görülmüﬂ olup 43 gün devam etmiﬂtir.
tedavinin akut faz›nda major kanamalarda art›ﬂ olmam›ﬂt›r, ancak minor
kanamalarda artma görülmüﬂtür.
Sonuç olarak toplanm›ﬂ bulgularkullan›m kolayl›¤› antikoagulasyon
monitorizasyonuna ihtiyaç gösterme
özelliklerinin yüksek-riskli karas›z
anginan›n akut faz tedavisinde
DMAH avantaj›n› ve üstünlü¤ünü art›rm›ﬂt›r.
1 y›ll›k takipte ise toplanm›ﬂ sonlanma
noktas›
(ölüm/nonfatal
M‹/hemen revaskülarizasyon) y›lda
enoxaparin grubunda anlaml› olarak
daha az görülmüﬂtür (FOH ile %25.8
ve enoxaparin ile %23.3, zarar riski
0.88, p =0.008, mutlak fark %2.5). Hastan›n bazal riskleri artt›kça enoxapari-
385
nin de faydas› progressif olarak artm›ﬂt›r. Özel sonlanma noktas› elementleri %9–14 enoxaparin lehine bulunmuﬂtur (Eur Heart J 2002; 23:308314).
Sonuç olarak; Olay oranlar›nda
mutlak fark 8 günde %2.5 enoxaparin
lehine olup bu 1 y›l takipte de devam
etmiﬂtir.
Etkinin mekanizmas›; (i-)‹ndeks
olaylara yol açan trombotik süreci
kontrol etmiﬂtir. (ii-) enoxaparinin farmakolojik etkisi kaybolduktan sonra
olaylarda art›ﬂ olmamam›ﬂt›r ("Rebound Fenomeni" yok).
DMAH Tedavisinin Süresi;
Akut koroner sendrom hastas›nda
stabilze olduktan sonra sonraki 6-12
haftada olaylar›n tekrarlama tiski
yüksek olmuﬂtur. Çal›ﬂmalarda koroner olaydan aylar sonra koagulasyon
kaskad›n›n aktivitesinin devam etti¤i
gösterilmiﬂtir. FRIC ve FRISC çal›ﬂma-
Tablo B-11. TIMI-11B ve ESSENCE çal›ﬂmalar›n›n meta-analizi: Enoxaparin (ENOX)/Fraksiyone olmayan heparin (FOH) kullan›m›n›n ölüm/non-fatal M‹’ye etkisi..
ÖLÜM/M‹ (%)
Gün
2
8
14
43
FOH
ENOX.
HsR
RRR(%)
P
1.8
5.3
6.5
8.6
1.4
4.1
5.2
7.1
0.88
0.77
0.79
0.82
20
23
21
18
0.24
0.02
0.02
0.002
RRR: Rölatif risk azalmas›
386 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
Tablo B-12. TIMI-11B ve ESSENCE çal›ﬂmalar›n›n meta-analizi: Enoxaparin (ENOX)/ Fraksiyone olmayan heparin (FOH) tedavisinin ölüm/non-fatal M‹/Hedef Damar Revaskülarizasyonu’na etkisi.
ÖLÜM/M‹ (%)
Gün
FOH
ENOX.
HsR
RRR(%)
P
2
8
14
43
6.3
13.5
5.7
8.8
4.9
11.0
12.8
15.6
0.77
0.79
0.79
0.80
23
21
21
20
0.02
0.01
0.005
0.005
HDR: Hedef Damar Revaskülarizasyonu
RRR: Rölatif risk azalmas›
lar›n›n plasebo-kontrollü kronik faz›nda 6 günden sonra dalteparin dozu
(7500 U/gün-subkutan) devaml› olarak azalt›lm›ﬂt›r. Bunun sonucu heriki
çal›ﬂmada da benzer olmuﬂtur. FRISC
çal›ﬂmas›nda 40 günde baﬂlang›çta
görülen fayda kaybolmuﬂtur. FRIC’de
ise fayda 6 günden 45 güne do¤ru gittikçe azalm›ﬂt›r ve minor kanama riski artm›ﬂt›r (%5.1 ve %2.8).
TIMI-11B’de de uzat›lm›ﬂ DMAH
tedavisi test edilmiﬂtir. Tedavinin 8 ve
43 günler aras›nda ilave faydas› gösterilememiﬂtir.
Ancak enoxaparin tedavisinin devam etmesi major kanama riskini art›rm›ﬂt›r.(%2.9 ve %1.5, p=0.02).
FRISC-II çal›ﬂmas›nda günde 2-defa dalteparin (vücut a¤›rl›¤›na göre
5000 U ve 7.500 U) yüksek-risk akut
koroner sendrom hastalar›na 3 ay kullan›lm›ﬂt›r. 2000 hastadan fazlas›nda
48 saat öncesinde semptom ve ST-T
dalga de¤iﬂiklikleri veya kardiyak
markerler yükselmiﬂtir. Hastalar 3 ay
dalteparin veya plasebo olarak randomize ve invaziv veya noninvaziv strateji olarak randomize edilmiﬂlerdir.
Noninvaziv grupta dalteparin 30 günde ölüm veya M‹ riskini mutlak olarak %2.5 azaltm›ﬂt›r. Bu fayda 60 gün
devam etmiﬂtir ancak 90 günde bulunamam›ﬂt›r. ‹nvaziv grupta ise dalteparin tedavisinin revaskülarizasyondan sonra devam etmesinin faydas›
olmam›ﬂt›r. Bu çal›ﬂma daha s›k dalteparin uygulanmas›n›n yüksek riskli
hastalarda birinci ayda olaylar›n tekrarlama riskini azaltm›ﬂt›r (FRISC ve
FRIC çal›ﬂmalar›na göre). Dolay›s› ile
bu konservatif strateji geç invaziv de¤erlendirmeyi beklerken kullan›labilir.
DMAH’lerin Hedefi:
Hiçbir çal›ﬂma bu tedavinin özel
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
altgruplarda anlaml› tedavi faydas›
etkisini gösterememiﬂtir.
Baz› çal›ﬂmalar›n sonradan yap›lan
analizlerinde DMAH’lerin özellikle
etkili oldu¤u baz› altgruplar› bildirmiﬂlerdir.
FRISC ve FRISC-II çal›ﬂmalar›n›n
verilerinde uzan›ﬂ dalteparin tedavisinin kardiyak troponin T düzeyi artm›ﬂ yüksek-risk hastalar›nda faydal›
olabilece¤ini göstermiﬂlerdir.
TIMI-11B’de anstabil anginal› CKMB düzeyi normal fakat troponin -I
düzeyi artm›ﬂ hastalar›n enoxaparinin
akut-faz tedavisinden fayda gören
altgrup oldu¤u belirlenmiﬂtir.
Di¤er risk markerleride DMAH tedavisini yönlendirmede kullan›lmaktad›r. Yüksek-risk hastalar›nda enoxaparin FOH’den daha faydal› olmuﬂtur. Buna karﬂ›l›k düﬂük risk grubunda her iki tedavinin faydas› benzer olmuﬂtur.
ST – Elevasyonlu Akut Koroner Sendromlardaki Kullan›m›:
Trombolitik tedavi ile birlikte kullan›m› araﬂt›r›lmaktad›r. Plasebo ile
karﬂ›laﬂt›r›ld›¤›nda dalteparin streptokinaz ile fibrinolizi kolaylaﬂt›rd›¤›
görülmüﬂtür. BIOMACS-II de anjiyografide 20-28 saatte daha yüksek
oranda TIMI-3 ak›m bulunmuﬂtur
(%68 ve %51, p =0.10). Devaml› EKG
monitorizasyonunda tekrarlayan is-
387
kemik epizodlar dafa az olmuﬂtur
(%16 ve %38, p =0.04). Tedavi streptokinazdan sonra 3-8 gün sürdürülmüﬂtür (JACC 1999; 33: 627- 33).
Streptokinaza ilave enoxaparin 30
mg/intravenöz-bolus +1 mg/kg/
subkutan günde 2- defa, 12 saat ara ile
/3-8 gün. 8 gündeki anjiyografik de¤erlendiremede plaseboya göre aç›kl›
oran› (%87.6 ve %71.7, p=0.001) ve TIMI-3 ak›m(%70.3 ve %57.8) daha yüksek bulunmuﬂtur. Bu çal›ﬂmada 96
hastada enoxaparinin toplanm›ﬂ klinik sonuçlara (ölüm, M‹ veya tekrarl›yan angina) olumlu etkisi bildirilmiﬂtir (%13.4 ve %21.0, p=0.03).
HART-II çal›ﬂmas›nda (Circulation
2001; 104: 648- 652) t-PA’ya ilave enoxaparin 90 dakikada infarkt arterinde
daha yüksek oranda aç›kl›k sa¤lad›¤›
gösterilmiﬂtir (%81.1 ve 75.1%). 5-7
gün sonra yap›lan anjiyografide reokluzyon enoxaparin ile daha az bulunmuﬂtur (%5.9 ve %9.8, p=anlaml› de¤il).
ASSENT-PLUS çal›ﬂmas›nda t-PA
ile birlikte dalteparin veya FOH kullan›lmas› karﬂ›laﬂt›r›lm›ﬂt›r. Dalteparin
ile daha yüksek TIMI-3 ak›m (%69.3
ve %62.5, p=0.16) ve daha az görünebilen intrakoroner trombus (%18.9 ve
%27.3, p=0.05) saptanm›ﬂt›r. Dalteparin grubunda reinfarkt insidensi daha
az bulunmuﬂtur (%1.4 ve %5.4, =0.02).
Bu çal›ﬂmada enoxaparin 40 mg-bolus
388 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
+ 40 mg-subkutan/8 saat ara iletoplanm›ﬂ olaylar (ölüm, M‹ veya akut
koroner sendrom ile yeniden yat›ﬂ)
enoxaparin grubunda daha az görülmüﬂtür (%25.5 ve ve %36.4, p=0.04).
Özellikle 4-6 günlerde görülen heparinin kesilmesi ile erken reinfarkt azalm›ﬂt›r (%2.2 ve %6.6, p=0.05).
TIMI-23 (ENTIRE) çal›ﬂmas›nda,
Enoxaparin tam-doz ve azalt›lm›ﬂdoz TNK-PA+ abciximab ile birlikte
kullan›lm›ﬂt›r (Circulation 2002; 105:
1642-49).
ENTIRE Sonucunda: Enoxaparin
ile FOH’a benzer oranda TIMI-3 ak›m
elde edilmiﬂtir ancak 30 günde iskemik olay riski enoxaparin ile FOH’a
göredaha az bulunmuﬂtur. Tam-doz
TNK-PA’n›n klinik sonuçlar ASSENT3 ve ASSENT-3-PLUS çal›ﬂmalar›nda
araﬂt›r›lmaktad›r (Lancet 2001; 358:
605-13). ASSENT-3’ün sonucunda: Tenekteplaz + Enoxaparin veya abciximab ile AM‹’nin iskemik komplikasyonlar› azalm›ﬂt›r.
TETAM‹ çal›ﬂmas›nda ise reperfüzyona uygun hastalarda tirofiban
kombinasyuonu test edilmektedir.
Koroner giriﬂim s›ras›nda FOH yerine DMAH özellikle intravenöz gpIIb/III a inhibitörlerine kombine edilmesi teorik olarak daha etkili ve güvenli antikoagulasyon sa¤lam›ﬂt›r. NICE çal›ﬂmas›nda rutin- enoxaparin
dozunun (1 mg/kg) %75’i (0.75
mg/kg standart- doz abciximab ile
kombine edilmiﬂtir. Major kanama,
transfüzyon ihtiyac› ve trombositopeni abciximab + FOH grubuna benzer
bulunmuﬂtur. NICE-3’de enoxaparin(1 mg/kg/12 saat ara ile subkutan)
ebtifibatide, tirofiban ve abciximab ile
kombine edilmiﬂtir. Kanama oran› önceki gp-IIa/IIIb inhibitörleri ile yap›lan çal›ﬂmalar›nkine yak›n bulunmuﬂtur. Bu çal›ﬂmada ﬂayet iﬂlem enoxaparin son subkutan dozundan 8 saat
geçmeden bitirilmiﬂ ise ilave FOH
kullan›lmam›ﬂt›r.
DMAH’lerin antikoagulan etkisini
gerye döndürmek için (=nötralize etmek için Protamin kullan›labilir (heparindeki gibi 1/1 dozda) bu ﬂekilde
anti-IIa etkisi %100, anti-Xa etkisinin
2/3’ü geriye dönmektedir.
Akut koroner sendromlarda gpIIb/IIIa inhibitörleri ile kombine edilmesi ACUTE-I ve II çal›ﬂmas›nda tirofiban ve enoxaparin kombine edilmiﬂtir. Bu kombinasyonun FOH göre daha fazla trombosit agregasyonu inhibisyonu yapt›¤› bildirilmiﬂtir (Int J
Cardiol 1999;71: 273- 281). Ayr›ca major kanama insidensini art›rmam›ﬂt›r
k›yas (benzer bulunmuﬂtur) (Circulation 2000; 102- II: 826). Antitrombosit
ve antitrombin tedavi kombinasyonunun edildi¤i A to Z çal›ﬂmas› devam
etmektedir.
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
E- D‹REK -TROMB‹N ‹NH‹B‹TÖRLER‹;
H‹RUD‹N:
Spirin ve heparin akut koroner
sendromlarda miyokard infarktüsü
ve ölümü önleyen etkili tedaviler.
Yayg›n olarak kullan›lmalar›na ra¤men anstabil angina veya miyokard
‹nfarktüsünün akut ve kronik evresinde tekrarlayan iskemik olaylar ve
ölüm riski yüksek bulunmuﬂtur. Bunun nedeni; koroner trombus oluﬂumunun heparin ve aspirine rezistans
olmas›d›r. Arteriyel hasar bölgesindeki doku faktörünün aç›¤a ç›kmas› ve
koagulasyon mekanizmas›n›n aktive
olmas› ile büyük miktarlarda trombin
meydana gelmektedir. Trombin Fibrine, çözünür fibrin parçalanma ürünlerine veya aç›¤a ç›kan subendotelyal
matrix proteinlerine ba¤lanmas› sonucunda heparin taraf›ndan inaktive
edilmekten korunmaktad›r. Heparin
ba¤lanm›ﬂ trombini etkili olarak inaktive etmez ve ba¤l› bulunan trombin
enzimatik olarak aktif kalmaktad›r ve
yeni trombin meydana geliﬂini art›r-
389
maktad›r (koagulasyon faktörleri-V,VIII’in oluﬂturdu¤u pozitif-feedback
ile), sonuç olarak daha fazla fibrin geliﬂmesi olmaktad›r. Ba¤lanm›ﬂ trombin trombositleri devaml› olarak aktive etmektedir. Bu aktivasyon Tromboksan -A2’den ba¤›ms›z oldu¤undan
aspirin taraf›ndan bloke edilememektedir. Trombinin önemi anlaﬂ›ld›ktan
sonra trombin, intrakoroner trombusu önlemede hedef olmuﬂtur. Trombin
aspirin ve heparine göreceli olarak rezistans oldu¤undan Trombin oluﬂumunu kontrol eden ve aktivitesini
bloke eden spesifik antikoagulanlar
geliﬂtirilmiﬂtir. Bu ilaçlar "Direk Trombin ‹nhibitörü" olarak bilinmektedirler (Tablo B-8).
Çünkü heparin, indirek olarak
trombinin s›v› –faz›n› do¤al olarak
bulunan trombin inhibitörleri antitrombin-III ve heparin kofaktör- II’yi
katalize ederek inhibe etmektedir. Bu
yeni ilaçlar ise direk olarak s›v› -faz›nda ve ba¤lanm›ﬂ -trombine ba¤lanmaktad›rlar ve aktivitesini bloke etmektedirler.
Tablo B-8. Direk-Trombin inhibitörlerinin heparine göre avantajlar› (Circulation 2000; 105:
1004-1011).
Avantaj
Sonuçlar›
• Plazma proteinlerine ba¤lanmaz
• Trombosit-4 taraf›ndan nötralize edilmez
• Fibrine ba¤l› trombini inhibe eder
• S›v›-faz›nda trombini de inhibe eder
• Öngörülen antikoagulan
• Trombositlerden zengin trombustada etkili
• Trombusun büyümesini azalt›r
390 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
Hirudin, direk trombin inhibitörlerinin prototipidir.
H‹RUD‹NLER21,22
Bu polipeptidler do¤al olarak, avrupada sülüklerden (Hirudo Medicinalis) izole edilmiﬂtir. Ancak günümüzde rekombinant DNA teknolojisi
ile elde edilmektedir. Sülüklerin tükrük salg›lar›n› ilk kez 19’cu yüzy›l›n
sonlar›nda tarif edilmiﬂtir. Ancak
1950’de sülü¤ün baﬂ bölümünün spesifik antitrombin aktivitesi ve polipeptid yap›s› tarif edilmiﬂtir. Primer
strüktürü ise 1976’da aç›klanm›ﬂt›r.
Biyokimyas›; birçok varyant› 65
veya 66 aminoasid ihtiva ertmektedir.
Do¤al hirudin varyantlar› ve rekombinant hirudinler benzer antikoagulan aktiviteye sahiptirler. Tirozindeki
sulfat gruplar›n›n eksik olmas›ndan
"sulfatohirudinler" olarak bilinmektedirler. Yüksek derecede trombin inhibitörleridirler ve 1:1 trombin ile reversibil komplex oluﬂturmaktad›rlar ve
trombin enziminin madde ba¤lanma
bölgesini ve enzimin aktif merkezini
bloke etmektedir.
Tirozin-63’de sulfat grubunun kaybolmas› rekombinant hirudinin trombine affinitesini 10 kat art›rm›ﬂt›r. Rekombinant hirudin oldukça güçlü selektif trombin inhibitörüdür.
Farmakoloji; do¤al ve rekombinant
Hirudinlerin farmakolojik etkileri
benzerdir. Desirudin ve lepirudin gü-
nümüzde tedarik edilebilen iki rekombinant hirudindir. Amino -ucundaki amino asid s›ras›nda hafif de¤iﬂiklikler gösterirler. Amino asid s›ras›,
moleküler a¤›rl›klar›, antitrombotik
aktiviteleri benzerdir.
Hirudinlerin, heparinden üstün
olarak birçok avantajlar› bulunmaktad›r. Hirudin, trombinin kan›n koagulasyonundaki biyolojik etkilerinin tamam›n› bloke etmektedir (Trombininyönetti¤i fibrinojenin fibrine çevrilmesi, koagulasyon faktörleri-XI ve
–XIII’ün aktivasyonu ve faktörler –V, VIII’in pozitif geri besleme aktivasyonu pozitif).
Hirudin ile kompleks oluﬂturduktan sonra trombin ayr›ca nonhemostatik etkilerini de kaybetmektedir (fibroblastlar›n stimülasyonu ve proliferasyonu, endotel hücrelerinin aktive
edilmesi, düz kas hücrelerinin kontraksiyonu, trombinin endotelyal
trombomoduline ba¤lanmas› önler ve
böylece protein –C aktivasyonu azalmaktad›r ve böylece aktif proteinC’nin faktör-Va ve faktör-VIIIa inaktive ederek gösterdi¤i antikoagulan etkiyi s›n›rlar) (Tablo B-13).
Koroner trombus trombositten
zengindir. Trombinin -yönetti¤i trombosit aktivasyonu hirudin ile kolayl›kla ve etkin olarak inhibe edilebilmektedir. Hirudinin trombositler üzerindeki etkileri birbirindfen ayr› çeﬂitli
mekanizmalar ile olmaktad›r:
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
391
Tablo B-13. Hirudin ve heparinlerin karﬂ›laﬂt›r›lmas›.
HEPAR‹NLER
Hirudin
Fraksiyone Olmayan
Düﬂük Molekal A¤›rl›kl›
Spesifik Trombin ‹nhibitörü
Trombin, faktörler-Xa, IXa,
XIa inhibisyonu
Sadece s›v›-faz›nda
Trombini inhibe eder
Anti-trombin-III ba¤›ml›,
heparinaz, PF4, plazma
proteinleri taraf›ndan nötralize edilir
Paradox olarak trombositleri
aktive etmektedir (?)
Vasküler permeabiliteyi
artt›r›r
Immun ve non-immune
trombositopeni
Geçici karaci¤er enzim art›ﬂ›
Trombin ve Faktör-Xa inhibisyonu
Sadece s›v›-faz›nda
Trombini inhibe eder
Anti-trombin-III ba¤›ml›, heparinaz taraf›ndan nötralize
edilir
S›v›-faz›nda ve dokuya-ba¤l›
Trombini inhibe eder
Anti-trombin-III ba¤›ms›z ve
plazma proteinleri taraf›ndan
nötralize olmaz
Trombosis fonksiyonlar›
inhibe eder
Vasküler permeabiliteye
etkisi yok
Trombositopeni yok
Hepatik toksisite yok
i. Trombinin-yönetti¤i trombosit aktivasyonunu bloke etmektedir.
ii. Trombosit gp-IIb/IIIa reseptörlerinin aç›¤a ç›kmas›n› önler ve trombosit agregasyonunu engeller.
iii. Trombine olan çok fazla affinitesi
nedeni ile trombositlere ba¤lanm›ﬂ
Trombinin dissosiyasyonunu sa¤lamaktad›r.
Sonuç olarak: kan›n koagulasyonunun ve trombositlerin aktivasyonunu
inhibe etmektedir (=intrakoroner
trombus teﬂekkülünde 2 anahtar süreç) (ﬁekil B-5).
Hirudinin farmakokineti¤i baﬂlang›çta hayvan çal›ﬂmalar›nda tan›mlanm›ﬂt›r. ‹nsanlardaki farmakokineti¤i ise buna benzeridir. Hirudin gastro-
S›n›rl› trombosis inhibisyonu
Vasküler permeabiliteye etkisi yok
Trombositopeni nadir
Geçici karaci¤er enzim art›ﬂ›
intestinal sistemden absorbe edilememektedir ve bundan dolay› parenteral
verilmelidir. ‹ntranenöz bolus verildikten sonra h›zla vucutta yay›lmaktad›r ve yar›lanma ömrü 20–60 dakikad›r. Subkutan injeksiyondan sonra1
–2 saatte tepe düzeyine ulaﬂmaktad›r.
Önce ekstrasellüler boﬂlu¤a da¤›lmaktad›r ve henüz daha aktif halde
iken böbrekten at›lmaktad›r. Karaci¤erden metabolizmas› k›s›tl›d›r. Böbrek klirensi ise yaklaﬂ›k kreatinin kadard›r. Çünkü glomerül filtrasyonu
ile temizlenmektedir. Plazma hirudinin dozuna ba¤l› aPTT artmaktad›r.
Bu etkinin yar›lanma ömrü 2 –3 saattir. Ancak hirudin ile aPTT düzeyi
aras›ndaki iliﬂki kullan›lan aPTT re-
392 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
ﬁekil B-5. Trombin (IIa)-Fibrin iliﬂkisi ve heparin, Hirudin, trombinin aktif bölgesine ilave pozitif yüklü 2 bölgesi daha bulunmaktad›r. D›ﬂ bölge-1; Madde ba¤lama bölgesidir.
D›ﬂ bölge-2 ise heparinin ba¤land›¤› bölgedir.
I- Fibrin trombine d›ﬂbölge-1 ile ba¤lan›r. Trombindeki d›ﬂ bölge-2 heparin ile trombinden fibrine do¤ru köprü meydana getirmektedir. Böylece trombin; heparin ile fibrin, heparin ise; trombin ile fibrin aras›nda köprü oluﬂturmaktad›r.
II- Trombin fibrine yüksek afifnitesinden dolay›, trombinin aktif bölgesinde yap›sal de¤iﬂiklik meydana gelir. (=Heparin/AT-III kompleksini ba¤layamaz) trombin ile-fibrin aras›ndaki heparin köprüsü ise d›ﬂbölge-2’yi tutmuﬂ oldu¤undan, heparin-ATIII kompleksi
d›ﬂbölge-2’ye de ba¤lanamaz.
III- Aktif trombin bölgesine yönelmiﬂ Argatroban ve Bivaluridin Trombine Fibrin ba¤lamas›n› inhibe etmektedir ve böylece fibrinden trombin enzimini uzaklaﬂt›rmaktad›r. Hirudin ve Bivaluridin Trombini Fibrinden aktivasyon süreci s›ras›nda uzaklaﬂt›r›r (Circulation 2002; 105: 1004-1011).
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
ajentine ba¤l›d›r. aPTT yüksek hirudin dozlar›nda plato’ya ulaﬂmaktad›r.
ECT ölçümü (ecarin clotting time),
direk trombin inhibitörlerini monitorize etmek için geliﬂtirilmiﬂtir. Ecarin
y›lan zehiri olup sitratl› tam kan veya
plazman›n fibrinojeninin p›ht›laﬂmas›na neden olmaktad›r. ECT ACBG
operasyonunda hirudin tedavisini baﬂar›l› olarak monitorize etmiﬂtir. Ancak akut koroner sendromlarda kullan›lmam›ﬂt›r.
Hirudinin kan hücrelerine, plazma
hücrelerine veya di¤er enzimlere direk etkisi gösterilememiﬂtir. Trombosit agregasyonu ve salma reaksiyonlar›na (ADP, kollajen, trombosit- aktive
eden faktör veya araﬂidonik asit) direk etkisi yoktur. ‹mmunojenite ve allerjenitesi çok azd›r. Hayvan çal›ﬂmalar›nda subkutan veya intravenöz hirudin kullan›m›na ba¤l› antikor geliﬂimi bildirilmiﬂtir (klinik önemi çok azd›r).
Klinik Çal›ﬂmalar;
(1.) Anstabil anginada heparin yerine hirudin (Tablo B-13).
Birkaç faz-I/II çal›ﬂmada anstabil
angina veya Q- dalgas›z M‹’de FOH
(fraksiyone olmayan heparin) yerine
hirudin kullan›lm›ﬂt›r.
Bunlar›n en büyü¤ü OAS‹S (Organization to Asses for Ischemic Syndromes) pilot çal›ﬂmas›nda; anstabil angina veya Q- dalgas›z M‹ hastalar 72 sa-
393
at düﬂük ve orta-doz hirudin veya
FOH olarak randomize edilmiﬂlerdir.
Heparin ve hirudin aPTT 60 –100 saniye olacak ﬂekilde düzeltilmiﬂtir. Ancak bu çal›ﬂma klinik sonuçlar olarak
güçlü olmam›ﬂt›r. Toplanm›ﬂ primer
sonuçlarda (7 günde ölüm, M‹ veya
refrakter angina) beklenen azalma olmam›ﬂt›r (HsR 0.57). Toplanm›ﬂ sekonder sonuçlar (7 günde, ölüm, M‹,
revaskülarizasyona ihtiyaç gösteren
ciddi iskemi) anlaml› olarak azalm›ﬂt›r (HsR 0.49). Major kanamalar guplarda düﬂük görülmüﬂtür (bütün
gruplarda %1, hirudin/heparin gruplarinda HsR 0.86).
Altgrup çal›ﬂmas›nda hirudinin
protrombin fracmant 1.2 (trombin
oluﬂumunun markeri) üzerinde etkisi
olmam›ﬂt›r. Ancak trombin –antitrombin kompleksini ve d –dimeri oluﬂumunu FOH’e göre daha fazla suprese
etmiﬂtir. Sonuç; trombin aktivitesinin
daha güçlü inhibisyonu.
Ancak ilac›n kesilmesinden sonra
d-dimer her gruptada bazal düzeylerinin üzerine yükselmiﬂtir. Anlam›; Sorumlu lezyonu passifize etmek için
uzun süreli antitrombotik tedaviye
ihtiyaç vard›r.
OAS‹S-2 çal›ﬂmas›nda anstabil angina veya Q –dalgas› olmayan M‹ hastalar orta –doz hirudin (0.4 mg/kg
–bolus +0.15 mg/kg/saat-1 –infüzyon) veya 72 saat FOH olarak randomize edilmiﬂlerdir.
394 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
Tedavi s›ras›nda toplanm›ﬂ sonuçlar (ölüm veya M‹) Hirudin ile heparine göre istatistiksel olarak anlaml›
azalm›ﬂt›r (%2.0, %2.6, HsR 0.76). Ancak primer sonlanma noktas› ölüm
veya M‹ 7 günde (%3.6, %4.2, HsR
0.84) ve 35 günde (%6.8, %7.7, HsR
0.87) iki grupta istatistiksel olarak
farkl› bulunmam›ﬂt›r. Ancak tedavinin kesilmesinden sonra fayda kaybolmam›ﬂt›r. Tedavi s›ras›nda meydana gelen ölüm veya M‹’de mutlak risk
azalmas› 35 günde de devam etmiﬂtir.
UFH ile karﬂ›laﬂt›r›ld›¤›nda hirudin ile major kanama anlaml› olarak
artm›ﬂt›r (%1.2, %0.7, HsR 1.73) ancak
hayati tehlikesi olan kanamalar artmam›ﬂt›r (%0.4, %0.4, HsR 0.99).
Çal›ﬂma ilac› infüzyonu ile intrakraniyal kanama görülmezken FOH ile
bir hastada olmuﬂtur.
OAS‹S -pilot ve OAS‹S –2 çal›ﬂmalar›n›n toplanm›ﬂ analizinde toplanm›ﬂ sonuçlar (35 günde ölüm veya
M‹) hirudin ile FOH’e göre istatistiksel olarak anlaml› azalm›ﬂt›r (%6.7,
%7.7, OR 0.86). Heriki çal›ﬂmada tedavinin erken faydas› saptanm›ﬂt›r ve
bu 35 günde de devam etmiﬂtir. Hirudin kesildikten sonra klinik olaylarda
"rebound olmam›ﬂt›r.
OAS‹S-pilot çal›ﬂmas›ndaki rebound’un biyokimyasal so›nuçlar›na
uymaktad›r. Ancak heparinin kesilmesi ‹le biyokimyasal ve klinik rebo-
und’un herikiside meydana gelmiﬂtir.
OAS‹S- pilot ve OAS‹S 2 çal›ﬂmalar›nda eﬂit süre uygulanan hirudin ve
FOH karﬂ›laﬂt›r›lm›ﬂt›r. Tedavinin kesilmesi ile meydana gelen klinik olaylardaki herhangi bir “rebound” heriki
tedavi ile klinik olaylardaki paralel
düﬂüﬂ ile maskelenmiﬂtir.
(2.) AM‹’de trombolitik tedaviye
eklenen hirudin:
H‹T (hirudimn improvment of
thrombolysis) ve T‹M‹ gruplar› faz-II
çal›ﬂma serilerinde ST-elevasyonlu
AM‹’de Streptokinaz veya t-PA’ya eklenen hirudin tedavisi araﬂt›r›lm›ﬂt›r.
Özellikle anjiyografik çal›ﬂmalardan
al›nan umut verici sonuçlardan sonra
faz –III randomize çal›ﬂmalar baﬂlam›ﬂt›r.
Heparin kontrollu GUSTO –2A’daki gibi TIMI-9A ve H‹T –3’de trombolitik tedaviye eklenmiﬂtir (Circulation
1994;90:1638-42). GUSTO 2A’da trombolitik alm›ﬂ AM‹ hastalar› ayr›ca anstabil angina ve trombolitik tedaviye
uygun olm›yan AM‹ hastalar› da çal›ﬂmaya al›nm›ﬂt›r. Ancak bu ilk faz-III
çal›ﬂmalar›n hepsi de yüksek major
kanama insidensinden dolay› erken
sonland›r›lm›ﬂt›r.
TIMI-9A çal›ﬂmas›nda trombolitik
tedavi uygulanan hastalar 96 saat sürecek heparin veya hirudin tedavisi
olarak randomize edilmiﬂlerdir.
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
Trombolitik tedavi semptomlar›n ilk
12 saatindeki hastalara verilmiﬂtir.
Trombolitik seçimi ise araﬂt›rmac›lara
b›rak›lm›ﬂt›r.
Hirudin faz –II çal›ﬂmalardaki dozda kullan›lm›ﬂt›r (0.6 mg/kg-intravenöz –bolus +0.2 mg/kg/saat-1- infüzyon). Ancak FOH’e göre doz düzeltilmesi yap›lmam›ﬂt›r (vücut a¤›rl›¤›
<80 kg olanlara 5000 IU – bolus
+1000IU/kg/saat-1 – infüzyon). Vücut a¤›rl›¤› >80 kg hastalara1300
IU/saat-1 – infüzyon uygulanm›ﬂt›r.
FOH dozu aPTT 2.0 –3.0 olacak ﬂekilde eﬂitlenmiﬂtir. Primer sonlanma
noktas› 30 günde toplanm›ﬂ ölüm veya M‹ al›nm›ﬂt›r ancak çal›ﬂmaya 3000
hasta al›nmas› planlanm›ﬂ iken hemorajik komplikasyonlar›n özellikle hirudin ile artmas› nedeni ile 757 hastada heriki grup da erken sonland›r›lm›ﬂt›r. Spontan major kanamalar›n
intrakraniyal bölge d›ﬂ›nda hirudin ile
%7.0 heparin grubunda %3.0 bulunmuﬂtur (p =0.02) ancak intrakraniyal
kanamalar farkl› bulunmam›ﬂt›r
(%1.7, %1.9, p =anlams›z). Major kanama hastalar› daha yaﬂl› (ortalama
68 yaﬂ›nda, kanama olmayanlar 61 yaﬂ›nda) ve median aPTT de¤eri 12 saatte daha uzun (100 ve 85 saniye) bulunmuﬂtur. Kreatinin düzeyi >1.5
mg/dL major kanama hastalar›nda
kanama olm›yanlara göre daha fazla
saptanm›ﬂt›r (%15 ve %5).
395
GUSTO-2A semptomlar›n ilk 12 saatinde anstabil angina veya AM‹ hastalar› 48 –96 saat sürecek hirudin veya
FOH tedavisi için randomize edilmiﬂlerdir. Primer sonlanma noktas› 30
günde ölüm veya M‹. 12.000 hastan›n
çal›ﬂmaya al›nmas› planlanm›ﬂt›r(eﬂit
say›da ST- elevasyonu/veya - elevasyonu olm›yan hasta). Heparin ve hirudin dozlar› TIMI-9A’dakine benzer
al›nm›ﬂt›r. 2564 hasta randomize edildikten sonra trombolitik tedavi verilen hastalardaki aﬂ›r› intrakraniyal kanama nedeni ile çal›ﬂma erken sonland›r›lm›ﬂt›r. ‹ntrakraniyal kanama insidensi bütün çal›ﬂmada %1.8 olmuﬂtur
ve hirudin ile heparine göre daha fazla olma e¤ilimi görülmüﬂtür (%1.3,
%0.7, p =0.11). ‹ntrakraniyal kanama
hastalar› intrakraniyal kanama olm›yanlara göre daha yaﬂl› (ortalama yaﬂ
72 ve 64 yaﬂ) ve median aPTT daha
yüksek (110 ve 87 saniye), >80 kg hasta daha fazla bulunmuﬂtur (%58 ve
%47).
H‹T –3, major kanamalar›n artmas› nedeni ile erken durdurulan üçüncü çal›ﬂmad›r burada infarkt›n ilk 6
saatinde trombolitik tedaviye uygun
hastalar 48 –72 saat FOH veya Hirudin tedavisi için randomize edilmiﬂtir.
Hirudin dozu önceki iki çal›ﬂmadan
daha düﬂük kullan›lm›ﬂt›r (70 IU/kgbolus + 0.15 mg/kg/saat - infüzyon).
FOH ise (70 IU/kg –bolus + 15
396 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
IU/kg/saat-1 –infüzyon) dozunda
kullan›lm›ﬂt›r. Heriki ilac›n infüzyonlar› s›ras›nda hedef aPTT 2 – 3.5 olacak ﬂekilde doz düzenlemesi yap›lm›ﬂt›r. Ancak düzenlemesi ilk 24 saatte ve sadece iki kez yap›lm›ﬂt›r. Doz
azaltmas› ise sadece kanama meydana geldi¤i durumda yap›lm›ﬂt›r. Ancak 7000 hasta al›nmas› planlanm›ﬂ
iken 302 hastada hirudin kullananlardaki intrakraniyal kanama fazlal›¤›ndan (%3.4, %0, p =anlams›z) dolay› erken durdurulmuﬂtur.
‹ntrakraniyal kanamalar›n tamam›
ilk 24 saatte görülmüﬂtür. Önceki iki
çal›ﬂmadaki gibi aPTT kanamas› olanlarda daha yüksek bulunmuﬂtur (106
ve 76 saniye). Yukar›daki üç benzer
çal›ﬂmadaki hirudin tedavisi ile görülen kanama art›ﬂ›n›n aç›klamas›;
i. Faz-II çal›ﬂmalardan daha yüksek
dozda hirudinin trombolitik tedaviye eklenmesi. TIMI-9A ve GUSTO-2A’daki ilk bolus daha yüksek
bulunmuﬂtur.
ii. FOH dozu. GUSTO-2A’da heparin
önceki GUSTO çal›ﬂmas›ndan yaklaﬂ›k %20 daha yüksek kullan›lm›ﬂt›r. GUSTO-2A’da antikoagulasyon
düzeyi (aPTT) GUSTO-1’den daha
yüksek görülmüﬂtür. GUSTO-1
araﬂt›rmac›lar› kanama riskinin
aPTT>70 saniyede artt›¤›n› göstermiﬂlerdir.
GUSTO-2A ve TIMI-9A’da araﬂt›r-
mac›lar yüksek kanama insidensinin kullan›lan heparin dozunun
fazlal›¤›ndan oldu¤unu savunmuﬂlard›r.
iii. Hirudin için aPTT monitorizasyonu yap›lmam›ﬂt›r. Yüksek aPTT ile
ilk 24 saatteki major kanamalar
aras›nda yak›n iliﬂki saptanm›ﬂt›r.
iv. Yüksek kreatinin ve böbrek yetersizli¤inde hirudin dozu azalt›lmal›d›r.
Daha sonra TIMI-9B ve GUSTO-2B
çal›ﬂmalar› daha düﬂük dozda heparin ve hirudin ile baﬂlam›ﬂt›r. Hirudin
dozu; (0.6 fi 0.1 mg/kg-bolus +0.2 fi
0.1 mg/kg/saat-1). aPTT için hedef
ise 55–85 saniye tutulmuﬂtur. Bu kombinasyon sonucunda heriki çal›ﬂma
baﬂar› ile tamamlanm›ﬂt›r. GUSTO2B’de primer sonlanms noktas›(30
günde ölüm veya M‹) hirudin ile heparine göre istatistiksel olarak s›n›rda
anlaml› azalma göstermiﬂtir (N Engl J
Med 1996; 335: 775-782).
Hirudinin faydas›, trombolitik tedaviye ek olarak veya ST- elevasyonu
olm›yan akut koroner sendromda
benzer bulunmuﬂtur. ‹lk 24 saatte
ölüm veya M‹ hirudin ile belirgin olarak azalm›ﬂt›r (%2.1, %1.3, HsR 0.61).
Altgruplar›n retrospektif analizinde
hirudin ve streptokinaz aras›nda heparin ve streptokinaza göre olumlu
etkileﬂme bulunmuﬂtur.
30 günde ölüm veya M‹ oldukça
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
anlaml› olarak %39 hirudin-grubunda
düﬂmüﬂtür (%9.1, %14.9, HsR 0.57).
TIMI-9B’de hirudinin FOH’e göre
30 günde faydas› olmam›ﬂt›r (primer
toplanm›ﬂ sonuçlarda (Circulation
1996; 94: 911-921); Ölüm, M‹, kalp yetersizli¤i veya kardiyojenik ﬂok. HsR
=1.09, toplanm›ﬂ ölüm veya M‹, HsR
=1.02). Ancak hastaneye yat›ﬂta ve 30
günde nonfatal M‹ insidensi azalma
e¤ilimi göstermiﬂtir (HsR =0.65, 0.81)
heriki çal›ﬂmada hirudin ile major kanamalarda art›ﬂ olmam›ﬂt›r.
Sonuç olarak; GUSTO-2B ve TIMI9B’de hirudin, AM‹’de trombolitik tedaviye eklendi¤inde en az FOH kadar
kardiyovasküler komplikasyonlar›
(ölüm, nonfatal M‹) önlemiﬂtir.
Bu iki çal›ﬂma sonuçlar› OAS‹S2’ninkileri ile birleﬂtirilmiﬂtir. Böylece;
30-35 günde ölüm veya M‹’de rölatif
risk azalmas› istatistiksel olarak anlaml› ve %10 bulunmuﬂtur.
Özet olarak; bu çal›ﬂmalar›n sonuçlar› faz-II çal›ﬂmalar›ndaki umulan faydadan daha az ve yetersiz
meydana gelmiﬂtir.
‹zah›:
i. Kullan›lan hirudin tedavisin süresi,
ii. Trombini bloke etmek için fazla k›sa olmuﬂtur.
iii. Hirudinin verilme zaman›; trombolitik tedavi ile ilgili olarak suboptimal (-geç) olmuﬂtur.
397
‹v. Önerilen antikoagulan düzeyi; bu
iki çal›ﬂmada tedavi baﬂlad›ktan
sonra median –aPTT: 30-40 saniye
bulunmuﬂtur (-düﬂük).
Trombinin aç›¤a ç›kmas› tekrarl›yan iskemik olaylar›n en önemli tetikleyicisidir. Dolay›s› ile trombolitik tedaviye eklenen hipotez: Antitrombotik tedavi trombolitik Tedaviden önce
baﬂland›¤›nda gerçek anlamda etkili
olmaktad›r. Bu hipoteze göre HERO-2
çal›ﬂmas›nda 20.000 AM‹ hasta streptokinaza ek olarak bivaluridin veya
FOH olarak randomize edilmiﬂlerdir.
Bu çal›ﬂmada 3 günde mortalite bivaluridin ile %10.8, FOH ile %10.9 bulunmuﬂtur(p =0.85). Bivaluridin ile 96
saatte reinfarktüs bivaluridin ile daha
az saptanm›ﬂt›r (HsR =0.70, p =0.001)
ciddi kanamalar bivaluridin ile %0.7),
FOH ile %0.5 görülmüﬂtür(p =0.07)
‹ntraserebral kanamalar ise bivaluridin ile %0.6 ve FOH ile %0.4(p =0.09).
transfüzyon ihtiyac› da bivaluridin
grubunda daha fazla görülmüﬂtür.
(3.) Perkutan Koroner Giriﬂimde
Hirudin:
HELVET‹CA randomize faz –III çal›ﬂmas›nda anstabil anginada PTCA
sonras› restenozu önlemek amac› ile
irudin veya FOH kullan›lm›ﬂt›r. Bu
çal›ﬂma koroner stentlemenin yayg›n
olarak kullan›lmad›¤› dönemlerde yap›lm›ﬂt›r. 1141 hasta hirudin - bolus +
398 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
24 saat infüzyon sonra 72 saat subkutan plasebo veya hirudin veya FOH –
bolus + 24 saat infüzyon sonra 72 saat
subkutan plasebo. Hirudin grubunda
ek plasebo bolus, heparin grubunda
ise ek FOH –bolus verilmiﬂtir. ‹nfüzyonlar s›ras›nda doz eﬂitlenmesi) =
düzenlemesi yap›lmam›ﬂt›r. Primer
sonuç 30 haftada olays›z hayatta kalma (Anlam›: ölüm, M‹ ACBG operasyonu, daha önceki yere tekrar PTCA
veya Stentleme-olmamas›). Sekonder
sonuçlar ise ilk 96 saatteki kardiyak
olay ve kanama komplikasyonlar›.
7 ayda olays›z hayatta kalma FOH
ile %67.3, intravenöz hirudin ile
%63.5, intravenöz +subkutan hirudin
ile ise %68.0 bulunmuﬂtur. Üç grup
aras›nda anlaml› fark bulunmam›ﬂt›r.
Dilatasyon sonras› lumen çap› 6 ay
sonraki anjiyografide de¤erlendirilmiﬂtir ve gruplar aras›nda farkl› bulunmam›ﬂt›r. 96 saatte toplanm›ﬂ sonuçlar (HsR 0.61) bulunm uﬂtur ve bu
erken fayda 30 günde de kalm›ﬂt›r.
Ancak zamanla olay çizgisi bütün
gruplardaki restenoz nedeni ters dönmüﬂtür (fayda kalbolmuﬂtur). Major
veya minor kanamalar hirudin ile daha fazla olmuﬂtur. Sonuç olarak; Hirudin akut koroner sendromda PTCA
sonras› restenozu di¤er antitrombotik
ilaçlar gibi (heparinler, warfarin, GPIIb/IIIa inhibitörleri gibi) önleyememiﬂtir ayr›ca erken dönemde ortaya
ç›kan klinik fayda Hirudinin kesilmesinden sonra kaybolmuﬂtur.
OAS‹S-2’de 1117 hastaya ilaç infüzyonu devam ederken (akut koroner
sendrom; FOH/veya hirudin infüzyonu) perkutan koroner giriﬂim yap›lm›ﬂt›r. Bu hastalarda 35 günde hirudin ile ölüm veya M‹ heparine göre istatistiksel olarak anlaml› azalm›ﬂt›r
(HsR 0.25). GUSTO-2B’de benzer ﬂekilde akut koroner sendromda FOH
veya hirudin infüzyonu s›ras›nda
1404 hastaya çift-kör PKG s›ras›nda
ve sonras›nda 72 saat süre ile çal›ﬂma
ilac› verilmiﬂtir (Tablo B-14). Hirudin
alanlarda 30 günde ölüm veya M‹ riskianlaml› azalm›ﬂt›r (%2.1, %3.8, p
Tablo B-14. OASIS-2’de Hirudin veya Fraksiyone olmayan Heparin ile ölüm veya Miyokard
infarktüsü.
Olaylar
Zaman
HsR
P
Ölüm/M‹
Ölüm/M‹
Ölüm/M‹/
Refrakter
Angina
Ölüm/M‹
72 saat
7 gün
7 gün
0.76
0.84
0.82
0.04
0.08
0.01
35 gün
0.87
0.06
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
=0.05) bu iki çal›ﬂman›n altgrubunda
hirudin infüzyonu s›ras›nda PKG uygulanan hastalarda fayda uygulanmayanlara göre daha fazla olmuﬂtur.
Ancak akut koroner sendromlarda
PKG s›ras›nda kullan›lmas› gereken
antitrombotik tedavi GP-IIb/IIIa reseptör antagonistleri olmal›d›r. Bunlar›n hirudin ile kombinasyonu daha etkili olabilir (-Hipotez-?).
Önemli Çal›ﬂmalar;
1- H‹T –4:
Randomize çok-merkezli, çift kör
çal›ﬂmada AM‹’nin ilk 6 saati içerisinde aspirin ve streptokinaz verilmiﬂ
hastalar (n= 1.208) rekombinant hirudin (Lepirudin, bolus –‹V-0.2 mg/kg
+ subkutan 0.5 mg/kg (günde 2 defa,
5 –7 gün veya FOH (iv plasebo-bolus
+ subkutan12.500 IU/ günde 2 defa, 5
–7 gün) olarak randomize edilmiﬂtir
(JACC 1999; 34: 966-973). Toplam 447
hasta anjiyografik alt çal›ﬂmaya al›nm›ﬂt›r. Primer sonlanma noktas› 90
dakikadaki infarkt arterinde TIMI-3
ak›m. Geriye kalan 2/3 hasta ise "Güvenilirlik" grubu olup bunlarda klinik
sonlanma noktalar› de¤erlendirilmiﬂtir. Ek etkinlik parametresi olarak tüm
hastalarda 90 ve 180 dakikadaki ST
segment rezolusyonu al›nm›ﬂt›r.
TIMI –3 ak›m lepirudin ile %40.7,
heparin grubunda ise %33.5 görülmüﬂtür (p =0.16) bütün çal›ﬂma gru-
399
bunda tedavi baﬂlad›ktan sonra
komplet ST rezolüsyonu 90 dakikada
(%28 ve %22,p =0.05), 180 dakikada
(%52 ve%48, p =0.18) lepirudin grubunda daha fazla görülmüﬂtür. Hemorajik inme insidensi (%0.2, 0.3), total inme (%1.2, %1.5), reinfarkt (%4.6,
%5.1), toplam mortalite (%6.8, %6.4)
30 günde gruplarda farkl› bulunmam›ﬂt›r. Kombine edilmiﬂ sonlanma
noktas› (ölüm, nonfatal inme, nonfatal reM‹, kurtar›c› PTCA, refrakter angina) iki grup aras›nmda istatistiksel
olarak farkl› bulunmam›ﬂt›r (%22.7,
%24.3).
Sonuç olarak; streptokinaz ile trombolize eklenen lepirudin anjiyografik
olarak infarkt arterinde reperfüzyonu
etkilememiﬂtir, ancak ST rezolusyonunu h›zland›rm›ﬂt›r. Major kanamalarda heparine göre art›ﬂ olmam›ﬂt›r
(JACC 1999;34: 966-73).
2- GUSTO-IIb:
AM‹ semptomlar› ve EKG bulgular› olan hastalara ve trombolitik tedavi
uygulananlar randomize olarak heparin veya hirudin verilmiﬂtir.
Toplam 22274 hastaya t-PA,1015
hastaya ise streptokinaz verilmiﬂtir.hastalar›nbazal özellikleri antitrombin seçilirken dengellenmiﬂtir.
Streptokinaz grubunda; 30 günde
ölüm veya reM‹heparin ile hirudine
göre daha fazla olmuﬂtur (%14. ve
400 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
%8.6, HsR =1.78, p =0.004). t-PA grubunda ise iki tedavi alt grubu aras›nda farkl› görülmemiﬂtir; hirudin ile
%10.3, Heparin ile %10.9, HsR =1.06,
p =0.68, tedavi heterojenitesi p =0.04).
Trombolitik gruplar aras›ndaki farkl›l›klar düzeltildikten sonra streptokinaz- hirudin ile %9.1, t-Pa –Hirudin
ile %10.3, t-PA – heparin ile %1.5
streptokinaz – heparin ile %14.9 hesaplanm›ﬂt›r. (tedavi heterojenitesi, p
=0.03), Sonuçlar›n Anlam›: Hirudin ile
tedavinin faydas› streptokinaz grubuna s›n›rl› kalm›ﬂt›r.
Sonuç olarak; hirudin ile streptokinaz ile (t-PA’da görülmiyen) olumlu
yönde etkileﬂmiﬂlerdir. Nedeni; Streptokinaz trombin aktivitesini daha fazla stimüle etmektedir (JACC 1998; 31:
1493- 8).
3– Metaanaliz; akut koroner sendromlarda trombin ‹nhibitörleri
(Tablo B-15):
Çal›ﬂmaya en az 200 hasta ihtiva
eden çal›ﬂmalar al›nm›ﬂt›r. Primer etkinlik sonucu; ölüm veya M‹ ve primer güvenilirlik sonucu; major kanama.
11 randomize çal›ﬂmada toplam
35.970 hasta seçilmiﬂtir (;-7 güne kadar direk trombin inhibitörü veya heparin uygulanm›ﬂ ve 30 gün takip
edilmiﬂ). Tedavi sonunda heparin ile
karﬂ›laﬂt›r›lan direk trombin inhibitörleri ile ölüm veya M‹ riski tedavi so-
nunda (%4.3, %5.1, HsR =0.85, p
=0.001) ve 30 günde daha düﬂük bulunmuﬂtur (%7.4, %8.2, HsR =0.91, p
=0.02). Bu farkl›l›k primer olarak M‹
azalmas›ndan kaynaklanm›ﬂt›r (%2.8,
%3.5, HsR 0.80, p< 0.001), ölüm üzerine belirgin bir etki görülmemiﬂtir
(%1.9, %2.0, p = 0.69). Alt grup analizinde ise direk trombin inhibitörlerinin etkisi(ölüm veya M‹) akut koroner
sendrom ve + PKG uygulanan hastalarda daha fazla belirgin olmuﬂtur.
Ölüm veya M‹’de azalma hirudin ve
bivaluridin ile görülmüﬂtür fakat di¤er eﬂde¤er ilaçlarla görülmemiﬂtir
Heparin ile karﬂ›lalt›r›ld›¤›nda major
kanamalar hirudin ile daha fazla, bivaluridin ile ise daha az olmuﬂtur. Direk trombin inhibitörleri ile intrakraniyal kanamalar artmam›ﬂt›r.
Sonuç olarak; akut koroner sendromnlarda ölüm veya M‹ önlemede
direk trombin inhibitörleri heparinden daha üstün bulunmuﬂtur(Lancet
2002; 359:294-302).
Oral Trombosit Glikoprotein
IIb/IIIa Reseptör
‹nhibitörleri20
A. Faz –III Çal›ﬂmalar:
Oral GP-IIb/IIIa reseptör inhibitörlerinin kullan›ld›¤› 6 faz –III çal›ﬂma
vard›r. Bunlar›n tümünün sonuçlar›
olumsuz bulunmuﬂtur. Bunlar›n ilk 4
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
401
Tablo B-15. Direk trombin inhibitörlerinin heparine göre etkinlik ve güvenilirli¤i (Lancet
2002; 359-294-302).
Direk Trombin
‹nhibitörü %
Heparin
%
n=18,786
n=17,184
HsR
Ölüm veya M‹
Tedavi Sonuda
7 günde
30 günde
4.3
5.0
7.4
5.1
5.8
8.2
0.85
0.88
0.91
Ölüm
Tedavi Sonuda
7 günde
30 günde
1.9
2.2
3.6
2.0
2.3
3.7
0.97
1.00
1.01
Miyokard ‹nfarktüsü
Tedavi Sonuda
7 günde
30 günde
2.8
3.2
4.7
3.5
3.9
5.3
0.80
0.81
0.87
‹nme
Tedavi Sonuda
7 günde
30 günde
0.33
038
0.64
0.35
0.41
0.64
0.95
0.94
1.01
tanesinde orofiban anstabil koroner
sendrom hastalar›nda kullan›lm›ﬂt›r.
Orofiban ile OPUS (TIMI –16 çal›ﬂmas›), xemilofiban ile EXC‹TE, sibrafiban ile SYMPHONY –I ve –II, roxifiban ile PURPOSE (kanama insidensini art›rd›¤›ndan dolay› erken sonland›r›ld›), BRAVO (erken olarak ölüm
riskini art›rd›¤› için erken sonland›r›ld›) çal›ﬂmalar›.
1– OPUS(Orofiban in Patients with
Unstable Coronary Syndrome):
Oral GP-IIb/IIIa reseptörleri ile ilk
yap›lan çal›ﬂma OPUS’dur (Circulation 2000; 102:149- 156). 28 ülkede, 688
hastanede, 10,288 hastada yap›lm›ﬂt›r.
Çal›ﬂmaya al›nma kriteri; son 72 saatte istirahatte gelen ve en az 5 dakika
süren gö¤üs a¤r›s›. Pozitif EKG de¤iﬂiklikleri ve kardiyak markerlerin
yüksekli¤i, damar hastal›¤› hikayesi
bulunmasd› ile. Major d›ﬂlama kriteri;böbrek yetersizli¤i (kreatinin >1.6
mg, kreatinin klirensi <40cc/dakika),
kanama riski yüksek olanlar, warfarin
ihtiyac›. Uygun hastalara önce Aspirin 150 –162 mg Aspirin sonra randomizasyon sonucu orofiban veta plasebo verilmiﬂtir.
Birinci fazda; orofiban 50 mg /günde 2 defa, çal›ﬂma boyunca kullan›lm›ﬂt›r (50/50). ‹kinci –fazda; ilk 30
gün orofiban 50 mg/günde 2 defa ve-
402 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
rilmiﬂtir (yüksek risk dönemi) sonra
doz günde 2 defa 30 mg düﬂülmüﬂtür
(50/30) hastalar 14 ve 30 günlerde, 3
ayda görülmüﬂtür. Primer sonlanma
noktas› toplanm›ﬂ; ölüm, M‹, hastaneye tat›ﬂ ve revaskülarizasyona sebep
tekrarl›yan iskemi, inme. 12.000 hasta
al›nmas› planlanm›ﬂ iken 30 günde
orofiban gruplar›ndan birisinde mortalite artmas› le çal›ﬂma erken sonland›r›lm›ﬂt›r. Primer sonlanma noktas›
30 günde plasebo ile %10.7, orofiban
ile 9. %10.7, Orofiban ile 9.5 bulunmuﬂtur (p =0.05).30 günde mortalite
plasebo ile%1.4, 5/30 orofiban ile
%2.3, 50/50 orofiban grubunda ise
%1.6 olmuﬂtur.
300 günde olay oran› (kaplan meier formülü ile) plasebo ile %20.5,
50/30 grubunda %20.2,50/50 grubunda %19.5 bulunmuﬂtur (p =anlams›z).
10 ayda mortalite ise plasebo ile %3.7,
50/30 grubunda %5.1 (p =0.008),
50/50 grubunda %4.5 olmuﬂtur (p
=0.11).
Orofiban ile major kanamala oran›
daha yüksek görülmüﬂtür (plasebo
ile; %2.0 ve 50/30 ile; %3.7, p =0.004
ve 50/50 ile; %4.5, p<0.001).
Trombositopeni düﬂük oranda görülmüﬂtür ancak plaseboya göre anlaml› olarak fazla bulunmuﬂtur (%0.6
ve %0.1, p<0.001).
2 – EXC‹TE (Evaluation of oral Xemilofiban in Controlling Thrombotic Event):
Xemilofiban perkutan giriﬂim uygulanan (PTCa veya stenleme) ve intravenöz GP-IIb/IIIa inhibitörü kullan›lmayan 7,232 hastaya randomizasyon ile iki farkl› doz xemilofiban veya
plasebo vberilmiﬂtir. Tedavi verilen
tüm hastalara xemilofiban birinci dozu 20 mg, PKG’den 30,90 dakika önce
verilmiﬂtir (N Engl J Med 2000; 342:
1316-24). Sonra günde 3 defa 10 veya
20 mg ay devam e3dilmiﬂtir.
Primer sonlanma noktas›;6 ayda
ölüm, M‹, hemen revaskülarizasyon.
Plasebo ile %13.6, xemilofiban 10 -mg
ile %14.1, xemilofiban 20n mg ile
%12.6 bulunmuﬂtur (p =anlams›z).
PKG’den sonraki 48 saatte giriﬂime
ba¤l› M‹ daha az olmuﬂtur. Ancak bu
fayda 1 ve 6 ayda kaybolmuﬂtur. 6 ayda mortalite plasebo ile %1, xemilofiban –10 mg ile%1.6, xemilofiban –20
mg ile %1.1 görülmüﬂtür. Major kanamalar xemilofiban ile anlaml› olarak
daha fazla olmuﬂtur. Sonuç olarak xemilofiban ile major kardiyak olaylar
azalmam›ﬂt›r.
3 - SYMPHONY–I (Sibrafiban versus
aspirin to Yield Maximum Protection from‹schemic Heart events post –acute coronary syndromes):
Sibrafiban›n faz-II çal›ﬂmas› TIMI
–12’den sonra SYMPHONY-I’de aspirin kontrollu 2 farkl› doz sibrafiban
stabil olmuﬂ akut koroner sendrom
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
hastalar›na randomize edilmiﬂtir.
9,233 (AM‹ veya yüksek-riskli karas›z
angina; ≥ 0.5 mm ST deviasyonu) hastaya (12 saattir stabilize); aspirin
(80mg/2 defa günde) ve 2 farkl› doz
sibrafibandan birisi (aspirin yok) verilmiﬂtir (Lancet 2000; 355:337- 345).
Sibrafiban dozu böbrek fonksiyonlar›
vucut a¤›rl›¤›na göre 3mg, 4mg, 5mg,
veya 6mg kullan›lm›ﬂt›r. Primer sonlanma noktas›, toplanm›ﬂ; ölüm, M‹,
ciddi tekrarl›yan iskemi.
Primer sonlanma noktas› aspirin
(%9.8) ve düﬂük-doz sibrafiban
(%10.1) ve yüksek-doz Sibrafiban
(%10.1) aras›nda fark göstermemiﬂtir.sonlanma noktas›n›n tüm komponentleri de benzer bulunmuﬂtur.
Ancak sibrafiban ile major kanamalar heriki doz sibrafiban ile (yüksek-doz; %5.7, düﬂük –doz; %5.2) aspirine göre (%3.9) fazla olmuﬂtur. Sonuç olarakaspirinsiz sirobrafiban akut
koroner sendromlarda aspirinden daha üstün bulunmam›ﬂt›r.
4 – SYMPHONY –II:
SYMPHONY –I sonuçlar› al›nd›ktan sonra erken durdurulmuﬂtur (Circulation 2001;103: 1727- 33). Bu çal›ﬂmada stabilize olmuﬂ akut koroner
sendrom hastalar›nda düﬂük –doz
sibrafiban; + aspirin ile yüksek –doz
sibrafiban (aspirinsiz) veya tekbaﬂ›na
aspirin ile 90 gün takip sonucunda
karﬂ›laﬂt›r›lm›ﬂt›r.
403
Ölüm, Mi, ciddi tekrarl›yan iskemi
gruplar aras›nda farkl› bulunmam›ﬂt›r
(yüksek-doz sibrafiban ile %10.5, düﬂük –doz sibrafiban + aspirin ile;
%9.2, tek baﬂ›na aspirin ile %9.3). Bu
çal›ﬂmada mortalite anlaml› olarak
sibrafiban
ile
daha
yüksekti
(SYMPHONY-I’de de¤il); yüksek
–doz ile %2.4, düﬂük –doz + aspirin ile
%1.7, plasebo ile %1.3 saptanm›ﬂt›r.
ReMi ise benzer olmuﬂtur) yüksek
–doz ile %6.9, düﬂük –doz + aspirin ile
%5.3, tek baﬂ›na aspirin ile %5.3).
Major kanamalar sibrafiban gruplar›nda daha fazla görülmüﬂtür (yüksek –doz ile %4.6, düﬂük –doz aspirin
ile %4.0).
5– BrAVO (Lotrafiban was evaluated
in the Blockade for the GP-IIb/IIIaReceptor to Avoid Vascular Occlusion):
Tüm hastalar aspirin almakta iken
lorafiban veya aspirin olarak randomize edilmiﬂtir. Bu çal›ﬂmaya ilkkez
di¤er benzer çal›ﬂmalardan farkl› olarak nörolijik hastalarda al›nm›ﬂt›r.
9.200 hastan›n %60 kadar› akut koroner sendrom, %40’› ise iskemik inme
veya geçici iskemik atak hastalar› olmuﬂtur. Otrafiban ile mortalite ¤laseboya göre artm›ﬂt›r (%2.7 ve %2.0, p
=0.22). Otrafiban ile trombositopeni
(%2.2 ve %0.5, p<0.0001) ve major kanama kanama komplikasyonlar› da
plasebpya göre artm›ﬂt›r (%4.2 ve
%3.1,p <0.0001).
404 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
6 – METAANAL‹Z
i- OPUS, EXC‹TE, SYMPHONY –I
ve – II çal›ﬂmalar›n›n metaanalizinde
>33,000 hastada oral gp-IIb/IIIa inhibitörü tedavisi ile mortalite anlaml›
olarak artm›ﬂt›r (HsR =1.37, p =0.001)
(Circulation 2001;103:201 –206).
Bu sonuç birlikte Aspirin kullan›m›
ve intravenöz gp-IIb/IIIa inhibitörü
kullan›m› ile iliﬂkili bulunmam›ﬂt›r.
Di¤er sonlanma noktalar›n›n analizinde uzun süre oral gp-IIb/IIIa inhibitörü kullan›m› M‹ oran›n› de¤iﬂtirmemiﬂtir (HsR =1.04, p =0.48) ancak revaskülarizasyon ihtiyac›n› belirgin
olarak azaltm›ﬂt›r (HsR =0.77,
p<0.001) major kanamalar ise aç›kolarak artm›ﬂt›r (OHsR =1.74, p<0.001).
ii- Yak›n zamanda bir baﬂka metaanalizde (Am Heart J 2002;112:647
–658), mortalite art›ﬂ› büyük çal›ﬂmalar›n farkl› progran›na ra¤men hepsinde uyumlu bulunmuﬂtur. Bunlar›n
hiçbirisinde toplanm›ﬂ sonuçlara faydas› görülmemiﬂtir (ölüm, reM‹, tekrar –iskemi).
Artm›ﬂ Mortalitenin Mekanizmalar›:
a. Trombositin glikoprotein inhibisyonu düzeyinin uzun süreli tedavide kiﬂiler aras›nda de¤iﬂmesi ve
tekrar doz düzenlemesi gerekebilir.
b. Protrombotik hipotez; oral gp
–IIb/IIIa inhibitörleri zamanla
trombositlerde paradox olarak
protrombotik e¤ilim meydana getirebilirler. ‹lk kez OPUS’ta trombosit aktivasyonun markerleri olan Pselektin ve CD-63 art›ﬂ› göstermiﬂlerdir. Ayr›ca araﬂt›rmac›lar trombositlere ba¤lanan gp-reseptör blokerleri sonra reseptörlerden ayr›l›rlar reseptörleri fibrinojen için
ba¤lanmaya açarlar (haz›r hale getirirler) bu durumun sonucunda
tedaviden sonra trombositlerin paradox olarak agregasyonu art›rm›ﬂt›r. Bu mekanizma özellikle reseptör blokeri düzeyi düﬂük oldu¤u zaman daha belirgin hale gelir.
Di¤er ihtimaller ise; proinflamatuar
etki, apotozisin yönetti¤i etki (RGD
peptidlerin doza –ba¤›ml› KaspaZ-3
ekspresyonu. Ancak ebtifibatide ve
abciximab ile görülmemesi bu etkininbaz› spesifik RGD- peptidleri ile
meydana geldi¤ini göstermiﬂtir.).
Sonuç olarak: Günümüzde akut koroner sendromlarda kardiyak iskemik
olaylar›n önlenmesinde uzun süre
oral GP-IIb/IIIa reseptör inhibitörü
kullan›lmas› hipotezi baﬂar›s›z olmuﬂtur.
AM‹ SONRASI ANT‹TROMBOT‹K TEDAV‹ (Tablo B-16): Antitrombotik ilaçlar primer tedavisine ilave
edildiklerinde AM‹ sonras› erken ve
geç ölüm ve ciddi iskemik komplikas-
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
405
Tablo B-16. Yeni antikoagulanlar ve etki mekanizmalar› (Am Heart J 2001; 142:53-58).
Koagulasyon Yolu
Baﬂlang›ç
Antikoagulanlar
Doku Faktörü/VIIa
• Doku Faktör Yolu
‹NH (DFY‹): VIIai, NAPc2
X
Trombin Oluﬂumu
IX
• Faktör IXa inhibitörleri:
Faktör IXai, Faktör IXa
antikorlar›
VIIIa
• Protein C aktivatörleri:
Protein C, Trombomodulin
IXa
Xa Va
II
Trombin Aktivitesi
IIa (Trombin
yonlar› önlemiﬂtir. Aspirin bu amaçla
bu hastalarda etkili olup ancak aspirin tedavisine ra¤men bu hastalar›n
sonraki olay riski yüksek seyretmiﬂtir.
Vitamin K antagonistleri oral antikoagulanlar (warfarin), ADP- reseptör
antagonistleri (tiklopidin, klopidogrel) faktör- Xa antsgonistleri (henüz
geliﬂtirilmektedir) ve direk trombin
inhibitörleri di¤er tedavi seçenekleri
gözükmektedir.
Vitamin K antagonistleri bunlar›n
birincisi ve günümüzde kolay sa¤lanabilenleridir. Bunlar Oral olarak aktif tek antikoagulanlard›r ve AM‹ sonras› iskemik komplikasyonlar› tek veya heparin ile kombine olarak azaltm›ﬂt›r.ancak buna karﬂ›l›k olarak özel-
• Faktör Xa inhibitörleri:
TAP, Pentasakkarid, DX9065
• Trombin ‹nhibitörleri:
Hirudin, Bivaluridin,
Argatroban
likle kombinasyon tedavisinde kanama riski artm›ﬂt›r.
Vitamin K antagonistleri ile di¤er
ilaçlar ve yiyecekler aras›nda önemli
etkileﬂim saptanm›ﬂt›r. S›k antikoagulasyon monitorizasyonuna ihtiyaç duyulmas› nedeni ile uzun süreli tedavide pratik olmam›ﬂt›r.
Klopidogrel ise özlenen antitrombosit ilaç gibi tekbaﬂ›na ve aspirin ile
kombinasyon ileetkilidir.
Kombine tedavide non-ST elevasyonlu akut koroner sendromlarda iskemik komplikasyonlar› azaltm›ﬂt›r.
Ancak ST elevasyonlu M‹’de yeri için
kan›tlar yetersizdir.
Koagulasyon kaskad›n›n daha
proksimalini hedefliyen yeni antiko-
406 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
agulanlar (doku faktörü, VIIa, IXa,Xa)
aktif olarak kronik tedaviye uygunluk
olarak araﬂt›r›lmaktad›rlar. Bunlardan
Faktör- Xa inhibitörleri en önde bulunmaktar›r.
Koagulasyon kaskad›n›n di¤er
ucunda ise trombin bulunmakta ve
Ximelgatran oral direk trombin inhibitörüdür (melegatran›n prodrug formu)). Venöz tromboembolizm ve atriyal fibrilasyonda, M‹ sonras› hastalarda yayg›n olarak etkinli¤i de¤erlendirilmiﬂtir.
ESTEEM faz-II çal›ﬂmas›nda; ximelgatran oral biyoyararl›¤› b%20
olup, etkisi h›zl› baﬂlay›p konsantrasyonu tepe seviyesine 1.6- 1.9 saatte
ulaﬂmaktad›r. Yar›lanma ömrü ise 4- 5
saat olup günde oral 2 defa al›nmas›
önerilmiﬂtir. Bu farmakokineti¤i hastan›n yaﬂ›, cinsiyeti, etnik kökeni veyemeklerden etkilenmemektedir. Sabit dozda ve antikoagulan aktivitesi
monitorizasyona ihtiyaç göstermemesi avantajlar›d›r ayr›ca melegatransitokrom P450 sistemi ile etkileﬂmöemektedir. Warfarine göre daha az di¤er ilaçlar ile etkileﬂmektedir ve benzer ﬂekilde böbrekten elimine olmaktad›r. ESTEEM randomize faz-2 çal›ﬂma olup yak›n zamanda M‹ geçirmiﬂ
hastalarda ximelgatran plasebodan
daha etkili bulunmuﬂtur ve toplanm›ﬂ
sonlanma noktas›n› (160 mg aspirin
ile ölüm, nonfatal reM‹, günde ciddi
iskemi tekrar›) azaltm›ﬂt›r. Faydan›n
miktar› mutlak risk= %3.6, rölatif risk
azalmas›= %24. Bu fayda aspirine
warfarin veya klopidogrel eklenmesi
ile sa¤lanan fayda miktar›na benzer
bulunmuﬂtur. Ximelgatran›n di¤erleri
kombine edilmesi sonucunda özellikle major hemorajiler artm›ﬂt›r (%1.8 ve
%0.9) tedavi süresi 3.5 ay olmuﬂtur
(Lancet 2003; 362: 789-797).
Farmakogenomik geliﬂmeler yeni
antikoagulanlar›n farmakokinetik ve
farmakodinamik özelliklerden faydalanacak hastalar› tan›mlamakta yard›mc› olaca¤› ummulmaktad›r.
Örne¤in; hepatik mikrozomal
CYP2C9’u kodlayan gen polimorfizmi ve ALA-10 (faktör- IX propeptid)
mutasyonu bulunan hastalarda vitamin- K antagonistleri ile kama riski
atm›ﬂt›r. Bu grupta direk trombin inhibitörleri ise daha güvenlidir.
Antitrombosit ‹laçlara; Kiﬂisel Cevap De¤iﬂkenli¤inin Genetik ve Edinsel Belirleyicileri
Antitrombosit ilaçlara cevab›n heterojenitesinden herediter veya akiz
faktörler sorumludur. Bu de¤iﬂkenlik■
ED‹TÖRÜN YORUMU: Statin- klopidogrel, ile ACE- ‹nhibitörleri- aspirin
etkileﬂimi ayni indikasyonlarda benzer derecede faydal› ve etkili bu ilaçlar›n
III. bin y›l›n baﬂ›ndaki *MELO- DRAMI’DIR.
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
te etkenler; ilaçlar›n hedefi olan trombosit proteinlerinin genetik polimorfizmi, ilaç veya di¤er çevresel etkileﬂimler sonucu farmakokinetiklerindeki farkl›l›klar, ayr›ca tedavi öncesinde
bazal durumda trombosit fonksiyonlar›.bu sonuncu faktör trombosit disfonksiyonu iﬂaret etmektedir bunlara
antitrombosit tedavi verilmesi kanama komplikasyonlar›n› art›rm›ﬂt›r.
Ayr›ca ayn› faktör ‹ntrensek trombosit
hiperagregabilitesini de öngermektedir ve antitrombosit tedaviye rezistanstan sorumludur. Son çal›ﬂmalarda
tedavi öncesi trombosit hiperagregabilitesi antitrombosit tedavi rezistans›n›n en önemli belirleyicisi saptanm›ﬂt›r.
‹ntrensek trombosit hiperreaktivitesi akiz faktörler ile de meydana gelebilir. Bunlar; h›zland›r›lm›ﬂ vasküler
hastal›k (akut koroner sendrom gibi),
hipertasnsiyon, diyabet, sigara içmek
ve genetik faktörler.
Aﬂikar kardiyovasküler hastal›¤›
olm›yan geniﬂ populasyonda yap›lan
büyük çal›ﬂmada; ex vivo trombosit
agregabilitesinde kiﬂisel farkl›l›klarda
herediter faktörlerin önemli rol oynad›klar›n› göstermiﬂtir (Circulation
2001; 103: 3051 -3056).
Aspirinin trombosit fonksiyonlar›nda beklenen inhibisyonu di¤er ilaç-
407
lar›n antitrombosit etkilerinin genetik
belirleyicisi veya kar›ﬂan›d›r. Aspirin
tedavisi alan önemli miktar hastada
laboratuarda trombosit aktivasyonu
veagregasyonuna inhibitör cevap gösterilememiﬂtir. Bu fenomen "Aspirin
Rezistans›" olarak isimlendirilmiﬂtir.
Stabil hastalarda yap›lan çal›ﬂmada
bu hastalar›n uzun –süreli takibinde
aspirin ile trombosit agregasyonunda
normal inhibisyon sa¤lanan hastalara
göre major komplikasyonlar›n riski 3kat artm›ﬂt›r (JACC 2003; 41:961- 965).
Genotip, trombosit fibrinojen reseptörlerini meydana getiren
GP-IIb/IIIa kompleksinin trombosit glikoprotein- IIa genin polimorfizmi. Aspirine genetik rezistans›n teorik
olak di¤er trombosit polimorfizmi;
Aspirinin direk hedefi siklo-oksigenaz izoformlar›, araﬂidonik asidi mobilize ve metabolize eden enzimler
(fosfolipazlar, tromboksan sentaz) ve
trombosit aktivasyonunu baﬂlatan di¤er membran GP reseptörleri. Aspirinin antitrombosit etkileri birlikte kullan›lan ilaçlar›n etkileﬂimi ile antagonize edilebilir. Bunlar; selektif siklooksigenaz-2 inhibitörleri hariç nonsteroidal antiinflamatuarlar (NSA‹).
Bunlar kompetisyon ile düﬂük- doz
aspirinin trombosit fonksiyonlar› inhibisyonu bloke etmektedirler.
408 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
GP-IIb/IIIa inhibitörleri ile yap›lan
klinik çal›ﬂmalarda baz› hastalarda inhibisyonun kiﬂisel farkl›l›klar gösterdi¤i saptanm›ﬂt›r. Bunun sebebi bilinmemektedir. Ancak bu ilaçlara karﬂ›
rezistansta GP-IIb/IIIa kompleksinin
polimorfizmi kuvvetle muhtemeldir
(Circulation 1999; 100;1667-1672).
Tiyenopiridinler tiklopidin ve klopidogrel trombosit ADP reseptörlerine ba¤lanarak onlar› irreversibl bloke
etmektedirler.
Bu ilaçlar inaktif olup aktif trombosit inhibitörü metabolitlerine çevrilmeleri için in vivo karaci¤er Sitokrom
P450 enzim sistemine ihtiyaç göstermektedirler. Kopidogrel daha az yanetki profili olup, tiklopidine göre etkisi daha çabuk baﬂlamaktad›r. Klopidogrel ile kiﬂiler aras› trombosit inhibisyonu de¤iﬂiklikleri ("klopidogrelrezistans›nda") meydana gelmiﬂtir. Bir
çal›ﬂmada klopidogrel rezistans›n›nkoroner stent trombozu riskini art›rm›ﬂt›r (Thromb Haemost 2003 ;89:783787).
Sebebi ve genetik belirleyicileri bilinmemektedir; Olas›: trombosit ADP reseptörlerinin polimorfizmi.
Di¤erilaçlar ile etkiliﬂimi: Atorvastatin gibi baz› HMG-CoA inhibitörü statinler gibi) klopidogrel metabolizmas›
sitokrom P450 izoenzimi taraf›ndan
aktif metabolitine dönüﬂtürülmesini
etkilemektedir ve bunun sonucunda
Klopidogrelin antitrombosit etkisi
azal›r (Circulation 2003;108: 910- 911).
TEMEL KAYNAKLAR
1. Neumann FJ,Schöming A: Evaluation of
Platelet Glycoproteins in Coronary Artery
Disease. Circulation 1999;99:e1.
2. Topol EJ, Byzova T, Plow FE: Platelet GP
IIb- IIIa Blockers. Lancet 1999;353:227-31.
3. Madan M, Scott D, Berkowitz MD,Tcheng
JE: Glycoprotein IIb/IIIa Integrin Blockage. Circulation 1998;98:2629-35.
4. Verstrate M: Syntetic Inhibitor of Platelet
Glycoprotein IIb/IIIa in Clinical Development. Circulation 2000;102:e76- e80.
5. Chew DP, Moliterno DJ: A Critical aprasial
of Platelet Glycoproteib IIb/IIIa Inhibition.
JACC2000;36:2028- 35.
6. QuinnMJ, Plow EF, Topol EJ: Platelet
Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors Recognition of a Two- Edged Sword?. Circulation
2002;106:379-85.
7. Coller BS: Monitor›ng Platelet GP IIb/IIIaAntagonist Therapy. Circulation 1998;97:59.
8. Vu KK, Willerson JT: Monitoring Platelet
Function in Glycopr›teinIIb/IIIaInhibitor
Therapy. Circulation 2001;103:2528- 2530.
9. Karvouni A, Katrisis DG, Ionnidis PA: Intravenous Glycoptotein IIb/IIIa Receptor
Antagonists Reduce Mortality After Percutaneous Coronary Interventions. JACC
2003;41:26- 32.
10. Ferrario M, Repetto a, Lucreziotti S, Ardissino D: Low- dose Fibrinolytics and
Glycoprotein IIb/IIIa receptor blockage for
the treatment of acute myocardial infarction. Am Heart J 1999;138: S121- S125.
11. Lincoff AM, Califf R Topol EJ: Platelet
GlycoproteinReceptor Blockage in Coronary artery Disease.JACC 2000;35:11031105.
12. Awtry EH, Loscalzo J: aspirin. Circulation
2000;101:1206- 1218.
13. Patrono C: Drug Therapy: Aspirin as an
ANT‹TROMBOS‹T TEDAV‹ •
14.
15.
16.
17.
18.
antiplatelet Drug. N Engl J Med 1994; 330:
1287-95.
Verheugt WA, Gersh BJ: Aspirin Beyond
Platelet Inhibition. Am J Cardiol2002;90:3957.
Patrono C:aspirin: New cardiovascular
Uses for an old drug. Am J of Medicine
2001; 110:62S65S.
Quin MJ, Fitzgerald DJ:Ticlipidine and
Clopidogrel. Circulation 1999;100:16671672.
Antmann EM: The search for replacement
for unfractioned Heparin. Circulation 2001
103:2310- 2314.
Zed PJ, Tisdale JE,Borzak S: Low Molecular –Weight Heparins in the Management
of acute Coronary syndrome. Arch Intern
Med 1999;159:1849- 1857.
409
19. Shah PK: Low Molecular Weight Heparin
in acute Coronary Syndrome: Evidence for
superior or Equivalent Efficacy compared
with Unfractioned Heparin?.JACC 2000;
35:1699-702.
20. Connan CP: Glycoprotein IIb/IIIa Receptor Inhibitors-Part II. Clin Cardiol 2003;
26:401-406.
21. Bates SM, Weitz JI:Direck Thrombin Inhibitors for treatment of arterial thrombosis:
Potential differencies bivalirudin and hirudin. Am J Cardiol 1998;82:12P- 18P.
22. AntmannEM, Bittl JA: Direck Thrombin Inhibitors: Hennekens CH (ed) Clinical Trials
in Cardiovascular Disease. Philadelphia
WB. Saunders Company, 1999:145-165.

Download

b ant‹trombos‹t tedav‹

Products

Support

b ant‹trombos‹t tedav‹

Add this document to collection(s)

Add this document to saved

Suggest us how to improve StudyLib