KOAH ve KOR PULMONALE HASTALARINDA BRAİN
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI SÜREYYAPAŞA GÖĞÜS ve KALP DAMAR HASTALIKLARI EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ Şef Dr. MELAHAT KURUTEPE KOAH ve KOR PULMONALE HASTALARINDA BRAİN NATRİÜRETİK PEPTİD’İN AYIRICI TANIDAKİ YERİ (UZMANLIK TEZİ) Dr. Semra KÖKLÜ İstanbul - 2008 ÖNSÖZ Asistanlık eğitimim süresince yanında çalışmaktan onur duyduğum, bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, her zaman ilgi, anlayış ve desteğini gördüğüm, mütevazılığı, dürüstlüğü ve yardım severliği ile bize her zaman örnek olan değerli hocam, Klinik Şefim Sayın Dr. Melahat Kurutepe’ye. Hastanemiz Başhekimi Sayın Doç. Dr. Adnan Yılmaz’a, değerli görüşleri ile eğitimime olan katkıları nedeniyle Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi tüm Klinik Şeflerine, ayrıca tezimin hazırlanmasında büyük emeği geçen Şef Dr Hatice Türker ve Doç. Dr Atilla Saygı’ya Rotasyonlarım esnasında bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım Ankara Numune Hastanesi Dâhiliye Klinik Şeflerine, Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Klinik Şefi Sayın Dr. Serdar Özer’e Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Radyoloji Klinik Şefi İhsan Kuru’ya Tezimin laboratuar çalışmasını gerçekleştiren Sayın Dr. Dilek Bandak‘a, Tezimin istatistiklerine olan katkılarından dolayı Yeliz Kındap’a, tez çalışmamı birlikte yürüttüğüm, her zaman bana arkadaş olan, bilgi ve deneyimleri ile katkıda bulunan tez danışmanım Uz. Dr. Selahattin Öztaş’a, yardımlarını esirgemeyen asistan Dr. Eylem Acartürk’e Asistanlığım süresince birlikte çalıştığım üzerimde emekleri olan Sayın Uz. Dr. Özlen Tümer’e, Sayın Uz. Dr. Sema Saraç’a, Sayın Uz. Dr. İpek Erdem’e, Sayın Uz. Dr. Nalan Adıgüzel; birlikte çalışmaktan keyif aldığım asistan arkadaşlarım, hemşire ve tüm hastane personeline; Her zaman destek ve sevgilerini yanımda hissettiğim aileme; En içten duygularımla, Teşekkür ederim. Dr. Semra KÖKLÜ KISALTMALAR KOAH :Kronik obstrüktif akciğer hastalığı BNP :Brain Natriüretic Peptide NT pro-BNP :N terminal pro-brain natriüretic peptide GOLD :Global obstructive lung disease DSÖ :Dünya sağlık örgütü FEV1 :1. Saniyedeki zorlu ekspirasyon hacmi FVC :Fonksiyonel vital kapasite TLC :Total akciger kapasitesi RV :Rezidual volüm VC :Vital kapasite VA/Q :Ventilasyon perfüzyon oranı AAT :Konjenital α-1 antitripsin BHR :Hava yolu aşırı cevaplılığı ECP :Eozinofilik katyonik protein ECM :Ekstraselüler matriks SLPI :Sekretuar lökoproteaz inhibitörler PEEP :Ekspirasyon sonu intrinsik pozitif basınç PaCO2 :Parsiyel arteryel karbondioksit basıncı PaO2 :Parsiyel arteryel oksijen basıncı SaO2 :Oksijen saturasyonu AKG :Arter kan gazı KY :Kalp yetmezliği KKY :Konjestif kalp yetmezliği AMI :Akut miyokard infarktüsü PAB :Pulmoner arter basıncı PHT :Pulmoner hipertansiyon KAH :Koraner arter hastalığı HT :Hipertansiyon NEP :Nötral endopepetidazın BMI :Vücut kitle indeksi FFM :Yağsız vücut kitlesi YÇBT :Yüksek çözünürlü bilgisayarlı tomografi EKG :Elektrokardiyogram SFT :Solunum fonksiyon testi NYHA :New York Kalp Cemiyeti EKO :Ekokardiografi İÇİNDEKİLER 1. GİRİŞ VE AMAÇ………………………………………………………………. 1 2. GENEL BİLGİLER……………………………………………………………. 2 2.1. KOAH…………………………………………………………………..…. 2 2.2. KOR PULMONALE………………………………………………….…... 32 2.3. BRAIN NATRİURETİK PEPTİD (BNP)…………………………….…... 36 3. MATERYAL VE METOD………………………………………………….…. 39 4. BULGULAR…………………………………………………………………… 41 5. TARTIŞMA ……………………………………………………………………. 51 6. SONUÇ……………………………………………………………………….… 55 7. ÖZET…………………………………………………………………………… 56 6. KAYNAKLAR……………………………………………………………….… 57 1. GİRİŞ ve AMAÇ Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH), tüm dünyada en sık görülen mortalite ve morbidite nedenlerinden biridir. Hastalığın oluşturduğu ekonomik ve sosyal yük oldukça ileri boyuttadır. Kor pulmonale akciğer hastalıklarına bağlı olarak gelişen, pulmoner hipertansiyon sonucunda oluşan, sağ kalp yetmezliğidir (1). Sağ ventrikül yetersizliği, KOAH olan hastalarda mortalite artışını gösteren önemli bir belirleyicidir. Otopsi çalışmalarında KOAH’lı hastaların %40’ında kor pulmonale saptandığı gösterilmiştir (2). Kalp yetersizliği nedenleri arasındaki oranı da sanıldığından yüksektir. Kalp yetersizliği ön tanısıyla hastaneye yatırılan hastaların %30-40’ının kor pulmonale’li olduğu gösterilmiştir (3). BNP (brain natriüretic peptide veya B type natriuretic peptide) 32 aminoasitli bir peptittir. Özellikle kalp yetmezliğinde yükselir. Bunun yanısıra KOAH alevlenmelerinde yükseldiği ve hipoksi ile BNP salınımının korelasyon gösterdiği rapor edilmiştir. Biz de bu çalışmada KOAH ve/veya kor pulmonale olgularında plazma BNP düzeyini karşılaştırmayı amaçladık. Kor pulmonalesi olan grupta, kor pulmonalesi olmayan KOAH’lı gruba göre yüksek olan BNP düzeyi sağ ventrükülün etkilendiğini ve KOAH’lı olgularda kor pulmonale olup olmadığını değerlendirmede önemli bir belirteç olabileceğini ortaya koymayı amaçladık. 1 2. GENEL BİLGİLER 2.1. KOAH (Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı) 2.1.1. Tanım 2001 yılına ait KOAH tanısı, tedavisi ve önlenmesi için küresel strateji başlıklı uzlaşı raporunda KOAH tam olarak reversibl olmayan hava akımı sınırlanması ile karakterize bir hastalıktır. Hava akımı sınırlanması genellikle ilerleyicidir ve zararlı partikül ve gazlara karşı akciğerlerde gelişen anormal inflamatuar yanıtla ilişkilidir olarak tanımlanmıştır (4). KOAH’ın günümüzde en yaygın kullanılan tanımı Global Obstructive Lung Disease (GOLD) KOAH’a küresel yaklaşım’oluşumu tarafından önerilen tanımlamadır. Güncellenmiş 2006 yılı GOLD raporunda KOAH her hastada farklı farklı hastalığın ağırlığına katkıda bulunabilen bazı önemli akciğer dışı etkilerle korunabilir ve tedavi edilebilir bir hastalıktır. Hastalığın akciğer komponenti tam reversibl olmayan hava akımı sınırlamasıyla karakterize olup, genellikle ilerleyicidir ve zararlı partikül ve gazlara karşı akciğerlerde gelişen anormal inflamatuar yanıtla ilişkilidir olarak tanımlanmaktadır (5). KOAH’ın temel özelliği olan kronik hava akımı kısıtlanmasına küçük hava yolu hastalığı (obstrüktif bronşiyolit) ile parankim harabiyeti (amfizem) birlikte yol açar ve bu iki bileşenin görece katkısı kişiden kişiye değişir. KOAH daha çok uzun süredir sigara içen orta yaşlı kişilerde geliştiğinden, bu hastaların çoğunda sigara içme ya da yaşlanmayla ilişkili bir dizi başka hastalık da vardır. KOAH’ın kendiside önemli akciğer dışı (sistemik) etkiler yaparak, ek hastalıklara yol açabilir (6). 2.1.2. Ayırıcı Tanı KOAH ayırıcı tanısında hava akımı kısıtlaması ile seyreden hastalıklar yer almaktadır. Bu hastalıkların başında astım gelmektedir. Hava akımı kısıtlanmasında reversibilitenin belirgin olduğu ve bronşial hiperaktivitenin bulunduğu KOAH hastalığı ile irreversibil hava akımı kısıtlamasının olduğu yaşlı astım hastalarının ayırıcı tanısı oldukça zor 2 olmaktadır. Bazı klinik ve işlevsel özelliklerin varlığı bu hastalıkların ayırımına yardımcı olmaktadır (Tablo 1). Tablo 1. KOAH ile Astım arasındaki farklar Özellikler KOAH ASTIM Her yaşta başlangıç - ++ Ani başlangıç - ++ +++ + Atopi + ++ Eozinofili (total lgE artışı) + ++ Tekrarlayan nefes darlığı wheezing + ++ Nazal semptomlar - ++ ++ +++ - ++ Parankim harabiyeti ++ - Difüzyon kapasitesinde azalma ++ _ Klinik Sigara öyküsü (Halen veya daha önce) Başlıca anormallikler Hava yolu hiperreaktivitesi Reversibilite (erken ve /veya tam) (-) hemen hiç yok (+) bazen var (++) genellikle var (+++) hemen daima var Sigara içme öyküsü, amfizeme ait radyolojik bulgular difüzyon kapasitesinde düşüklük ve kronik hipoksemi KOAH tanısını desteklerken atopi ve reversibilite varlığı astım tanısı lehine bulgulardır (7). Kronik bronşit, amfizem, astım ve hava akımı kısıtlanması arasındaki ilişki Venn diyagramı ile ortaya konmuştur (Şekil 1) (7). 3 Şekil 1. Kronik bronşit, amfizem ve astım hastalarına ait alt grupları gösteren venn şeması Hava yollarındaki obstrüksiyonun tamamen geri dönüşümlü olduğu astım hastaları (alan 9) KOAH’lı kabul edilemez. Obstrüksiyonun geri dönüşümsüz olduğu astım hastalarını, hava yollarında hiperaktivite ile birlikte kısmen geri dönüşümlü obstrüksiyon bulunan kronik bronşit ve amfizem hastalarından ayırt etmek güçtür (alan 6, 7 ve 8). Hava yolu obstruksiyonuna sahip kronik bronşit ve amfizem genellikle birlikte bulunur. Alan 5 ve bazı olgularda bu iki hastalığa astımda eşlik eder (alan 8). Sigara dumanı gibi kronik bazı irritanlara maruz kalan astımlılarda (alan 6) kronik bronşitin özelliği olarak bilinen prodüktif öksürük gelişebilir. Hava yollarında obstrüksiyon bulunmayan ve/veya amfizem hastaları (alan 1, 2 ve 11) KOAH’lı olarak değerlendirilemez. Bronşektazi, Kistik fibrozis veya Obliteratif bronşiolit gibi özgül etyoloji ve patolojiye sahip hastalıklara bağlı hava yolu obstrüksiyonu bulunan olgular (alan 10) KOAH tanımı dışında kalmaktadır. Benzer şekilde bisinozis, hipogamaglobülinemi, lenfanjioleimiyomatozis gibi bazı interstisyel akciğer hastalıkları da 4 kronik hava akımı obstrüksiyonuna sebep olabilirler, ancak KOAH kapsamına alınmazlar (6,7). 2.1.3. Epidemiyoloji 2.1.3.1. Mortalite ve Morbidite KOAH, gelişmiş ülkelerde modern bir veba olarak kabul edilirken, üçüncü dünya ülkelerinde en hızla artan hastalıklar arasında yer almaktadır (8). KOAH, tüm dünya ülkelerinde giderek artan önemli bir kronik morbidite ve mortalite nedeni hastalıktır. Dünya Sağlık Örgütü’nün (DSÖ) 2004 yılında güncellenmiş 2002 raporuna göre, 2001 yılında tüm dünyada önde gelen ölüm nedenleri arasında İskemik kalp hastalığı, Serebrovasküler hastalık, alt solunum yolu enfeksiyonları ve HIV/AIDS’den sonra beşinci sırada yer almaktadır (9). Her yıl 2.7 milyon kişi KOAH nedeniyle ölmektedir. Ölümlerin çoğu yoksul ülkelerde görülmekte olup, %50 kadarı çoğunluğu Çin’de olmak üzere Batı Pasifik Bölgesi’ndedir. KOAH, ABD’de en yaygın görülen kronik morbidite mortalite nedenleri arasında dördüncü sırada yer almaktadır (10). Yine ABD’de en yaygın görülen 1966 ile 1995 yılları arasında önde gelen ölüm nedenlerinden koroner kalp hastalığı ve felçlerde yaşa göre düzeltilmiş ölüm oranları sırasıyla %45 ve %48 azalırken, KOAH’ da %71 artış olduğu bildirilmiştir (11,12). Hastalığın mortalitesinde önümüzdeki yıllarda önemli artışlar beklenmekte olup, Dünya bankası ve Dünya sağlık örgütü tarafından yapılan bir araştırmada, KOAH’ın 2020 yılında tüm dünyada kalp hastalığı ve felçlerden sonra üçüncü sırada ölüm nedeni olacağı öngörülmüştür. 2.1.3.2. Prevelans ABD’de 1988-1994 yılları arasında yürütülen NHANES araştırmasında 25-75 yaş arasındaki kişilerde KOAH prevelansı %16 olarak bulunurken (13, 14), Güney Amerika’da 5 ayrı ülkeye ait 5 ilde 2001-2004 yılları arasında gerçekleştirilen PLATİNO çalışmasında KOAH prevelansı 40 yaş üstü nüfusta en düşük %7.8 (Mexicocıty’de), en yüksek %19.7 (Monteovideo’de) bulunmuştur (15). 5 Ülkemizde de durum diğer ülkelerden farklı değildir. Mevcut veriler en az 3 milyon kadar KOAH hastası bulunduğunu göstermektedir (16). Aralık 2003–Ocak 2004 yıllarında Adana’da yapılan BOLD çalışmasının ilk sonuçları 40 yaş üstü nüfustaki KOAH prevelansının %20 civarında olduğunu göstermiştir (17). Latin Amerikada ki bir prevelans çalışmasında, 1990 ila 2004 arasında 28 ülkede yapılan çalışmaların sistematik olarak değerlendirildigi bir meta analizde ve ayrıca Japonya’güvenlik konusunda bir çalışmada yapılan, KOAH prevelansının geçmişte sigara içen ya da sigara içmiş kişilerde sigara içmeyenlerden, 40 yaşın üzerindeki kişilerde 40 yaşın altındakilerden ve erkeklerde kadınlardan önemli ölçüde daha yüksek olduğunu gösteren kanıtlar elde edilmiştir (18). 2.1.4. Risk Faktörleri KOAH tüm ülkelerde giderek artan önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Hastalığın gelişmesinde en önemli risk faktörü sigara içimidir. Sigara içenlerin %50’sinde kronik bronşit gelişirken, %15-20’sinde hava akımı obstrüksiyonu gelişmektedir. Sigara dışında hastalığın gelişiminden sorumlu birçok faktör bulunmaktadır. Hastalık “kişiye ait faktörler”ve “çevresel faktörlerin’’ karşılıklı etkileşimleri sonucu ortaya çıkmaktadır (Tablo 2) (4). 6 Tablo 2. KOAH’ta risk faktörleri Çevresel faktörler Konakçı ile ilgili faktörler Sigara İçimi a-1 antitripsin eksikliği Aktif sigara içimi Genetik faktörler Pasif sigara içimi Aile öyküsü Annenin sigara içimi Etnik faktörler Mesleki karşılaşmalar Yaş Hava kirliliği Hava yolu aşırı cevaplılığı Dış ortam Atopi İç ortam Düşük doğum ağırlığı Sosyoekonomik faktörler/yoksulluk Semptomlar (aşırı mukus yapımı vb) Diyetle ilgili faktörler Yüksek tuzlu diyet Diyette antioksidan vitaminlerin azlığı Diyette doymamış yağ asitlerinin azlığı Enfeksiyonlar 2.1.4.1. Sigara ve KOAH KOAH gelişiminde en önemli risk faktörü sigara içimidir. Gelişmiş ülkelerde KOAH gelişiminden %80-90 oranında sigara içiminin sorumlu olduğu bilinmektedir. Sigara içen kişilerde, sigara içmeyenlere göre KOAH gelişme riskinin 9.7-30 kat arttığı gösterilmiştir. Bir toplumda KOAH ile ilgili epidemiyolojik veriler sigara içme alışkanlığının yaygınlığı ve yaşlı nüfusun oranı ile yakından ilişkilidir. İçilen sigara miktarı ile 1.saniyedeki zorlu ekspirasyon hacmi (FEV1)’deki yıllık azalmanın büyüklüğü arasında doğru bir orantı bulunmaktadır. Prospektif çalışmalarda sigara içen erkeklerde bir saniyedeki zorlu ekspiratuvar hacimdeki (forced expiratory volume in one second = FEV1) yıllık düşüşün (45-90ml/yıl), sigara içmeyenlere (30ml/yıl) göre daha fazla olduğu ve daha erken yaşta başladığı gösterilmiştir. Sigara miktarı ile FEV1’deki yıllık azalma arasındaki doz cevap ilişkisinin yanı sıra, kişilerin hayatın hangi evresinde sigara dumanına maruz kaldıkları da önemlidir. Gebelik 7 sırasında sigara içen annelerin çocuklarının, 8-12 yaşları arasında ölçülen FEV1’lerinin %1.3 oranında daha düşük olduğu saptanmıştır. Sigara içenlerin çoğu sigara içmeye henüz maksimum akciğer fonksiyonlarına erişmedikleri adolesan dönemde başlamıştır. Sigara içen adolesanların, 15-20 yaşları arasında FEV1’lerinin %8 oranında daha düşük olduğu görülmüş, sigara içmeyen yaşıtları ile karşılaştırıldıklarında daha düşük maksimum akciğer fonksiyonlarına ulaştıkları bildirilmiştir (4-22). Sigarayı bırakmanın akciğer fonksiyonlarındaki azalma hızını yavaşlatmasına, hatta bazı çalışmalarda ilk yılda iyileşmesine neden olduğu bildirilmektedir. Sigara içiminin bırakılması durumunda akciğer fonksiyonlarında düzelme, FEV1’deki yıllık azalmada küçülme, solunum semptomlarında hafifleme gözlenmektedir. Sigarayı bırakanlarda birinci ve beşinci yıllar arasında FEV1’deki azalma hızı 31±48 ml/yıl iken içmeyi sürdürenlerdeki kaybın 62±55 ml/yıl olduğu gösterilmiştir (21,23). 2.1.4.2. Meslek Çalışma ortamında organik inorganik toz, duman ve gazlarla karşılaşan kişilerde KOAH daha sık görülmektedir. Silika, kömür tozu, kadmiyum, izosiyonat buharları ve solventlerin KOAH riskini artırdığı bilinmektedir. Sigara içimi ve çevresel /mesleki karşılaşmalar karşılıklı olarak birbirlerinin etkilerini arttırmaktadır. Akciğer fonksiyon kaybının derecesi, temas süresi ve temas yoğunluğu ile ilişkilidir (20). 2.1.4.3. Kalıtsal α-1 Antitripsin Eksikliği Pek çok genetik faktörün kişide KOAH gelişme riskini arttırdığına inanılmaktadır. Genetik duyarlılığın KOAH’ta önemli risk faktörü olduğunu düşündüren kanıtlar, hastalığın bazı ailelerde birikim göstermesi, KOAH’lı hastaların akrabalarında kontrol grubuna göre KOAH ve kronik bronşit insidansının yüksek olması, anne babalar ile çocukları arasında ve ikiz kardeşler arasında akciğer fonksiyonları yönünden benzerlik bulunması, genetik yatkınlık azaldıkça hastalık prevelansı ve akciğer fonksiyonları arasındaki benzerliğin azalması, monozigot ikizlerde, dizigot ikizlere göre akciğer fonksiyonları bozukluğunun daha fazla benzerlik göstermesidir (24). 8 Konjenital α-1 antitripsin (AAT) enzim eksikliği serum AAT düzeylerinde belirgin azalma ve 30-40 yaşlarında amfizem gelişme riski ile karakterize kalıtsal bir hastalıktır (25). Kalıtsal AAT eksikliği günümüzde KOAH, gelişimine neden olduğu bilinen tek genetik anormalliktir. AAT eksikliği otozomal dominant geçişli bir hastalıktır ve genetik yatkınlık ve çevresel maruziyetler arasında etkileşme sonucu ortaya çıkar. Bu genetik hastalık nispeten genç yaşta şiddetli KOAH gelişenlerde, özellikle onların kardeş ve ailelerinde varsa ve az sigara veya hiç içmeyenlerde şüphe edilmelidir (26). Proteaz inhibitörü olarak da bilinen AAT, karaciğer tarafından yapılan bir serum proteinidir. Normalde akciğerlerde bulunur, başlıca rolü nötrofil elastaz inhibisyonudur. AAT normal serum düzeyleri 150-350 mg/dl’dir. Şiddetli eksiklik kategorisindeki kişilerin %95’den fazlası, PiZZ olarak gösterilen homozigot alelidir. Klasik metodla 80 mg/dl’nin altında ise fenotip tayini yapılmalıdır (27). Sigara içimine maruz kalan AAT eksikliği olan insanlarda, KOAH erken gelişir ve eksikliği olmayan insanlara göre şiddetli seyreder (28). AAT eksikliği tanısı AAT düzeyinin ölçülmesi ile konulur ve Pi tiplendirmesiyle doğrulanır. Bu testlerin yapılmasını gerektiren durumlar tablo 3’de gösterilmiştir. Tablo 3. AAT incelenmesi gereken durumlar (10). Sigara içmeyen bir kişide KOAH varlığı Risk faktörü olmaksızın bronşektazi varlığı KOAH’ın 50 yaşından önce gelişmiş olması Akciğer tabanlarında belirgin amfizem varlığında Özellikle 50 yaş altında tedaviye yanıt vermeyen astım Ailede AAT eksikliği ya da 50 yaşından önce gelişmiş KOAH varlığı Risk faktörü bulunmaksızın siroz varlığı 9 2.1.4.4. Olası Risk Faktörleri Hava kirliliği ile kronik bronşit ve solunum yetmezliğinden ölümlerin ilişkisi 1950’lerde Britanya’da gözlenmiştir. Bunu izleyen yıllarda yapılan çalışmalarda hava kirliliğinin çocukluk çağında akciğer fonksiyonlarını olumsuz etkilediği ve KOAH’ta alevlenmeleri, hastaneye başvuruları ve mortaliteyi arttırdığı gösterilmiştir. Yüksek hava kirliliğine sahip kentlerde oturan kişilerde solunum sistemi semptomlarının daha yaygın olduğu ve akciğer fonksiyonlarında hafif azalma geliştiği gösterilmiştir. Dış hava kirliliği kadar ev içi hava kirliliği de önemlidir. Ülkemizde kırsal bölgelerde yapılan çalışma da KOAH sıklığının biyomass yakıtı kullananlarda, kullanmayanlara göre fazla olduğu saptanmıştır. Tüm dünyada iç ortam hava kirliliğinin KOAH’lıların %20’sinde hastalık nedeni olduğu tahmin edilmektedir. Ülkemizde yapılan çalışmalarda biyomass maruziyeti olan ve kırsal bölgede yaşayan kadınlarda KOAH prevelansı %12 olarak bildirilmiştir (29,30). 2.1.4.5. Pasif Sigara İçimi Pasif sigara içiminin etkileri prenatal dönemde ve /veya postnatal dönemde görülebilir. Yapılan çalışmalarda anne–babaları sigara içen çocuklarda ve çevresel tütün dumanı ile karşılaşan yetişkinlerde, solunumsal semptomların ve solunum sistemi hastalıklarının daha sık görüldüğü bildirilmiştir. Mevcut bilgiler, pasif sigara içiminin prenatal dönemdeki etkisinin daha önemli olabileceğini düşündürmektedir. Çünkü bu etki, intrauterin dönemde akciğerlerin gelişmesini etkilemektedir (20). 2.1.4.6. Cinsiyet Dünyanın büyük bölümünde KOAH prevelansı ve mortalitesi erkeklerde kadınlara göre yüksektir. Gelişmekte olan ülkelerde bu fark daha azdır ve son yıllarda KOAH prevelansı kadınlarda dramatik bir şekilde artmaktadır. Cinsiyet farklılığının nedenleri çok iyi bilinmemektedir. Bu farklılığın olası nedenleri cinsiyetler arasında akciğerin yapısal farklılığı, hormonal faktörler, sigara içme alışkanlığı, cinsiyetler arasında inflamatuar yanıt 10 farklılığı, çocukluk, adolesan ve erişkin dönemlerde bulunulan farklı sosyokültürel çevredir. Günümüzde sigara içiminin ve hava kirliliğinin zararlı etkilerine karşı kadınların erkeklerden daha duyarlı olduğu gösterilmiştir. Ev içi hava kirliliğine kadınlar daha çok maruz kalırken, erkeklerde mesleksel olarak mineral tozlar ve kimyasallara maruziyet fazladır. Erkekler daha çok sigara içmekle mesleksel nedenlerle toz ve partiküllere daha fazla maruz kalmaktadır (19,28). 2.1.4.7. Solunum Sistemi Enfeksiyonları Henüz akciğer gelişiminin tamamlanmadığı çocukluk döneminde geçirilen solunum sistemi infeksiyonları, akciğerin gelişimini etkileyerek daha ileri yaşlarda KOAH riskini artırabilir. Yapılan bir çalışmada bir bölgede yetişkinlerde görülen kronik bronşit sıklığı ile çocuklarda görülen solunum yolu hastalığı sıklığı paralellik göstermiştir. Daha sonra yapılan çalışmalarda çocukluk çağında bronşiolit, krup ve pnömoninin ileri yaşlarda akciğer fonksiyonlarında bozukluğa yol açtığı görülmüştür. Latent adenovirüs infeksiyonu, hava yollarının Haemophilus influenza, Branhamella Catarhalis ya da Chlamydia pneumoniae ile kolonize olmasının KOAH patogenezinde rolü olabilir (22,31,32). 2.1.4.8. Atopi, Hava Yolu Aşırı Cevaplılığı (BHR), Astım Akciğer sağlığı çalışmasında, erken dönemde hava akımı obstrüksiyonuna sahip sigara içiciler arasında BHR insidansı oldukça yüksek bulunmuştur (erkek sigara içicilerde %59, kadın sigara içicilerde %85). Mevcut kanıtlar, BHR ile KOAH gelişimi arasında güçlü bir ilişkinin bulunduğunu düşündürmektedir. Fakat bu ilişkinin temeli henüz iyi bilinmemektedir. Son yapılan çalışmalarda astım varlığının KOAH gelişimi için önemli bir risk faktörü olduğu, astımlı hastalarda FEV1’deki yıllık azalma hızının arttığı bildirilmiştir (33). 2.1.4.9. Diyet Yapılan çalışmalarda diyetle antioksidan vitaminlerin (A,C,E) ve doymamış yağ asitlerinin yetersiz alımı ve tuzun fazla alınmasının KOAH gelişimi ile ilişkili olduğu öne sürülmüştür. 11 Mevcut bilgiler, diyetin sigara içiminin oksijen radikalleri aracılığı ile yaptığı zararlı etkileri değiştirebileceğini göstermektedir. Omega-3 yağ asitlerinden zengin bir diyet araşidonik asit sentezini inhibe ederek bronkokonstrüksiyonu önleyebilir. Meyva ve sebzeden zengin bir diyetle beslenmenin azalmış KOAH riski ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (20,30,32). 2.1.4.10. Meslek Çalışma ortamında organik-inorganik toz duman ve gazlarla karşılaşan kişilerde KOAH daha sık görülmektedir. Silika, kömür tozu, kadmiyum, izosiyonat buharları ve solventlerin KOAH riskini arttırdığı bilinmektedir. Sigara içimi ve çevresel, mesleki karşılaşmalar karşılıklı olarak birbirlerinin etkilerini arttırmaktadır. Akciğer fonksiyon kaybının derecesi, temas süresi ve temas yoğunluğu ile ilişkilidir (20,32). 2.1.5. Patoloji KOAH, hava yolları ve akciğer parankimasının kronik enflamatuvar bir hastalığıdır. KOAH olgularında patolojik değişiklikler lokalizasyona göre üç gruba ayrılabilir. Bunlar, geniş (santral hava yolları), küçük (periferik) hava yolları ve akciğer parankimine ait patolojik değişikliklerdir. İlerlemiş KOAH olgularında hava yolları ve akciğer parankimi harabiyetine sekonder olarak pulmoner vasküler sistemde, sağ kalp ve solunum kaslarında da patolojik değişiklikler ortaya çıkar (33). 2.1.5.1. Santral Hava Yolları KOAH’ın santral hava yollarında oluşturduğu başlıca değişiklikler; Submukozal mukus bezlerinde genişleme (hipertrofi), düz kas hiperplazisi, bronşial duvarda kalınlaşma, kartilaj atrofisi, enflamasyon ve epitel tabakasına ait değişikliklerdir (34,35). Kronik bronşitte büyük çaplı bronşlarda mukozada epitel değişiklikleri goblet hücre hiperplazisidir. Daha küçük çaplı bronşlarda ise goblet hücre metaplazisi izlenir. Kronik bronşit gelişen kişilerde elektron mikroskobik olarak mukosiliyer yapı bozulmuştur. Silli hücre sayısında ve ortalama sil uzunluğunda azalma görülür (34,35). Kronik bronşitin en temel değişikliği olan mukus sekresyonu artışının esas nedeni epitel altındaki sero-mukoz bezlerdeki hiperplazidir. Sayı ve sıklıkları artmış ekzokrin karakterdeki bu bezler bronş 12 duvarında kalınlaşmaya neden olur. Hiperplazi bu bezlerden özellikle mukus sekrete edenlerinde görülür. Seröz hücrelerde önemli değişiklik olmaz. Mükoz glandların sadece sayı ve sıklığı artmaz, glandların lümeni de genişler. Trakeobronşial submukozal mukus bezlerinin kitlesindeki genişlemeyi gösteren Reid indeksi önceleri kronik bronşitin histopatolojik işareti olarak kabul edilirdi. Daha sonra mukus hipersekresyonu ile müköz bezlerde genişlemeden ziyade, hava yolu duvarı inflamasyonu arasında daha iyi bir korelasyon olduğu tesbit edildi (36). KOAH olgularının bronş kesitlerinde sayıca artan hücrelerden total lökosit (CD45), T lenfosit (CD8), aktive T lenfosit ve makrofajlar sayılabilir (34). Son çalışmalar CD8 T lenfosit sayısında önemli artış olduğunu göstermiştir (37). Bu CD4 T lenfosit sayısının arttığı astım enflamasyonundan KOAH’ın farkını gösterir. KOAH’lı hastaların özellikle akut atak dönemlerinde bronş biyopsilerinde astım hastalarındakine benzer şekilde doku eozinofil sayısında artış gösterebildiği tespit edilmiştir (38,39). Ayrıca KOAH olgularında ki eozinofiller astımdakinden farklı olarak degranüle değildir ve lavajda eozinofilik katyonik protein (ECP) seviyesi düşük bulunmuştur (40). 2.1.5.2. Periferik Hava Yolları Periferik hava yolları çapı 2 mm veya daha küçük olan membranöz bronşları ve bronşiolleri kapsamaktadır. KOAH olgularında periferik hava yollarında histopatolojik olarak tespit edilen başlıca bulgular; mukus plaklarıyla lümenin tıkanması, goblet hücre metaplazisi, hava yolu duvarı inflamasyonu, fibrozis, düz kas hipertrofisi, bronşiol ve alveol tutamakların kaybı, bronşiollerde daralma ve bükülmedir (41,42). KOAH’da hava yolu direnci artışının en önemli nedeni küçük hava yollarında oluşan bu yapısal değişikliklerdir (43). Sigara içenlerde küçük hava yolu enflamasyonu erken dönemde başlar. Cerrahi rezeksiyon örneklerinde, küçük hava yollarında sigara ile ilişkili enflamasyon bulguları gözlenir. Bu enflamatuar değişiklikler ile FEV1 azalması arasında anlamlı ilişki vardır. Akciğer hastalığı olmayan genç sigara içicilerde küçük hava yollarında mononükleer hücre infitrasyonu 13 tespit edilmiştir. KOAH’lılarda yapılan çalışmalarda, küçük hava yolları adventisya tabakasında B lenfosit ve CD8 T lenfosit infiltrasyonu tesbit edilmiştir (34). Periferik hava yolarında oluşan peribronşial inflamasyon bronşiol–alveol bağlantılarını hasarlandırır. Bunun sonucunda membranöz hava yollarını açık tutmaya yarayan destek dokunun kaybı ile erken respiratuvar kollaps gelişir. Bu patolojik bulgu aynı zamanda amfizemin şiddetinin göstergesidir (44). 2.1.5.3. Akciğer Parankimi KOAH’da inflamatuar olayların akciğer parankiminde oluşturduğu patolojik değişiklikler, alveol duvar destrüksiyonu amfizem olarak adlandırılır. Destrüksiyona karşı, parankimde fibröz doku gelişmez. Amfizem aşırı fibrozis olmaksızın terminal bronşiollerin distalindeki hava boşluklarının ve alveol duvarlarının kalıcı ve anormal genişlemesi şeklinde anatomik tanımı ilk kez 1985 yılında yapılmıştır (45). Ancak son çalışmalarda bazı amfizemli hastaların alveol duvarlarında kollajen artışı ve aktif fibrozis tesbit edilmiştir. Destrüktif proçes hava boşluklarında genişleme olmadan yani amfizematik değişiklikler başlamadan önce mikroskobik olarak belirlenebilir (46). Patolojik anatomik lokalizasyonuna göre 4 temel amfizem tipi vardır. 1. Proksimal Asiner (Sentrasiner ya da sentrlobüler) Amfizem Sentrasiner amfizem asinüsün merkezi bölgesi ve respiratuvar bronşiollerde sınırlı fokal bir destrüksiyon alanıdır. Özellikle uzun süreli sigara içicilerde ve pnömokonyozda izlenen amfizem tipidir. Üst loblarda ve alt lobun üst bölgelerinde gelişir. 2. Panasiner Amfizem Panasiner amfizemde asinüsteki tüm alveollerde harabiyet vardır ve daha çok akciğerlerin alt loblarını tutar. Bu amfizem formu erken yaşta sigaraya bağlı amfizem gelişen hastalarda ve α-1 antitripsin eksikliğinde görülür. 14 3. Distal Asiner Amfizem (Paraseptal, subplevral veya lokalize amfizem) Terminal respiratuar ünitenin proksimal kısımları sağlam kalırken periferik bölgelerde alveollerin duvarlarının hasarlanması sonucu plevra altlarında görülür. Distal asiner amfizem apikal bül oluşumuna sebep olabilir ve özellikle gençlerde bülün rüptürü sonucu spontan pnömotoraks gelişebilir. 4. Düzensiz Amfizem Daha önce herhangi bir nedenle hasarlanmış akciğerde oluşan skar dokusuna eşlik eden amfizem tipidir. Akciğer parankiminde bu tip amfizem dokusuna öncülük eden lezyon sıklıkla küçük nodüler nedbelerdir (örneğin, tüberküloz veya infarkt nedbesi). Bu tip amfizemin yaygınlığı öncülük eden nedbe alanlarının yaygınlığına bağlıdır (47). Akciğerde 10 mm’yi aşan boyutlardan oluşan amfizem varsa büllöz amfizem adı verilir. Büllöz amfizem tipik olarak üst loblarda görülür. Mikroskopik olarak hemen daima subplevral yerleşimlidir. 2.1.6. Patogenez A. İnflamasyon KOAH gelişimine yol açan inhale edilen zararlı partiküller ve gazlar akciğerde kronik inflamasyona neden olur, doku destrüksiyonunu indükler, normal koşullarda destrüksiyonun sınırlanmasını sağlayan savunma mekanizmalarına zarar verir ve onarım mekanizmalarını bozar. KOAH patogenezinde kronik inflamasyonun rolü çok önemlidir. KOAH’ da kronik inflamasyonla ilişkili patolojik değişiklikler, santral hava yolları, küçük hava yolları, akciğer parankimi ve pulmoner vasküler yapılarda meydana gelir (48). En önemli etyolojik ajan olan kronik sigara dumanı maruziyeti ile birlikte; 1. Akciğerin terminal hava yollarına enflamatuar hücre göçü olmakta, 2. İnflamatuar hücrelerden akciğer ekstraselüler matriksini (ECM) parçalayan elastolitik proteinaz ve ECM hasarı ortaya çıkmakta, 3. Elastik lif ve diğer ECM komponentlerinde elektif olmayan onarım görülmektedir. 15 Sadece KOAH’lı hastalarda değil, kronik hava akımı kısıtlanması olmayan sigara içicilerinde de inflamasyon ortaya çıkmaktadır. Buna rağmen, toplumda ağır sigara içicilerinin sadece %15’inde kronik hava akımı kısıtlanması gelişmektedir. Ancak sigara içen ve KOAH’ı olmayanlar ile sigara içen ve KOAH’ı olan hastalarda akciğerlerde izlenen inflamasyon arasındaki fark net olarak ortaya konulamamıştır. Sigara içen ve KOAH’ı olan hastalardan alınan cerrahi doku örneklerinde hava yolu “remodelling” ini destekleyen küçük hava yollarında düz kas kitlesinde ve CD8+T lenfosit infitrasyonunda artış olduğu gösterilmiştir (2). İnflamasyon dışında, akciğerlerde ortaya çıkan proteinaz, antiproteinaz dengesizliği ile oksidatif stresin de KOAH gelişiminde etkili olduğu düşünülmektedir. Bunların tümü inflamasyonun bir sonucu olabileceği gibi, çevresel (sigara dumanındaki oksidan bileşikler) ya da genetik faktörlerden de (α-1 antitripsin eksikliği) kaynaklanabilmektedir. KOAH’lı hastaların hava yolunda, farklı enflamatuar hücrelerin sayısında artış bulunmaktadır. Gerçekte, bu hücrelerin hangilerinin, ne ölçüde hastalık patogenezine ya da progresyonuna katkıda bulunduğu tam olarak bilinmemektedir. Ancak KOAH’lı hastalarda inflamatuvar hücreler (Şekil 2) arasında belirgin bir etkileşim bulunduğu bilinmektedir (48). Şekil 2.KOAH ‘ta hücresel mekanizmalar 16 A)Proteinaz -Antiproteinaz Dengesizliği Alveol duvar harabiyeti ve ekstraselüler matriks yıkımına yol açan proteolitik enzimler ile akciğer dokusunu koruyan proteolitik enzim inhibitörleri arasındaki dengesizliğin sonucu olarak amfizem gelişir. Bu dengesizliğe, proteinazların üretim ya da aktivitelerinin artmasına karşın antiproteinazların inaktive olmaları veya üretimlerinin azalması yol açar (2,49). Sigaranın yapısındaki gaz ve partikül fazına ait çok sayıda irritan madde, inhalasyon ile birlikte epitel ve endotel hücrelerini uyarabilmektedir. Sonuçta bronş, bronşiol ve alveolde biriken bu hücrelerden çeşitli mediatör ve proteinazlar serbestleşmektedir. Proteinazlar Elastik dokuları yıkar, salgı hücreleri ve bezlerini uyararak, mukoid tipte salgı oluşmasına yol açar. İmmünglobülin IgA ve IgG’yi yıkarak solunum yolları humoral korunmasını bozar. Subepitelyal tabakadaki elastik ve kollajen liflerin hasarlanmasına yol açar. Epitel yüzeyin tekrar sağlıklı hale gelmesini sağlayan fibronektinin yıkılmasına neden olur ve C3 yıkımına neden olarak opsonizasyonu güçleştirir. KOAH Gelişiminde Rolü Olan Proteinaz ve Antiproteinazlar Nötrofillerden salgılanan elastaz, katepsin- G, nötrofil proteinaz -3, makrofajlardan salgılanan katepsin -B, katepsin -L, katepsin -S ve her iki hücreden de açığa çıkan metalloproteinazlar elastin ve kollajen başta olmak üzere alveol duvarının bütün ana kompenentlerini yıkabilme özelliklerine sahiptir. α-1 antitripsin, α-2 makroglobülin, sekretuar lökoproteaz inhibitörler (SLP1), MMP’nin doku inhibitörleri (TIMP), Cyctatin -C gibi endojen antiproteinazlar ise artmış proteinaz aktivitesini inhibe ederler (2). 17 B)Oksidan- Antioksidan Dengesizliği Oksidan maddeler: Protein, lipid ve nükleik asit gibi çeşitli biyolojik moleküller ile reaksiyona girerek, ECM hasarı, hücre disfonksiyonu ve ölümüne yol açarlar. Aynı zamanda alfa -1 antitripsin, SLP ı gibi antiproteinazları da inaktive ederler. Hidrojen peroksit (H202) ve nitrik oksit, sigara dumanı ve inflamatuar hücrelerden serbestleşen başlıca oksidanlar olup bunların dışında süperoksit anyonu (O2-), hidroksil radikali (-OH), nitrojen dioksit (NO2) gibi oksidanlarda vardır. İzoprostan F2 alfa -3 de yine bir oksidan olup, akciğer oksidatif stresin in-vivo biyolojik belirleyicisidir ve hidrojen peroksit ile birlikte bronkokonstrüksiyonda yapabilir (48,49,50). Sonuç olarak; Oksidanlar, proteinazlar, inflamatuar hücre ve mediatörlerle tetikleyici risk faktörlerinin etkileşimi ve bu etkilere karşı koruyucu tamir mekanizmalarının antiproteinaz ve antioksidan sistemlerinin yine pek çok risk faktörü nedeni ile yeterli olamaması KOAH gelişimine yol açar. 2.1.7. KOAH Fizyopatolojisi Kronik obstrüktif akciğer hastalığı sigara gibi zararlı gaz ve partiküllere karşı akciğerlerin (solunum yolları, parankim ve kaslar gibi organ ve sistemlerin) inflamatuar hastalığıdır. Hava yollarında hava akım kısıtlanması vardır. Solunum yollarındaki değişiklikler geri dönüşsüzdür. Akciğerlerdeki değişiklikler ilerleyicidir (Şekil 3) (4). Kronik obstrüktif akciğer hastalığını fizyopatolojik olarak tanımlandığında, 1. KOAH daha çok periferik solunum yollarında daralma, solunum yolu açıklığının korunmasında azalma ve elastik geri çekim basıncındaki azalmadan kaynaklanan ekspiratuar itici basınçta azalma (elastic recoil), 2. Ventilasyon ve kan akımının denksiz dağılımının sebep olduğu arteryel hipoksemi ve ilerlemiş KOAH olgularında oluşan hiperkapni, 3. Solunum mekaniğindeki değişikliklere ilave olarak çizgili kas performansındaki azalmalara bağlı olarak KOAH’da egzersiz performansında azalma, 4. Ekspirasyonda solunum yollarının aşırı daralması yüksek volümlerde solunumu sürdüren KOAH’lılarda aşırı havalanmaya neden olur. Aşırı havalanma ekspirasyon sonu 18 intrinsik pozitif basıncın (PEEP) artmasına ve inspiratuar solunum kasları üzerinde aşırı yük oluşmasına sebep olur. İnspiratuar solunum kas yorğunluğu ve güçte azalma, 5. Total akciğer kapasitesi, statik kompliansın elastik geri çekim basıncı ve difüzyonda azalma ile karakterize kronik sistemik inflamatuar bir hastalıktır (51). Şekil 3. KOAH’da fizyopatolojik değişimler. A. Hafif Solunum Yolu Darlığı KOAH’ta ilk patolojik değişiklikler periferik solunum yollarında başlamaktadır. Doku biyopsilerinde değişikliklerin saptandığı olguların fonksiyonel bulguları çoğu kez normaldir. Periferik solunum yollarında darlık oluştuğunda, beklenen değişiklik solunum yolu direncinde (Raw) artış olmalıdır. Artmış Raw’dan periferik solunum yolu değişiklikleri sorumludur (43,52,53). Ancak sigara içenin erken dönem hava yolu değişikliklerini göstermede total direnç (Raw) yetersiz kalmaktadır. Bu dönemde maksimum ekspiratuvar 19 akımlar azalmamıştır ya da azalmasını basit spirometrik testlerle göstermek mümkün olmamaktadır. Bu dönemde solunum yollarında meydana gelen uniform olmayan değişiklikleri tek soluk nitrojen testinde kapanış volümünün (closing volüme; CV) CV/FVC’ artışı yardımıyla göstermek mümkün olabilir (54). Erken periferik solunum yolu darlığının tanısında karbonmonoksit difüzyon testinde (DLCO/VA) azalma, helyum-oksijen karışımı ile çizdirilen akım volüm eğrisinde “Volüm -isoflow”da artma, alveolo-arteryal PO2 gradyanında (PA-aO2) artma yardımcı yöntemlerdir (55). Sigara içmeyi sürdüren kişilerde yakınma olsun olmasın, tek soluk nitrojen testinde alveolar fazın eğimi, CV/FVC artmışsa yüksek riskli hafif KOAH olgusudur (56). B. Belirgin solunum yolu darlığı Solunum yolu darlığından bahsedebilmek ve KOAH tanısı koyabilmek için postbronkodilatör FEV1/FVC < %70 olması yeterlidir (4). KOAH olgularındaki fizyopatolojik değişiklikleri birkaç başlıkta inceleyebiliriz. 1.Solunum yolu fonksiyon değişiklikleri, 2.Akciğer volümlerinde ve kompliyansta meydana gelen değişiklikler, 3.Gaz değişimindeki değişiklikler ve arter kan gazları, 4.Akciğer sirkülasyonundaki değişiklikler, 5.Kardiyak fonksiyon değişiklikleri, 6.Böbrek fonksiyon değişiklikleri ve ödem, 7.Solunum kas fonksiyonları - solunum pompası aktivite değişiklikleri, 8.Egzersiz kapasitesine etkileri, 9.Solunum kontrolündeki değişiklikler, 10.Uyku patolojileri. Tüm bu fizyopatolojik değişiklikleri izlediğimiz KOAH sistemik ilerleyici bir hastalıktır. Önlenebilir ve tedavi edilebilir. 20 1. Akciğerlerde Solunum Yolu Fonksiyon Değişiklikleri KOAH ilerleyici nitelikte solunum yolu darlığı ile karakterizedir. Solunum yolu darlığı aynı zamanda geri dönüşsüzdür. Ancak geri dönüş olmaması günlük değişkenlikler göstermesi nedeniyle de kesin tanımlayıcı değildir. Az da olsa, geri dönüşlü KOAH olguları da vardır. KOAH olgularının çoğunda erken dönemde fonksiyonel vital kapasite (FVC) korunmuştur. Akım–volüm halkasında FVC’nin % 50 sinden sonraki akımlarda konveksite oluşmuştur. Obstrüksiyon arttıkça akım volüm halkasında maksimum ekspiratuvar (FVC’nin ilk %25’indeki) akım hızı (MEF %75, FEF %75, PEF%75) azalmaya başlar. Bu dönemde genelde inspiratuvar akımlar korunmuştur. Elastik ve kollajen lif yıkımının parankimde arttığı ve bu nedenle hava yolu açıklığının korunamadığı ileri KOAH olgularında FEF 25’deki akımlar azalır. FEF 25’ten sonra bu değerin yaklaşık yarısına iner ve plato çizer. Bu dönemde aşırı artmış olan rezidual volüm (RV) nedeniyle akım volüm halkası sola doğru yer değiştirir; inspiratuvar akımlar kısıtlanabilir. 2. KOAH Olgularında Volümler ve Kompliyans Yaygın solunum yolu akım kısıtlanmasının olduğu KOAH olgularında akciğerlerdeki gaz hacmi artmıştır. Gaz dilüsyon teknikleri ile yapılan ölçümlerde solunum yolları ile iştirakte olan volümler ölçülmektedir. KOAH olgularında bu volümler artmış olarak bulunur. Pletismografik yöntemle yapılan ölçümlerde solunum yolları ile ilişkisi minimum olan ve solunum yolları ile ilişkili tüm akciğer volümleri ölçülür. KOAH olgularında volümlerin (TLC, RV, FVC) arttığı saptanır. Volümlerdeki artış genellikle akciğer grafilerindeki aşırı havalanma bulguları ile uyumludur (57). Fonksiyonel rezidual kapasitenin (FRC) artışı, RV artışı ve vital kapasite (VC)’nin azalışı ile birliktedir. Ağır astım atağı olgularından farklı olarak KOAH olgularında statik kompliyans artmıştır. Statik kompliyans birim basınç (P) değişikliğinde meydana gelen bir volüm (V) değişikliğidir. 21 Sağlıklı bir akciğerde basınç artışı sürdüğünde volüm artışı da sürer. KOAH hastaları yüksek volümlerde soluduklarında sık ve yüzeysel soluyarak ventilasyonu sürdürürler. Solunum yollarındaki ödem, inflamasyon, bronkokonstrüksiyon, bronş duvarındaki fibröz periferik solunum yollarında direnç artışına sebep olurken, elastik lif yıkımı alveol duvarında itici basıncın azalmasına sebep olur. Solunum yolları distal, periferik solunum yolları seviyesinde kapanır. İnspirasyon esnasında en uzun boyuna erişen elastik lifler solunum yollarının erken kapanması sonucunda ekspiryum erken sonlandığı için ekspiryumun sonunda en kısa boylarına erişemez ve ekspiryum sonunda alveolde hala pozitif basınç vardır. Bu basınca “ekspiryum sonu pozitif intrinsik basınç” denir (PEEP=oto PEEP). Bundan sonraki solunum esnasında inspiratuvar kaslarının (elastik lifleri inspiryum boyunca uzatmak+PEEP’i yenmek+toraks kafesi elastik direncini+solunum yolu direncini yenmek için) güçlü kontraksiyon oluşturması gerekmektedir. 3. Akcigerlerde Ventilasyon ve Kan akımının Uygunsuz Dağılımı Sağlıklı erişkinde dahi ventilasyon–perfüzyon (V/Q) dağılımının uygunsuz olduğu bilinmektedir. Yaygın hava yolu obstrüksiyonu ile karekterize KOAH olgularında bu denksizlik belirgin hale gelmektedir. Evre 0 ve hafif KOAH olgularında perfüzyon dağılımındaki uygunsuzluğu göstermek için perfüzyon sintigrafisi yardımcı olabilir. KOAH olgularında zayıf ventile eden alanlarla eşleşen pulmoner perfüzyon defektleri izlenir. Solunum yollarındaki uygunsuz gaz dağılımı ile damar yatağındaki uygunsuz kan akımı dağılımı denksiz olarak eşleştiğinden V/Q uygunsuzluğuna, PA-aO2’nin büyümesine sebep olur. 22 4. KOAH olgularında Ventilasyon / Kan Akımı Uygunsuzluğunun Tipleri Hafif ve orta KOAH olgularında obstrüksiyon ve kan akımındaki bozulma ventilasyon ve perfüzyonun birlikte bozulması ile sonuçlanır. Şiddetli KOAH olgularında ise hem ventilasyon hem perfüzyon denksizliği belirgindir. KOAH olgularında bazı alanlarda ventilasyonun azaldığı alveollerde perfüzyon belirgin şekilde artmış olarak sürerken (VA/Q azaldığı üniteler, şanta benzer etki) aynı olguda farklı alanlarda ventilasyonun belirgin arttığı alveollerde perfüzyon çok azalmıştır (VA/Q arttığı üniteler, ölü mesafe ventilasyonu). Bu tip olgularda, VA/Q= 0 olduğu, şant alanlarıda olabilir. Bu olgular daha çok amfizem kompenentinin olduğu olgulardır (51). 5. Hipoksemi Nedenleri KOAH olgularında hipokseminin en önemli nedeni VA/Q denksizliğidir. Ölü mesafenin artışı VA/Q oranını arttırarak denksizlik yaratır. Parsiyel arteryel karbondioksit basıncı (PaCO2) ‘yi normal sınırlarda tutabilmek için dakika ventilasyonunun yüksek olması gerekir. Bu ise solunum yükünün çok artmasına neden olur. Anatomik şanta benzeyen alanların artması da denksizliğe sebep olur. Difüzyonun bozulması da hipoksemi nedenidir. Alveolo arteryal gradyan büyümüştür. KOAH olgularında difüzyon bozukluğu da denksiz dağılmıştır. Hipokseminin bir diğer nedeni de alveol havasındaki O2’nin (PAO2) azalmasıdır. Alveol havasında CO2 arttığında (PACO2), ki bunun nedeni PaCO2 artışıdır, Pa O2 azalır. Ancak hipokseminin en önemli nedeni ventilasyon/perfüzyon denksizliğidir. 6. KOAH Olgularında Pulmoner Dolaşım Değişiklikleri Stabil dönemdeki KOAH olgularında pulmoner arter basıncı yüksek olabilir. Pulmoner arter basıncının yükselmesi, akciğerlerdeki yapısal ve fonksiyonel değişikliklerin sonucudur. İnflamasyon bronş-bronşiollerde olduğu gibi damar yatağında da yeniden yapılanmaya, intimada fibroza yol açar (58,59). KOAH olgularında bronş duvarındaki ve parankimdeki pulmoner arterlerin adventisyasında lenfositten zengin bir inflamasyon söz konusudur (60). 23 Pulmoner arter endotelinde PGI2’nin azalması, inflamasyona bağlı olarak adezyon moleküllerinin ortaya çıkması trombüsleri kolaylaştırır.Yaşlı, ortopneik ve efora tahammülleri sınırlı KOAH olgularında mikroemboliler de damar yatağının daralmasına sebep olur. Alveolar hipoksi damar düz kaslarında kasılmaya sebep olur. İnflamasyonun sebep olduğu endotel ve epitel hücresi aktivasyonu NO’nun, nötral endopepetidazın (NEP) azalması, endotelin-1 artması damar düz kaslarının kontraksiyonuna yol açar. 7. Kardiak ve Böbrek Fonksiyon Değişiklikleri ve Ödem Pulmoner arter alanında ki değişiklikler, fonksiyonel ya da yapısal olsun, sonuçta, özellikle sağ kalp fonksiyonlarını etkiler. Triküspit kapaklarında fonksiyon kusuru ilk bulgulardan biridir. Hipoksemi, hiperkapni, asidoz, elektrolit kusurları, kalp kasının irritabilitesini arttırır. Taşikardi, taşiaritmi, ventriküler fibrilasyon ve flatter diyastol zamanını kısaltarak koroner arterlerin dolumunu engelleyebilir. Bunların tümü sigaraya bağlı olarak sistemik damar yatağı degişikliklerinin olduğu ileri KOAH olgularında sağ ve sol kalp yetersizliğine sebep olur. Ödem çoğu KOAH olgusunda sağ ve sol kalp yetersizliğinden bağımsız olarak gelişir. Hipoksemi ve hiperkapni plazma renin aktivitesini arttırır ve tübülüslerde Na atılımını azaltır. Plazma renin seviyesinde, anjiotensin II, aldesteron ve atriyal natriüretin peptit artışı ile kendini gösteren ikincil hiperaldesteronizm de ödemden sorumludur. İnflamasyonun yol açtığı endotelin-I artışı da böbrek kan akımını azaltarak ödemin oluşumunda etki yapabilir (61,62). 24 8. KOAH’ta Solunum Kasları KOAH’ta akciğerlerde aşırı havalanmanın sebep olduğu değişiklikler söz konusudur. Aşırı havalanan diyaframın batına doğru yer değiştirmesine sebep olur. Toraks kafesi ön-arka çapı genişlemiştir. KOAH ekspirasyonda akım kısıtlanması ile seyretmesine rağmen, solunum kasları açısından temel güçlük inspirasyon kaslarındadır. Gereken gücü oluşturmada ilk olarak inspiratuar kaslar yetersizlik göstermeye başlar. KOAH olgularında vücut kitle indeksi (BMI) ve yağsız vücut kitlesi (FFM) azalmıştır. Hastalar zayıflamaktadırlar. KOAH hastalarında genel kas kitlesi azalması solunum kaslarında ki zayıflama ile birliktedir. 9. KOAH Olgularında Solunum Merkezinin Kontrolü KOAH olgularında stabil dönemde normal ya da hafifçe artmış dakika ventilasyonu izlenir. Artmış dakika ventilasyonunun temel nedeni yetersiz gaz değişimi ve artmış ölü mesafe ventilasyonudur. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı olgularının çoğunda solunum sayısı artmıştır. KOAH hastalarında en gerçekçi yöntem diyafram EMG’si yaparak solunum merkezinin aktivitesinin ölçülmesidir. İstirahatte ve eforda hiperkapniden etkilenen KOAH’taki diyafram EMG aktivitesinin sağlıklı erişkinden daha fazla olduğu gösterilmiştir. Santral kemosensitif alanlar çok sayıda uyaranla aktif hale gelir. Hiperkapnik solunum yetersizliğinde kan beyin bariyerinde CO2 artar. CO2 arttığı oranda artan H solunum merkezinin aktivitesini arttırır (62,63). 10. KOAH Uyku İlişkisi KOAH olgularında uykuda önemli değişiklikler izlenmektedir. Özellikle hızlı göz hareketlerinin olmadığı uyku döneminin (Non-REM) derin uyku fazlarında ve hızlı göz hareketlerinin olduğu (REM) döneminde soluk volümü azalır, oksijen saturasyonu (SaO2) sağlıklı erişkinlerden daha fazla düşer. 25 KOAH olgularında apne-hipopne görüldüğünde uykuda ventilasyon perfüzyon dengesizliğinin daha artacağını akla getirmeli ve uyku apne tedavisi gece oksijen tedavisi ile birlikte sürdürülerek hipoventilasyonun etkilerinden hasta korunmalıdır. Pulmoner hipertansiyon ve kor pulmonalesi olan KOAH olgularında uyku apne anemnezi daha dikkatli alınmalıdır. Gece boyunca süren saturasyon düşmeleri hipoksik pulmoner vazokontrüksiyon yoluyla Pulmoner arter basıncını (PAB) yükseltir ve sağ kalp yetersizliğine neden olur (64,65). 2.1.8. KOAH’ta Klinik 2.1.8.1. Semptomlar KOAH’ın en önemli semptomları öksürük, balgam çıkarma ve efor dispnesidir. Hastalar yıllar boyunca giderek artan efor dispnesi nedeni ile başvururlar. Dispneye genellikle hışıltı eşlik eder. Solunum yolu enfeksiyonları ile semptomların alevlenmesi tipiktir. Hastaların büyük çoğunluğu 50 yaş üzerinde, sigara tiryakisi ve erkektir (66). Hastalığın 50 yaşından önce ortaya çıkması ve ailevi olması α-1 antitripsin eksikliğini düşündürmelidir. Mesleki veya çevresel toz ve dumana maruz kalma KOAH gelişimine neden olabilir. Kömür tozu ve biyomass kullanımında risk faktörleri arasında yer alır. Çocukluk çağında geçirilmiş viral veya bakteriyal enfeksiyonlarda KOAH oluşumuna yol açabilmektedir (67). KOAH hastaları, dispne ancak günlük yaşam ve aktivitelerini etkilemeye başladığında, yani FEV1 genellikle %50’lere indiğinde klinisyene başvururlar. Dispne uzun yıllardır progresif bir seyir göstermekte olup majör bir fonksiyon kaybı belirtisidir. İstirahatte dispne ise çok ciddi bir bulgudur ve ortaya çıktığında FEV1 genellikle %30’unun altındadır. Dispne tek semptom ise amfizem kompenenti ön plandadır (67). Dispne derecesinde ani artışlar ataklara bağlı olabilir. Pulmoner emboli veya pnömotoraksta dispneyi arttırabilir (6). 26 Dispneye çoğunlukla öksürük eşlik eder. Hastaların %75’inde öksürük dispneden önce ortaya çıkar ya da dispne ile birlikte başlar. Öksürük kronik olup genellikle prodüktif ve sabahları daha belirgindir. Öksürüğe eşlik eden diğer önemli bir semptom ise balgamdır. Normal bireylerde 24 saatte 100 ml kadar balgam oluşabilir ve farkında olmadan yutulur. Bu nedenle hastanın farkına vardığı balgam patolojik olarak kabul edilir. Stabil dönemdeki hastalarda balgam mukoid olup beyaz renktedir. Balgam miktarındaki artış veya sarı-yeşil renge dönüşüm endobronşial enfeksiyon bulgusudur. Bununla beraber, eozinofil birikimi ve myeloperoksidaz enzimide balgamda sarı-yeşil renge yol açabilir. Zaman zaman KOAH hastalarında hemoptizi ve göğüs ağrısı yakınması olabilir. Özellikle atak esnasında dispne öksürük ve balgam ile birlikte hemoptizi de görülebilir. Göğüs ağrısı, genellikle hastalığın kendisine bağlı olmayıp gelişen bir komplikasyon nedeni ile ortaya çıkar. Pnömotoraks veya pulmoner emboli en sık nedenlerdir. Göğüs ağrısı peptik ülser veya gastroözofajiyal reflüye de bağlı olabilir. Sigara ve teofilin alt özofagus sfinkterinin basıncını azaltarak reflüye neden olur (68). Hastalığın ileri döneminde anoreksi, iştahsızlık ve kilo kaybı gelişir. Kilo kaybı kötü prognoz göstergesidir. Hastalık ilerledikçe gelişen aktivite kısıtlaması, hareketsizlik, sosyal izolasyon, psikiyatrik bozuklukların gelişmesinde etkindir. Hipoksemi hafıza kaybı ve dikkat azalmasına neden olabilir. Hiperkarbi ise kognitif bozukluklar meydana getirir (69,70). 2.1.8.2. Fizik Muayene Özellikle ileri evredeki hastalarda inspeksiyonda siyanoz ve fıçı göğüs görülebilir. Göğsün anteroposterior çapı artmıştır. Hiperkapniye bağlı periferik venöz dolgunluk bulunabilir. Hastalar dispne nedeni ile kesik kesik konuşurlar. Santral siyanoz bulunabilir. Ekspirasyonda büzük dudak solunumu izlenir. Hastalar oturarak ve öne doğru eğilerek solunum yapmaya çalışırlar (71). Respiratuvar alternans, solunum hareketlerindeki sıklık değişimi tarif eder. Bu solunum tipinde birkaç, torakal solunumu birkaç abdominal solunum takip eder. Ciddi KOAH’ta 27 inspirasyon sırasında alt lateral göğüs duvarı içeri doğru çekilir buna Hoover belirtisi denir (72). Ciddi hiperinflasyonda perküsyon ile timpanizm tonu alınır. Oskültasyon KOAH hastalarında çok yararlı bilgiler sağlar. Solunum seslerinin azalması amfizem için güvenilir bir bulgudur. Zorlu ekspirasyon zamanı KOAH’lıların çoğunda 6 saniyenin üzerindedir. Ronküs KOAH hastalarında sık saptanan muayene bulgusudur. Erken raller sekresyon ve küçük hava yollarının erken açılmasına bağlıdır (67). KOAH hastalarında kalp muayenesi büyük önem taşır. Sinüzal taşikardi ve aritmi bulunabilir. Sağ ventriküler galo ikinci sesin şiddetlenmesi, pulmoner ve triküspit kapak yetersizliği üfürümleri duyulabilir (73). 2.1.9. KOAH’ta Solunum Fonksiyon Testleri Solunum fonksiyon testleri KOAH’ın tanısında, ağırlığının saptanmasında, tedaviye yanıtın incelenmesinde, prognoz ve etiyolojisinin saptanmasında en sık kullanılan laboratuvar yöntemidir. KOAH’ta spirometrede saptayacağımız en önemli değişiklikler ekspiratuvar akımlardaki kısıtlanmadır. Ekspiratuvar akımlarda ki kısıtlanma, zorlu vital kapasite manevrası ile ortaya konulabilir. FVC (VC): Zorlu veya yavaş vital kapasite, KOAH’ın erken döneminde ve amfizem kompenentinin geri planda olduğu olgularda genelde korunmuş olarak bulunur. Ancak ileri dönemde, özellikle rezidual volümdeki (RV) artışla birlikte vital kapasite azalmış olarak bulunabilir. Bu durum bazan yanlış bir şekilde kombine tipte ventilasyon defekti olarak değerlendirilebilmektedir. Oysa buradaki gerçek bozukluk obstrüksiyona bağlı olarak gelişen hiperinflasyon sonucu vital kapasitenin azalmasıdır. Bu gibi durumlarda akım volüm halkasında obstrüksiyonun görülmesi ve akciğer volümlerinin incelenmesinde RV ve TLC’nin (Total Akciger Kapasitesi) artmış olarak bulunması tanıyı destekler. Yine KOAH’ın ileri evrelerinde solunum kaslarındaki güçlüzlüğe baglı olarak VC’de azalma meydana gelebilir. 28 FEV1: Zorlu vital kapasite manevrası ile ölçülebilen FEV1 değeri hastanın ekspirasyonun birinci saniyesinde çıkardığı hava miktarını gösteren FEV1 in tek başına obstrüksiyon göstergesi olarak alınması bazı durumlarda yanlış değerlendirmelere yol açabilmektedir. Restriksiyonu olan olğularda FEV1 vital kapasitedeki azalmaya bağlı olarak azalabilirken, başlangıç değerleri yüksek olan olğularda obstrüksiyon gelişmesine karşın FEV1 değeri %80’lerin üzerinde kalabilmektedir. Ancak obstrüksiyonu kanıtlanmış olgularda hastalığın ağırlığını en iyi gösteren parametrelerden biri FEV1 dir. FEV1/FVC: Erken obstrüksiyonun değerlendirilmesinde salt FEV1 yetersiz olabilmektedir. FEV1/FVC’nin mutlak değeri hastanın kendi vital kapasitesinin ne kadarını bir saniyede çıkardığını gösterir. Bu nedenle prediksiyon değerinden bağımsızdır ve erken dönemde obstrüksiyonun gösterilmesinde en önemli parametrelerden biridir(74). I: Hafif II: Orta III: Ağır IV: Çok Ağır FEV1/FVC < 70% • FEV1/FVC < 70% • FEV1 > 80% beklenen • FEV1/FVC < 70% • 50% < FEV1< 80% beklenen • FEV1 < 30% beklenen • FEV1/FVC< 70% or FEV1 < 50% • 30% < FEV1 < 50% beklenen ve kronik solunum yetmezliği beklenen Risk faktörleri; influenza aşılama kısa etkili bronkodilatör (gereğinde) Ekle Tablo 4. FEV1’e göre KOAH’ın sınıflandırılması (40). Bir veya daha fazla uzun etkili bronkodilatatör Ekle Rehabilitasyon Ekle Tekrarlayan ataklar varsa inhaler kortikosteroid Ekle Kronik solunum yetmezliği varsa USOT Ekle. Cerrahi tedavi düşün Şekil 4. FEV1‘e göre KOAH evrelemesi ve tedavisi 29 KOAH tanısı koymada spirometrik tetkik çok önemlidir. Hava yolu obstrüksiyonunun varlığı spirometrik olarak gösterilmelidir. KOAH ile ilgili olarak yayınlanan rehberlerde tanının spirometre ile kanıtlanması konusunda ortak görüş söz konusudur. GOLD 2006 rehberine göre (Şekil 4) : Postbronkodilatör FEV1/FVC <%70 Ekspiratuvar akım hızları: Hava yolu obstrüksiyon için ekspiratuvar akım hızlarının (FEF25,50,75,25-75) ölçümü çok daha duyarlıdır. En sık kullanılan FEF25-75 yada maksimum ekspiryum ortası akım hızı, ekspire edilen volümün orta pozisyonundaki (%2575) ortalama akım hızını yansıtır. Ekspiratuvar akımlar volüme bağımlı olduklarından dolayı, TLC ve RV’ nin düştüğü özellikle restriktif olgularda, FEV1/FVC oranının normal olmasına, akım-volüm halkasında ekspiratuvar akımlarda konkavite görülmemesine karşın, ekspiratuvar akımlar düşük bulunabilir. Ağır obstrüksiyon olan olgularda ekspirasyon süresinin kısalmasından dolayı FEF 25-75 yanlışlıkla yüksek bulunabilir(75). Arter Kan Gazları (AKG) AKG analizi invazif bir yöntem olup GOLD FEV1 <%40 olan olgularda AKG önermektedir. Akut ataklarda gelişen solunum yetmezliğinde AKG analizi zorunludur. Sağlıklı bir değerlendirme yapabilmek için örneklerin oda havasında alınması gereklidir. Oksijen alan hastalarda bu amaçla oksijen uygulamasının en az 30 dakika kesilmesi gereklidir. Akut olgularda pH degişmelerinin monitorizasyonu akut ekzaserbasyonun prognoza etkisinin saptanmasında daönem taşır(76). Radyolojik Yöntemler Kronik obstrüktif akciğer hastalığının değerlendirilmesinde en sık kullanılan yöntemlerden birisi çeşitli kısıtlılıkları olmasına karşın, akciğer grafisidir. Çeşitli nedenlerle obstrüktif semptomları ve bulguları olan hastalarda ayırı tanı yönünden veya KOAH’ a bağlı pnömoni veya pnömotoraks gibi komplikasyonların değerlendirilmesinde akciğer grafisi degerlidir. 30 Kronik Bronşit Kronik bronşit sadece radyolojik bulgularla tanı konabilecek bir hastalık değildir. Hastaların yaklaşık % 21-50’sinde göğüs radyografisinin normal olduğu bildirilmektedir (77,78). Kronik bronşitli hastalarda izlenen temel radyolojik bulgular; bronş duvarı kalınlaşmaları ve parankimde artmış lineer izler, bronkovasküler dallanmada artış (kirli akciğer)amfizem ile birlikte olduğunda ışın geçirgenlik artışının izlendiği alanlar şeklindedir. Kronik bronşitte spesifik tomografi bulguları da yoktur. Bronş duvarında kalınlaşma, periferik alanlarda bronşioler dilatasyon ve sekresyonla dolmaya bağlı görüntüler olabilir. Amfizem Radyolojik bulgular; akciğer parankim harabiyetini, parankim harabiyetine sekonder gelişen vasküler değişiklikleri ve akciğerlerde volüm artışını yansıtır. Göğüs radyografilerinde tek ya da çok sayıda büller, parankim kaybına bağlı saydamlık artışı izlenebilir. Ancak olguların çoğunda hiperinflasyon ve pulmoner vasküler yapıdaki değişiklikler temel radyolojik bulguları oluşturur ( 78 ). YÇBT Bulguları; Yüksek çözünürlü bilgisayarlı tomografi (YÇBT) amfizemin yaygınlığının ve şiddetinin saptanmasında göğüs röntgenogramlardan daha üstün bir yöntemdir. Konvansiyonel BT’de izlenemeyen amfizemli alanlar YÇBT ile görüntülenebilir. Duyarlılık %91, özgüllük %100 olarak bildirilmektedir. YÇBT’de amfizem duvarsız, düşük dansiteli alanlar olarak izlenir. Ayrıca amfizemle karışabilecek kistik değişikliklerin (balpeteği akciğer, kistik akciğer hastalıkları, fokal hava hapsi) ayırıcı tanısı YÇBT ile yapılabilir (79). 2.1.10. KOAH’ta Akut Atak Kronik obstrüktif akciğer hastalığı KOAH seyri esnasında semptomların akut kötüleşmesi ile karakterize olan ataklar sık görülen klinik bir durumdur. Ortalama atak sayısı yılda 1-3 kadardır, ancak genelikle ataklar hafif şiddettedir ve hastaların %50’si atakları için hekime gitmezler (80). 31 KOAH atağı stabil ‘’KOAH olgusunda dispnede artış ve günlük aktivasyonda azalma ile kendini gösteren ve bu tabloya balgam volüm ve renginde değişiklik, öksürükte şiddetlenme, yüksek ateş ve/veya mental fonksiyonlarda bozulmanında eklenebildiği akut ve epizodik bir kötüleşme’’ dönemi şeklinde tanımlanabilir (81). KOAH Atak Nedenleri Primer nedenler Trakeobronşial enfeksiyonlar Hava kirliliği Sekonder nedenler Pnömoni Pulmoner emboli Pnomotoraks Kot fraktürleri/göğüs travması Sedatifler, narkotikler ve beta blokerlerin aşırı dozda kullanılması Sağ ve sol kalp yetmezliği veya aritmiler Metabolik hastalıklar (diyabet, elektrolit bozukluğu vs) Beslenme bozukluğu Diğer hastalıklar (gastrointestinal kanama vs ) Uygun olmayan oksijen tedavisi 2.2. KOR PULMONALE Kor pulmonale akciğer hastalıklarına bağlı olarak gelişen, pulmoner hipertansiyon sonucunda oluşan, sağ kalp yetmezliğidir. Kor pulmonale gelişiminde, pulmoner hipertansiyon ilk basamaktır. Pulmoner hipertansiyon gelişiminde ise pulmoner akımın önündeki direnci arttıran olaylar rol oynar Hipoksi, asidozis ve hiperkapni oluşumuna yol açan akciğerin obstrüktif ve restriktif hastalıkları pulmoner hipertansiyona neden olarak kor pulmonaleye giden olayları başlatırlar (1). 32 2.2.1. Pulmoner Hipertansiyon Pulmoner hipertansiyon, ortalama pulmoner arter basıncının artmasına neden olan bir hastalıktır. Ortalama pulmoner arter basıncının, dinlenme konumunda 25, egzersiz konumunda ise 30 mmHg ‘nın üzerine çıkmasıdır (82). 2.2.2. İnsidans Sağ ventrikül yetersizliği KOAH olan hastalarda mortalite artışını gösteren önemli bir belirleyicidir. Otopsi çalışmalarında KOAH’lı hastaların %40’ında kor pulmonale saptandığı gösterilmiştir(2). Kalp yetersizliği nedenleri arasındaki oranıda sanıldığından yüksektir. Kalp yetersizliği ön tanısıyla hastaneye yatırılan hastaların %30-40’ının kor pulmonaleli olduğu gösterilmiştir(3). 2.2.3. Tanı PHT ‘nun klinik bulgu vermeden seyredebilmesi veya altta yatan hastalıkla benzer klinik bulgular taşıması nedeniyle kor pulmonale tanısı zor ve sıklıkla gecikmiş olarak konabilmektedir. Sağ kalp yetersizliğinin varlığı kor pulmonale tanısı koymak için mutlak koşul olmamakla birlikte, genellikle bu aşamada tanı konduğundan, pulmoner hipertansiyonun sık rastlanan bir sonucu olarak karşımıza çıkar. Kor pulmonale tanısı akciğer hastalığına bağlı pulmoner arter basıncının artmaya başlaması, yani pulmoner hipertansiyonun oluşması ile başlar ve sag ventrikülün hipertrofi dilatasyon ve hastalığın en ileri şekli olan sağ ventrikül yetersizliğine kadar olan klinik tablolarını kapsamaktadır (83,84). Kor pulmonale kronik bronşitli hastalarda amfizemli olgulara kıyasla daha sık görülmektedir. Nedeni kronik bronşitte alveolar ventilasyonun daha erken bozulmasına karşı alveolar perfüzyonun uzun süre normal kalması sonucu oluşan şant etkisidir, oysa amfizemde ventilasyon ve perfüzyon beraberce bozulduğundan böyle bir şant etkisi oluşmaz (85). 33 2.2.4. Fizik Muayene Hastalar, yanlış olarak altta yatan akciğer hastalığına bağlanan non-spesifik belirti ve bulguların yanı sıra,; retansiyon bulgularının ön planda olduğu kalp yetersizliğinin belirti ve bulguları ile de karşımıza çıkabilirler.Özellikle: Nefes darlığında artış Paroksismal öksürük atakları ve buna eşlik edebilen senkop atakları, Ödem, asit, hepatomegali gibi sıvı retansiyonu bulguları Santral tipte siyanoz Ortapne görülebilir (86) 2.2.5. Klinik Bulgular Gelişmiş ileri tanı yöntemleri olmasına rağmen iyi bir fizik muayene ile kor pulmonale tanısı özellikle kalp yetersizliği ile birlikte ise zor değildir. Aranması gereken klinik bulgular şunlardır; Kemozis: Bulber konjonktiva ödemi olup sağ kalpte artan basıncın retrograd olarak üst vene kava, juguler ven, kavernöz sinüs ve konjonktiva venlerine yansımasıdır. Juguler ven dolğunluğu (inspiryumda kollabe olmayan):KOAH’lı olgularda intratorasik basınç dalgalanmaları nedeniyle yanıltıcı olabileceği htırlanmalı. Belirgin a ve v dalgaları Hepatojuguler reflü Pulsus paradoksus (Nabız basıncının inspiryumda 10 mmHg den fazla düşmesi) Hepatomegali (Triküspit yetersizliği eklenmişse genellikle pulsatil karaciger vardır) Sol alt parasternal ya da epigastrik vuru olması (RV hipertrofisi bulgusudur) Sol üst parasternal ( 2.İCA ) vuru olması (PHT bulgusu) P2>A2 2. sesin pulmoner kompenentinin aort kompeneentinden daha şiddetli olması (PHT) bulgusu Sol parasternal alanda, inspiryumla artan halosistolik bir üfürüm duyulması Sağ ventrikül kaynaklı, inspiryumla artan S3 galo duyulması (RV disfonksiyonu bulgusu) (86). 34 2.2.6. Laboratuvar Kan tetkikleri Sedimantasyon hızı polistemi nedeni ile düşer Hemotokrit değeri yüksektir Pıhtılaşmaya egilim artmıştır Sıvı retansiyonu varsa dilüsyoner hiponatremi oluşabilir (86). Akciğer radyolojisi Kardiyomegali (kalp göğüs oranı >0.5) Pulmoner arter genişlemesi (sağ pulmoner arter inen dalının erkekte,16mm kadında 14mm den geniş olması) Sağ atrium basıncının artmasıyla üst vene kava ve azygos venlerinin genişlemesi Sağ ventrikül hipertrofisi (kalp tepesi yukarı kalkar) Aşırı havalanma bulguları Lateral grafide sternum arkası havalı alanın azalamsı kapanması (86). Akciğer Fonksiyon Testleri PaO2’de düşme, PaCO2 ‘de artma, asidoz (blue bloaters) Difüzyon kapasitesinde düşme (Amfizemde daha belirgin)(pink puffers) Elektrokardiyogram (EKG ) P pulmonale (P dalgası II, III, aVF de yüksektir, P>2mm) QRS aksında sağa sapma (>110derece) V1de R/S amplitüt oranı >1 V6 da R/S amplitüt oranı <1 V1 deki R+V5 ya da V6 daki S toplamı >10.5 mm İnkomplet sağ dal bloku Elektriksel aksın saat yönünde rotasyonu II, III, aVF, V1,V4 ‘de belirgin Q ve QS ya da ters, bifazik ya da düz T dalgaları Düşük QRS voltajı saptanabilir (87). 35 Ekokardiografi (EKO) Pulmoner hipertansiyon ve kor pulmonalenin değerlendirilmesinde obstrüktif hava yolu hastalıklarına bağlı akciğerlerde hiperinflasyon olmaması nedeniyle primer pulmoner hipertansiyon için en iyi teknik ekokardiyografidir. primer pulmoner hipertansiyonda genellikle Tricüspit regürjitasyonu vardır (87). Sağ Kalp Kateterizasyonu Sağ ventrikül anatomisi, fizyolojisi ve fonksiyon bozukluğunun varlığı ve derecesi hakkında bilgi veren, halen altın standart sayılan, ama invazif bir yöntem olması açısından ancak gerektiğinde başvurulan bir tanı yöntemidir (87). 2.3. BRAIN NATRİURETİK PEPTİD (BNP) Natriüretik peptidler kan basıncını, elektrolit dengesini ve sıvı volümünü regüle eden bir hormon sınıfıdır. B tip natriüretik pepetid diger üyeleri atrial natriüretik peptid (ANP), C tip natriüretik peptid (CNP) ve dendroapsis natriüretik peptid (DNP) olan natriüretik peptidler ailesine mensuptur (88). İlk olarak domuz beyin dokusundan izole edilmesi bebiyle brain(beyin) natriüretik peptid adı verilmiştir (89). Oysa takip eden araştırmalarda BNP’nin kardiyak kökenli olduğu ve yüksek konsantrasyonlarda myokardda bulunduğu va ANP ile aynı periferik reseptörleri paylaştığı gösterilmiştir (90). A. Genetik ve Moleküler Özellikler İnsan BNP’si tek kopya gen halinde üç exon ve iki intion içerecek şekilde kodlanmıştır. mRNA’sı ise RNA’nın stabilitesini sağladığı düşünülen translate edilmemiş 3 bölgesinde 4 adet AUUAA tekrarlayan zinciri varlığıyla karakterizedir. BNP öncü geninin posttranslasyonel işlenmesi ANP öncü geninden farklıdır. ANP regülasyonu depo granüllerinin salınımı seviyesinde oluşurken, BNP regülasyonu gen ekspresyonu esnasında olur. BNP kalpte 108 aminoasit içeren öncü BNP ‘’pro BNP‘’ şeklinde patlamalar ani salınımlar şeklinde üretilir. Daha ileri işlemlerle biyolojik olarak aktif 32 aminoasit içeren BNP molekülü salınır. Bu fragman BNP öncüsünün C terminal zincirine tekabül ederken 36 geriye kalan 76 aminoasitten oluşan fragman N terminal fragmandır. “Nt pro BNP’’. Dolaşımdaki BNP 32 aminoasit içerir ve iki sistein kalıntısı rasında bir disülfit bağı ile kapanmış karakteristik halka yapısına, 9 aminoasitten oluşan aminoterminale ve 6 aminoasitten oluşan karboksil terminale sahiptir (91). B. BNP Sekresyonu BNP’nin majör kaynağı kardiak miyositler olmakla beraber kardiak fibroblastlarında BNP üretebildikleri gösterilmiştir. Çeşitli nörohormonlar farklı kardiak hücre tipleri arasında görev yaparak BNP üretimini uyarabilirler. Hem BNP hemde ANP kalpte artan duvar gerilimi ve stresine yanıt olarak salınır. Volüm yüklenmesi ve duvar gerilimi artışıyla salınımı artara (92). Sürekli bir ventriküler genişleme ve basınç artışı olduğunda pro BNP kana salınır ve fizyolojik olarak aktif hormon olan BNP ile inaktif bir metaboliti olan N terminal BNP ye parçalanır. Normal kişilerde NT proBNP ve BNP plazma konsantarsyonları benzerdir. Her ikiside devamlı şekilde kalpten salınırlar ve psikomotor konsantrasyonlarda sağlıklı insanların venöz kanlarında saptanırlar. Yaklaşık olarak 22 dakikalık yarılanma ömrü ile BNP pulmoner kapiller kama basıncındaki degişiklikleri heriki saatte bir dogrulukla yansıtır. İnaktif form olan NT proBNP ‘nin plazma yarı ömrü BNP den daha uzundur ve bu sebeple kanda miktarının tesbiti daha kolaydır (93,94). C. Kalp Yetmezliğinde BNP Depolanma yeri atrium ve ventrikül olan atrial natriüretik peptidden farklı olarak BNP’nin ana kaynağı ventriküllerdir. Bu da BNP yi ventrikül bozukluklarının belirleyicisi olarak diğer natriüretik peptidlere göre daha duyarlı ve özgül kılmaktadır. Kalp yetmezliğinin erken tanı ve tedavisi, bu hastalığa sahip hastaların mortalite ve morbite yüzdelerinin azaltılmasında önemli bir role sahiptir. Asemptomatik evrede ve kalp yetmezliği gelişiminin başlangıç evrelerinde BNP düzeyinin yükselmeye başlaması bu pepetidin erken tanıda duyarlılığını göstermektedir (95). 37 Kalp yetmezliğinin sınıflandırmasında rutin olarak kullanılan birçok plan vardır. New York Kalp Cemiyetinin (NYHA) sınıflandırması aralarında en yaygın olarak kullanılanıdır (96). Acil servise dispne yakınması ile başvuran kalp yetmezliği olan 250 hastada yapılmış bir çalışmada, hastaların yatak başı hızlı BNP düzeyleri ölçülmüş, klinik ve laboratuar bulguları ile kalp yetmezliği tanısı konan hastalarda BNP düzeyi 1076 pg/ml, kalp yetmezliği olmayanlarda 38 pg/ml, kalp yetmezliği alevlenmesi olmayan ancak ventrikül disfonksiyonu gelişmiş hastalarda 141 pg/ml, KOAH’lı hastalarda 86 pg/ml saptanmıştır (97). Plazma BNP düzeyi kalp yetmezliğinde artar ve bu artış miktarı kalp yetersizliğinin ciddiyeti ile korelasyon gösterir (98). D. Normal Bireylerde BNP BNP düzeyi yaşla beraber artış gösterir. Kadınlarda BNP miktarı erkeklerden daha yüksektir. Son dönem akciğer hastalıklarında sağ ventrikül disfonksiyonuna bağlı olarak BNP artışı izlenebilir. Prediyaliz son dönem böbrek hastaları ve diyaliz gören kronik böbrek yetmezlikli hastalarda plazma BNP düzeyi artmış olarak saptanır (99). E. Sağ Ventrikül Hastalıklarında BNP Sağ ventrikülün basınç yüklenmesi ve yapısal anomalilerine bağlı olarak; kor pulmonale, pulmoner emboli, primer pulmoner hipertansiyon, konjenital kalp hastalıkları gibi durumlarda BNP artışı izlenebilir. Ancak bu artış sol ventrikül disfonksiyonuna göre çok daha azdır (101). 38 3. MATERYAL ve METOD Araştırmaya Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi 9. Göğüs Hastalıkları Kliniği’ne Aralık 2006 – Temmuz 2007 tarihleri arasında KOAH ve Kor pulmonale tanısı konulan 60 hasta ve kontrol grubu olarak 30 sağlıklı kişi alındı. Hastalar, KOAH ve kor pulmonale açısından anamnez, fizik muayene bulguları, akciğer radyografisi, solunum fonksiyon testleri, AKG, EKO ve EKG ile değerlendirildi. Stabil dönemdeki KOAH olgularını; en az bir aydır akut alevlenme bulgusu bulunmayan ve laboratuvar değerlerinde önemli bir değişiklik olmayan hastalar oluşturuyordu. Kor pulmonale olgularını, fizik muayenede pretibial ödemi, EKG’de, p-pulmonale ve konvansiyonel akciğer grafisinde kardiotorasik indeksi kalp lehine artmış olan hastalar oluşturuyordu. Hastaların fizik muayeneleri yapılarak akciğer grafileri, SFT ve EKG tetkikleri görülerek kan tetkikleri için kan örnekleri alındı. Serumda BNP tayini için, her hastadan 5 cc venöz kan örneği alınarak, on dakika santrifuj edilerek plazma kısmı ayrıldı. Tüm örnekler -26 C° toplanarak aynı gün BNP tayini için, BNP 32 kiti ELISA (Abbott Diagnostic/CA United States) yöntemiyle manuel olarak çalışıldı. ELISA okuyucusu ile 450 nanometrede okutuldu. Solunum fonksiyon testleri, daha önceden nasıl yapılacağı anlatılmış olan hasta ve kontrol grubuna, 90 derece dik oturur durumda iken, ZAN 300 spirometri cihazı kullanılarak en az 3 spirometri örneği alınarak en iyisi değerlendirmeye alındı. KOAH tanısı için GOLD 2006 kriterleri kullanıldı. KOAH ve Kalp Yetmezliği (KY) birlikteliği olan olgular, özellikle sol ventrikül hipertrofi ve dilatasyonu olan olgular ve EF ‘si %60’ın altında olan KOAH’lı olgular çalışma dışı bırakıldı. 39 İstatistiksel İncelemeler Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 10,0 programı kullanıldı. Veriler değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metotların (Ortalama, Standart sapma) yanısıra, sırasıyla hasta ve kontrol grubundaki olguların yaş ve sigara içme süreleri t testiyle karşılaştırıldı. Dört grubun BNP değerlerinin birbirinden farklılaşıp farklılaşmadığını belirlemek için tek yönlü ANOVA testi uygulanmıştır. Hasta ve kontrol gruplarında bulunan olguların BNP değerinin yaştan etkilenip etkilenmediğini belirleyebilmek amacıyla her bir grup için BNP ve yaş arasındaki korelasyonlar incelenmiştir. BNP değerinin, olguların cinsiyetine göre değişip değişmediğini belirlemek amacıyla da tek yönlü ANOVA yapılmıştır. BNP değerinin hastaların ek hastalığa sahip olup olmamalarına göre değişip değişmediğini belirlemek amacıyla bağımsız gruplar için t testi yapılmıştır. BNP değerinin hastaların solunum fonksiyon testleri değerlerinden etkilenip etkilenmediğini belirleyebilmek amacıyla KOAH ve kor pulmonale grupları için BNP ve solunum fonksiyon testleri arasındaki korelasyonlar incelenmiştir. Sonuçlar %95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirilmiştir. 40 4. BULGULAR Çalışmamızda 30 KOAH ve 30 kor pulmonale olgusu ve 30 sağlıklı kontrol olgusunda fonksiyonel parametreler ve BNP değerleri karşılaştırılmıştır. Olguların demografik özellikleri tablo 5’de görülmektedir. KOAH’lı 30 olgunun 28’i erkek 2’si kadın idi. Yaşları 31 ile 80 arasında değişmekte olup yaş ortalaması 60.1±10.5 idi. Olguların 4’ünde hipertansiyon, 1’inde diabetes mellitus,1’inde koroner arter hastalığı mevcuttu. Kor pulmonale’li 30 olgunun 20 ‘si erkek 10’u kadın idi. Yaşları 32 ile 70 arasında değişmekte olup yaş ortalaması 65.9±10.4 idi. Olguların 5’inde hipertansiyon,1’inde dibetes mellitus mevcuttu. Sağlıklı sigara içen grubun 12’si erkek 3’ü kadın idi. Yaş ortalaması 48.7±7.5 idi. Sağlıklı sigara içmeyen grubun 9’u erkek 6’sı kadın idi. Yaş ortalaması 48.1±9.7 idi. Kontrol grubunda ise 1 hastada hipertansiyon ve 3 hastada diabetes mellitus mevcuttu. Tablo 5. Grupların Demografik Özellikleri Grup Cinsiyet Yaş aralığı Ort.± SD n Kadın Erkek KOAH Grup 2 28 40-68 60.1±10.5 30 Kor pulmonale’li Grup 10 20 32-70 65.9±10.4 30 Sağlıklı Sigara İçen Grup 3 12 31-80 48.7±7.5 15 Sağlıklı Sigara İçmeyen Grup 6 9 50-83 48.1±9.7 15 Tanısı konulmuş 30 KOAH ve 30 kor pulmonale olgusu ve 30 sağlıklı kontrol grubunun yaş, sigara (p-yıl), cinsiyet, solunum fonksiyon testleri FVC (lt), FVC (%), FEV1 (lt), FEV1 (%), FEV1/FVC ve grupların BNP değerleri (ng/ml) Tablo 6, Tablo 7, Tablo 8 ve Tablo 9’de gösterilmiştir. 41 Tablo 6. KOAH grubunun yaş, cinsiyet, sigara (p-yıl), FVC (lt), FVC (%), FEV1 (lt) FEV1 (%), FEV1/FVC ve BNP (ng/ml) değerleri BNP Sıra Ad Sigara No Soyad Yaş Cinsiyet (p-yıl) 1 C. F. 70 E 50 HT 1.89 44 1.09 36 57 7.13 2 H. K. 74 E 45 HT 0.68 19 0.42 16 61.8 2.71 3 Ö.G. 75 E 70 0 2.25 51 1.37 44 60.9 8.32 4 Y.S. 47 E 15 0 0.89 22 0.53 17 59 7.07 5 M.A.B 61 E 75 0 1.45 34 0.9 24 62 11.81 6 A.T. 56 E 80 0 1.8 52 1.25 37 70 1.95 7 B.D. 63 E 40 HT 2.07 67 1.56 47 69 9.98 8 O.K. 80 E 65 0 1.39 33 0.83 29 59 5.97 9 M.D. 54 E 30 0 4.2 97 3.07 88 70 5.63 10 H.K. 58 E 80 0 2.5 68 1.84 63 69 4.46 11 N.A. 58 E 45 0 2.9 81 2.06 69 70 1.21 12 A.M. 57 E 40 0 3.01 77 2.12 69 69 10.38 13 B.E. 69 E 16 0 2.69 67 1.01 33 47 3.75 14 C.T 55 E 70 0 1.64 41 0.65 22 53 4.20 15 N.A. 53 E 0 0 1.81 41 1.09 33 60.2 2.89 16 H.G. 54 E 15 0 2.07 44 1.03 30 49 2.57 17 Ş.E. 58 E 0 0 2.52 55 1.13 33 44 5.35 18 K.Ö 57 E 40 KAH 2.17 62 0.92 33 42 3.07 19 Z.U.E 56 E 0 0 5.16 101 2.55 65 49 9.47 20 A.Ç 70 E 70 DM 2.74 69 1.63 53 59 16.93 21 A.M. 63 K 10 HT 1.6 52 1.13 50 70 11.22 22 İ.Ö. 55 E 30 Sekel Tb 2.81 64 1.61 46 57 19.67 23 F.S. 49 E 15 0 3.94 81 2.73 78 70 14.69 24 Y.B. 73 E 80 0 3.64 81 3.13 50 67 4.44 25 M.D. 60 E 35 0 2.26 52 1.4 40 60 9.52 26 T.Ç 70 E 25 0 1.79 50 0.9 32 50 2.38 27 İ.A 31 E 17 0 2.88 58 1.7 41 59 11.86 28 S.Y.A. 43 K 20 0 3.01 120 2.12 101 70 11.96 29 N.G. 63 E 20 0 3.17 65 2.2 61 69 10.09 30 İ.Ç. 72 E 80 0 2.6 44 1.03 30 50 6.03 Ek Hastalık FVC(lt) FVC% FEV1(lt FEV1% FEV1/FVC (ng/ml) 42 Tablo 7. Kor pulmonale grubunun grubunun yaş, cinsiyet, sigara (p-yıl), FVC (lt), FVC (%) FEV1(lt), FEV1 (%), FEV1/FVC, PAB ve BNP (ng/ml)değerleri Sıra Ad Sigara Ek No Soyad (p-yıl) Hastalık 1 İ.Ç. 72 E 80 0 2.07 44 1.03 30 49 - 13.30 2 K.Y. 52 E 70 0 3.81 69 3.10 52 78 - 16.50 3 M.K. 65 E 50 0 2.09 50 1.83 56 76 - 14.71 4 A.V. 64 E 40 HT - - - - - - 14.71 5 M.T. 78 E 80 0 1.79 49 1.17 46 65 - 12.01 6 M.A. 51 E 40 0 3.32 77 2.11 61 63 - 13.55 7 E.A. 65 E 30 0 1.57 38 0.81 27 51 70 3.95 8 B.K. 62 E 50 0 1.39 30 0.93 28 66 60 11.82 9 H.U. 50 K 30 0 1.43 34 1.12 36 78 - 7.67 10 A.A. 82 E 20 0 1.25 28 1.16 36 92 45 18.75 11 G.K. 68 E 60 0 0.82 20 0.50 17 61 50 4.72 12 M.T. 60 E 80 0 1.86 39 1.01 29 54 65 10.51 13 M.K. 78 E 48 0 - - - - - 70 9.95 14 K.Z. 54 K 0 0 - - - - - 60 49.26 15 H.T. 57 K 0 HT - - - - - - 8.57 16 C.Y. 64 E 100 HT - - - - - - 8.68 17 S.D. 57 E 80 0 1.56 37 1.13 36 72 - 18.54 18 E.P. 50 K 40 0 0.6 21 0.44 20 73 - 10.97 19 S.S. 76 K 20 DM 1.93 53 1.25 50 64 58 6.85 20 N.K. 80 K 35 0 1.1 34 1.07 50 97 - 8.00 21 O.K. 60 E 50 HT,DM - - - - - - 33.60 22 S.M. 77 E 80 0 1.93 53 1.25 50 64.8 - 6.08 23 N.S. 65 E 20 0 1.24 40 0.61 25 65 - 20.89 24 M.Ç. 65 E 80 0 2.22 56 1.26 47 56 - 27.12 25 M.D. 83 K 0 0 1.12 47 0.73 30 65 50 10.37 26 E.U. 52 K 0 0 1.22 45 0.9 33 64 50 7.14 27 H.E. 79 K 0 0 - - - - - 85 16.53 28 Ö.K. 63 E 90 HT 1.38 30 0.90 27 65 50 12.87 29 S.A 74 K 0 HT 1.5 52 1.30 65 86 45 10.83 30 İ.B 75 E 60 0 - - - - - 60 12.88 Yaş Cinsiyet FVC(lt) FVC% 43 FEV1(lt) FEV1% FEV1/FVC PAB BNP Tablo 8. Sağlıklı sigara içen kontrol grubunun yaş, cinsiyet, sigara (p-yıl) ve BNP (ng/ml) değerleri Sıra No 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Ad Soyad Cinsiyet Sigara (p-yıl) Ek Hastalık BNP (ng/ml) Yaş M.A 48 E 30 0 4.70 K.K 68 E 30 0 12 C.E 52 E 20 0 22.48 M.E 46 E 15 0 4.03 H.M 45 E 20 0 9.03 A.A 40 E 20 0 12.80 Ö.Ç 47 E 30 0 3.63 G.A 40 K 10 0 1.91 K.E 42 E 17 0 5.75 A.K 40 E 10 0 6.68 G.Y 49 K 13 0 0.83 A.K 55 E 30 0 8.09 A.B 52 K 20 0 6.93 M.D 50 E 40 0 16.99 M.Y 57 E 30 0 4.42 44 Tablo 9. Sağlıklı sigara içmeyen kontrol grubunun yaş, cinsiyet, sigara (p-yıl), ve BNP (ng/ml) değerleri Sıra No 1 Ad Soyad Ş.K Yaş 43 Cinsiyet K Sigara (p-yıl) 0 Ek Hastalık 0 BNP (ng/ml) 18.52 2 E.Ç 53 K 0 0 12.99 3 A.T 70 E 0 HT 18.16 4 M.T 56 E 0 DM 7.08 5 M.K 51 E 0 DM 9.39 6 M.E 52 E 0 0 11.13 7 A:Ç 43 E 0 DM 6.73 8 T.O 44 E 0 0 1.20 9 M.K 52 K 0 0 7.78 10 Ş.K 52 E 0 0 10.63 11 Ö.T 47 K 0 0 8.24 12 Y.K 40 E 0 0 4.92 13 Y.Ç 54 E 0 0 7.97 14 S.K 32 K 0 0 8.18 15 Y.B 32 K 0 0 12.48 Hasta ve kontrol gruplarında bulunan olguların sigara p-yıl olarak sigara içme süreleri karşılaştırıldığında, sigara içme sürelerinin hasta grubundaki olgularda kontrol grubundaki olgulara göre istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı ve yüksek olduğu görülmüştür (p<.001). Tablo 10. Hasta ve kontrol gruplarına ilişkin karşılaştırmalar Sigara (paket/yıl) Hasta Grubu Kontrol Grubu (n = 60) (n = 30) Ort.±SD Ort.±SD 41.9±29.0 11.1±12.9 t: Bağımsız gruplar için t testi p < .001 ileri düzeyde anlamlı 45 Test ist. t = -6.93 p < .001 Araştırmada, dört grubun BNP değerlerinin birbirinden farklılaşıp farklılaşmadığını belirlemek için Tek Yönlü ANOVA testi uygulanmıştır. Yapılan analiz sonucunda BNP değerlerinin Kor pulmonale, KOAH ve sağlıklı sigara içen ve sağlıklı sigara içmeyen kontrol gruplarında anlamlı olarak birbirinden farklılaştığı görülmüştür (F (3,86) = 171, 72, p<.001). Yapılan LSD çoklu karşılaştırma sonucunda kor pulmonele grubunun BNP değerinin (Ort.= 14.04, SD = 9.21), sağlıklı olup sigara içen (Ort. = 7.99, SD = 5.87) ve sağlıklı olan ve sigara içmeyen (Ort. = 9.69, SD = 4.57) göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek saptanmıştır (p<0.001). Ayrıca Kor pulmonale grubunun BNP değerinin (Ort. = 14.04, SD = 9.21) KOAH gruplarına (Ort. = 7.56, SD = 4.66) göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek saptanmıştır (p<0.001). KOAH’lı olgularla kontrol grubu arasında BNP değerinde istatistiksel olarak fark saptanmamıştır. Tüm gruplarda BNP düzeyleri tablo 11’de ve şekil 5’te verilmiştir. Tablo 11. Grupların BNP değerleri Grup BNP(ng/ml) Ort.± SD 8.0±5.9 Sağlıklı Sigara İçen Grup (n = 15) Sağlıklı Sigara İçmeyen Grup (n = 15) 9.7±4.6 KOAH Grup (n = 30) 7.6±4.7 Kor pulmonale Grubu (n = 30) 14.0±9.2 16,00 14,00 12,00 10,00 8,00 6,00 4,00 2,00 0,00 Saglıklı Sigara Saglıklı Sigara İçen İçmeyen KOAH Kor pulmonale Gruplara göre BNP dağılımı Şekil 5. BNP değerlerinin gruplara göre dağılımı 46 Hasta ve kontrol gruplarında bulunan olguların BNP değerinin yaştan etkilenip etkilenmediğini belirleyebilmek amacıyla her bir grup için BNP ve yaş arasındaki korelasyonlar incelenmiştir. Sonuçta her bir grubun BNP değerinin hastaların yaşıyla ilişkili olmadığı görülmüştür (p>0.05). Hastaların yaşı ve BNP değerleri arasındaki korelasyonlar tablo 12’de gösterilmiştir. Tablo 12. Hasta ve kontrol gruplarında bulunan olguların yaşı ve BNP değerleri arasındaki ilişkiyi gösteren korelasyonlar BNP(ng/ml) YAŞ Korelasyon değeri .24 Sağlıklı Sigara İçen Grup (n = 15) p>.05 .32 Sağlıklı Sigara İçmeyen Grup (n = 15) p>.05 -.22 KOAH Grup (n = 30) p>.05 -.22 Kor pulmonale Grup (n = 30) p>.05 BNP değerinin, olguların cinsiyetine göre değişip değişmediğini belirlemek amacıyla tek yönlü ANOVA yapılmıştır. Yapılan analiz sonucunda BNP değerlerinin olguların cinsiyete göre birbirinden fark göstermediği görülmüştür (F (3, 88) = 0.69, p = .41) (Şekil 5). 47 13 11 9 7 5 3 1 Erkek Kadın Cinsiyete göre BNP dağılımı Şekil 6. Cinsiyete göre BNP değerlerinin dağılımı Ek hastalığın BNP değerini etkileyip etkilemediğini araştırmak amacıyla bağımsız gruplar için t testi yapılmıştır. Ek hastalığı olan olguların yetersiz olmasından istatiki bir anlam bulunmamasına rağmen BNP değerinin HT (10.48±4.25 ng/ml) ve KAH (3.07) olanlara göre DM olan 6 olguda (13.43±10.62 ng/ml) ve tüberküloz sekeli olan bir olguda (19.67 ng/ml) BNP’nin cut off değerine göre (9.39 ng/ml) yüksek olduğu görülmüştür (tablo 13). Tablo 13. Hastaların ek hastalıklarının olup olmamasıyla ilgili betimleyici istatistikler Ek Hastalıklar BNP(ng/ml) Ortalama ± SD Hastalık yok (n = 72) 9.8±7.2 HT (n = 10) 10.5±4.3 DM (n = 6) 13.4±10.6 KAH (n = 1) 3.1±- Sekel Tbc (n = 1) 19.7±- Toplam (n = 90) 10.2±7.2 48 BNP değerinin hastaların solunum fonksiyon testleri değerlerinden etkilenip etkilenmediğini belirleyebilmek amacıyla KOAH ve Kor pulmonale grupları için BNP ve solunum fonksiyon testleri arasındaki korelasyonlar incelenmiştir. Sonuçta solunum fonksiyon testleriyle BNP değeri arasında bir ilişki olmadığı görülmüştür. Hastaların solunum fonksiyon testleri ve BNP değerleri arasındaki korelasyonlar tablo 14’te gösterilmiştir. Tablo 14. Solunum Fonksiyon Testleri ve BNP Değerleri Arasındaki Korelasyonlar Solunum Fonksiyon Testleri BNP (ng/ml) Korelasyon değeri .14 FEV1 (L) p > .05 .15 FEV1 (%) p > .05 .07 FVC (L) p > .05 FVC (%) .04 p > .05 .27 FEV1 / FVC p > .05 Elde edilen BNP verileri temel alınarak eşik değer ve ilişkili özgüllük ve duyarlılık degerleri ROC analizi kullanılarak hesaplanmıştır. Analizler MedCalc İstatistiksel Analiz Programı kullanılarak yapılmıştır. Her bir eşik değere göre ortaya çıkan KOAH ve Kor pulmonale ve kontrol grubu dağılımı hesaplanmıştır. KOAH ve Kor pulmonale tanısı koyma açısından hangi BNP kesme puanlarının en büyük duyarlık ve özgüllüğü oluşturduğunu bulmak amacıyla Receiver Operating Characteristic analizi (ROC) uygulanmıştır. Buna göre BNP için cutt- off değeri 9.39 (ng/ml) olarak 49 bulunmuştur. Testin bu eşik değerde 0.55 duyarlık ve 0.67 özgüllük olmak üzere, sırasıyla 0.65 pozitif ve 0.67 negatif prediktif değer gösterdiği saptanmıştır. Elde edilen ROC grafiği Şekil 6’da, eşik değerleri için Doğru Pozitif (DP), Yanlış Pozitif (YP), Doğru Negatif (DN) ve Yanlış Negatif (YN) alanlara düşen hasta sayıları ise tablo15’de gösterilmiştir. Tablo 15. BNP nin duyarlık ve özgüllüğü Eşik değer Duyarlık Özgüllük PYD NYD 8.68 (ng/ml) .55 .60 .37 .75 9.03 (ng/ml) .55 .63 .50 .71 9.39 (ng/ml) .55 .67 .65 .67 9.47 (ng/ml) .53 .67 .60 .70 9.52 (ng/ml) .52 .67 .55 .72 PYD: Pozitif prediktif Değeri, NYD: Negatif prediktif De Şekil 7. KOAH ve Kor pulmonale tanısı koyma açısından BNP(ng/ml) duyarlık ve özgüllük eğrisi 50 5. TARTIŞMA İlk kez Davis ve ark. tarafından kullanılan BNP, akut dispne ile başvuran 52 hastada kullanılmış, ANP ve BNP düzeyleri ölçülmüş ve plazma BNP düzeylerinin, ejeksiyon fraksiyonu ve plazma ANP düzeylerine göre kesin tanıyı koymada daha hassas olduğu saptanmıştır(101).Çalışmamızda KOAH ve kor pulmonaleli olgularda BNP düzeyleri araştırılmış, kor pulmonaleli olgularda litaratüre paralel olarak BNP yüksek bulunmuştur. BNP ve pro BNP seviyelerinin ölçülmesi, dekompanse KKY, septik şok, pulmoner hipertansiyon, akut pulmoner emboli, KOAH+korpulmonale, böbrek yetmezliği, karaciğer sirozu, subaraknoid kanama ve hipertirodizm gibi hastalıklarda yüksek duyarlık ve özgüllüğe sahip önemli tanısal araçtır (101). Ventriküllerde myofibrillerin gerilmesi ile tetiklenen BNP salınımı kalp yetersizliği ve kor pulmonalede saptanan değerlerdeki artışı açıklamaktadır. Klinik olarak KOAH ve kor pulmonalenin zaman zaman iç içe girmesi ayırıcı tanıda zorluklara neden olabilmektedir. KOAH’lı hastaların izlem sırasında BNP değerinin artması hastalığa kor pulmonalenin eklendiğini göstermesi açısından önemlidir. Atriyal septal defekte veya tromboemboliye sekonder gelişen pulmoner hipertansiyonu olan sağ ventrikül yüklenmesi bulunan olgularda BNP seviyesi çalışılmış, bu olgularda BNP seviyesinin arttığı görülmüştür. BNP seviyeleri ile pulmoner hipertansiyonun prognozu ve ciddiyeti arasında korelasyon görülmüştür (102). Yapılan bir çalışmada, akut nefes darlığı ile acile başvuran hastalarda BNP ve standart yöntemler karşılaştırılmış, BNP değerlerinin ölçülerek tanı konulan hastalarda yoğun bakım ve hospitalizasyon süresinin kısaldığı saptanmıştır. BNP ile tanı konulan olguların %75’i hospitalizasyon gerektirmiş, kontrol grubunun ise %85’inde hospitalizasyon 51 gerekmiştir (103). Çalışmamızda hastane yatış açısından inceleme yapılmamakla birlikte kor pulmonale olgularının yatış süresinin uzadığı ve klinik olarak daha kötü seyrettiği görülmüştür. KKY ve AMI gibi kalp hastalıkları ve diğer ciddi hastalıklarda BNP seviyeleri artmaktadır. BNP ve ve NT pro BNP ölçümleri akut nefes darlığı olan hastalarda yararlı olup, düşük BNP seviyeleri kalp yetmezliğini kolayca ekarte ettirir. İzlenen KOAH’lı olgularda BNP değerlerindeki artış hastalarda kor pulmonalenin geliştiğini gösterir. Yapılan bir çalışmada KOAH’lı olgularda kor pulmonale komponenti varlığında, kor pulmonale olmayan KOAH’lı hastalara göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Aynı çalışmada BNP düzeylerinin hipoksemi derecesiyle paralel olarak arttığı gösterilmiş, bu durumun kalbin sağındaki volüm ve basınç artışıyla ilişkili olduğu açıklanmıştır (104). Çalışmamızda, KOAH, kor pulmonale, kontrol grubu hastalarında BNP değerleri incelendiğinde KOAH ve kontrol grubu arasında fark bulunmamış, kor pulmonaleli olgularda BNP değeri hem KOAH hem de kontrol grubuna göre yüksek bulunmuştur. Kor pulmonalenin kesin tanımı olmasada WHO kor pulmonale’yi sağ ventrikülün pulmoner hipertansiyon nedeni ile büyümesi olarak tanımlamıştır. Yapılan çalışmalarda BNP düzeyinin pulmoner hipertansiyonda sağ ventrikülün disfonksiyonu, sağ ventrikül yüklenmesi, sağ ventrikül hipertrofisi ile ilişkili olarak arttığı gösterilmiştir (102,103). Sıçanlarda yapılan deneysel çalışmalarda sağ ventrikül hipertrofisinde BNP’nin yükseldiği gösterilmiştir. PHT ve kor pulmonaleli hastalarda invaziv bir yöntem olan kardiak katerizasyon altın standarttır. EKO, PA akciğer grafisi, SFT gibi noninvazif testlerde tanıda kullanılabilir. EKO tanıda en duyarlı noninvaziv yöntem olmakla birlikte tek başına spesifik değildir (104). Akciğer grafisinin spesifitesi % 94 sensivitesi %100, EKO’nun sensivitesi %94, spesifitesi %69, EKG’nin sensivitesi %98, spesifitesi %57 olarak bildirilmiştir. Son yıllarda ayırıcı tanıda kullanılan BNP ölçümünün kor pulmonale tanısında sensivitesi %73 ve spesifitesi %100 olduğu bildirilmektedir (104). Çalışmamızda kor pulmonaleyi tesbit etmede BNP’ nin tanıda sensitivitesi %55, spesifitesi %67 olarak bulunmuş, bu durum literatürle paralellik göstermektedir. 52 Parenkimal akciğer hastalığı bulunan ve transplantasyon adayı olan hastalar ile pulmoner hipertansiyonu olan hastaların BNP değerlerinin kıyaslandığı bir çalışmada pulmoner hipertansiyonu olan olgularda BNP ve pro BNP değeri yüksek bulunmuştur (103). Bu çalışmaya benzer şekilde çalışmamızda pulmoner hipertansiyonu olan kor pulmonaleli olgularda BNP değeri yüksek bulunmuştur. Yapılan diğer bir araştırmada acil servise nefes darlığı ile başvuran kalp yetersizliği bulunan ve bulunmıyan iki hasta grubu karşılaştırıldığında kalp yetersizliği olan grupta BNP değerleri yüksek bulunmuş, tek başına akciğer hastalığı bulunan grupla kıyaslandığında istatistiki olarak anlamlı olduğu görülmüştür. Kalp yetersizliği tanısı için 80 pg/ ml den yüksek olan BNP düzeyleri oldukça duyarlı (%98) ve özgül (% 92) olduğu belirtilmiştir (105). KOAH’lı olgularda BNP’nin normal olduğunu açıklayan bir çalışmada diyastolik kalp yetmezliği olguları ile KOAH olguları karşılaştırılmış, BNP düzeyi KOAH’lı olgularda normal bulunurken diyastolik kalp yetmezliği olgularında yüksek olduğu vurgulanmıştır (102). KOAH ve astım hastalarında gelişebilecek kalp yetmezliğini saptamak amacıyla yapılan prospektif bir çalışmada olguların %20’inde BNP değerleri yüksek bulunmuş ve bu olguların özellikle kor pulmonale gelişen KOAH hastalarında görüldüğü bildirilmiştir (108). Solunum sistemi hastalıklarında pulmoner emboli, kor pulmonale, maligniteler ve akciğer tüberkülozunda BNP ‘nin yükselebileceği literatürde belirtilmektedir (105). BNP seviyesini arttırıcı bir hastalık diabetes mellitusdur (101). Çalışmamızdaki diabetik olgularda BNP düzeyi yüksek bulunmakla birlikte istatistikî olarak anlamlı bulunmamıştır. Pulmoner embolide hastalığın prognozu açısından BNP değerli bir ölçümdür. Akut pulmoner emboli tanısı konulan hastalarda yüksek BNP seviyelerinin yüksek olması ciddi komplikasyon ve kötü prognozla ilişkilidir (106). BNP sağ ventriküler overlood ile 53 sonuçlanan akut pulmoner embolili hastaların çoğunda yüksek bulunmuştur ve sağ ventrikül yüklenmesinin derecesini yansıtır (107). Transuda ve eksüda vasfında plevral efüzyonu olan hastalarda serum ve sıvıdaki BNP değerleri ölçülmüştür. Kalp yetmezliği tanısı olan olgularda serum ve sıvı BNP değerlerinin birbiri ile paralellik gösterdiği saptanmıştır (109). Plazma BNP düzeyi sol ventrikül kompliansının azalmasına bağlı olarak yaşla birlikte artmaktadır. Ortalama BNP düzeyi 55-64 yaş arasında 26.2±1.8 pg/ml, 65-74 yaş arasında 31±2.4pg/ml, 75 yaş ve üzerinde ise 63±6.0pg/ml olarak bulunmuştur (107).Çalışmamızda, BNP değerinin hastaların yaşıyla ilişkili olmadığını gördük. Sağlıklı popülasyonda BNP seviyeleri yaşlılarda ve bayanlarda yüksektir. Ağır hastalığı olanlarda yaş ve cinsiyet bağımsız birer faktördür. Bayanlarda BNP üretimi östrojen regülasyonuna hassastır (101). Çalışmamızda cinsiyete göre BNP seviyelerinde anlamlı fark saptanmadı. 54 55 6. SONUÇ Sonuç olarak çalışmamızda, KOAH tanısı bilinen hastalar ve kor pulmonaleli olgularda BNP düzeyleri araştırılmış, kor pulmonaleli olgularda BNP değerinin yüksek bulunması ile KOAH tanısı bilinen hastalarda kor pulmonalenin geliştiğini desteklemektedir. BNP değeri düşük KOAH olgularında sağ ventrikülün etkilenmediği yani kor pulmonale gelişmediği saptanmıştır. Kor pulmonale tanısında BNP’nin sensitivitesi %55, spesifitesi %67 olarak bulunmuştur. Nefes darlığı ile başvuran bir hastada KOAH ile kalp yetmezliği ayırıcı tanısında BNP değerleri çalışılması kolay, noninvaziv, tanıya yardımcı bir laboratuar yöntemidir. Kontrol altına alınamayan KOAH hastalarında, hastalığın progresyon gösterdiği durumlarda olası kor pulmonale varlığını değerlendirmek için BNP ölçümlerinin yapılması tanıyı desteklemektedir. Yaş ve cinsiyetten etkilenmeyen BNP değerlerinin diabetes mellitus gibi ek hastalığı olan olgularda da yüksek olabileceği akıldan çıkarılmamalıdır. 56 7. ÖZET Kor pulmonale, akciğer hastalıklarına bağlı olarak gelişen, pulmoner hipertansiyon sonucunda oluşan sağ kalp yetmezliğidir. Otopsi çalışmalarında KOAH’ lı hastaların %40’ında kor pulmonale saptandığı gösterilmiştir. Kalp yetersizliği nedenleri arasındaki oranı yüksektir. BNP 32 aminoasitli bir peptiddir, vazorölaksan ve natriüretik etkileri vardır, insanlarda daha çok ventriküllerden salınır. Özellikle kalp yetmezliğinde yükselir. Çalışmamızda sağ kalp yetmezliğine neden olan kor pulmonale grubunda ve KOAH hastalarında BNP değerini karşılaştırmayı amaçladık. Çalışmamızın materyalini Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim Araştırma Hastanesi 9. Göğüs Kliniği’ne Aralık 2006 – Temmuz 2007 tarihleri arasında KOAH ve Kor pulmonale tanısı ile başvuran 60 hasta ve kontrol grubu olarak 30 sağlıklı kişi alındı. KOAH grubunun yaş ortalaması 60.13±10.50 ve kor pulmonale grubunun ise yaş ortalaması 65.93±10.42 şeklindedir. Kontrol grubunda sigara içen grubun yaş ortalaması 48.73±7.56, sağlıklı olup sigara içmeyen grubun yaş ortalaması 48.07±9.67 idi. Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 10.0 programı kullanıldı Çalışmamızda plazma BNP değeri kor pulmonale’li grupta kor pulmonalesi olmayan KOAH grubuna ve kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde yüksek olarak ölçüldü. Kor pulmonale grubunun BNP değerinin (Ort.= 14.04, SD = 9.21), sağlıklı olup sigara içen (Ort. = 7.99, SD = 5.87) ve sağlıklı olan ve sigara içmeyen (Ort. = 9.69, SD = 4.57) göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek saptandı (p<0.001). Ayrıca kor pulmonale grubunun BNP değeri (Ort. = 14.04, SD = 9.21) KOAH gruplarına (Ort. = 7.56, SD = 4.66) göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek saptandı (p<0.001). KOAH’lı olgularla kontrol grubu arasında BNP değerinde istatistiksel olarak fark saptanmadı. BNP için cutt- off değer 9.39 (ng/ml) olarak elde edilmiştir. BNP’nin kor pulmonalede duyarlılığı %55 ve özgüllüğü %67 saptanmış, bu bulgular literatürle uyumlu bulunmuştur. Çalışmamızda, KOAH tanısı bilinen hastalarda BNP düzeyi yüksek bulunmasının bu hastalarda kor pulmonalenin varlığının bir göstergesi olduğu kanısına varılmıştır. 57 6. KAYNAKLAR 1- Channıck RN. Pulmonary hypertention: pathogenesis and etiology In: Bordow RA, Mose KM. Manuel of clinical problems in pulmonary medicine, Boston: Brown and company 1996: 304-12. 2- Fishman A P. State of art: chronic cor pulmonale. Am Rev Respir Dis 1976; 114: 775-794. 3- Respiratory disease. Task force report on prevention, control and education. Washington D.C, US Department of Health, Education and Welfare, Public Health Service, National Institue of Health 1997; 83-123. 4- Global Initiative for chronic obstructive lung disease Global strategy for the diagnosis, Management, and Prevention of chronic obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO Workshop Report. US departement of Health and Human service National Institutes of Health, National Health, Lung and Blood Instıtute 2006. 5- Soriano JB, Visick GT, Muellerova H et al. Patterns of comorbidities in newly diagnosed COPD and astma in primary care. Chest 2005; 128: 2099-107. 6- American Thoacic Society Standarts for the diagnosis and care of patients with chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD). Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 77-120. 7- Tatlıcıoğlu T. Tanım ve Ayırıcı Tanı. In. Umut S,Erdinç E(eds),Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı. İstanbul, Turgut Yayıncılık ve Ticaret A.Ş.2000; 1-7. 8- Teramato S, Yamamato H, Yamaguchi Y, et al. Global burden of COPD in Japan and Asia. The Lancet 2003; 362: 1764-1765. 9- Pauwels RA, Rabe KF. Burden and Clinical features of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Lancet 2004; 364: 613-620. 10- Vollmer VM. Epidemiology of COPD: Overview and the US perspective. Eur respir J 2003; 22: Supp 43: 1S-3S. 58 11- Mannino DM. Chronic Obstructive Pulmonary Disease: definition and epidemiology. Respir Care 2003; 48: 1185-1191. 12- Murray C J L, Lopez A D. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global burden of disease study. Lancet 1997; 349: 1498-1504. 13- Mannino DM, Homa DM, Akınbami LJ et al. Chronic obstructive pulmonary disease surveillance: United States, 1971-2000, Mor Mortal Wkly Rep CDC Surveill Summ 2002; 51 (6): 1-16. 14- Celli B R, Halbert R J,Isonake S et al. Population impact of different definitions of airways obstruction. Eur Respir J 2003; 22: 268-273. 15- Menezes A, Perez- Podilla R, Jardim J et al. Prevalance of chronic obstructive pulmonary disease in five Latin American cities 2005; 26: 1875-1881. 16- Baykal Y. Kronik obstrüktif akciger hastalığı üzerinde epidemiyolojik bir araştırma. Tüberküloz ve Toraks 1976; 24: 3-18. 17- Kocabaş A. KOAH ‘da doğal gelişim. Umut S.Yıldırım N (eds) Kronik obstrüktif akciğer Hastalığı. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları ABD kitapları dizisi, 2005; s: 10-27. 18- Fukuchi Y, Nishimura M Ichinose M,et al. COPD in Japan: The Nippon COPD epidemiology study. Respirology 2004; 9: 458-65. 19- Kocabaş A, KOAH: Epidemiyoloji ve Dogal Gelişim, In: Umut, S, Erdinç E: eds. Kronik obstrüktif akciğer hastalıgı İstanbul: Turgut Yayıncılık ve Ticaret A.Ş. 2000: 8-25. 20- Kocabaş A. KOAH ‘da dogal gelişim. In: Umut S, Yıldırım N, eds. Kronik obstrüktif Akciger Hastalığı. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp fakültesi Gögüs Hastalıkları Anabilim dalı 20. kitapları dizisi-4; İstanbul; 2005: s.10-27. 21- Solak ZA, Başoğlu ÖK, Erdinç E.Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı olgularında sigarayı bırakma başarısı. Tüberküloz ve Toraks dergisi 2006; 54 (1): 43-50. 22- Zielinski J, Bednark M, Gorecka D et al. İncreasing COPD awaraness. Eur Respir J 2006; 27: 833-52. 59 23- Tager I B, Munoz A, Rosner B, Weiss ST, Carey V, Speizer FE. Effect of cigarette smoking on the pulmonary function of children adolescents. Am Rev Respir Dis.1985; 131 (5): 752-9. 24- Moltino NA. Genetics of COPD. CHEST 2004; 125: 1929-40. 25- Wiedermann HP, Stoller JK. Lung disease due to alfa 1 antitripsin deficienty. Curr Opin Pulm med 1996; 2: 155-160. 26- American thorasic Society. Standarts for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and astma. Am. Rev. Respir dis 1987; 136 (1): 225-44. 27- Burrows B. Differential diagnosis of chronic obstructive Pulmonary Disease Chest 1990; 97 (2).165-985. 28- Browne RJ, Mannıno DM, Khovry MS. Alpha -1 antitrypsin deficiency deaths in the Unıted States From 1979-1991; Chest 1996; 110(1): 78-83. 29- Prescott E, Lange P,Vestbo J. Socioconomic status, lung function and admission to hospital for COPD. Eur respir J 1999; 13: 1109-14. 30- Barış İY. Primitif biomassın neden olduğu sağlık sorunları. In: Çöplü L, Selçuk TZ, (eds). Türk Toraks Derneği, İstanbul 2006. 31- Xu X, Weiss ST, Rijcken B, Schouten JP. Smoking changes in smoking habits and rate of decline FEV1: new ınsight into gender differences, Eur Respir J 1994; 7: 1056-61. 32- Chapman KR, Mannino DM, Soriano JB et al. Epidemiology and costs of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J2006; 27 (1): 188-207. 33- Tashkın DP, Altose MD, Bileecker ER et al. The Lung Health Study: airway responsiveness to inhaled methacholine in smokers with mild to moderate airflow limitation. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 301-310. 34- Saetta M, Timens W, Jeffery PK. Pathology, In; Postma DS, Siafakas NM (eds). Management of cronic obstructive pulmonary disease. European Respiratory Monagraph, 1998: 92-101. 60 35- Riise GC. Bronchial Brush biopsies: a broncoscopic method for the study of bronchial epithelial cells and airway inflammation. Eur Respir Rev 1998; 8: 10861088. 36- Mullen JBM, Wright JL, Wiggs BR et al. Structure of central airways in current smokers and ex smokers with and without mucos hypersecretion. Thorax 1987; 42: 843-846. 37- O’Shaughnessy TC, Ansary TW, Barnes NC, Jeffery PK. İnflamation in bronchial biopsies of Subjects with chronic bronchitis: inverse relation ship of CD8 + T Imyphocytes with FEV1. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 852-857. 38- Jeffery PK. Pathophysiology. In: Van Herwaarden CLA, Repine JE, Vermeire P, Van Weel C (eds).COPD: diagnosis and treatment. Amsterdam: Excerpta Medica 1996: 25-32. 39- Saetta M,Di Stefano A,Maestrelli P ve ark.Airway eosinophilia in chronic bronchitis during exacerbations .Am J Respir Crit Care Med 1994 ; 150: 16461652. 40- Lacoste JY, Bousquet J, Chenez P et al. Eozinophilic and neutrophilic inflammation in asthma, chronic bronchitis, and chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol 1993; 92: 537-548. 41- Wright JL, Hobson JE, Wiggs B et al. Airway inflammation and peribronchial attachments in the lungs of nonsmokers, current smokers and exsmokers, Lung 1988; 166: 277-286. 42- Thurlbeck WM. Pathology of chronic airflow obstruction. Chest 1990; 97: 65-105. 43- Hogg JC, Macklem PT, Thurlbeck WM. Site and nature of airway obstruction in chronic obstructive lung disease. N Engl J Med 1968; 278: 1355-1360. 44- Calverley PMA: Pathophsiology and chronic obstructive pulmonary disease. In: Gross NC(ed). Anticholinergic therapy in obstructive airways disease. London: Franklin Scientific Publications 1993: 61-80. 61 45- Snider GL, Kleinerman J, Thurlbeck WM, et al. The defination of emphysema: report of a National Hearth and Blood Institute, Division of lung Diseases, Workshop. Am Rev Respir Dis 1985; 132: 182-185. 46- Nagai A, Thurlbeck WM, Scanning election microscopic observations of emphysema in humans: a descriptive study. Am Rev Respir Dis 1991; 144: 901908. 47- De Mellob, Rerd LM. Chronic bronchitis, In: Soldara MJ(ed), Pathology of pulmonary disease 1.st. ed, Philedalphia JB Lippincott 1994; 27: 287-294. 48- Acıcan T. Güncel Bilgiler Işığında Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı, Saryal SB, Acıcan T (ed), Ankara Bilimsel Tıp Yayınevi 2003: 21-33. 49- Baines PJ, Shapiro SD, Pauwels RA. Chronic obstructive pulmonary disease: Moleculer and Cellular mechanisms. Eur Respir J 2003; 22: 672-688. 50- Pauwells RA, Buist AS, Calverly PM et al. Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease .NHLBI/WHO Global initiative for chronic obstructive lung disease (GOLD) Workshop summary. Am JRespir Crit Care Med 2001; 163 (5) : 1256-1276. 51- Stanescu DC, Pride NB. Pathophysiology of chronic obstructive pulmonary disease .In : Gibson GJ, Geddes DM, Costabel U, Sterk PJ,Corrin B (eds), Respiratory Medicine .WB Saunders, Edinburg, 2003 ; 1155-1170. 52- Yıldırım N. Kronik obstrüktif akciğer hastalığında kronik solunum yetersizliği döneminin fizyopatolojisi (sistemik hastalık olarak KOAH), Solunum 2002; 1: 5665. 53- Wagner EM; Bleecker ER, Liv MC et al. Peripheral airways resistance in smokers. Am Rev Respir Dis 1992; 146.92-95. 54- Buist AS, Vollmer WM, Johnson LR et al. Does The single –breath N2 test identify the smokers WHO Will develop chronic airway limitation? Am Rev Respir Dis 1988; 137: 293-301. 62 55- Watson A, Joyce H, Hopper L, Pride NB. Influence of smoking habists on change in carbon monoxide transfer factor over 10 years in middle aged men. Thorax 1993; 48: 119-124. 56- Stanescu D, Sana A,Veriter C, Robert A. Identification of smokers susceptible to development of chronic airflow limitation: a 13 year follow up. Chest 1998 ; 114: 416-425. 57- Sipahioğlu BM, Yıldırım N, Işlak C ve ark. KOAH olgularında bilgisayarlı akciğer tomografisi ve fonksiyon testleri yardımıyla saptanan amfizem büllerinin hacminin karşılaştırılması. Solunum 1993; 16: 177-187. 58- MacNee W. Pathophysiology of cor pulmonale In COPD: Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 833-852 & 1158-1168 59- Wright JL, Lawson L, Pare PD et al. The structure and function of the pulmonary vasculature in mild COPD. Am Rev Respir Dis 1983; 128: 702-707. 60- Pernado VI, Barbera JA, Abate P et al. Inflamatory reaction in pulmonary muscular arteries of patients with mild COPD. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 16051611. 61- Bergofoky EH. Tissue oxgygen delivery and cor pulmonale in chronic obstructive pulmonary disease. N Eng J Med 1983; 308: 1092-1094. 62- Gorini M, Spinelli A, Ginanni R et al. Neural respiratory drive and neuromuscular coupling in patient with COPD. Chest 1990; 98: 1179-1186. 63- Derenne J P, Fleury B, Pariente R. Acute respiratory failure of chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1988; 138: 1006-1033. 64- Douglas NJ, Flenley DC. Breathing during sleep in patients with obstructive lung disease. Am Rev Respir Dis 1990; 141: 1055-1070. 65- Becker HF, Piper AJ, FlynWE et al. Breathing during sleep in patients with nocturnal desaturation. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 112-118. 66- Georgopoulos D, Anthonisen NR. Symptoms and Signs of COPD in: Cherniak NS (ed) Chronic Obstructive Pulmonary Disease, WB. Saunders Company, Philadelphia, 1991: 357-363. 63 67- Romagnoli M, Richeldi L, Fabbri LM, Diagnosis. in: Barnes P, Diazen J,Rennard S, Thomson N (eds), Astma and COPD. Academic Piess, Amsterdam, 2002: 447455. 68- İrwin RS, Richter JE. Gastroesophageal reflux and chronic cough. Am J Gastroenteral 2000; 95: 9-14. 69- Laaban JP, Kouchakji B, Dore MF, et al. Nutrional Status of patients with chronic obstructive pulmonary disease and acute respiratory failure. Chest 1993; 103: 13621368. 70- Van Ede L, Yzermans CJ, Brouwer HJ. Prevalence of depression in patients with chronic obstructive pulmonary disease a systematic review. Thorax 1999; 54: 688692. 71- Holleman DR, Simel DL. Does the clinical examination predict airflow limitation. JAMA 1995; 273: 313 -319. 72- Hill NS. The cardiac exam in lung disease. Clin Chest Med 1987; 8: 273-285. 73- E G Pachon. Paradoxical movement of the lateral rib magrin (Hoover sign) for detecting obstructive airways disease. Chest 2002; 122: 651-5. 74- Siafakas NM, Vermeire P, Pride NB et al. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). ERS Consensus Statement, Eur Respir 1995; 8: 1398-1402. 75- McFadden ER J.Pulmonary structure, physiology, and clinical correlates in astma. In: Middleton E Jr, Reed CE, Ellis EF, Adkinson NF J, Yunginger JW, Busse WW (eds) Allergy: Principles and Practice, 4 th ed. st. Louis. mosby, 1993: 672-693. 76- Barbera JA, Roca J, Ferrer A et al. Mechanisms of wasening gas exchange during acut exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1997; 10: 1285-1291. 77- Reid L, Simon G. Chronic bronchitis and emphysema. Symposium, III, Pathological findings and radiological changes in chronic bronchitis and emphysema. Radiological changes in chronic bronchitis. Br J Radiol 1959; 32: 291305. 64 78- Frazer RS, Colman N, Muler NL, Pare PD. Chronic obstructive Pulmonary Disease. in: Diagnosis of diseases of the chest, 4 th ed. Vol 3. Philedalphia: W: B. Saunders, 1999: 2199-2215. 79- Takasugi JE, Godwin JD, Radiology of chronic obstructive pulmonary disease. The radiologic Clinics of North America, 1998; 36 (1): 29-55. 80- Seemungal TA, Donaldson GC, Bhownnik A et al. Antiobitic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987; 106: 196-204. 81- Siafakas NM, Bouros D. Management of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. In: Postma DS, Siafakas NM, Management of chronic obstructive pulmonary disease. European respiratory Monagraph.1998 (3) : 264-77. 82- Rubin, et al. N engl J Med 1997; 36: 11-7. 83- Restrepo CL, Tapson VF. Pulmonary hypertension and cor pulmonale .In: Topol EJ (ed), Textbook of cardiovascular medicine, 2’nd edition .2002; 647-665. 84- Bishop JM. Hypoxia and pulmonary hypertension in chronic bronchitis. Prog Respir Dis 1975; 9: 10-20. 85- Yenel F. Kronik obstrüktif akciğer hastalıklarında klinik özellikler. Solunum 1985; 7.12-16. 86- Fishman AP. Pulmonary hypertension and cor pulmonale In: Fishman AP (ed), pulmonary diseases and disorders, 2’nd ed. New York, Mac Graw Hill Book Co.1988; 999-1021. 87- Anderson GB: Noninvazive testing in the diagnosis of pulmonary embolism, chest 1996; 109.5-6. 88- Han B, Hasin Y. Cardiovascular Effects of natriuretic peptides and their interrelation with Endothelin 1. Cardiovascular Drugs and Therapy; 2003: 14: 99112. 89- Kisch B. Electronmicroscopy of the atrium of the heart. Exp med Surg 1956; 14.99112. 65 90- Sudoh T. Kangawa K, Minamino M, Matsuo H. A new natriuretic peptide in pucine braine. Nature 1988; 332: 78-81. 91- Yandle T: Biochemistry of natriuretic peptides. İntern Med 1994; 135: 561-576. 92- Yasue H, Yashımura M, Sumida H et al. Localiztion and mechanizm of secretion of B type natriuretic peptide in comparison with those of A type natriuretic peptide in normal subjects and patients with hearth failure. Circulation 1994; 90: 195-203. 93- Hama H, Hoh H, Shirakami G et al. Rapid ventricular induction of brain natriuretic peptide gene expression in experimental acute myocardial infarction. Circulation 1995; 92: 1558-64. 94- Wei CM, Heublein DM, Perella MA et al. Natriuretic peptide system in human heart failure. Circulation 1993; 88: 1004-9. 95- Peacock WF. The B type natriuretic peptide assay a rapid test for heartfailure. Cleve clic J Med 2002; 69: 243-51. 96- Criteria Committe of the New York Heart Association Functional capacity and objective assesment in Normenclature and criteria for diagnosis of the heart and great lessels.9 ‘th Ed, Braun and co Boston 1994; 253-9. 97- Maisel A. B type natriuretic peptide in the diagnosis and management of congestive heart failure. Cardiol Clinics 2001; 19: 557-71. 98- Diastein K, Larsen AI, Bonarjee V, Thoresan M, Acısland T, Hall C, Plasma pro atrial natriuretic factor is predictive of clinical Status in patients with Congestive heart failure. Am J Cardiol 1995; 76: 679-83. 99- Alan Maisel. B type Natriuretic Peptide (BNP) Levels: A potantial Novel “White count” for. Congestive Heart Failure. Harrisons advence in cardiology. Ed Braunwalde. Mc Graw Hill Companies 2003 p: 467-73. 100- Matsuo K, Nishikimi T, Yutani C et al. Diagnostic value of plasma levels of brain natriuretic peptide in arrithmogenic right ventrculer dysplasia. Circulation 1998; 98: 2433-40. 66 101- J Phua, MRCP (UK); T K Lim, FRCP (Edin); KangHoe Lee, MRCP (UK). B type natriuretic peptide: Issues for the intensivist and pulmonologist. Crit Care Med 2005; 33: 9. 102- L Cabanes, B Richaud –Thiriez, Y Fulla et al. Brain natriuretic peptide blood levels in the differntial diagnosis pf dyspnea. D. Chest 2001; 120: 2047-2050. 103- N Ambrosino, M Serradori. Determining the cause of dyspnea: linguistic and biological descriptors. Chr Respir Dis 2006; 3: 117 (2). 104- Bando M, Ishıı Y, Sugiyama Y et al. Elevated plasma brain natriuretic peptide levels in chronic respiratory failure with cor pulmonale. Respir Med 1999; 93: 517514. 105- Maisel AS, McCord J, Nowak RM et al. Bedside B type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure with reduced or preserved ejection fraction: Results from the breathing Not properly Multinational study. J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 2018-21. 106- M ten Wolde MD, PhD; I I Tulevski, MD; J W Mulder et al. Brain natriuretic peptide as a predictor of adverse outcome in patients with pulmoner embolism. Circulation 2003; 107: 2082-4. 107- Maisel AS. B type natriuretic peptide (BNP) levels: diagnostic and therapeutic potential, Rev Cardio vasc Med 2001: 2; 13-8. 108- Academic Emergency Medicine. Uncovering Heart Faılure in patients wıth history 2003,Volume 10 Issue 3, 198. 109- Kolditz M, Halank M, Schiemanck C S et al. High diagnostic accuracy of NTproBNP for cardaic origin of pleural effusions. Eur Respir J 2006; 28: 144-150. 67
