Metabolik Kemik Hastalıkları

Metabolik Kemik Hastalıkları
ER
M
A
N
lüm ü
D
Kitap
Bö
Özgür Baysal
• Kemikmineralhemostazındakideğişikliklerebağlıolarakkemiğinşeklinde,gücündeveiçeriğindemeydanagelenbozulmadır.
• Vücuttakalsiyumfosfordengesininbozulmasısonucumeydanagelir.
• Vücuttaelektrolitdengesininsağlanmasındahormonlar(parathormon,kalsitonin
veDvitamini),iyonlar(Ca,P,Mg),dokular(deri,kemik,bağırsak,böbrek)roloynar.
• Elektrolitdengesizlikleriözellikleçocuklarda,kemiklerinepifizbölgelerikemikleşmedeçokaktifolduğundan,hastalıkdurumlarındaepifizyalbölgelerdahafazlaetkilenir.
1. Rikets (Raşitizm)
• Büyüyençocuktahücredışıkalsiyum,fosforveyaherikisinineksikliğininbüyüme
plağıgelişiminiveiskeletmineralizasyonunuetkileyerekklinikdeformitelereyolaçmasıdır.
Etyoloji;
• VitaminDeksikliği(Nutrisyonel,yetersizgüneşışığımaruziyet)
• VitaminDdirençlirikets(hipofosfatemikrikets,1-25dihidroksivitaminDüretimindeazalma,otojen1-25dihidroksivitaminD’yekarşıorganduyarsızlığı,Renaltübülerasidoz)
• Gastrointestinalbozukluklar(gastrikraşitizm,hepatobiliyerraşitizm,enterikraşitizm)
• Raşitizminnadirformları(yumuşakdoku-kemiktümörleriilebirlikte,fibrözdisplaziilebirlikte,antikonvulzanilaçlarilebirlikte)
• Renalosteodistrofi
DOI:10.4328/DERMAN.3522
Received:16.04.2015
Accepted:17.04.2015
PublishedOnline:30.04.2015
CorrespondingAuthor:ÖzgürBaysal,OrtopediveTravmatolojiKliniği,Dr.LütfiKırdarKartalEğitimveAraştırmaHastanesi,34890
Kartal,İstanbul,Türkiye.E-Mail:drozgurbaysal@gmail.comGSM:+902164413900-1421
Derman
Derman
Tıbbi
Tıbbi
Yayıncılık
Yayıncılık
351
1
Metabolik Kemik Hastalıkları
MetabolikKemikHastalıkları
Klinik özellikler
• Çocuklardahuzursuzluk,
• Hareketlerdeyavaşlık,genelkasgüçsüzlüğü
• Karınbombedir,
• Oturma,ayağakalkmadaveyürümedegecikme
• Erkenkemikbulgularıolarakayakbileği,elbileğivedizlerdehafifçekalınlaşma
• Raşitiktespih,Harrisonoluğu
• Pektuskarinatum
• Kısaboy
• Dişlerinçıkmasındageçikmevedişminelerindeetkilenme
• Genuvalgum,coxavara
Radyolojik özellikler (Şekil 1)
• Kemikteyaygınosteopeni,korteksincelmiştir
• Büyümeplağındagenişleme
• Fizekomşumetafizdedişfırçasıgörünümü
• Metafizgenişlemiş,kadehşeklinialmışveyayvanlaşmıştır
• Raşitizmdevamederseuzunkemiklerde,kotlarda,vertebralardavepelvistedeformitelergelişir.
• Torakolomberkifoz;kedisırtıdeformitesi
Şekil1.Kemiklerdeyaygınosteopeni,metafizlerdedişfırçasıgörünümü
Tedavi
• VitaminDdesteği(tedavisüresi6-10haftadır).
• Tedavibaşlangıcından2-4haftasonraradyolojikolarakmineralizasyondadüzelme
• EğerçocukvitaminDtedavisinecevapvermiyorsaaklaVitaminDdirençlirikets
gelmelidir.
D vitamine dirençli rikets (Ailesel hipofosfatemik rikets)
• DiyetleyeterliDvitaminialınmasınarağmen,kemiğinmineralizasyonundadefekt.
• 4grupolsadaensıkgörülenX’ebağımlıdominanttip’dir.
• Temelsorun;
Renaltübülüslerdefosfattutulumundayetersizlik;fosfatdiyabetivehipofosfatemi
352 Derman Tıbbi Yayıncılık
Derman Tıbbi Yayıncılık 2
Metabolik Kemik Hastalıkları
MetabolikKemikHastalıkları
Klinik özellikler
• Nutrisyonelraşitizmdenbirazdahaileriyaştagörülür.
• Dahaçokkemikseldeformitelerönplandadır.
• Geçyürümevealtextremitedeaçısaldeformiteler(genuvalgum),tibiadaanterolateralbowingartmıştır.
• Üstextremitelerdeaynıdeformitelergörülebilir,ancakağırlıkyüklenmesiolmadığındandeformitelerdahadüşükderecedir.
Laboratuar Bulguları
• KanCaseviyesinormalyadanormaleyakındır.
• SerumDvitaminivePTHhormonnormaldir.
• Serumfosfatdüzeyleridüşüktür.İdrardafosfatmiktarıartmıştır.
• SerumALPartmıştır.
Tedavi
• Medikaltedavisi;pediatriknefrologlartarafındandüzenlenir.
• YüksekdozOralFosforveDvitamini.
• Tedavikomplikasyonuolarakböbrektaşlarıdikkatedilmelidir.
Ortopedik tedavi
• Gelişendeformiteleriçinçokseviyeliosteotomilergereklidir.
• Tespit yöntemi olarak k telleri, external fiksatörler, plak ya da çivi kullanılabilir.
Tekrarlayandeformitelerosteotomininsıkgörülenkomplikasyonudur.
• Bunedenleerkendönemdegörülendeformitelerhemendüzeltilmemelidir.
Prematürlerde raşitizm;
• Nutrisyonelraşitizmgelişmesinderiskfaktörüdür.
• Hepatobiliyerhastalıklar,totalparenteralbeslenme,diüretiktedavidiğerriskfaktörleridir
Klinik özellikler
Bubebeklerdepatolojikkırıklargörülebilir.
Tedavi
• Dvitaminireplasmanıyapılır.
Renal osteodistrofi
Etyoloji
• Alttayatanbirböbrekhastalığıvardır.
• Glomerulerhasarnedeniylefosforatılımındakiyetersizlikle→HipofofatemiDvitaminiüretiminidurdurur→HipokalsemiPTHüretiminiarttırır→Serumkalsiyumseviyesininartmasıiçinkemiktendemineralizasyonolur.
• Renalosteodistrofidekibulgularhemraşitizmhemdehiperparatiroidizmbelirtiler
gibidir.
Klinik özellikler
• Raşitikçocuklarabenzer;kısaboyludurvekemiklerikırılgandır.
• Extremitelerdedeformiteler(özelliklegenuvalgum)vekostokondralbileşkelerde
raşitiktespihbulgusugörülebilir.
Derman
Tıbbi
Yayıncılık
353
Derman
Tıbbi
Yayıncılık
3
Metabolik Kemik Hastalıkları
MetabolikKemikHastalıkları
Tedavi
• AlttayatanhastalığıdüzeltmekvevitaminDreplasmanıdır.
• Gelişen hafif deformiteler medikal tedaviyle düzelebilirken, Ağır deformitelerde
osteotomiyeihtiyaçduyulabilir.
2. İdyopatik juvenil osteoporoz
• Etyolojisibilinmemektedir.
• Genetikgeçişyoktur.
Temel patoloji;
• Kemikyapımveyıkımarasındakidengesizliktir.
• Hastalıkgenellikle8-14yaşlarıarasındabaşlarve2-4yıliçerisindekendiliğinden
düzelir.
Klinik özellikler
• Çocuklardabelvebacakağrılarıgörülür.
• Çocuklaryürümeyiistemezyadatopallayarakyavaşyürür.
Radyolojik özellikler
• Tümvücuttaözellikleyüktaşıyankemiklerde(vertebralarvebacaklarda)yaygın
osteoporozgörülür.
Tanı
• Hastalığınözelliklepubertedenöncebaşlaması,
• Yaygınvücutağrısı,
• Vertebralardavealtextremitelerdeyaygınosteoporozvekompresyonkırıklarıdikkatçekicidir.
• Hastalıkiskeletgelişiminitakibeniyileşir.
Ayırıcı tanı
• Jeneralizeosteoporozanedenolabilecektümhastalıklar(osteogenezisimperfekta,malignhastalıklar,raşitizm,hipertiroidi,hiperparatiroidi….)dışlanmalıdır.
Tedavi
• Vertebrakırıklarıiçinbreysuygulanabilirken,uzunkemikkırıklarıiçinuygunortopediktedavileruygulanır.
• Uzunsüreliimmobilizasyondankaçınılmalıdır.
3. Osteopetrozis
• Seyrekgörülenbirkemikdisplazisidir.
• Osteoklastlarınişlevselyetersizliklerine(timusdadefekt?)bağlıolarakiskeletkortikalyapısındaartışavekemikiliğialanlarınıntıkanmasınanedenolur.
• Kemiklerdeosteosklerozvekemikkırılganlığındaartışanedenolur.
• Kemikiliğiyapısındakikayıp;hastalığınşiddetinegörekanhücrelerininüretimindeazalamayaveanemidenpansitopeniyekadardeğişiktutulumlardakliniğeyansıyabilirkenerişkinformdadahaçokkemikkırıklarıilekliniğeyansır.
• Hastalığın3formuvardır;
354 Derman Tıbbi Yayıncılık
Derman Tıbbi Yayıncılık 4
Metabolik Kemik Hastalıkları
MetabolikKemikHastalıkları
İnfantilform(malign)-otozomalresesif,
intermediateform,
erişkinform(tarda)-otozomaldominant
İnfantil (malign) formda;
• Doğumdaveyaerkenbebeklikdönemindeortayaçıkar.
• Hastalığınilerleyişihızlıdır.
• Yaygınkemikiliğitutulumuveyaygınsklerozabağlıolarakpansitopenitablosu;
ağıranemiyevesepsisenedenolarakmortalitedebaşroloynar.Bunundışındakafa
kemiklerininbüyüyerekfontanellerinkapamasısağırlıkvekörlüklesonuçlanır.Ayrıca
gelişenkemikkırıklarıdakliniğiiyicekötüleştirir.
Erişkin formda;
• Kemikiliğitutulumudahahafiftir.Yaşambeklentilerinormalikenhastalardahafif
anemi,patolojikkırık,erkenosteoartritklinikbulguverir.
Radyolojik özellikler (Şekil 2)
• Kemiklerdeyaygınradyodensgörünüm(mermerkemikbulgusu),
• Omurgadaragbijarsesigörünümü,
• Proksimalhumerusvedistalfemurdaerlenmayerdeformitesi
Şekil2.Kemiklerdemedullarkanalkaybolmuş,kemiklerderadyodensgörünüm
Laboratuar
• Nonspesifiktir.
Tedavi
• İnfantilformdaerkendönemdekemikiliğinakligerekirken,
Erişkin formda palyatif tedavi uygulanmalıdır. İyileşme normal iken iyileşme süresiuzamıştır.
4. Osteogenezis İmperfekta
• Kemiklerdekırığanedenolangenetikgeçişlibirhastalıktır.
• Esaspatoloji;tip1kollajenin(COL1A2gen)yapımındakidefekttenkaynaklanmasıdır.
• Hastalığınhafiftiplerindetip1kollajendeazalmavariken,ağırformlardatip1
Derman
Tıbbi
Yayıncılık
5
Derman
Tıbbi
Yayıncılık
355
Metabolik Kemik Hastalıkları
MetabolikKemikHastalıkları
kollajenyapısındadefektlervardır.
• Tip1kollajen;kemik,deri,tendon,bağdokusu,kornea,sklera,dentinyapısındabulunanmajörbirproteindir
• Hastalıkklinikolarak4tip’dir(SillenceSınıflandırılması)(Tablo1)
Tablo1.SillenceSınıflandırılması
Osteogenezisimperfekta
Tip
Genetikgeçiş
Sklera
özellik
Tip1A,1B
OD
Mavi
okulçağıöncesindebaşlar;işitmekaybı,dişitutulumu(tip1A)
Tip2
OR
Mavi
perinataldönemde,ölümcültip,ağırdeformitelerineşlikettiğiileri
derecedekırılgankemikler
Tip3
OR
Normal
Neonatalkırıklarla,doğumsırasındaorta-ağırdeformiteler,şiddetli,
ilerleyicideformiteoluşturur
Tip4A,4B
OD
Normal
Ağırtip;hafifortaderecedekırılgankemiklerveuzunkemik-omurgadeformiteleri
Klinik özellikler
• Kemiklerdekırılganlık,kısaboy
• Skolyoz
• Dişdefektleri
• İşitmedefektleri
• Mavisklera
• Ligamentözlaksite
• Bazilerinvajinasyon
• Hastalığınbaşlangıçyaşınekadarerkenisehastalıkokadarağırseyreder.
• Hastalığınölümcülolmayantiplerinde(tip2,3,4)kemikkırıklarıönplandadır.Kırıklarvücudunherhangibirbölgesindeolabilir.Kırıklarnormalsüredeiyileşir.
Radyolojik Özellikler (Şekil 3)
• Yaygınosteopeni,
• Kortekslerincedir,
• Geçirilmişkırıklarabağlıdeformiteler
• Bifosfonattedavisinebağlıkortikalçizgilenmeler.
Şekil3.Kemiklerdekorteksincelmiş,yaygınosteopenivegeçirilmişkırıklarabağlıdeformite
Bifosfonattedavisinebağlıkemiklerdeçizgilenmeler
356 Derman Tıbbi Yayıncılık
Derman Tıbbi Yayıncılık 6
Metabolik Kemik Hastalıkları
MetabolikKemikHastalıkları
Tedavi
• Hastalığıtedaviedicibirmedikalyadagentedavisihenüzbulunamamıştır.
• Hastalarakemiklerigüçlendirmeyeyönelikverilenkalsiyum,Cvitamini,Dvitamini,floris,kalsitonin,magnezyumtedavisininyararlarıtartışmalıdır.
• Primeramaçhastayıkırıkgelişimindenkorumaktır.Kırıkgelişimindenkorunmak
vehareketeizinvermekiçinortezlerkullanılabilir.
• Kırıkgelişenhastalardaoluşankallusplastikbirözellikgösterir,hastaüzerinebastığındadeformitelermeydanagelir.
• Deformitelerintedavisindesofieldosteotomiler(şişkebap)veintramedullarrodlarveyateleskopikrodlarkullanılabilir.
• Bifosfonattedavisininkırıkgelişiminiazalttığıgösterilmiştir.Bununlabirlikteuzun
süreyüksekdozdakullanılanbisfosfanatlar;iatrojenikosteopetrozisenedenolabilir.
• Osteogenezisimperfektalıhastalardakırığındışındaskolyozgelişimidiğertedavisizorbirdurumdur.Özelliklebreystedavisineyanıtvermez.Cerrahitedavitercihedilir.
5. Marfan sendromu
• Otozomaldominantgeçişli,
• 15.KromozomüzerindeFBN-1(fibrillin-1)genindekidefektinnedenolduğu,tipik
birfenotipikbirözellikgösterenbirhastalıktır.
• Hastalığıntanısıklinikolarakkonur.
Klinik özellikler
• İskeletanormallikleri(uzunextremiteler),
• Kardiyovaskularpatolojiler,
• Okülertutulumileilişkilibağdokuhastalığıolarakdatanımlanabilir.
Ortopedik tutulum
• Araknodaktili,
• Skolyoz(%50),
• Protrusioasetabuli(%15-25),
• Ligamentözlaksite,
• Tekrarlayıcıçıkıklar(patella,omuz,parmaklar)
Diğer organ sistem tutulumları
• Kardiyakanormallikler(aortdilatasyonu,aortdiseksiyonu,mitralkapakprolapsusu),Okulertutulum(superiorlensdislokasyonu(%60),
• Spontanpnomotoraks,pektusekskavatum,
• Duralektazi(>%60),meningosel
• Çoğuvakalardaasemptomatiktir,skolyozgenellikleilkbaşvurunedenidir.
• Marfansendromutanısıkonanhastalarakardiyolojikonsültasyonuistenmelidir.
Fiziksel özellikler
• Herikikollaryanadoğruaçıldığındaparmaklararasındak,mesafe,kişininboyundandahafazladır.
• Araknodaktili
• Ligamentözlaksite
• Skolyoz
Derman
Tıbbi
Yayıncılık
357
Derman
Tıbbi
Yayıncılık
7
Metabolik Kemik Hastalıkları
MetabolikKemikHastalıkları
Radyolojik Özellikler
• Omurgaskolyozgrafileriçekilebilir.
• SkolyozsaptananhastalardaMRGçekilmeli;duralektaziaçısındanincelenmelidir.
Tedavi
• Skolyoz;breysleme,cerrahitedavi
• Asetabulerprotrusio;gözlem,semptomatikolursacerrahi
6. Ehlers-Danlos Sendrom
• Hiperelastik/kırılgancilt,eklemhipermobilitevedislokasyon,jeneralizeligamentözlaksite,zayıfyaraiyileşmesi,erkenbaşlangıçlıartritilekarakterizebağdokusu
hastalığıdır.
• Bunaekolarakyumuşakdokuvekemikfrajilite,yumuşakdokukalsifikasyonu,mitralvalfprolapsusu,aortikdilatasyon,gelişimselkalçadisplazisi,düztabanlık,skolyoz,
pesekinovarusgörülebilir.
• COL5A1veyaCOL5A2mutasyonları%40-50
Fiziksel özellikler
• Beighton-Horanskalasıileeklemhipermobilitesideğerlendirilir.
• Herbirküçükparmağınhiperekstansiyonu,herbirbaşparmağınpasifabduksiyonu,dizhiperekstansiyonu,herbirbileğinhiperekstansiyonu,gövdeönefleksiyonusırasındadizlerhiperekstansiyondaavuçiçiyeredeğdirilmesideğerlendirilir.
Radyolojik özellikler
• Eklemçıkıklarıyadasubluksasyonları,kifoskolyozdeğerlendirilir.
• EKO;Aortikdilatasyon
Tedavi
• Konservatif,fiziktedavi,ortez,palyatiftedavi
• İlerleyiciskolyoz(kifoskolyoz)durumundacerrahi
• Hipermobileklemlerkonservatiftedavileredirençliiseartrodeztercihedilir
7. Juvenil idyopatik artrit (juvenil romatoid artrit)
• 16yaşöncesibaşlayan,eklemtutulumileseyredeninflamatuarartrittir.
• Eklemtutulumu>6haftauzunseyreder.
• Ensıktutulaneklem;diz,el/elbileği,ayakbileği,kalça,vertebra
• GenetikolarakHLADR4(poliartikuler),HLADR8,DR5(pauciartikuler)
• RFseropozitifliği<%15
Klinik Özellikler
• Eklemtutulumunaekolarakdöküntü,iridosiklit,servikalspinaltutulum(atlantoaksiyalsubluksasyon),perikardit,tenosinovit,aralıklıateş,sabahtutukluğuolabilir.
• Enfeksiyonmutlakadışlanmalıdır.
• Hastaların%50’sisekelsiziyileşirken%25’ihafifsekel,%25’indeciddiartrit,körlükleseyredebilir.
• Eniyiprognozpauciartikulertip,enkötüprognozsistemiktip(Stillhastalığı)
358 Derman Tıbbi Yayıncılık
Derman Tıbbi Yayıncılık 8
Metabolik Kemik Hastalıkları
MetabolikKemikHastalıkları
Juvenil Romatoid Artrit sınıflandırılması
• Poliartikulertip;>5küçükeklemtutulumvesistemikbulgular,el/elbilektutulum
sıklıktadır.
• Pauciartikuler(oligoartikuler);<5eklemtutulum,büyükeklemtutulum,ensıkgörülentip,iridosiklitvekroniküveittutulum
• Sistemik tip; Still hastalığı da denir, sistemik semptomlar ön plandadır.en kötü
prognoz
Radyolojik özellikler
• Geneldebulguyoktur.Hastalığınilerievrelerindeeklemlerdeosteopeniveartrit
• Atlantoaksiyelsubluksasyonutespitetmekiçinstresgrafileri
Tedavi
• İmmunmodulatörilaçlar(DMARDs),yüksekdozsalisilatlar,oralaltınpreparatları,
intraartikulerstreroiduygulamaları
• Cerrahiolarak;sinovektomi,düzelticiosteotomiler,artrodez,artroplastiler
• Unutulmamasıgerekenbuhastalardasıkgözmuayenelerigerekmektedir.Tedavisizkalaniridosiklitkörlüklesonuçlanabilir.
8. Ankilozan Spondilit
• Primerolarakaksiyeliskeleti(omurgavesakroiliakeklem)etkileyen,kronik,otoimmun,sistemikspondiloartropatidir.
• HLA-B27(+)%90,RF(-)
• E/K:4
• İnflamasyon,bağvetendonlarınkemiğeyapışmayerindebaşlardahasonraiyileşmedönemindeinflamasyonunyerinikemikdokusualır.Böylecehareketkısıtlılığı
başlar.
• Entezis;bağlarınvetendonlarınkemiğeyapışmayerlerinininflamasyonu
• Sindesmofit;intervertebraldiskbölgesindekianulusfibrosusossifikasyonu
Tanı kriterleri;
• Bilateralsakroileit,+/-üveit,HLAB27+
• Sistemikbulgular;akutanteriorüveit/iritis
• Kalptutulum(kalpiletiproblemleri),Çıkanaorttutulum
• Pulmonerfibrozis
• Renalamiloidoz
Şekil4:Herikieldeyaygınosteoartrit
Derman
Tıbbi
Yayıncılık
359
Derman
Tıbbi
Yayıncılık
9
Metabolik Kemik Hastalıkları
MetabolikKemikHastalıkları
Ortopedik tutulum;
• Bilateralsakroileitis,
• Progresifspinalkifotikdeformite,
• Servikalvertebrakırık,
• Büyükeklemartriti(kalçaveomuz)
Klinik özellikler
• Adolesanerkekleritutar.
• Hastalıkgenellikleergenlikdönemininsonlarınadoğru,yirmiliyaşlardaortayaçıkar.11yaşınaltındahastalığınbaşlamasıpekbeklenmez.
• Çocuklardatipikolaraketkileneneklemlerdiz,bilek,ayakvekalçaeklemleridir.
• Nadirensırtağrısıbulunur.
Radyolojik özellikler
• Bilateralsimetriksakroiliakerozyon(Şekil5),eklemdedaralma,ankiloz,bambukamışıvertebra(Şekil6).
Şekil5.Sakroiliakeklemlerdedaralma,ankiloz
Şekil6.Vertebralardabambukamışı
Tedavi
• NSAİvefiziktedavi
Kaynaklar
1.ReviewofOrthopaedics,6thEdition,MarkD.MillerMD,StephenR.ThompsonMBBSMEdFRCSC,JenniferHartMPAS
360 Derman Tıbbi Yayıncılık
Derman Tıbbi Yayıncılık 10
Metabolik Kemik Hastalıkları
MetabolikKemikHastalıkları
PA-CATC,animprintofElsevier,Philadelphia,Copyright2012
2.AAOSComprehensiveOrthopaedicReview,JayR.Leiberman.PublishedbyAmericanAcademyofOrthopaedicSurgeons,RosemontIL.Copyright2009
3.OrthopaedicKnowledgeUpdate10,JohnMFlyn.PublishedbyAmericanAcademyofOrthopaedicSurgeons,RosemontIL.Copyright2011
4.Tachdjian’sPediatricOrthopaedics.4.Basım,2007.JohnHerring
5.5.ÇocukOrtopedisi.2012.EmreÇullu.BayçınarTıbbiYayıncılık
6.AbelMF(ed):OrthopaedicKnowledgeUpdate:Pediatrics3.AAOS.pp47-55
7.LandaJ,N.MargolisandP.DiCesare,Orthopaedicmanagementofthepatientwithosteopetrosis.JAmAcadOrthop
Surg,2007.15(11):p.654-662
8.Shirley,E.D.andP.D.Sponseller,Marfansyndrome.JAmAcadOrthopSurg,2009.17(9):p.572-581.
9.Mankin,H.J.andC.J.Mankin,Metabolicbonedisease:areviewandupdate.InstrCourseLect,2008.57:p.575-593.
10.KubiakEN,MoskovichR,ErricoTJ,DiCesarePE.Orthopaedicmanagementofankylosingspondylitis.JAmAcadOrthopSurg,2005.13(4):p.267-278.
11.Kahn,P.,Juvenileidiopathicarthritis--currentandfuturetherapies.BullNYUHospJtDis,2009.67(3):p.291-302.
12.Cole,W.G.,TheNicholasAndryAward-1996.Themolecularpathologyofosteogenesisimperfecta.ClinOrthopRelatRes,1997(343):p.235-248.
Derman
DermanTıbbi
TıbbiYayıncılık
Yayıncılık361
11