Sistemik skleroz SİSTEMİK SKLEROZ - fırat üniversitesi romatoloji bd
advertisement
Sistemik skleroz SİSTEMİK SKLEROZ VAKA SUNUMU 54 yaşında kadın hasta, el ve ayak parmaklarındaki yaralar nedeniyle başvurdu. 6 aydır her iki el parmak uçlarında, son 3 haftadır sağ ayak dördüncü parmağında yara oluşmuş. Bu yakınmalarından 9-10 yıl kadar önce ellerinde özellikle soğukta ortaya çıkan solukluk ve morarma şeklinde renk değişiklikleri başlamış. Ancak, halen devam eden bu yakınması nedeniyle herhangi bir sağlık kuruluşuna başvurmamış. Bir yılı aşkın süredir, özellikle hızlı-acele şekilde merdiven çıkarken, nefes darlığı ve çarpıntısı oluyormuş. Son 3 aydır balgamın eşlik etmediği öksürük yakınması başlamış. Süleyman Serdar Koca ve tutulum yerleri, RF’den farklı olarak, ekstremiteler ve gövdedir. RF, altta yatan herhangi bir hastalık yoksa primer RF (Raynaud hastalığı), varsa sekonder RF (Raynaud sendromu) olarak sınıflandırılır. Bu sınıflandırma, prognoz ve tedaviyi etkileyeceği için önemlidir. Sekonder RF’nin en sık nedeni sistemik skleroz (SSk) ve diğer bağ dokusu hastalıklarıdır. Bağ dokusu hastalıkları dışında endokrin hastalıklar, hematolojik hastalıklar, tıkayıcı damar hastalıkları, çeşitli ilaçlar ve kimyasallar da RF’ye neden olabilir (Tablo 1). RF yakınması ile başvuran hastaların yaklaşık % 60’ında, altta yatan sekonder nedenlerin olabileceği unutulmamalıdır. Sekonder RF, primerle karşılaştırıldığında, daha ileri yaşlarda başlar ve daha ciddi seyirli olup iskemik değişiklikler ve DÜ’lere yol açabilir. Bu nedenle, sunulan hastamızda ilk planda sekonder RF (Tablo 1) düşünülmelidir. Tablo 1. Raynaud fenomeni ile ilişkilendirilen durumlar. Şekil 1. Sağ el 1. ve 3. ve sol el 3. Parmaklarda ve sağ ayak 4. metatarsofalangeal eklem ekstansör yüzde ülsere lezyonlar. SORU: Hastanın öyküsündeki bu yakınmalara göre ön tanılarınız nelerdir ? Niçin ? Ön tanılar: 1. Raynaud fenomeni varyantları 2. Primer Raynaud fenomeni (Raynaud hastalığı) 3. Sekonder Raynaud fenomeni ve nedenleri ‒ Sistemik skleroz ‒ Diğer bağ dokusu hastalıkları ‒ İlaçlar ‒ Anatomik sendromlar Hastanın yakınmaları Raynaud fenomeni (RF) ve ikincil dijital ülser (DÜ)’ler olarak yorumlanmıştır. RF epizodik ataklarla karakterize, sıklıkla el ve el parmaklarını etkileyen vazospastik bir hastalıktır. Daha az sıklıkta ayaklar, burun ve kulaklar da etkilenebilmektedir. RF’de sırasıyla solukluk, siyanoz ve hiperemi olmak üzere 3 evreli renk değişikliği oluşur. Ancak, hastaların tümünde bu ardışık 3 evre görülemeyebilir. Renk değişikliğine ek olarak, parmaklarda uyuşukluk ve ağrı da olabilir. Soğuk ve/veya emosyonel stresin tetiklediği bifazik veya trifazik renk değişimi varlığında kesin RF; monofazik renk değişimine ek olarak, uyuşukluk veya parestezinin varlığında ise olasılı RF tanısı konulmaktadır. Soğuk ve emosyonel stres, RF varyantları olan akrosiyanoz ve primer livedo retikülariste de deride renk değişikliğini tetikleyebilmektedir. Akrosiyanozda, parmaklardaki morarma süreklilik gösterir ve eller yukarı kaldırıldığında renk normale döner. Eller terli ve nemlidir. Livedo retikülaris, ağ şeklinde renk değişikliğine yol açar SS KOCA İnflamatuvar romatizmal hastalıklar Sistemik skleroz, romatoid artrit, sistemik lupus eritematoz, Sjögren sendromu, dermatomyozit/polimiyozit, miks bağ dokusu hastalığı, vaskülitler hastalığı, ateroskleroz, Tıkayıcı damar Buerger tromboembolik hastalıklar hastalıkları Amfetamin, beta-blokerler, ergot deriveleri, İlaçlar antineoplastikler (bleomisin, sisplatin), siklosporin, interferon alfa ve beta Polisitemi, kriyoglobulinemi, soğuk aglutinin Hematolojik hastalığı, myeloproliferatif ve lenfoproliferatif hastalıklar hastalıklar Hipotiroidi, feokromositoma, karsinoid Endokrin sendrom Hastalıklar Vibrasyon hasarı, ulnar arter anevrizması Travma Skalenus antikus sendromu, servikal kosta, Anatomik torasik çıkış sendromu sendromlar Hepatit B ve C, parvovirus B19 Enfeksiyonlar Sistemik skleroz: Deri ve iç organların yaygın fibrozu ile karakterize kronik inflamatuar bir hastalıktır. SSk hastalarında, % 95 sıklığında RF görülmektedir ve kabaca sekonder RF’nin % 50’sinden SSk sorumludur. Ancak, SSk hastalarının büyük bir çoğunluğu, sıklıkla RF başladıktan yıllar sonra tanı almaktadır. Bu nedenle, RF ile başvuran hastaların başlangıçta dikkatli bir şekilde SSk açısından değerlendirilmesi gerekmektedir. Ek olarak, primer RF kabul edilen hastaların da 6 ay aralıklar ile en az iki yıl düzenli şekilde kapilleroskopi ve SSk’ya özgü otoantikorlar açısından değerlendirilmeleri gereklidir. Kapilleroskopi ve özgül otoantikorlar, erken SSk tanısı için önemlidir. Başlangıçtaki kapilleroskopik bakısında ve özgül otoantikor analizinde özellik bulunmayan primer RF hastalarının yaklaşık % 1’inde; bunlardan herhangi birisinde anormallik olan hastaların yaklaşık % 20’sinde; her ikisinde anormallik olanların ise yaklaşık %70’inde 5 yıl içinde SSk gelişmektedir. 1 Sistemik skleroz Diğer bağ dokusu hastalıkları: Romatoid artrit, Sjögren sendromu, sistemik lupus eritematoz ve inflamatuar miyopatiler gibi bağ dokusu hastalıkları, SSk’dan sonra RF etiyolojisinden en sık sorumlu tutulan hastalıklardır. Bu hastalıklarda, SSk’dan farklı olarak, RF’nin ilerleyen dönemlerde ortaya çıkmaması nedeniyle, RF yakınması olan hastalarının ilk başvuruda bu bağ dokusu hastalıkları için dikkatli bir şekilde irdelenmesi gerekmektedir. İlaçlar: RF yakınması ile başvuran hastaların maruz kaldıkları kimyasallar ve ilaç kullanımları (Tablo 1) açısından da sorgulanması gerekmektedir. Yaygın kullanımı alanı olan beta blokerlerin RF ataklarını başlatabildiği unutulmamalıdır. Bu hastalarda, etkenin ortadan kaldırılması tedavi için yeterli olmaktadır. Anatomik sendromlar: Skalenus antikus sendromu ve servikal kosta gibi nedenlerle oluşan torasik çıkış sendromu, RF’nin sık görülmeyen ancak tedavi edilebilir nedenlerindendir. Bu amaçla, RF ile başvuran tüm hastalarda standart nabız muayenesinin ve Adson testi başta olmak üzere provokasyon testlerinin yapılması gerekmektedir. VAKA SUNUMU (devam) Sosyal ve aile öyküsü: Hasta, 19-32 yaşları arasında 6 gebelik tanımlıyor, abortus öyküsü yok. Hiç sigara kullanmamış. İnflamatuar romatizmal patolojiler açısından aile öyküsü bulunmamaktadır. Fizik bakı: Genel durum iyi. Nabız; 76 atım/dk (ritmik), kan basıncı; 150/95 mmHg, solunum sayısı; normal bulundu. Ağız açıklığı azalmış ve tapir ağzı görünümü vardı. Sklerodaktili ile birlikte, yüz ve önkol deri sertliği belirlendi. 4 el parmağı ve bir ayak parmağında ülsere lezyonları vardı (Şekil 1). Labaratuvar bulguları: Tam kan sayımı ve rutin biyokimyasal tetkikler normal sınırlardaydı. Eritrosit sedimentasyon hızı: 53 mm/saat, C-reaktif protein düzeyi: 9 mg/dL, anti-nükleer antikor (ANA): pozitif (1/320 dilüsyon), anti-sentromer antikor: pozitif (203 IU/mL) ve anti-Scl-70 antikor: negatif bulundu (Tablo 2). Tablo 2. Labaratuar bulguları Parametreler Beyaz küre, x103/μL Hemoglobin, g/dL Trombosit, x103/μL Glukoz, mg/dL Kreatinin, mg/dL Aspartat transaminaz, U/L Alanin transaminaz, U/L Total protein, g/dL Albumin, g/dL Eritrosit sedimantasyon hızı, mm/saat C-reaktif protein, mg/dL Romatoid faktör, IU/L Antinükleer antikor Anti-sentromer Anti-scl-70 SS KOCA Bulgular 9.6 11.7 280 91 0.9 26 28 7.3 4.1 53 N değerler 4-10 12-18 150-420 70-105 0.7-1.3 5-34 0-55 6-7.8 3.5-5.5 0-15 9 Negatif Pozitif (1/320) 203 IU/mL Negatif <3.13 <20 Negatif Negatif Negatif SORU: Tanıyı doğrulamak için ek tetkiklere gereksinim var mıdır ? Soğuk ve/veya emosyonel stres ile tetiklenen en az iki fazlı renk değişimi, RF tanısı için yeterlidir. Sunulan hastada, RF nedeni olarak SSk düşünüldüğünde, hastanın semptom ve bulguları American Collage of Rheumatology (ACR) sınıflama kriterlerini (Tablo 3) karşılamaktadır. Sunulan hastada, RF ve SSk tanıları için sadece fizik bakı bulguları bile yeterli gözükmektedir. Hastada, bu tanılar için ek tetkiklere gereksinim bulunmamaktadır. Tablo 3. Sistemik skleroz tanı/sınıflama kriterleri Metokarpofalangeal veya Major kriter metotarsofalangeal eklemlerin proksimalindeki deri sertliği 1-Sklerodaktili Minör 2-Dijital ülser kriterler 3-Bibaziler pulmoner fibroz Majör kriter + 2 minör kesin tanı için yeterli TANI: sistemik skleroz Özellikle erken dönemde başvuran SSk hastaları için ACR kriter setinin duyarlılığının düşük olduğu bilinmelidir. Bu kriterlere kapilleroskopi veya görülebilen telenjiektazi bulguları eklendiğinde, bu setin duyarlılığının % 34-67’den % 89-99’a yükseldiği gösterilmiştir. 2001 yılında, RF’ye ek olarak kapilleroskopik bulgu ve/veya özgül otoantikor varlığı erken SSk tanı kriterleri olarak belirlenmiştir. Bu bilgiler ışığında, yapılacak olan kapilleroskopi ve otoantikor analizleri, en azından tanı aşamasında, oluşabilecek kuşkuları giderecektir. Ek olarak, hastalık aktivitesine ilişkin bilgiler sunacaktır. Diğer taraftan, SSk tanılı hastalarda tedavi protokolü, organ-sistem tutulumlarına göre değişeceğinden hastaların solunum sistemi, gastrointestinal sistem, kasiskelet sistemi ve renal tutulumlar açısından değerlendirilmesi ve bu yönde tetkikler yapılması gerekecektir. VAKA SUNUMU (devam) Tedavi ve klinik seyir: Akciğer grafisinde, bazallerde bilateral retiküler patern gözlendi. Solunum fonksiyon testleri (SFT) analizinde, zorlu vital kapasite (FVC) % 71 (N: % 80-120); karbonmonoksit difüzyon kapasitesi (DLCO) % 39 (N: %80-120) olarak belirlendi. Yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi (HRCT)’de, her iki akciğer alt loblarında periferik yerleşimli buzlu cam görünümü ile uyumlu alanlar görüldü. Hastaya, pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) olasılığı açından ekokardiyografi (EKO) yapıldı. EKO’da sol ventrikül fonksiyonları ve sağ ventrikül çapı normaldi. Ancak, sağ ventrikül duvar kalınlığı artmıştı. Triküspit regürjitasyon hızı (Vmax) 3.9 m/dk olarak belirlendi. Bernoulli formülü ile, Vmax değeri kullanılarak, triküspit regürjitasyon pik basınç gradienti (Pmax) 60 mmHg olarak hesaplandı ve sistolik pulmoner basınç (sPAB) 70 mmHg olarak belirlendi. Triküspid anüler plan sistolik esneme 2 Sistemik skleroz mesafesi (TAPSE) 23 mm (N: 15-20 mm); E/A oranı ise 0.58/0.78=0.74 (N: 0.8-2.1) idi. Hastaya sağ kalp kateterizasyonu (SKK) yapıldı ve sPAB: 55 mmHg, pulmoner kapiller uç basıncı (PWR): 11 mmHg, kardiyak indeks: 2.8 L/dk/m2 olarak belirlendi. Vazoreaktivite testi için 50 mcg/kg dozunda adenozin başlandı ve 150 mg/kg doza kadar artırıldı. 2 dakika sonunda sPAB 51 mmHg’ye geriledi, kardiyak atım volümü değişmedi, hipotansiyon oluşmadı. Bu sonuçlar doğrultusunda, vazoreaktivite testi negatif kabul edildi. Hastaya asetil salisilik asit (100 mg/gün), pentoksifilin (800 mg/gün), losartan (50 mg/gün), intravenöz (iv) iloprost (2 ng/kg/dk), bosentan (125 mg/gün), iv siklofosfamid (1000 mg/ay) ve oral metilprednizolon (24 mg/gün, her 10 günde 4 mg azaltıldı) tedavileri başlandı. Bir ay sonraki kontrolde, tam kan sayımı ve karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik gözlenmedi ve bosentanın dozu 250 mg/gün olarak artırıldı. Ayda ardışık 5 gün uygulanan iloprost, 4 kürden sonra kesildi. 6 kür siklofosfamid tedavisinden sonra, azatioprin (150 mg/gün) ile tedaviye devam edildi. Tedavi başlangıcından 6 ay sonra, hasta tekrar değerlendirildiğinde, aktif DÜ yakınması yoktu. Efor dispnesi kısmen gerilemiş, öksürük kesilmişti. İki kat merdiveni rahat çıkabiliyordu. Ancak, deri sertliğinde bir gerileme oluşmamıştı. Bu dönemde yapılan rutin kan ve biyokimyasal tetkikleri ve akut faz yanıtları normal sınırlardaydı. FVC; % 79, DLCO; % 54, Vmax; 3.6 m/dk, sPAB; 62 mmHg ve TAPSE; 21 mm bulundu. Hastaya kontrol SKK yapılmadı. SİSTEMİK SKLEROZ SSk, deri ve iç organların yaygın fibrozu ile karakterize, kronik otoimmün/inflamatuar bir hastalıktır. SSk insidans ve prevalansı, etnik ve bölgesel faktörlerle ilişkili olarak önemli farklılıklar gösterebilmekle birlikte, sırasıyla milyonda 20 ve 200 olarak kabul edilmektedir. Hastalık en sık 30-50 yaşlarında görülmekte ve kadın/erkek oranı 8/1’dir. Etiyopatogenez: SSk’nın etiyolojisi tam olarak aydınlatılamamasına karşın, genetik ve çevresel faktörler etiyolojiden sorumlu tutulmaktadır (Şekil 2). Birinci derece akrabalarında SSk hastası bulunan bireylerde, SSk gelişme olasılığı artmaktadır. Silika tozları, vinil klorid, Ltriptofan, meme silikon implantları ve organik çözücüler SSk ile ilişkilendirilen çevresel faktörlerdir. Diğer birçok çevresel ve mesleksel faktörlerin SSk ile ilişkileri araştırılmasına karşın, bu risk faktörlerinin birçok hastada bulunmadığı bilinmektedir. Çeşitli bakteriyel ve/veya viral enfeksiyöz ajanlar (helikobakter pilori, sitomegalovirüs, parvovirus B19, Epstein-Barr virus ve retroviruslar), moleküler benzerlik ve/veya direkt endotelyal hücre hasarı yaparak, SSk etiyopatogenezine katkı yapıyor olabilir. SSk hastalarının kanlarında ve deri lezyonlarında, fetal orjinli SS KOCA mikrokimerik hücrelerin artmış olduğu gözlenmiştir. Ancak, sağlıklı bireylerde bile mikrokimerik hücrelerin saptanması, bazı SSk hastalarında mikrokimerik hücrelerin bulunmayışı, hastalığın başlangıcından önce hiç gebeliği olmayan kadın hastaların varlığı ve erkeklerde de hastalığın görülmesi, mikrokimerizmin SSk etiyopatogenezindeki rolü açısından soru işaretleri taşımaktadır. Şekil 2. Sistemik sklerozun etiyopatogenezi SSk patogenezi oldukça karmaşıktır ve patogenezdeki birçok basamakta hala tam olarak aydınlatılamamış konular bulunmaktadır. Günümüzde vaskülopati, immün aktivasyon, oksidatif stres ve devamında artmış fibroblastik aktivasyon, SSk patogenezinin temel basamakları olarak kabul edilmektedir (Şekil 2). Genetik zemin ile uyumlu olarak, çeşitli kimyasallar, enfeksiyon ajanları ve mikrokimerizm gibi etiyolojik faktörlerin herhangi biri veya birden fazlası, patogenik sürecin basamaklarından vaskülopati, immün aktivasyon ve oksidatif stresten herhangi biri veya birden fazlasını tetikleyebilmektedir. RF, DÜ, telanjiektazi, PAH ve renal kriz, SSk’da vaskülopati varlığının klinik kanıtlarıdır. Vaskülopati, endotelyal hücre aktivasyonu sonucu üretilen sitokinler ve adezyon molekülleri aracılığı ile inflamatuar hücrelerin adezyonuna ve migrasyonuna neden olmaktadır. Ek olarak, epizodik vazospazmlar ve ilerleyen evrelerde ortaya çıkan fibrointimal proliferasyon, dokularda iskemi-hipoksiye neden olarak, doku hasarına katkı yapmaktadır. Böylece, vaskülopati immün aktivasyon ve fibrotik süreçte doğrudan veya dolaylı önemli görevler üstlenmektedir. SSk hastalarının deri lezyonlarının histopatolojik incelenmesinde T lenfositler, makrofajlar, mast hücreleri ve daha az oranda B lenfosit infiltrasyonları saptanmıştır. Aktive olan T lenfositler, CD154/CD40 ligandı ile fibroblastlara bağlanarak doğrudan veya interlökin (IL)-4 ve transforme edici büyüme faktörü-beta (TGF-β) gibi profibrotik sitokinler aracılığı ile dolaylı olarak fibroblastik aktivasyona neden olur. Ayrıca, hücresel immün aktivasyon sırasında üretilmekte olan kimi sitokinler, endotelyal hücre aktivasyonuna neden olmakta 3 Sistemik skleroz ve adezyon moleküllerinin üretimini artırarak inflamatuar hücre infiltrasyonuna katkı sağlamaktadır. SSk’da, doğal ve edinsel hücresel immünite yanında humoral immün aktivasyon kanıtları da bulunmaktadır. SSk’da hastalığa özgü otoantikorların varlığı, B lenfositlerin SSk patogenezindeki rolüne işaret etmektedir. B lenfositler, otoantikorlara ek olarak, TGF-β üretimi ile de patogenik sürece katkı yapmaktadır. Aktive olmuş fibroblastlar (miyofibroblastlar), ekstraselüler matriks (ESM) yapıtaşlarının üretimi ile fibrotik sürecin en önemli aktörüdür. SSk’da, fibroblastların aktivasyonundan hipoksi, endotelyal hücreler (endotelin-1 [ET-1] üretimi ile) ve inflamatuar hücreler (doğrudan ve profibrotik sitokin üretimi ile dolaylı olarak) sorumlu tutulmaktadır. Aktive fibroblastlar, ESM yapıtaşlarının sentezi yanında, IL-6, TGF-β1, trombosit kaynaklı büyüme faktörü ve kollajen doku büyüme faktörü gibi pro-fibrotik sitokin ve büyüme faktörlerini de üretirler. Böylece, fibroblastlar bir kez aktive olduktan sonra otokrin özellik kazanmakta ve aktivasyon için eksternal uyarılara gereksinimleri kalmamaktadır. İlerleyen dönemlerde, fibroblastik aktivite devam etmesine karşın, fibrotik dokuda inflamatuar hücrelerin azaldığı gösterilmiştir. SSk’da fibroblastik aktivitenin devamlılığı, fibroblastik otonomi, fibroblastların apoptoza direnci ve non-fibroblastik hücrelerin fibroblastlara dönüşümü ile sağlanıyor olabilir. SSk dermal fibroblastlarının farklı morfolojik karakterleri, fibroblastların farklı serilerden prolifere olabileceği konusunda kuşkular uyandırmıştır. Endotelyal hücreler, perisitler, adipositler ve epitelyal hücreler miyofibroblastların kaynağı olabilir. Endotelyal hücrelerin fibroblastik hücrelere dönüşümünden ET-1, kronik inflamatuar yanıt ve oksidatif stres sorumlu tutulmaktadır. Fibrotik dokunun degradasyonu ve restorasyonu için gerekli olan hücreler ve proteolitik enzimlerin kan damarları aracılığı ile fibrotik bölgeye gelmesi gerekmektedir. Bu durum ise yeni damar oluşumu (neovaskülarizasyon) ile gerçekleşebilir. Ancak, dokuda hipoksi/iskemi ve pro-anjiogeniklerin artmış düzeyine karşın, SSk’da yeni damar oluşumu yetersiz veya kaotiktir. Bu amaçla yapılmış çalışmalarda, çelişkili sonuçlar elde edilmiştir. SSk etiyopatogenezini aydınlatmak amacıyla yapılan güncel çalışmalar, genetik ve fibroblastik otonomi üzerine odaklanmaktadır. Son yıllarda yapılmış olan tüm genom çalışmalarında, ilişkili bulunan genlerin SSk patogenezine etkileri test edilmektedir. Fibroblastik otonomi ve non-fibroblastik hücrelerin fibroblastlara dönüşümü açısından ise wnt/katenin ve janus kinaz 2 (jak2) sinyal yolakları irdelenmektedir. Klinik: Skleroderma klinik bulgularına göre, lokalize ve sistemik olarak iki alt gruba ayrılır. Lokalize formlarda (Tablo 4), SSk’dan farklı olarak RF, otoimmün belirteçlerde olumluluk ve iç organ tutulumları SS KOCA bulunmamaktadır. En sık görülen lokalize skleroderma formu morfeadır. Tablo 4. Skleroderma grubu hastalıkların sınıflandırılması Lokalize 1. Plak morfea a. Plak morfea b. Guttat morfea c. Pasini ve Perini atrofodeması d. Keloid morfea 2. Yaygın morfea 3. Büllöz morfea 4. Derin morfea a. Subkutanoz morfea b. Eozinofilik fasiit c. Morfea profunda 5. Lineer skleroderma a. Lineer morfea b. En coup de sabre skleroderma Sistemik 1. Pre-skleroderma 2. Sınırlı kutanöz sistemik skleroz (sSSk) 3. Diffüz kutanöz skleroderma (dSSk) 4. Sklerodermasız skleroderma 5. Çakışma sendromları Sistemik formlarda (Tablo 4), deri tutulumuna vaskülopati, otoimmünite kanıtları veya iç organ tutulumlarına ilişkin klinik bulgular eşlik etmektedir. Hastalardaki ilk yakınmalar ve klinik bulgular çoğu zaman nonspesifiktir. RF, halsizlik-yorgunluk ve kas-iskelet sistemi yakınmaları başlıca klinik bulgulardır. İlk spesifik bulgu, el ve parmak derisindeki şişlik ve sertleşmedir. Bu aşamadan sonraki klinik seyir oldukça değişkendir. Klinikte en sık karşılaşılan sistemik formlar olan diffüz cilt tutulumlu SSk (dSSk) ve sınırlı cilt tutulumlu SSk (sSSk), temel olarak cilt tutulumunun lokalizasyon ve genişliğine göre ayrılmış olup, pekçok yönü ile birbirinden farklıdır (Tablo 5). Pre-skleroderma ve sklerodermasız skleroderma (scleroderma cine scleroderma), nadir karşılaşılan diğer sistemik klinik formlardır (Tablo 4). Pre-skleroderma, tipik deri tutulumu olmaksızın, RF’ye SSk’ya özgü otoantikorların olumluluğu veya kapilleroskopik anormalliklerinin eşlik ettiği bir klinik formdur. Sklerodermasız sklerodermada ise deri tutulumu bulunmaksızın, tipik iç organ tutulumları gözlenmektedir. Tablo 5. Yaygın ve sınırlı cilt tutulumlu sistemik sklerozun farkları dSSk sSSk Kısadır Uzundur RF ile hastalığın başlangıcı arasında geçen süre İlk 5 yılda Uzun süre sonra İç organ tutulumu IAH PAH Solunum sistemi tutulumu % 20 % 40 Kalsinoz % 60 % 90 Telenjiektazi % 20 %1 Renal kriz % 70 %5 Tendon krepitasyonu Nükleoler Sentromerik ANA - IFA paterni %5 % 50-90 Anti-sentromer antikor % 40 % 15 Anti-Scl-70 antikor dSSk; yaygın cilt tutulumlu sistemik skleroz, sSSk; sınırlı cilt tutulumlu sistemik skleroz, RF; Raynaud fenomeni, ANA; antinükleer antikor, IFA; immünfloresan, IAH; interstisyel akciğer hastalığı, PAH; pulmoner hipertansiyon 4 Sistemik skleroz dSSk’da, deri tutulumu ekstremitelerin proksimaline ve gövdeye kadar ilerler. sSSk’dan farklı olarak, RF ile deri tutulumunun başlangıcı arasındaki süre daha kısadır. Bu hastalarda, sıklıkla anti-sentromer antikor negatif, anti-topoizomeraz-I (anti-Scl-70) antikoru ise pozitiftir. dSSk’da, iç organ tutulumu daha sıktır ve prognoz daha kötüdür. Akciğerde IAH’ye neden olur. IAH efor dispnesi ve non-prodüktif öksürük ile kendini gösterir. Kalp tutulumu en sık perikardit şeklinde olup, belirgin semptomlara neden olmayabilir. Miyokard tutulumu efor dispnesi, çarpıntı ve göğüs ağrısına neden olabilir. Gastrointestinal sistem tutulumunda en sık yutma güçlüğü, pirozis, özefageal reflü ve özefajit gözlenir. İnce barsak tutulumu varlığında ise obstrüksiyon, distansiyon, karın ağrısı, ishal ve malnütrisyon olabilir. SSk’ya ikincil PAH, son derecede ağır seyirli olup, prognozu kötü ve ölüm riski yüksek bir hastalıktır. Yorgunluk, sersemlik ve çarpıntının eşlik ettiği egzersiz dispnesi en sık karşılaşılan başlangıç yakınmalarıdır. Daha sonra, göğüs ağrısı, tekrarlayıcı senkop, öksürük gibi nonspesifik semptomlar görülebilir. Semptomların nonspesifik doğası ve erken dönemde belirgin klinik yakınma ve bulguya neden olmaması nedeniyle sıklıkla tanı gecikmektedir. Hastalığın geç dönemlerinde, ödem ve asiti de içeren, karakteristik sağ kalp yetmezliği bulguları vardır. Ancak, ileri evre hastalarda prognoz belirgin şekilde kötüdür. PAH taraması ve ayırıcı tanısı için EKO pratik ve non-invaziv bir yöntemdir. EKO ile sağ ventrikül genişlemesi, sol ventrikül boyutunda küçülme, septal konfigürasyon bozukluğu gibi PAB artışının indirek bulguları belirlenebilmektedir. Bernoulli formülü ile tahmini PAB ölçülebilmektedir. Formülde; 4 × (Vmax)2 ile Pmax hesaplanmakta, Pmax’a sağ atriyum basıncı eklendiğinde sPAB elde edilmektedir. Sağ atriyum basıncı; inferior vena kava (IVC) dilate ise 15, solunumla IVC çapındaki değişim % 50’den küçük ise 10, solunumla IVC çapındaki değişim % 50’den büyük ise 5 mmHg olarak kabul edilir. Teknik nedenler veya obezite gibi hastaya bağlı nedenlerle, EKO ile % 20-30 hastada PAB ölçülememektedir. Diğer taraftan, PAH varlığı istirahatte mPAB2ın >25 mmHg (egzersiz durumunda >30 mmHg) olması ve ek olarak, PWP’ın ≤ 15 mmHg ve pulmoner vasküler direnç >240 dynes/s/cm5 şeklinde tanımlanır. Bu tanıma göre, PAH tanısı SKK ile konulur. Ek olarak, SKK ile PWP ölçülebilir, kardiyak indeks belirlenir ve vazorektivite testi yapılabilir. Vazoreaktivite testinde, kısa etkili bir vazodilatatör (inhale iloprost, nitrik oksit [NO], iv adenozin veya epoprostenol) uygulandığında, kardiyak debide değişim olmaksızın, mPAB’da ≥ 10 mmHg düşüş olursa veya mPAB 40 mmHg’nın altına düşerse test pozitif olarak yorumlanmaktadır. Vazoreaktivite testi pozitif olan hastaların, kalsiyum kanal blokeri (KKB) tedavisine duyarlı oldukları gösterilmiştir. Ancak, idiopatik PAH SS KOCA hastalarının sadece % 13’ünde bu test pozitif bulunmaktadır, ve bunların da sadece yarısı KKB tedavisinden yararlanmaktadır. SSk hastalarının çoğu, bu aşamada, RF nedeniyle zaten KKB kullanmaktadır. İlerleyici deri sertliği sonucu fleksiyon kontraktürleri, miyalji ve artalji sık karşılaşılan kas-iskelet sistemi tutulum örnekleridir. Daha az sıklıkta, gerçek artrit ve miyozit görülebilmektedir. Malign hipertansiyon ve hızlı ilerleyen böbrek yetmezliği bulguları ile seyreden renal kriz, SSk’nın en önemli komplikasyonlarından birisidir. Renal kriz önemli derecede mortal olup, 1 ve 5 yıllık sağ kalım oranları sırasıyla % 15 ve % 10 olarak bildirilmiştir. Yüksek cilt skoru (modifiye Rodnan deri kalınlık skoru ≥ 20), eklem kontraktürleri varlığı ve kortikosteroid kullanımı, renal kriz gelişimi açısından risk faktörleri olarak belirlenmiştir. SSk’da % 25 sıklıkta karşılaşılan kalsinoz, tekrarlayan mikrotravmalara uğrayan ön kol, dirsekler ve parmaklar gibi bölgelerde gözlenmekte ve sSSk formunda daha sık bulunmaktadır. Kalsinoz, yerleştiği bölgelerde deriyi hasarlayarak ülsere lezyonlara ve ikincil enfeksiyonlara neden olmaktadır. SSk’nın kardiyak tutulumları perikardiyal efüzyon, miyokardit ve aritmilerdir. Bunlar kötü prognoz işaretleridir. Kardiyak tutulum posmortem çalışmalarda sık görülmesine karşın, klinik izlemde nadiren belirlenmektedir. Ayırıcı tanı: Skleromiksödem, skleroödem, eozinofilik fasiit, nefrojenik sistemik fibroz ve graftversus-host hastalığı, SSk ayırıcı tanısında dikkate alınması gereken nadir hastalıklardır. Liken miksödem ve papüler müsinoz olarak da bilinen skleromiksödemde, yüz dahil tüm vücut etkilenmektedir. Skleromiksödeme sıklıkla paraproteinemi eşlik eder. Ancak, RF bulunmaz ve otoantikorlar negatiftir. Son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda, gadolinyum içeren kontrast kullanarak manyetik rezonans görüntüleme sonrası oluşan nefrojenik sistemik fibroz, skleromiksödem gibi müsin birikimine yol açar, fakat faklı olarak yüzü etkilemez. Deride müsin birikimi ile giden diğer bir hastalık olan skleroödem, diyabet ile ilişkilendirilmektedir. Tedavi: Günümüzdeki tedavi yaklaşımları SSk’nın bazı bulgularını kontrol altına alıyor olsa da deri tutulumu için genel kabul görmüş bir tedavi protokolü bulunmamaktadır. SSk tedavisi, tutulan organ sistemlerine ve klinik bulguların ağırlığına göre düzenlenmelidir. Bu nedenle, tedavi planlanırken hastaların organ-sistem tutulumları açısından dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi gerekmektedir. Periferik vasküler sistem tutulumunda tedavi: Vasküler sistem tutulumunda tedavideki temel hedefler RF sıklığını azaltmak, iskemik ülsere lezyonların iyileşmesini hızlandırmak ve progresif tıkayıcı damar hasarını yavaşlatmaktır. RF olan hastaların soğuk, stres ve sigara kullanımından kaçınmaları, ekstremitelerini sıcak tutmaları 5 Sistemik skleroz ve vazospaszm oluşturan ilaçları kullanmamaları gerekmektedir. RF medikal tedavisinde dihidropiridin grubu KKB (nifedipin, nikardipin, amlodipin, felodipin, isradipin), anjiotensin reseptör bloker (ARB)’leri gibi vazodilatatör ilaçların yararlı oldukları kanıtlanmıştır. KKB, bu amaçla en sık kullanılan vazodilatatörlerdir. Ancak, yararları sınırlıdır ve palpitasyon, hipotansiyon gibi yan etkileri bulunmaktadır. Bir ARB olan losartanın etkinliği gösterilmiştir. Ancak, anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörlerinin etkinliğini araştıran yeterli çalışma bulunmamaktadır. Yukarıdaki tedavi ajanları ile yakınmaların kontrol altına alınamadığı veya kontrendikasyonlar nedeniyle kullanılamadığı durumlarda, fosfodiesteraz tip 5 (PDE-5) inhibitörleri, fluoksetin gibi seratonin geri alınım inhibitörleri, topikal nitrogliserin veya iv iloprost kullanılabilmektedir. Dirençli hastalarda, sempatektomi diğer bir tedavi seçeneğidir (Şekil 3). Şekil 3. Raynaud fenomeni tedavi algoritması RF; Raynaud fenomeni, DÜ; dijital ülser, KKB; kalsiyum kanal blokerleri, PDE5i; fosfodiesteraz tip 5 inhibitörü. DÜ nedeniyle başvuran hastalarda ise klasik tedavi yaklaşımları ve destek tedavilerine ek olarak, iv iloprost kullanılabilmektedir. Sıklıkla, iv iloprost tedavisine yanıt alınmaktadır. Dirençli hastalarda sildenafil uygulanabilir ve sempatektomi yapılabilir. Sempatektomide işleminin yan etkileri fazla olduğu gibi etkinliği de kısa sürelidir. İloprosta dirençli DÜ hastaları dışında, sempatektomi pek tercih edilmemelidir. Dirençli DÜ hastaları için botilinum toksini A enjeksiyonları iyi bir yöntem gibi gözükmektedir. Endotelin reseptör antagonist (ERA)’lerinden olan bosentan, aktif DÜ’lerin iyileşmesinde etkisizdir. Ancak, yaygın cilt tutulumlu ve çok sayıda ülseri olan hastalarda yeni DÜ oluşumunu engellemek amacıyla kullanımı onaylanmıştır. Gastrointestinal sistem tutulumunda tedavi: Gastro-özefageal yakınmaları olan hastalarda, proton pompa inhibitörleri kullanılabilir. Metoklopramid ve eritromisin gibi prokinetik ilaçlar, üst gastrointestinal sistem motilitesini artırmak için tercih edilebilir. Alt gastrointestinal sistem semptomları varsa ve bu durum bakteriyel çoğalma ile ilişkilendirilirse, kinolonlar veya SS KOCA amoksisilin-klavulanik asit antibiyotikler kullanılabilir. gibi geniş spektrumlu İnterstisyel akciğer hastalığı tedavisi: IAH saptanan hastalarda immünsüpresif ilaçlar etkili olabilmektedir. Avrupa Romatoloji Derneği (EULAR), aktif IAH saptanan hastalarda, siklofosfamidin oral 1-2 mg/kg/gün veya iv 600 mg/m2/ay dozlarda uygulanmasını, hastalık aktivitesi kontrol altına alındıktan sonra ise idame olarak 2.5 mg/kg/gün dozunda azatioprin kullanımını önermiştir. Ancak, siklofosfamid lökopeni, enfeksiyonlara yatkınlık, hemorajik sistit, alopesi ve infertilite gibi yan etkiler yapabilmektedir. Ek olarak, siklofosfamid mesane kanseri vb. ikincil maligniteler ile ilişkilendirilmektedir. Seçilmiş hastalarda mikofenolat mofetil (MMF) veya rituksimab kullanılabilmektedir. Pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisi: Vazoreaktivite testi negatif olan veya KKB tedavisine yanıt vermeyen hastalara prostasiklin analogları, ERA’lar ve PDE-5 inhibitörleri gibi PAH spesifik tedavi ajanları tercih edilmelidir. Prostasiklin analoglarından iloprost, epoprostenol ve treprostinilin egzersiz kapasitesi, dispne skoru, kardiyopulmoner hemodinamiler ve yaşam süresine olumlu etkileri bildirilmiştir. Ancak, epoprostenolün sürekli iv uygulanması ve ısıya duyarlı olması nedeniyle infüzyon paketinin de devamlı soğutulması gerekmektedir. Ek olarak, infüzyonun kesilmesi durumunda ani ve şiddetli pulmoner ödem gelişebilmektedir. Ayrıca, baş ve çene ağrısı, bulantı-kusma ve abdominal kramplar yapabilmektedir. Benzer yan etkiler gösteren diğer bir prostasiklin analoğu olan treprostinil, subkutan (sc) veya iv olarak uygulanabilmekte ve soğutma işlemine gereksinim bulunmamaktadır. İloprost, kliniğimizde de kullanımda olan bir prostasiklin analoğu olup, inhalasyon şeklinde uygulanması daha az sistemik yan etki oluşturmaktadır. Bosentan, ambrisentan ve sitaksentan, ERA grubu ilaçlardır. Bosentanın, egzersiz kapasitesi, pulmoner vasküler direnç ve PAB üzerine olumlu etkileri gösterilmiştir. En sık gözlenen yan etkisi, hepatotoksisitedir ve yaklaşık olarak % 5-10 hastada karaciğer fonksiyon testlerinde normalin 3 katı veya daha fazla artışa neden olabilmektedir. Bu grupta yer alan sitaksentan, hepatotoksisitesi nedeniyle piyasadan çekilmiştir. ERA grubu ilaçlar etkileri yavaş ortaya çıktığından, ileri evrelerdeki ve hemodinamik olarak stabil olmayan hastalarda ilk tercih olmamalıdır. NO, vazodilatatör etkisini hücre içi siklik guanozin monofosfat (cGMP) üzeriden göstermektedir. Akciğer dokusunda da yoğun olarak bulunan PDE-5, cGMP’yi hızlı bir şekilde inaktive etmektedir. PDE-5 inhibitörü olan sildenafil, cGMP ve böylece NO üzerinden pulmoner vasküler yapılarda vazodilatatör etki göstermektedir. Sildenafil, genellikle iyi tolere edilebilmektedir. PAH spesifik tedavi ajanları monoterapisi ile 6 Sistemik skleroz yakınmalar kontrol altına alınamadığında, kombine kullanımları da önerilmektedir. Kombine kullanımlarda, ilaç etkileşimlerine dikkat edilmelidir. PAH’a ikincil son dönem sağ kalp yetmezliği geliştiğinde ve kombine tedavilere karşın hastanın yakınmaları kontrol altına alınamadığında atrioseptostomi, kalp-akciğer veya sadece akciğer transplantasyonu uygun seçeneklerdir. Renal krizde tedavi: Renal kriz riski yüksek olan hastalar, kan basıncı ve renal fonksiyonlar açısından daha sık ve düzenli aralıklarla izlenmelidir. Renal kriz tedavisinde, ACE inhibitörleri ilk seçenek ilaçlardır. Kaptopril ve enalapril, sağ kalım oranlarını önemli derecede artırmış ve kalıcı diyalize gereksinim duyan hasta sayısını azaltmıştır. Bazı hastalarda, tüm tedavi yaklaşımlarına karşın, geçici ve/veya kalıcı diyaliz ve sonuçta böbrek transplantasyonu gerekebilmektedir. Kalsinoz tedavisi: Değişik çalışmalarda, kalsinoz tedavisinde warfarin, minosiklin, alüminyum hidroksit, aspirin, kolşisin, probenesid, bifosfonatlar ve diltizemin etkinlikleri araştırılmıştır. Ayrıca, yüzeyel ve küçük kalsinozlarda karbondioksit lazer tedavisi, büyük kalsinozlarda ise cerrahi işlemler uygulanabilmektedir. Ancak, bu tedavi yaklaşımlarından hiçbiri kalsinozun önlenmesi ve tedavisinde standart tedavi olarak kabul edilmemektedir. Kas-iskelet sistemi tutulumlarının tedavisi: İnflamatuar artrit ve miyozit varlığında metotreksat ve kortikosteroidler uygun seçeneklerdir. Cilt tutulumunun tedavisi: Günümüzde, yerleşmiş deri fibrozu tedavisinde kullanılabilecek onay almış herhangi bir temel etkili ilaç bulunmamaktadır. Uzun yıllardır kullanılmakta olan D-penisilaminin ise etkisi tartışmalıdır. Azatioprin, klorambusil ve 5-florourasil gibi immünsüpresifler etkisiz bulunmuştur. Metotreksat ile yapılmış çalışmalarda, göreceli bir etki rapor edilmiş ve bu bulgular doğrultusunda metotreksat EULAR’ın SSk tedavi önerilerinde yer almıştır. Ancak, klinik pratikte metotreksat tedavisinin etkili olmadığı gözlenmektedir. Kliniğimizde yapılmış olan deneysel bir çalışmada da metotreksat tedavisinin dermal fibroz üzerine olumlu etkisinin bulunmadığı gösterilmiştir. SSk’ya ikincil IAH tedavisinde başarı ile kullanılmakta olan siklofosfamidin, küçük gözlemsel çalışmalarda, hastaların cilt skorlarını da düzelttiği rapor edilmiştir. MMF ve biyolojik tedavi ajanlarından rituksimabın, deri fibrozu üzerine olumlu etkileri küçük ölçekli ve retrospektif çalışmalarda ortaya konulmuştur. Ancak, bu iki ajan için randomize kontrollü çalışmalar gerekmektedir. Tirozin kinaz inhibitörü olan imatinib ile yapılan çalışmalarda, yan etki oranları yüksek bildirilmiştir. Kök hücre nakli ile yapılan çalışma sonuçları umut verici olabilir. SS KOCA Sonuç olarak RF düşünülen hastalarda, Raynaud fenomeni varyantları olan akrosiyanoz, livedo retikülaris ve lupus pernio dışlanmalıdır. RF kabul edilen hastalarda, başlangıç yaşının 25’in üzerinde olması ve ülsere lezyonların eşlik etmesi durumunda sekonder RF düşünülmelidir. Sekonder RF’nin önemli nedenlerinden birisi SSk’dır. Bazen, SSk’nın RF başladıktan yıllar sonra oluşabildiği unutulmamalıdır. Bu nedenle, erken tanı konulabilmesi açısından, RF ile başvuran hastaların belirli bir süre kapilleroskopik bakısı ve SSk spesifik antikolar açısından tetkikleri gerekmektedir. SSk klinik bulgularından olan IAH ve PAH, sıklıkla subklinik veya asemptomatiktir. Bu nedenle, SSk tanısı konulan hastalar tedavi başlangıcında ve daha sonraki izlemleri sırasında, belirli aralıklarla IAH ve PAH açısından taranmalıdır. PAH taramasında EKO oldukça etkilidir. Kaynaklar 1. 2. 3. 4. 5. 6. Rheumatology; 6. baskı; Ed: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier Mosby: 1361-1438. Özgen M, Koca SS. (2010) Sklerodermanın Etiyopatogenezi ve Güncel Tedavisi. Fırat Üniversitesi Sağlık Bilimleri Tıp Dergisi;24:69-76. Chizzolini C, Brembilla NC, Montanari E, Truchetet ME. (2011) Fibrosis and immune dysregulation in systemic sclerosis. Autoimmun Rev;10:276-81. Kowal-Bielecka O, Landewé R, Avouac J, Chwiesko S, Miniati I, Czirjak L, et al. (2009) EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR). Ann Rheum Dis;68:620-8. Botzoris V, Drosos AA. (2011) Management of Raynaud's phenomenon and digital ulcers in systemic sclerosis. Joint Bone Spine;78:341-6. Chatterjee S. (2011) Pulmonary hypertension in systemic sclerosis. Semin Arthritis Rheum;41:19-37. 09.02.2012 7
