Untitled
advertisement
Principles of HARRISON’S INTERNAL MEDICINE TÜRKÇE EDITORS OF PREVIOUS EDITIONS T. R. Harrison R. G. Petersdorf Editor-in-Chief, Editions 1, 2, 3, 4, 5 Editor, Editions 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13 Editor-in-Chief, Edition 10 W. R. Resnick Editor, Editions 1, 2, 3, 4, 5 J. D. Wilson M. M. Wintrobe Editor, Editions 9, 10, 11, 13, 14 Editor-in-Chief, Edition 12 Editor, Editions 1, 2, 3, 4, 5 Editor-in-Chief, Editions 6, 7 J. B. Martin Editor, Editions 10, 11, 12, 13, 14 G. W. Thorn Editor, Editions 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 Editor-in-Chief, Edition 8 R. D. Adams Editor, Editions 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 A. S. Fauci Editor, Editions 11, 12, 13, 15, 16 Editor-in-Chief, Edition 14 R. Root Editor, Edition 12 P. B. Beeson Editor, Editions 1, 2 D. L. Kasper I. L. Bennett, Jr. Editor, Editions 13, 14, 15 Editor-in-Chief, Edition 16 Editor, Editions 3, 4, 5, 6 S. L. Hauser E. Braunwald Editor, Editions 14, 15, 16 Editor, Editions 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 16 Editor-in-Chief, Editions 11, 15 D. L. Longo Editor, Editions 14, 15, 16 K. J. Isselbacher Editor, Editions 6, 7, 8, 10, 11, 12, 14 Editor-in-Chief, Editions 9, 13 J. L. Jameson Editor, Editions 15, 16 Principles of HARRISON’S INTERNAL MEDICINE TÜRKÇE EDITORS Anthony S. Fauci, MD Eugene Braunwald, MD Chief, Laboratory of Immunoregulation: Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda Distinguished Hersey Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chairman, TIMI Study Group, Brigham and Women’s Hospital, Boston Dennis L. Kasper, MD Stephen L. Hauser, MD William Ellery Channing Professor of Medicine, Professor of Microbiology and Molecular Genetics, Harvard Medical School; Director, Channing Laboratory, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston Robert A. Fishman Distinguished Professor and Chairman, Department of Neurology, University of California, San Francisco, San Francisco J. Larry Jameson, MD, PhD Dan L. Longo, MD Scientific Director, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Bethesda and Baltimore Professor of Medicine; Vice-President for Medical Affairs and Lewis Landsberg Dean, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago Joseph Loscalzo, MD, PhD Hersey Professsor of the Theory and Practice of Medicine, Harvard Medical School; Chairman, Department of Medicine; Physician-in-Chief, Brigham and Women’s Hospital, Boston ÇEVİRİ EDİTÖRÜ Prof. Dr. Kadir Biberoğlu İzmir NOBEL TIP KİTABEVLERİ © 2013 Nobel Tıp Kitabevleri Ltd. Şti. HARRISON’S PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE TÜRKÇE Çeviri Editörü: Prof. Dr. Kadir Biberoğlu ISBN: 978-975-420-971-6 Harrison’s Principles of Internal Medicine Seventeenth Edition Anthony S. Fauci, MD, Dennis L. Kasper, MD, Dan L. Longo, MD, Eugene Braunwald, MD, Stephen L. Hauser, MD, J. Larry Jameson, MD, PhD, Joseph Loscalzo, MD, PhD ISBN 007-146633-9 © McGraw-Hill Bu kitabın Türkçeye çeviri hakkı ©McGraw-Hill tarafından NOBEL TIP KİTABEVLERİ’ne verilmiştir. 5846 ve 2936 sayılı Fikir ve Sanat Eserleri yasası gereği herhangi bir bölümü, resmi veya yazısı, yazarların ve yayınlayıcısının yazılı izni alınmadan tekrarlanamaz, basılamaz, kopyası çıkarılamaz, fotokopisi alınamaz veya kopya anlamı taşıyabilecek hiçbir işlem yapılamaz. Düzenleme: Kapak: Baskı /Cilt: Nobel Tıp Kitabevleri - Hande Çaçur, Hakkı Çakır, Özkan Kaya Özkan Kaya Nobel Matbaacılık, Hadımköy-İSTANBUL George W. Thorn 1906-2004 George W. Thorn ilk yedi baskının editörü ve sekizinci baskının baş editörü idi. Kurucu editör olarak Harrison’s üzerinde ve bu yolla binlerce tıp doktorunun ve tıp öğrencisinin eğitimi üzerinde çok büyük bir etkiye sahipti. Zekiliğinin, yaratıcılığının ve özgünlüğünün, klinik tıp ve tıp bilimi alanındaki engin bilgisi ve klinik tıbbın gelişmesi için çağdaş bilimsel tekniklerin uygulanması konusundaki kararlığı ile birleşmesi bu kitabın gerçekleşmesinde yaşamsal bir rol oynamıştır. George W. Thorn olağanüstü kariyerine Buffalo Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde tıp öğrencisi iken endokrinolojik araştırma ile başladı. Pratisyen hekim olarak çalışması daha sonra kendisine eğitici, klinik araştırmacı ve konsültan olarak çalışmasına olanak sağladı. 1942’de, 36 yaşında iken, Harvard Tıp Okulu’nda Teori ve Fizik Uygulama (Tıp) Profesörü ve Brigham’da Baş Hekim oldu. Üç on yıllık süreç içerisine bu konumlarından farklı çok çeşitli işleri de sığdırdı. Doktor-araştırıcıların eğitildiği, klinik bakım standartlarının en yüksek seviyede olduğu ve heyecan veren klinik araştırma yönetiminin iç içe birbirinden ayrılmaz ve karşılıklı olarak birbirini güçlendiren yapıya kavuşturulduğu ilk modern akademik tıp ünitesini kurdu. Thorn araştırma alanlarını adrenal korteks ve böbrek üzerine yoğunlaştırdı. Adrenal hastalık tanısında hala daha yaygın olarak kullanılan teknikler geliştirdi. Tuz kaybı nefritini tanımladı ve böbrek diyalizinin gelişmesine ve böbrek naklinin gelişmesine olanak sağlayan çalışmaları kolaylaştırdı. George Thorn tıpta ve tıp biliminde pek çok liderlik rolünü üstlendi. Massachusetts Enstitüsü Teknolojileri (MET) yönetim kurulu üyesi olarak Sağlık Bilimi ve Teknolojide Harvard MET programının gelişiminde aracı oldu. Önderliğinde biyomedikal araştırma yönetiminde büyük bir dünya gücü haline gelen Howard Hughes Tıp Enstitüsünün kurucusu, Yöneticisi daha sonra Başkanı oldu. Thorn pek çok kurumu derinden etkilemiştir: Harvard, Brigham, MET ve Hughes Enstitüsü. Harvard tıp öğrencilerinin, Brigham asistanlarının, Hughes araştırmacılarının ve editör meslektaşlarının gelişimlerinde yer alarak bütün bunlara ve Harrison’a coşkunun eşsiz karışımını, hayali, merakı, kişisel liderliği, iyi mizacı, samimiyeti ve merhameti taşımıştır. Şimdiki Editörler bu kitabın kurucularından biri olan George W. Thorn’a bu on yedinci bölümü atfetmek suretiyle bu tıp devine ve sevilen arkadaşlarına olan hayranlıklarını ifade etmekten çok büyük mutluluk duymaktadırlar. EDİTÖRLER İÇİNDEKİLER Yazarlar ....................................................................................xxi Önsöz.....................................................................................xxvii KISIM 1 Klinik Tıbba Giriş 2 Tıpta Küresel Konular .............................................................. 6 Jim Yong Kim, Paul Farmer Çeviren: Mehmet Tunca 3 Klinik Tıpta Karar Verme ....................................................... 16 Daniel B. Mark Çeviren: Mehmet Tunca 4 Hastalık Taraması ve Hastalıklardan Korunma .............. 24 Gary J. Martin Çeviren: Mehmet Tunca 5 Klinik Farmakolojinin Esasları ............................................. 27 Dan M. Roden Çeviren: Y. Cem Kaplan, Ayşe Gelal 6 Kadın Sağlığı ............................................................................ 39 Andrea E. Dunaif Çeviren: Mehmet Tunca 7 Gebelikte Görülen Tıbbi Sorunlar ...................................... 44 Robert L. Barbieri, John T. Repke Çeviren: Mehmet Tunca 8 Ameliyat Öncesi Dönemdeki Hastanın İrdelenmesi ..... 49 Wei C. Lau, Kim A. Eagle Çeviren: Mehmet Tunca 9 Geriatrik Tıp .............................................................................. 53 Lisa B. Caruso, Rebecca A. Silliman Çeviren: Neslihan Yalçın, Muhittin Yalçın, Mehmet Tunca 10 Tamamlayıcı ve Alternatif Tıp .............................................. 62 Stephen E. Straus Çeviren: Aygül Çeltik, Mehmet Tunca 11 Yaşamın Sondöneminde Bakım ve Palyatif Yaklaşım ..................................................................... 66 Ezekiel J. Emanuel, Joshua Hauser, Linda L. Emanuel Çeviren: İlkay Tuğba Ünek KISIM 2 BÖLÜM 1 Hastalıkların Başlıca Belirti ve Bulguları AĞRI 12 Ağrı: Patofizyolojisi ve Sağaltımı ....................................... 81 Howard L. Fields Çeviren: Oktay Olmuşçelik, Mehmet Tunca 15 Baş Ağrısı ................................................................................... 95 Peter J. Goadsby, Neil H. Raskin Çeviren: Oktay Olmuşçelik, Mehmet Tunca 16 Sırt ve Boyun Ağrısı .............................................................. 107 John W. Engstrom Çeviren: Oktay Olmuşçelik, Nilay Danış, Aygül Çeltik, Mehmet Tunca BÖLÜM 2 VÜCUT ISISINDAKİ DEĞİŞMELER 17 Ateş ve Hipertermi ................................................................ 117 Charles A. Dinarello, Reuven Porat Çeviren: Aygül Çeltik, Mehmet Tunca 18 Ateş ve Döküntü .................................................................... 121 Elaine T. Kaye, Kenneth M. Kaye Çeviren: Aygül Çeltik , Mehmet Tunca 19 Nedeni Bilinmeyen Ateş ...................................................... 130 Jeffrey A. Gelfand, Michael V. Callahan Çeviren: Aygül Çeltik, Mehmet Tunca 20 Hipotermi ve Donma ............................................................ 135 Daniel F. Danzl Çeviren: Aygül Çeltik, Mehmet Tunca BÖLÜM 3 SİNİR SİSTEMİNDEKİ BOZUKLUKLAR 21 Senkop ..................................................................................... 139 Mark D. Carlson Çeviren: Özgür Kılıç, Mehmet Tunca 22 Baş Dönmesi ve Vertigo ...................................................... 144 Robert B. Daroff Çeviren: Özgür Kılıç, Mehmet Tunca 23 Güçsüzlük ve Paralizi ........................................................... 147 Michael J. Aminoff Çeviren: Özgür Kılıç, Mehmet Tunca 24 Yürüme ve Denge Bozukluğu ............................................ 151 Lewis Sudarsky Çeviren: Özgür Kılıç, Mehmet Tunca 25 Uyuşma, Karıncalanma ve Duyu Kaybı........................... 154 Michael J. Aminoff, Arthur K. Asbury Çeviren: Özgür Kılıç, Mehmet Tunca 26 Konfüzyon ve Deliryum....................................................... 158 S. Andrew Josephson, Bruce L. Miller Çeviren: Özgür Kılıç, Mehmet Tunca 27 Afazi, Hafıza Kaybı ve Diğer Fokal Serebral Bozukluklar ........................................................... 162 M.-Marsel Mesulam Çeviren: Özgür Kılıç, Mehmet Tunca 28 Uyku Bozuklukları ................................................................ 171 Charles A. Czeisler. John W. Winkelman, Gary S. Richardson Çeviren: Nilay Danış, Mehmet Tunca BÖLÜM 4 GÖZ, KULAK, BURUN VE BOĞAZ HASTALIKLARI 13 Göğüs Ağrısı ............................................................................. 87 Thomas H. Lee Çeviren: Oktay Olmuşçelik, Mehmet Tunca 29 Göz Hastalıkları ..................................................................... 180 Jonathan C. Horton Çevirenler: Pınar Ataca, Mehmet Tunca 14 Karın Ağrısı................................................................................ 91 William Silen Çeviren: Oktay Olmuşçelik, Mehmet Tunca 30 Koku, Tat, İşitme Duyuları Bozuklukları ......................... 196 Anil K. Lalwani Çeviren: Aygül Çeltik, Mehmet Tunca İÇİNDEKİLER 1 Tıbbın Uygulanması ................................................................. 1 Editors Çeviren: Mehmet Tunca vii viii 31 Farenjit, Sinüzit, Otit ve Diğer Üst Solunum Yolu İnfeksiyonları ................................................................ 205 Michael A. Rubin, Ralph Gonzales, Merle A. Sande Çevirenler: Emine Bekçi, Mehmet Tunca 32 Hastalıkların Oral Belirtileri ............................................... 214 Samuel C. Durso Çeviren: Aygül Çeltik, Mehmet Tunca BÖLÜM 5 DOLAŞIM VE SOLUNUM İŞLEVLERİNDEKİ DEĞİŞMELER İÇİNDEKİLER 33 Dispne ve Pulmoner Ödem ................................................ 221 Richard M. Schwartzstein Çeviren: Nergiz Bayrakçı, Mehmet Tunca 34 Öksürük ve Hemoptizi ......................................................... 225 Steven E. Weinberger, David A. Lipson Çeviren: Nergiz Bayrakçı, Mehmet Tunca 35 Hipoksi ve Siyanoz ................................................................ 229 Eugene Braunwald Çeviren: Nergiz Bayrakçı, Mehmet Tunca 36 Ödem ........................................................................................ 231 Eugene Braunwald, Joseph Loscalzo Çeviren: Nergiz Bayrakçı, Mehmet Tunca 37 Çarpıntı .................................................................................... 236 Joseph Loscalzo Çeviren: Nergiz Bayrakçı, Mehmet Tunca BÖLÜM 6 SİNDİRİM SİSTEMİ İŞLEVLERİNDEKİ DEĞİŞMELER 48 Asidoz ve Alkaloz .................................................................. 287 Thomas D. DuBose, Jr Çeviren: Yavuz Yeniçerioğlu, Handan Yücetürk, Mehmet Tunca BÖLÜM 8 CİNSEL İŞLEV VE ÜREMEDEKİ DEĞİŞMELER 49 Seksüel Disfonksiyon ........................................................... 296 Kevin T. McVary Çeviren: Nergiz Bayrakçı, Mehmet Tunca 50 Hirsutizm ve Virilizasyon .................................................... 301 David A. Ehrmann Çeviren: Nergiz Bayrakçı, Mehmet Tunca 51 Menstrüel Bozukluklar ve Pelvik Ağrı............................. 304 Janet E. Hall Çeviren: Nergiz Bayrakçı, Mehmet Tunca BÖLÜM 9 DERİDEKİ DEĞİŞİKLİKLER 52 Deri Hastalığı olan Hastaya Yaklaşım.............................. 308 Thomas J. Lawley, Kim B. Yancey Çeviren: Özlem Özdemir, Mehmet Tunca 53 Egzema, Psöriyazis, Kütanöz İnfeksiyonlar, Akne ve Diğer Yaygın Cilt Hastalıkları ............................ 312 Calvin O. McCall, Thomas J. Lawley Çeviren: Özlem Özdemir, Mehmet Tunca 54 İç Hastalıklarının Cilt Belirtileri......................................... 321 Jean L. Bolognia, Irwin M. Braverman Çeviren: Özlem Özdemir, Sinan Ünal, Mehmet Tunca 38 Disfaji ........................................................................................ 237 Raj K. Goyal Çeviren: Pınar Tosun, Mehmet Tunca 55 Bağışıklığın Aracılık Ettiği Deri Hastalıkları .................. 336 Kim B. Yancey, Thomas J. Lawley Çeviren: Sinan Ünal, Mehmet Tunca 39 Bulantı, Kusma, Hazımsızlık............................................... 240 William L. Hasler Çeviren: Pınar Tosun, Mehmet Tunca 56 Deriyle ilgili İlaç Reaksiyonları .......................................... 343 Jean-Claude Roujeau, Robert S. Stern, Bruce U. Wintroub Çeviren: Sinan Ünal, Mehmet Tunca 40 Diyare ve Konstipasyon ...................................................... 245 Michael Camilleri, Joseph A. Murray Çeviren: Pınar Tosun, Mehmet Tunca 57 Işığa Karşı Duyarlılık ve Diğer Işık Reaksiyonları ........ 350 David R. Bickers Çeviren: Sinan Ünal, Mehmet Tunca 41 Kilo Kaybı................................................................................. 255 Carol M. Reife Çeviren: Pınar Tosun, Mehmet Tunca 42 Gastrointestinal Kanama .................................................... 257 Loren Laine Çeviren: Pınar Tosun, Mehmet Tunca 43 Sarılık ........................................................................................ 261 Daniel S. Pratt, Marshall M. Kaplan Çeviren: Emine Bekçi, Mehmet Tunca 44 Abdominal Şişkinlik ve Asit ............................................... 266 Robert M. Glickman, Roshini Rajapaksa Çeviren: Nilay Danış, Mehmet Tunca BÖLÜM 7 BÖBREK VE İDRAR YOLLARI FONKSİYONLARINDA DEĞİŞİKLİKLER 45 Azotemi ve İdrar Anormallikleri ....................................... 268 Bradley M. Denker, Barry M. Brenner Çeviren: Atilla Üzüm, Mehmet Tunca 46 Sıvı ve Elektrolit Bozuklukları ........................................... 274 Gary G. Singer, Barry M. Brenner Çeviren: Serkan Yıldız, A. Aykut Sifil, Mehmet Tunca 47 Hiperkalsemi ve Hipokalsemi ........................................... 285 Sundeep Khosla Çeviren: Serkan Yıldız, A. Aykut Sifil, Mehmet Tunca BÖLÜM 10 HEMATOLOJİK DEĞİŞMELER 58 Anemi ve Polisitemi .............................................................. 355 John W. Adamson, Dan L. Longo Çeviren: Ömür Gökmen Sevindik, Mehmet Tunca 59 Kanama ve Tromboz ............................................................. 363 Barbara A. Konkle Çeviren: Ömür Gökmen Sevindik, Mehmet Tunca 60 Lenfadenopati ve Splenomegali ...................................... 370 Patrick H. Henry, Dan L. Longo Çeviren: Ömür Gökmen Sevindik, Mehmet Tunca 61 Granülosit ve Monositle İlişkili Hastalıklar ................... 375 Steven M. Holland, John I. Gallin Çeviren: Ömür Gökmen Sevindik, Mehmet Tunca KISIM 3 Genetik ve Hastalık 62 İnsan Genetiğinin Prensipleri............................................ 385 J.Larry Jameson, Peter Kopp Çeviren: Ayça Dilruba Aslanger 63 Kromozom Bozuklukları ..................................................... 407 J.Larry Jameson, Peter Kopp Çeviren: Ayça Dilruba Aslanger 64 Klinik Tıpta Genetiğin Uygulanması ............................... 414 Susan Miesfeldt, J. Larry Jameson Çeviren: Ayça Dilruba Aslanger 65 Klinikte Gen Tedavisi ............................................................ 420 Katherine A.High Çeviren: Ayça Dilruba Aslanger KISIM 4 Yenilenme Tıbbı 79 Kanser Genetiği ..................................................................... 492 ix Pat J. Morin, Jeffrey M. Trent, Francis S. Collins, Bert Vogelstein Çeviren: Gökay Bozkurt 80 Kanser Hücre Biyolojisi ve Anjiyogenez ......................... 498 Robert G. Fenton, Dan L. Longo Çeviren: Nezih Meydan 81 Kanser Tedavisinin Temelleri ............................................. 514 Edward A. Sausville, Dan L. Longo Çeviren: Tuğba Yavuzşen 82 Kanser Hastalarında Enfeksiyon ...................................... 533 Robert Finberg Çeviren: Doğan Koca 67 Kök Hücre Biyolojisinin Klinik Tıptaki Uygulamaları .......................................................................... 427 John A. Kessler Çeviren: Oktay Bilgir 83 Cilt Kanserleri ......................................................................... 541 Arthur J. Sober, Hensin Tsao, Carl V. Washington Çeviren: Özgür Tanrıverdi 68 Hematopoetik Kök Hücreler .............................................. 430 David T. Scadden, Dan L. Longo Çeviren: Oktay Bilgir 69 Doku Mühendisliği ............................................................... 434 Jennifer Anderson, Joseph P. Vacanti Çeviren: Oktay Bilgir KISIM 5 Nutrisyon 70 Besinsel İhtiyaçlar ve Diyetin Değerlendirilmesi ........ 437 Johanna Dwyer Çeviren: Bülent Sözmen 71 Vitamin ve Eser Elementlerin Fazlalığı ve Eksikliği .... 441 Robert M. Russell, Paolo M. Suter Çeviren: Bülent Sözmen 72 Malnutrisyon ve Beslenmenin Değerlendirilmesi ...... 450 Douglas C. Heimburger Çeviren: Bülent Sözmen 73 Enteral ve Parenteral Beslenme Tedavisi ....................... 455 Bruce R. Bistrian, David F. Driscoll Çeviren: Bülent Sözmen 74 Obezitenin Biyolojisi ............................................................ 462 Jeffrey S. Flier, Eleftheria Maratos-Flier Çeviren: Bülent Sözmen 75 Obezitenin Değerlendirilmesi ve Tedavisi..................... 468 Robert F. Kushner Çeviren: Bülent Sözmen 76 Yeme Bozuklukları ................................................................ 473 B. Timothy Walsh Çeviren: Bülent Sözmen KISIM 6 BÖLÜM 1 Onkoloji ve Hematoloji NEOPLASTİK HASTALIKLAR 84 Baş ve Boyun Kanserleri ...................................................... 548 Everett E. Vokes Çeviren: Çiğdem Erten, Alper Can 85 Akciğerin Neoplazmları ...................................................... 551 John D. Minna, Joan H. Schiller Çeviren: Çiğdem Erten 86 Meme Kanseri......................................................................... 563 Marc E. Lippman Çeviren: Nezih Meydan 87 Gastrointestinal Sistem Kanseri ....................................... 570 Robert J. Mayer Çeviren: Işıl Kundak Somali 88 Karaciğer ve Safra Yolları Tümörleri ................................ 580 Brain I. Carr Çeviren: Işıl Kundak Somali 89 Pankreas Kanseri ................................................................... 586 Yu Jo Chua, David Cunningham Çeviren: Oktay Tarhan 90 Mesane ve Renal Hücreli Karsinomlar ............................ 589 Horward I. Scher, Robert J. Motzer Çeviren: Nezih Meydan 91 Prostatın Benign ve Malign Hastalıkları ........................ 593 Horward I. Scher Çeviren: Nezih Meydan 92 Testis Kanseri .......................................................................... 601 Robert J. Motzer, George J. Bosl Çeviren: Özgür Tanrıverdi 93 Jinekolojik Maligniteler ...................................................... 604 Robert J. Motzer, George J. Bosl Çeviren: Özgür Tanrıverdi 94 Yumuşak Doku ve Kemik Sarkomları ve Kemik Metastazları ............................................................................ 610 Shreyaskumar R. Patel, Robert S. Benjamin Çeviren: Emre Çeçen 95 Primeri Bilinmeyen Kanser................................................. 614 Gauri R. Varadhachary, James L. Abbruzzese Çeviren: Sabri Barutca 77 Kanser Hastasına Yaklaşım................................................. 479 Dan L. Longo Çeviren: Sabri Barutca 96 Paraneoplastik Sendromlar: Endokrinolojik / Hematolojik ............................................ 617 Gauri R. Varadhachary, James L. Abbruzzese Çeviren: Sabri Barutca 78 Kanserin Önlenmesi ve Erken Tanısı................................ 486 Otis W. Brawley, Barnett S. Kramer Çeviren: Binnaz Demirkan 97 Paraneoplastik Nörolojik Sendromlar ............................ 623 Josep Dalmau, Myrna R. Rosenfeld Çeviren: Nezih Meydan İÇİNDEKİLER 66 Kök Hücre Biyolojisi.............................................................. 425 Minoru S. H. Ko Çeviren: Oktay Bilgir x BÖLÜM 2 98 99 KAN HASTALIKLARI Demir Eksikliği ve Diğer Hipoproliferatif Anemiler................................................................................ 628 John W. Adamson Çeviren: Gürhan Kadıköylü Hemoglobin Bozuklukları ............................................... 635 Edward J. Benz, Jr Çeviren: Gürhan Kadıköylü İÇİNDEKİLER 100 Megaloblastik Anemiler ................................................... 643 A.Victor Hoffbrand Çeviren: Gürhan Kadıköylü 101 Hemolitik Anemiler ve Akut Kan Kaybına Anemi ..... 652 Lucio Luzzatto Çeviren: Gürhan Kadıköylü 102 Aplastik Anemi, Myelodisplazi ve İlişkili Kemik İliği Yetmezliği Sendromları............................... 663 Neal S. Young Çeviren: Gürhan Kadıköylü 103 Polisitemia Vera ve Diğer Myeloproliferatif Hastalıklar ............................................................................ 671 Jerry L Spivak Çeviren: Zahit Bolaman 104 Akut ve Kronik Myeloid Lösemi ..................................... 677 Meir Wetzler, John C. Byrd, Clara D Bloomfield Çeviren: Zahit Bolaman 105 Lenfoid Hücre Maligniteleri ............................................ 687 Dan L Longo Çeviren: Zahit Bolaman 106 Plazma Hücre Hastalıkları................................................ 700 Nikhil C. Munshi, Dan L. Longo, Kenneth C. Anderson Çeviren: Zahit Bolaman 107 Transfüzyon Biyolojisi ve Tedavi.................................... 707 Jeffery S. Dzieczkowski, Kenneth C. Anderson Çeviren: Zahit Bolaman 108 Hematopoietik Hücre Transplantasyonu .................... 713 Frederick R. Appelbaum Çeviren: Zahit Bolaman BÖLÜM 3 HEMOSTAZ HASTALIKLARI 109 Trombosit ve Damar Duvarı Hastalıkları ..................... 718 Barbara A. Konkle Çeviren: İrfan Yavaşoğlu 110 Koagulasyon Bozuklukları .............................................. 725 Valder Arruda, Katherine A. High Çeviren: İrfan Yavaşoğlu 111 Venöz Tromboz ................................................................... 731 Rosendaal, H.R. Büller Çeviren: İrfan Yavaşoğlu 112 Antitrombosit, Antikoagülan ve Fibrinolitik İlaçlar ............................................................... 735 Jeffrey I. Weitz Çeviren: İrfan Yavaşoğlu KISIM 7 BÖLÜM 1 Enfeksiyon Hastalıkları HEMOSTAZ HASTALIKLARI 113 Enfeksiyon Hastalıklarına Giriş: Konak-Patojen ....... 749 Lawrence C. Madoff, Dennis L. Kasper Çeviren: Mesut Yılmaz, Recep Öztürk, Gürkan Kazancı 114 Mikrobiyal Patogenezin Moleküler Mekanizmaları .................................................................... 753 Gerald B. Pier Çeviren: Bilgül Mete, Recep Öztürk, Gürkan Kazancı 115 Akut Enfeksiyonlu Ateşli Hastaya Yaklaşım ............... 761 Tamar F. Barlam, Dennis L. Kasper Çeviren: Gürkan Kazancı 116 Bağışıklama Prensipleri ve Aşı Kullanımı .................... 767 Gerald T. Keusch, Kenneth J. Bart, Mark Miller Çeviren: Gürkan Kazancı 117 Uluslararası Seyahatte Sağlık Önerileri....................... 782 Jay S. Keystone, Phyllis E. Kozarsky Çeviren: Aygül Doğan Çelik, Recep Öztürk BÖLÜM 2 KLİNİK SENDROMLAR: TOPLUM KÖKENLİ İNFEKSİYONLAR 118 İnfektif Endokardit ............................................................ 789 Adolf W. Karchmer Çeviren: Ali Kaya 119 Deri, Kas ve Yumuşak Doku İnfeksiyonları ................. 798 Dennis L. Stevens Çeviren: Ali Kaya 120 Osteomiyelit ........................................................................ 803 Jeffrey Parsonnet Çeviren: Ali Kaya 121 Batın İçi İnfeksiyonlar ve Apseler .................................. 807 Miriam J. Baron, Dennis L. Kasper Çeviren: Şaban Çavuşlu 122 Akut İnfeksiyoz İshaller ve Bakteriyel Besin Zehirlenmesi ............................................................ 813 Joan R. Butterton, Stephen B. Calderwood Çeviren: Oral Öncül 123 Clostridium Difficile–Psödomembranöz Kolit Dahil Olmak Üzere İlişkili Hastalıklar................. 818 Dale N. Gerding, Stuart Johnson Çeviren: Sabri Atalay, A. Çağrı Büke 124 Cinsel Yol İle Bulaşan Enfeksiyonlar: Genel Bakış ve Klinik Yaklaşım ....................................... 821 King K. Holmes Çeviren: Ekin Ertem BÖLÜM 3 KLİNİK SENDROMLAR: SAĞLIK HİZMETLERİ İLE İLİŞKİLİ ENFEKSİYONLAR 125 Sağlık Hizmetleri ile İlişkili Enfeksiyonlar .................. 835 Robert A. Weinstein Çeviren: A. Çağrı Büke 126 Transplant Alıcılarında Enfeksiyonlar .......................... 842 Robert Finberg, Joyce Fingeroth Çeviren: Akile Büke, A. Çağrı Büke BÖLÜM 4 BAKTERİYEL HASTALIKLARIN TEDAVİSİNE YAKLAŞIM 127 Bakteriyel Enfeksiyonların Tedavisi ve Profilaksisi ............................................................................ 851 Gordon L. Archer, Ronald E. Polk Çeviren: A. Çağrı Büke BÖLÜM 5 GRAM-POZİTİF BAKTERİLERİN NEDEN OLDUĞU HASTALIKLAR 128 Pnömokok İnfeksiyonları................................................. 865 Daniel M. Musher Çeviren: Ali Asan, Suzan Saçar 146 Salmonellozis ...................................................................... 956 xi David A. Pegues, Samuel I. Miller Çeviren: Hüsrev Diktaş, Levent Görenek 130 Streptokok ve Enterokok İnfeksiyonları ..................... 881 Michael R. Wessels Çeviren: Ali Asan, Suzan Saçar 147 Shigellozis ............................................................................ 962 Philippe Sansonetti, Jean Bergounioux Çeviren: Hüsrev Diktaş, Levent Görenek 131 Difteri ve Diğer Korinebakteriler ile Oluşan İnfeksiyonlar ........................................................................ 890 William R. Bishai, John R. Murphy Çeviren: Ali Asan, Suzan Saçar 148 Camphylobacter ve İlişkili Türlere Bağlı Enfeksiyonlar ....................................................................... 965 Martin J. Blaser Çeviren: Hüsrev Diktaş, Levent Görenek 132 Listeria monocytogenes’in Neden Olduğu İnfeksiyonlar ........................................................................ 895 Elizabeth L. Hohmann, Daniel A. Portnoy Çeviren: Ali Asan, Suzan Saçar 149 Kolera ve Diğer Vibriolar .................................................. 968 Mathew K. Waldor, Gerald T. Keusch Çeviren: Hüsrev Diktaş, Levent Görenek 133 Tetanoz .................................................................................. 898 Elias Abrutyn Çeviren: Ali Asan, Suzan Saçar 150 Bruselloz ............................................................................... 973 Michael J. Corbel, Nicholas J. Beeching Çeviren: Münir Büke 134 Botulizm ................................................................................ 901 Elias Abrutyn Çeviren: Ali Asan, Suzan Saçar 151 Tularemi ................................................................................ 976 Richard F. Jacobs, Gordon E. Schutze Çeviren: Emel Yılmaz 135 Gazlı Gangren ve Diğer Clostridial İnfeksiyonlar ..... 903 Dennis L. Kasper, Lawrence C. Madoff Çeviren: Ali Asan, Suzan Saçar 152 Veba ve Diğer Yersinia Enfeksiyonları .......................... 980 David T. Dennis, Grant L. Campbell Çeviren: Emel Yılmaz BÖLÜM 6 GRAM-NEGATİF BAKTERİLERİN NEDEN OLDUĞU HASTALIKLAR 136 Meningokok İnfeksiyonları ............................................. 908 Lee M. Wetzler Çeviren: Hüseyin Turgut 137 Gonokokkal İnfeksiyonlar ............................................... 914 Sanjay Ram, Peter A. Rice Çeviren: Hüseyin Turgut 138 Moraxella İnfeksiyonları ................................................... 921 Daniel M. Musher Çeviren: Hüseyin Turgut 139 Haemophilus İnfeksiyonları............................................. 923 Timothy F. Murphy Çeviren: Hüseyin Turgut 140 HACEK Grubu ve Çeşitli Gram Negatif Bakterilerle Meydana Gelen İnfeksiyonlar ................. 926 Tamar F. Barlam, Dennis L. Kasper Çeviren: Hüseyin Turgut 141 Legionella İnfeksiyonları ................................................. 929 Miguel Sabria, Victor L. Yu Çeviren: Hüseyin Turgut 142 Boğmaca ve Diğer Bordotella İnfeksiyonları ............. 933 Scott A. Halperin Çeviren: Hüseyin Turgut 143 Gram Negatif Enterik Basillerin Neden Olduğu Hastalıklar ............................................................................ 937 Thomas A. Russo, James R. Johnson Çeviren: Hüsrev Diktaş, Levent Görenek 144 Helicobacter pylori Enfeksiyonları................................ 946 John C. Atherton, Martin J. Blaser Çeviren: Hüsrev Diktaş, Levent Görenek 145 Pseudomonas Türlerine ve İlişkili Organizmalara Bağlı Gelişen Enfeksiyonlar............... 949 Reuben Ramphal Çeviren: Hüsrev Diktaş, Levent Görenek 153 Bartonella Enfeksiyonları, Kedi Tırmığı Hastalığı Dahil ..................................................................... 987 David H. Spach, Emily Darby Çeviren: Emel Yılmaz 154 Donovanoz ........................................................................... 991 Gavin Hart Çeviren: Emel Yılmaz BÖLÜM 7 ÇOK YÖNLÜ BAKTERİYEL İNFEKSİYONLAR 155 Nokardiyoz ........................................................................... 992 Gregory A. Filice Çeviren: Beril Özbakkaloğlu 156 Aktinomikoz ........................................................................ 996 Thomas A. Russo Çeviren: Beril Özbakkaloğlu 157 Karışık Anaerobik Mikroorganizmalara Bağlı Gelişen İnfeksiyonlar.............................................. 999 Dennis L. Kasper, Ronit Cohen-Poradosu Çeviren: Beril Özbakkaloğlu BÖLÜM 8 MİKOBAKTERİYAL HASTALIKLAR 158 Tüberküloz ......................................................................... 1006 Mario C. Raviglione, Richard J. O’Brien Çeviren: Cengiz Çavuşoğlu 159 Lepra (Hansen Hastalığı) ................................................ 1021 Robert H. Gelber Çeviren: Cengiz Çavuşoğlu 160 Tüberküloz Dışı Mikobakteriler ................................... 1027 C. Fordham von Reyn Çeviren: Cengiz Çavuşoğlu 161 Antimikobakteriyel Ajanlar........................................... 1032 Richard J. Wallace, Jr., David E. Griffith Çeviren: Cengiz Çavuşoğlu İÇİNDEKİLER 129 Stafilokokal İnfeksiyonlar................................................ 872 Franklin D. Lowy Çeviren: Ali Asan, Suzan Saçar xii BÖLÜM 9 SPİROKET HASTALIKLARI 162 Sifiliz ..................................................................................... 1038 Sheila A. Lukehart Çeviren: Sema Alp Çavuş 163 Endemik Treponematozlar ............................................ 1046 Sheila A. Lukehart Çeviren: Sema Alp Çavuş İÇİNDEKİLER 164 Leptospiroz ........................................................................ 1048 Peter Speelman, Rudy Hartskeerl Çeviren: Sema Alp Çavuş 165 Dönek Ateş ......................................................................... 1052 David T. Dennis Çeviren: Sema Alp Çavuş 166 Lyme Hastalığı ................................................................... 1055 Allen C. Steere Çeviren: Sema Alp Çavuş BÖLÜM 10 RİKETSİYA, MİKOPLAZMA VE KLAMİDYA HASTALIKLARI 167 Riketsiyal Hastalıklar ...................................................... 1059 David H. Walker, J. Stephen Dumler, Thomas Marrie Çeviren: Sema Alp Çavuş 168 Mikoplazma İnfeksiyonları ............................................ 1068 William M. McCormack Çeviren: Sema Alp Çavuş 169 Klamidyal İnfeksiyonlar ................................................. 1070 Walter E. Stamm Çeviren: Sema Alp Çavuş BÖLÜM 11 VİRAL HASTALIKLAR: GENEL BİLGİLER 170 Medikal Viroloji ................................................................. 1079 Fred Wang, Elliott Kieff Çeviren: A. Çağrı Büke 171 Antiviral Kemoterapi, Antiretroviral İlaçlar Hariç ........................................................................ 1087 Lindsey R. Baden, Raphael Dolin Çeviren: A. Çağrı Büke BÖLÜM 12 VİRAL HASTALIKLAR: GENEL BİLGİLER 172 DNA Virüs Enfeksiyonları ............................................... 1095 Lawrence Corey Çeviren: A. Çağrı Büke 173 Varicella-Zoster Virus Enfeksiyonları ......................... 1102 Richard J. Whitley Çeviren: Akile Büke, A. Çağrı Büke 174 Epstein-Barr Virus Enfeksiyonları, Enfeksiyöz Mononükleoz Dahil ................................... 1106 Jeffrey I. Cohen Çeviren: A. Çağrı Büke 175 Sitomegalovirüs ve İnsan Herpesvirüsleri Tip 6, 7 ve 8 ......................................................................... 1109 Martin S. Hirsch Çeviren: A. Çağrı Büke 176 Molluscum Contagiosum, Monkeypox ve Smallpox Virus Dışı Diğer Poxvirüsler........................ 1113 Martin S. Hirsch Çeviren: A. Çağrı Büke 177 Parvovirüs Enfeksiyonları .............................................. 1114 Kevin E. Brown Çeviren: A. Çağrı Büke 178 İnsan Papillomavirus Enfeksiyonları .......................... 1117 Richard C. Reichman Çeviren: Akile Büke, A. Çağrı Büke BÖLÜM 13 DNA VE RNA SOLUNUM VİRÜSLERİNE BAĞLI İNFEKSİYONLAR 179 Sık Görülen Viral Solunum İnfeksiyonları ve Şiddetli Akut Solunum Sendromu (SARS) ................ 1120 Raphael Dolin Çeviren: Münir Büke 180 İnfluenza ............................................................................. 1127 Raphael Dolin Çeviren: Münir Büke BÖLÜM 14 İNSAN BAĞIŞIK YETMEZLİK VİRÜSÜ VE DİĞER İNSAN RETROVİRÜSLERİNE BAĞLI ENFEKSİYONLAR 181 İnsan Retrovirüsleri ......................................................... 1132 Dan L. Longo, Anthony S. Fauci Çeviren: Deniz Gökengin 182 İnsan Bağışık Yetmezlik Virüsü Hastalığı: AIDS ve AIDS ile İlintili Rahatsızlıklar......................... 1137 Anthony S. Fauci, H. Clifford Lane Çeviren: Deniz Gökengin BÖLÜM 15 RNA VİRÜSLERİNE BAĞLI ENFEKSİYONLAR 183 Viral Gastroenterit ........................................................... 1204 Umesh D. Parashar, Roger I. Glass Çeviren: Murşide Tunçel Başoğlu, A. Çağrı Büke 184 Enteroviruslar ve Reoviruslar ....................................... 1208 Jeffery I. Cohen Çeviren: Murşide Tunçel Başoğlu, A. Çağrı Büke 185 KızamıK (Rubeola) ............................................................ 1214 Anne Gershon Çeviren: Kaya User, A. Çağrı Büke 186 Rubella (Alman Kızamığı) .............................................. 1217 Anne Gershon Çeviren: Kaya User, A. Çağrı Büke 187 Kabakulak ........................................................................... 1220 Anne Gershon Çeviren: Kaya User, A. Çağrı Büke 188 Kuduz ve Diğer Rabdovirus Enfeksiyonları .............. 1222 Alan C. Jackson, Eric C. Johannsen Çeviren: Münir Büke 189 Artropod ve Kemirgen Kaynaklı Virusların Enfeksiyonları ................................................ 1226 Clarence J. Peters Çeviren: Sabri Atalay, A. Çağrı Büke 190 Ebola ve Marburg Virusları ............................................ 1240 Clarence J. Peters Çeviren: Bora Uysal, Kaya User, A. Çağrı Büke BÖLÜM 16 MANTAR VE ALG İNFEKSİYONLARI 191 Mantar İnfeksiyonlarının Tanı ve Tedavisi ................ 1242 John E. Edwards, Jr. Çeviren: Emel Tümbay 192 Histoplazmoz ..................................................................... 1244 Chadi A. Hage, L. Joseph Wheat Çeviren: Emel Tümbay 193 Koksidiyoidomikoz .......................................................... 1247 Neil M. Ampel Çeviren: Emel Tümbay 194 Blastomikoz ....................................................................... 1249 Stanley W. Chapman, Donna C. Sullivan Çeviren: Emel Tümbay 196 Kandidoz ............................................................................. 1254 John E. Edwards, Jr. Çeviren: Emel Tümbay 197 Aspergilloz ......................................................................... 1256 David W. Denning Çeviren: Emel Tümbay 198 Mukormikoz ....................................................................... 1261 Alan M. Sugar Çeviren: Emel Tümbay 199 Çeşitli Mikozlar ve Alg İnfeksiyonları ......................... 1263 Stanley W. Chapman, Donna C. Sullivan Çeviren: Emel Tümbay 200 Pneumocystis İnfeksiyonu ............................................ 1267 A. George Smulian, Peter D. Walzer Çeviren: Emel Tümbay BÖLÜM 17 PROTOZOON VE HELMİNT HASTALIKLARI: GENEL KAVRAMLAR 201 Parazitler Hastalıkların Tedavisinde Kullanılan Ajanlar............................................................. 1270 Thomas A. Moore Çeviren: A. Yüksel Gürüz BÖLÜM 18 PROTOZOAL ENFEKSİYONLAR 202 Amebiasis ve Serbest Yaşayan Amip Enfeksiyonları ........................................................ 1275 Sharon L. Reed Çeviren: A. Yüksel Gürüz 203 Sıtma .................................................................................... 1280 Nicholas J. White, Joel G. Breman Çeviren: Mert Döşkaya, A. Yüksel Gürüz 204 Babesiosis ........................................................................... 1294 Jeffrey A. Gelfand, Edouard Vannier Çeviren: Aysu Değirmenci, A. Yüksel Gürüz 205 Leyşmaniyazis ................................................................... 1296 Barbara L. Herwaldt Çeviren: Aysu Değirmencioğlu, A. Yüksel Gürüz 206 Tripanosomiyazis ............................................................. 1300 Louis V. Kirchhoff Çeviren: Aysu Değirmencioğlu, A. Yüksel Gürüz 207 Toksoplazma Enfeksiyonları ......................................... 1305 Lloyd H. Kasper Çeviren: A. Yüksel Gürüz 208 Protozoal İntestinal Enfeksiyonlar ve Trikomoniyazis ............................................................ 1311 Lloyd H. Kasper Çeviren: A. Yüksel Gürüz HELMENT ENFEKSİYONLARI 209 Trichinella ve Diğer Doku Nematodları ..................... 1316 Peter F. Weller Çeviren: Ayşe Caner, A. Yüksel Gürüz 210 Bağırsak Nematodları ..................................................... 1319 Peter F. Weller, Thomas B. Nutman Çeviren: Ayşe Caner, A. Yüksel Gürüz 211 Filarial ve Benzeri Enfeksiyonlar ................................. 1324 Thomas B. Nutman, Peter F. Weller Çeviren: Ayşe Caner, A. Yüksel Gürüz 212 Şiztozomiazis ve Diğer Trematod Enfeksiyonları.................................................................... 1330 Adel A.F. Mahmoud Çeviren: Derya Dirim, A. Yüksel Gürüz 213 Sestodlar ............................................................................. 1336 A.Clinton White Jr, Peter F. Weller Çeviren: Derya Dirim, A. Yüksel Gürüz KISIM 8 Biyoterorizm ve Klinik Tıp 214 Mikrobiyal Biyoterörizm ................................................ 1343 H. Clifford Lane, Anthony S. Fauci Çeviren: Ferda Bilgir 215 Kimyasal Biyoterörizm.................................................... 1352 Charles G. Hurst, Jonathan Newmark, James A. Romano, Jr. Çeviren: Ferda Bilgir 216 Radyasyon Biyoterörizmi............................................... 1358 Zelig A. Tochner, Eli Glatstein Çeviren: Ferda Bilgir KISIM 9 BÖLÜM 1 Kardiyovasküler Sistem Bozuklukları KARDİYOVASKÜLER HASTALIKLARA GİRİŞ 217 Kardiyovasküler Sistemin Temel Biyolojisi............... 1365 Joseph Loscalzo, Peter Libby, Eugene Braunwald Çeviren: Oktay Ergene 218 Kardiyovasküler Hastalık Epidemiyolojisi ................ 1375 Thomas A. Gaziano, J Michael Gaziano Çeviren: Oktay Ergene 219 Kardiyovasküler Hastalık Olasılığı Bulunan Hastaya Yaklaşım ............................................ 1379 Eugene Braunwald Çeviren: Oktay Ergene BÖLÜM 2 KARDİYOVASKÜLER BOZUKLUKLARIN TANISI 220 Kardiyovasküler Sistemin Fizik Muayenesi .............. 1382 Robert A. O’Rourke, Eugene Braunwald Çeviren: Oktay Ergene 221 Elektrokardiyografi ......................................................... 1388 Ary L. Goldberger Çeviren: Oktay Ergene 222 İnvazif Olmayan Kardiyak Görüntüleme: Ekokardiyografi, Nükleer Kardiyoloji ve MR/BT İncelemeleri .................................................... 1397 Rick A. Nishimura, Raymond J. Gibbons, James F. Glockner, A. Jamil Tajik Çeviren: Oktay Ergene İÇİNDEKİLER 195 Kriptokokkoz ..................................................................... 1251 Arturo Casadevall Çeviren: Emel Tümbay xiii BÖLÜM 19 xiv 223 Tanısal Kardiyak Kateterizasyon ve Anjiyografi .......................................................................... 1405 Donald S. Baim Çeviren: Oktay Ergene BÖLÜM 3 RİTİM BOZUKLUKLARI 239 ST Segment Elevasyonlu Miyokard İnfarktüsü ....... 1532 Elliott M. Antman, Eugene Braunwald Çeviren: Oktay Ergene 240 Perkütan Koroner Girişim .............................................. 1544 Donald S. Baim Çeviren: Oktay Ergene İÇİNDEKİLER 224 Elektrofizyolojinin Prensipleri ..................................... 1410 Gordon F. Tomaselli Çeviren: Oktay Ergene 241 Hipertansif Vasküler Hastalık ....................................... 1549 Theodore A. Kotchen Çeviren: Oktay Ergene 225 Bradiaritmiler .................................................................... 1416 Gordon F. Tomaselli Çeviren: Oktay Ergene 242 Aort Hastalıkları ............................................................... 1563 Mark A. Creager, Joseph Loscalzo Çeviren: Oktay Ergene 226 Taşiaritmiler ....................................................................... 1425 Francis Marchlinski Çeviren: Oktay Ergene 243 Ekstremitelerin Vasküler Hastalıkları ........................ 1568 Mark A. Creager, Joseph Loscalzo Çeviren: Oktay Ergene BÖLÜM 4 KALP HASTALIKLARI 227 Kalp Yetersizliği ve Kor Pulmonale.............................. 1443 Douglas L. Mann Çeviren: Oktay Ergene 228 Kardiyak Transplantasyon ve Uzamış Yardımlı Dolaşım .............................................................. 1455 Sharon A. Hunt Çeviren: Oktay Ergene 244 Pulmoner Hipertansiyon................................................ 1576 Stuart Rich Çeviren: Oktay Ergene KISIM 10 BÖLÜM 1 Solunum Sistemi Hastalıkları SOLUNUMSAL HASTALIKLARDA TANI 229 Erişkinde Konjenital Kalp Hastalıkları ....................... 1458 John S. Child Çeviren: Oktay Ergene 245 Solunum Sistemi Hastalarına Yaklaşım ..................... 1583 David A. Lipson, Steven E. Weinberger Çeviren: Erdem Çakmak, Selin Kala 230 Kalp Kapak Hastalıkları .................................................. 1465 Patrick O’Gara, Eugene Braunwald Çeviren: Oktay Ergene 246 Solunum Fonksiyonu Rahatsızlıkları.......................... 1586 Steven E. Weinberger, Ilene M. Rosen Çeviren: Cem Uçan, Can Temiz, Pervin Hancı, Selin Kala 231 Kardiyomiyopati ve Miyokardit ................................... 1481 Joshua Wynne, Eugene Braunwald Çeviren: Oktay Ergene 247 Pulmoner Hastalıklarda Tanısal Yaklaşımlar ............ 1593 Scott Manaker, Steven E. Weinberger Çeviren: Ayşe Yeğin 232 Perikardiyal Hastalıklar .................................................. 1488 Eugene Braunwald Çeviren: Oktay Ergene 233 Kalbin Tümörleri ve Travmaları .................................... 1495 Eugene Braunwald Çeviren: Oktay Ergene 234 Sistemik Hastalıkların Kardiyovasküler Bulguları.............................................................................. 1498 Eric H. Awtry, Wilson S. Colucci Çeviren: Oktay Ergene BÖLÜM 5 VASKÜLER HASTALIKLAR 235 Aterosklerozun Patogenezi, Önlenmesi ve Tedavisi .......................................................................... 1501 Peter Libby Çeviren: Oktay Ergene 236 Metabolik Sendrom ......................................................... 1509 Robert H. Eckel Çeviren: Oktay Ergene 237 İskemik Kalp Hastalığı .................................................... 1514 Elliott M. Antman, Andrew P. Selwyn, Eugene Braunwald, Joseph Loscalzo Çeviren: Oktay Ergene 238 Stabil Olmayan Angina ve ST Elevasyonsuz Miyokard İnfarktüsü........................................................ 1527 Christopher P. Cannon, Eugene Braunwald Çeviren: Oktay Ergene BÖLÜM 2 SOLUNUM SİSTEMİ HASTALIKLARI 248 Astım .................................................................................... 1596 Peter J. Barnes Çeviren: Özge Tapan, Pınar Mutlu, Öznür Kılıç Soylar 249 Hipersensitivite Pnömonileri ve Eozinofili ile Seyreden Pulmoner İnfiltratlar............ 1607 Joel N. Kline, Gary W. Hunninghake Çeviren: Murat Kaya 250 Çevresel Akciğer Hastalıkları ........................................ 1611 Frank E. Speizer, John R. Balmes Çeviren: Rengin Öztürk, Cihan Örçen, Fatma Kutluhan, Selin Kala 251 Pnömoni .............................................................................. 1619 Linonel A. Mandell, Richard Wunderink Çeviren: Gökçen Ömeroğlu Şimşek, Funda Uluorman, Selin Kala 252 Bronşiektazi ve Akciğer Absesi .................................... 1629 Gregory Tino, Stevan E. Weinberger Çeviren: Selin Kala 253 Kistik Fibrozis .................................................................... 1632 Richard C. Boucher Çeviren: Selin Kala 254 Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı ........................... 1635 John J. Relly, Jr., Edwin K. Silverman, Steven D. Shapiro Çeviren: Selin Kala 255 İnterstisyel Akciğer Hastalıkları................................... 1643 Talmadge E. King, Jr. Çeviren: Canan Karaman 256 Derin Ven Trombozu ve Pulmoner Emboli ................ 1651 Samuel Z. Goldhaber Çeviren: Canan Karaman 257 Plevra ve Mediasten Hastalıkları ................................. 1658 Richard W. Light Çeviren: Canan Karaman 259 Uyku Apnesi ....................................................................... 1665 Neil J. Douglas Çeviren: Canan Karaman 260 Akciğer Nakli...................................................................... 1668 Elbert P. Trulock Çeviren: Canan Karaman KISIM 11 BÖLÜM 1 Yoğun Bakım Tıbbi SOLUNUM YOĞUN BAKIMI 261 Yoğun Bakımın Genel Prensipleri ................................ 1673 John P. Kress, Jesse B. Hall Çeviren: Emre K. Aslanger 262 Akut Respiratuar Distress Sendromu ......................... 1680 Bruce D. Levy, Steven D. Shapiro Çeviren: Emre K. Aslanger 263 Mekanik Ventilatör Desteği .......................................... 1684 Edward P. Ingenito Çeviren: Emre K. Aslanger BÖLÜM 2 ŞOK VE KARDİYAK ARREST 264 Şoklu Hastaya Yaklaşım .................................................. 1689 Ronald V. Maier Çeviren: Emre K. Aslanger 265 Ciddi Sepsis ve Septik Şok ............................................. 1695 Robert S. Munford Çeviren: Emre K. Aslanger 266 Kardiyojenik Şok ve Pulmoner Ödem ........................ 1702 Judith S. Hochman, David H. Ingbar Çeviren: Emre K. Aslanger 267 Kardiyovasküler Kollaps, Kardiyak Arrest ve Ani Kardiyak Ölüm ........................................................... 1707 Robert J. Myerburg, Agustin Castellanos Çeviren: Emre K. Aslanger BÖLÜM 3 NÖROLOJİK YOĞUN BAKIM 268 Koma .................................................................................... 1714 Allan H. Ropper Çeviren: Emre K. Aslanger 269 Hipoksik Ensefalopati ve Subaraknoid Kanama Dahil Nörolojik Yoğun Bakım ...................................................................... 1720 J. Claude Hemphill III, Wade S. Smith Çeviren: Emre K. Aslanger ONKOLOJİK ACİLLER xv 270 Onkolojik Aciller ............................................................... 1730 Rasim Gucalp, Janice P. Dutcher Çeviren: Emre K. Aslanger KISIM 12 Böbrek ve İdrar Yolları Bozuklukları 271 Böbreğin Hücresel ve Moleküler Biyolojisi.............................................................................. 1741 Alfred L. George, Jr., Eric G. Neilson Çeviren: Harun Akar, Hakan Akdam 272 Böbreğin Renal Hasara Adaptasyonu ........................ 1748 Raymond C. Harris, Eric G. Neilson Çeviren: Mehmet Koç 273 Akut Böbrek Yetmezliği .................................................. 1752 Kathleen D. Liu, Glenn M. Chertow Çeviren: Hakan Akdam, Harun Akar 274 Kronik Böbrek Hastalığı ................................................. 1761 Joanne M. Bargman, Karl Skorecki Çeviren: Kenan Keven 275 Böbrek Yetmezliğinde Diyaliz Tedavisi ...................... 1772 Kathleen D. Liu, Glenn M. Chertow Çeviren: Sibel Ersan, Caner Çavdar 276 Böbrek Yetmezliğinin Tedavisinde Transplantasyon ............................................................... 1776 Charles B. Carpenter, Edgar L. Milford, Mohamed H. Sayegh Çeviren: Sibel Ersan, Ali Çelik 277 Glomerüler Hastalıklar ................................................... 1782 Julia B. Lewis, Eric G. Neilson Çeviren: Yavuz Yeniçerioğlu, Handan Yücetürk 278 Polikistik Böbrek Hastalığı ve Diğer Kalıtsal Tübüler Bozukluklar ......................................... 1797 David J. Salant, Parul S. Patel Çeviren: Ali Borazan 279 Böbreğin Tübülointerstisyel Hastalıkları .................. 1806 Alan S. L. Yu, Barry M. Brenner Çeviren: Kutlay N. Tutucu 280 Böbrekte Vasküler Hasar................................................ 1811 Kamal F. Badr, Barry M. Brenner Çeviren: Belda Dursun 281 Nefrolitiyazis...................................................................... 1815 John R. Asplin, Fredric L. Coe Murray J. Favus Çeviren: Rıfkı Ersoy 282 İdrar Yolu İnfeksiyonları, Piyelonefrit ve Prostatit ......................................................................... 1820 Walter E. Stamm Çeviren: Hüseyin Koçak 283 Üriner Sistem Obstrüksiyonları ................................... 1827 Julian L. Seifter, Barry M. Brenner Çeviren: Şeref Yüksel İÇİNDEKİLER 258 Ventilasyon Bozuklukları ............................................... 1661 Eliot A. Phillipson Çeviren: Canan Karaman BÖLÜM 4 xvi KISIM 13 BÖLÜM 1 Gastrointestinal Sistem Hastalıkları ALİMENTER TRAKTÜSÜN BOZUKLUKLARI 284 Gastrointestinal Hastalığı Olan Hastaya Yaklaşım .............................................................. 1831 William L. Hasler, Chung Owyang Çeviren: Zehra Akpınar İÇİNDEKİLER 285 Gastrointestinal Endoskopi .......................................... 1836 Louis Michel Wong-Kee-Song, Mark Topazian Çeviren: Kadir Aksöz 286 Özofagus Hastalıkları...................................................... 1847 Raj K. Goyal Çeviren: Fatih Aslan, Zehra Akpınar 287 Peptik Ülser Hastalığı ve İlişkili Hastalıklar.............. 1855 Raj K. Goyal Çeviren: Fatih Aslan, Zehra Akpınar 288 Absorpsiyon Bozuklukları ............................................. 1872 Henry J. Binder Çeviren: Cem Çekiç, Zehra Akpınar 289 İnflamatuvar Barsak Hastalığı ...................................... 1886 Sonia Friedman, Richard S. Blumberg Çeviren: Belkıs Ünsal 290 İrritabl Barsak Sendromu............................................... 1899 Chung Owyang Çeviren: Zehra Akpınar 291 Divertiküler Hastalık ve Yaygın Anorektal Hastalıklar ...................................................... 1903 Susan L. Gearhart Çeviren: Altay Kandemir 300 Kronik Hepatit ................................................................... 1955 Jules L. Dienstag Çeviren: Zafer Buyraç, Zehra Akpınar 301 Alkolik Karaciğer Hastalığı ............................................ 1969 Mark E. Mailliard, Michael F. Sorrell Çeviren: Onur Cengiz 302 Siroz ve Komplikasyonları ............................................. 1971 Bruce R. Bacon Çeviren: Onur Cengiz 303 Karaciğeri Etkileyen Genetik, Metabolik ve İnfiltratif Hastalıklar .............................. 1980 Bruce R. Bacon Çeviren: Sezgin Vatansever 304 Karaciğer Transplantasyonu ......................................... 1983 Jules L. Dienstag, Raymond T. Chung Çeviren: Sezgin Vatansever 305 Safra Kesesi ve Safra Yollarının Hastalıkları ............. 1991 Norton J. Greenberger, Gustav Paumgartner Çeviren: Betül Paköz BÖLÜM 3 306 Pankreatik Hastalığı Olan Hastaya Yaklaşım ........... 2001 Phillip P. Toskes, Norton J. Greenberger Çeviren: Pelin Durmaz 307 Akut ve Kronik Pankreatitler ........................................ 2005 Norton J Greenberger, Philip P. Toskes Çeviren: Emrah Alper KISIM 14 292 Mezenterik Vasküler Yetmezlik .................................... 1910 Susan L. Gearhart Çeviren: Nafi Yazıcıoğlu 293 Akut İntestinal Obstrüksiyon ....................................... 1912 Susan L. Gearhart, William Silen Çeviren: Zehra Akpınar 294 Akut Apandisit ve Peritonit ........................................... 1914 Susan L. Gearhart, William Silen Çeviren: Bilge Örmeci BÖLÜM 2 KARACİĞER VE SAFRA YOLU HASTALIKLARI 295 Karaciğer Hastalığı Olan Hastaya Yaklaşım .............. 1918 Marc Ghany, Jay H. Hoofnagle Çeviren: Nafi Yazıcıoğlu 296 Karaciğer Fonksiyonunun Değerlendirilmesi.......... 1923 Daniel S. Pratt, Marshall M. Kaplan Çeviren: Betül Paköz 297 Hiperbilirubinemiler ....................................................... 1927 Allan W. Wolkoff Çeviren: Mustafa Çelik 298 Akut Viral Hepatitler........................................................ 1932 Jules L. Dienstag Çeviren: Fulya Özcan Arı, Ayfer Serin, Zehra Akpınar 299 Toksik ve İlaçla İndüklenen Hepatit............................ 1949 Jules L. Dienstag Çeviren: Fatih Cantürk PANKREAS HASTALIKLARI BÖLÜM 1 İmmün Sistem, Bağ Dokusu ve Eklemlerin Hastalıkları SAĞLIK VE HASTALIKTA İMMÜN SİSTEM 308 İmmun Sisteme Giriş ....................................................... 2019 Barton F. Haynes, Kelly A. Soderberg, Anthony S. Fauci Çeviren: Dilek Solmaz 309 Major Doku Uygunluğu (Histokompatibilite) Kompleksi................................... 2045 Gerald T. Nepom Çeviren: Dilek Solmaz 310 Primer İmmun Yetmezlik Hastalıkları......................... 2053 Max D. Cooper, Harry W. Schroeder, Jr. Çeviren: Dilek Solmaz BÖLÜM 2 İMMUN-ARACILIKLI HASARIN NEDEN OLDUĞU HASTALIKLAR 311 Alerji, Anafilaksi ve Sistemik Mastositoz .................. 2061 K. Frank Austen Çeviren: Fatoş Önen 312 Otoimmünite ve Otoimmün Hastalıklar.................... 2071 Peter E. Lipsky, Betty Diamond Çeviren: Merih Birlik 313 Sistemik Lupus Eritematozus ....................................... 2075 Bevra Hannahs Hahn Çeviren: Merih Birlik 314 Romatoid Artrit ................................................................. 2083 Peter E. Lipsky Çeviren: Servet Akar 315 Akut Romatizmal Ateş .................................................... 2092 Jonathan R. Carapetis Çeviren: Servet Akar 316 Sistemik Skleroz (Skleroderma) ve İlişkili Bozukluklar ........................................................... 2096 John Varga Çeviren: Merih Birlik 317 Sjögren Sendromu ........................................................... 2107 Haralampos M. Moutsopoulos Çeviren: Merih Birlik 319 Vaskülit Sendromları....................................................... 2119 Carol A. Langford, Anthony S. Fauci Çeviren: Fatoş Önen 320 Behçet Sendromu ............................................................. 2132 Haralampos M. Moutsopoulos Çeviren: Merih Birlik 321 Tekrarlayıcı Polikondrit .................................................. 2133 Carol A. Langford, Bruce C. Gilliand Çeviren: Fatoş Önen 322 Sarkoidoz ............................................................................ 2135 Robert P. Baughman, Elyse E. Lower Çeviren: Fatoş Önen BÖLÜM 1 Endokrinoloji ve Metabolizma ENDOKRİNOLOJİ 332 Endokrinolojinin Esasları ............................................... 2187 J. Larry Jameson Çeviren: Teoman Akçay 333 Ön Hipofiz ve Hipotalamus Hastalıkları .................... 2195 Shlomo Melmed, J. Larry Jameson Çeviren: Teoman Akçay 334 Nörohipofiz Hastalıkları ................................................. 2217 Gary L. Robertson Çeviren: Teoman Akçay 335 Tiroid Bezi Hastalıkları.................................................... 2224 J. Larry Jameson, Anthony P. Weetman Çeviren: Teoman Akçay 336 Adrenal Korteks Hastalıkları ......................................... 2247 Gordon H. Williams, Robert G. Dluhy Çeviren: Teoman Akçay 337 Feokromositoma .............................................................. 2269 Hartmut P.H. Neumann Çeviren: Teoman Akçay 338 Diabetes Mellitus.............................................................. 2275 Alvin C. Powers Çeviren: Teoman Akçay 323 Ailesel Akdeniz Ateşi ....................................................... 2142 Daniel L. Kastner Çeviren: Fatoş Önen 339 Hipoglisemi ........................................................................ 2305 Philip E. Cryer Çeviren: Teoman Akçay 324 Amiloidoz............................................................................ 2145 David C. Seldin, Martha Skinner Çeviren: Merih Birlik 340 Testis ve Erkek Üreme Sistemi Bozuklukları ............ 2310 Shalender Bhasin, J. Larry Jameson Çeviren: Teoman Akçay BÖLÜM 3 EKLEMLER VE KOMŞU DOKULARIN HASTALIKLARI 325 Eklem ve Kas-iskelet Hastalıklarına Yaklaşım.......... 2149 John J. Cush, Peter E. Lipsky Çeviren: Servet Akar 326 Osteoartrit .......................................................................... 2158 David T. Felson Çeviren: Servet Akar 327 Gut ve Diğer Kristal İlişkili Artropatiler ..................... 2165 H. Ralp Schumacher, Lan X. Chen Çeviren: Servet Akar 328 Enfeksiyöz Artritler .......................................................... 2169 Lawrence C. Madoff Çeviren: Servet Akar 329 Fibromyalji ......................................................................... 2175 Carol A. Langford, Bruce C. Gilliland Çeviren: Servet Akar 330 Sistemik Hastalıklarla Birlikte Görülen Artritler ve Diğer Artritler.............................................. 2177 Carol A. Langford, Bruce C. Gilliland Çeviren: Servet Akar 331 Ekstremitelerin Periartiküler Bozuklukları .............. 2184 Carol A. Langford, Bruce C. Gilliland Çeviren: Servet Akar 341 Kadın Üreme Sistemi: İnfertilite ve Kontrasepsiyon ........................................................... 2324 Janet E. Hall Çeviren: Teoman Akçay 342 Menopoza Geçiş ve Postmenopozal Hormon Tedavisi ............................................................... 2334 JoAnn E. Manson, Shari S. Bassuk Çeviren: Teoman Akçay 343 Cinsel Farklılaşma Bozuklukları................................... 2339 John C. Achenmann, J. Larry Jameson Çeviren: Teoman Akçay 344 Gastrointestinal Traktus ve Pankreasın Endokrin Tümörleri .......................................................... 2347 Robert T. Jensen Çeviren: Teoman Akçay 345 Multipl Endokrin Sistemini Etkileyen Bozukluklar ........................................................................ 2358 Camilo Jimenez, Robert F. Gagel Çeviren: Teoman Akçay BÖLÜM 2 KEMİK VE MİNERAL METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI 346 Sağlık ve Hastalıkta Kemik Metabolizması ................................................................... 2365 F. Richard Bringhurst, Marie B. Demay, Stephen M. Krane, Henry M. Kronenberg Çeviren: Teoman Akçay İÇİNDEKİLER 318 Spondiloartritler .............................................................. 2109 Joel D. Taurog Çeviren: Fatoş Önen KISIM 15 xvii xviii 347 Paratiroid Bezi Hastalıkları ve Diğer Hiper- ve Hipokalsemik Durumlar ................................................. 2377 John T. Potts, Jr. Çeviren: Teoman Akçay 348 Osteoporoz......................................................................... 2397 Robert Lindsay, Felicia Cosman Çeviren: Teoman Akçay 349 Paget Hastalığı ve Kemiğin Diğer Displazileri ......... 2408 Murray J. Favus, Tamara J. Vokes Çeviren: Teoman Akçay İÇİNDEKİLER BÖLÜM 3 İNTERMEDİYER METABOLİZMA HASTALIKLARI 362 Nörolojik Bozukluklarda Nörogörüntüleme............ 2489 William P. Dillon Çeviren: Korkut Ulucan BÖLÜM 2 NÖROLOJİK HASTALIKLARIN TANISI 363 Nöbetler ve Epilepsi ........................................................ 2498 Daniel H. Lowenstein Çeviren: Korkut Ulucan 364 Serebrovasküler Hastalıklar ......................................... 2513 Wade S. Smith, Joey D. English, S. Claiborne Johnston Çeviren: Korkut Ulucan 350 Lipoprotein Metabolizması Bozuklukları ................. 2416 Daniel J. Rader, Helen H. Hobbs Çeviren: Teoman Akçay 365 Demans................................................................................ 2536 Thomas D. Bird, Bruce L. Miller Çeviren: Korkut Ulucan 351 Hemokromatozis .............................................................. 2429 Lawrie W. Powell Çeviren: Teoman Akçay 366 Parkinson Hastalığı ve Diğer Ekstrapiramidal Hareket Bozuklukları ...................... 2549 Mahlon R. DeLong, Jorge L. Juncos Çeviren: Korkut Ulucan 352 Porfiriler .............................................................................. 2434 Robert J. Desnick, Kenneth H. Astrin Çeviren: Teoman Akçay 353 Pürin ve Primidin Metabolizması ................................ 2444 Robert L. Wortmann Çeviren: Teoman Akçay 354 Wilson Hastalığı ................................................................ 2449 George J. Brewer Çeviren: Teoman Akçay 355 Lizozomal Depo Hastalıkları ......................................... 2452 Robert J. Hopkin, Gregory A. Grabowski Çeviren: Teoman Akçay 367 Hiperkinetik Hareket Bozuklukları ............................. 2560 C. Warren Olanow Çeviren: Korkut Ulucan 368 Ataksik Bozukluklar ........................................................ 2565 Roger N. Rosenberg Çeviren: Korkut Ulucan 369 Amiyotrofik Lateral Skleroz ve Diğer Motor Nöron Hastalıkları ................................... 2572 Robert H. Brown, Jr Çeviren: Korkut Ulucan 370 Otonomik Sinir Sisteminin Bozuklukları................... 2576 Phillip A. Low, John W. Engstrom Çeviren: Korkut Ulucan 356 Glikojen Depo Hastalıkları ve Diğer Kalıtımsal Karbonhidrat Metabolizması Bozuklukları ......................................... 2457 Yuan-Tsong Chen Çeviren: Teoman Akçay 371 Trigeminal Nevralji, Bell Palsisi ve Diğer Kraniyal Sinir Bozukluklar ................................. 2583 M. Flint Beal, Stephen L. Hauser Çeviren: Korkut Ulucan 357 Bağ Dokusunun Kalıtımsal Bozuklukları .................. 2461 Darwin J. Prockop, Malwina Czarny-Ratajczak Çeviren: Teoman Akçay 372 Spinal Kord Hastalıkları.................................................. 2588 Stephen L. Hauser, Allan H. Ropper Çeviren: Korkut Ulucan 358 Erişkin Amino Asit Metabolizmasında Kalıtsal Bozukluklar......................................................... 2470 Nicola Longo Çeviren: Teoman Akçay 373 Konküzyon ve Diğer Kafa Yaralanmaları ................... 2596 Allan H. Ropper Çeviren: Korkut Ulucan 359 Membran Transportunun Kalıtsal Bozuklukları ....................................................................... 2474 Nicola Longo Çeviren: Teoman Akçay KISIM 16 BÖLÜM 1 Nörolojik Hastalıklar NÖROLOJİK HASTALIKLARIN TANISI 360 Nörolojik Hastalıkların Mekanizması......................... 2477 Stephen L. Hauser, M. Flint Beal Çeviren: Korkut Ulucan 361 Nörolojik Hastalığı Olan Hastaya Yaklaşım .............. 2484 Daniel H. Lowenstein, Joseph B. Martin, Stephen L. Hauser Çeviren: Korkut Ulucan 374 Sinir Sisteminin Primer ve Metastatik Tümörleri ............................................................................ 2601 Stephen M. Sagar, Mark A. Israel Çeviren: Korkut Ulucan 375 Multipl Skleroz ve Diğer Demiyelinizan Hastalıklar .......................................................................... 2611 Stephen L. Hauser, Douglas S. Goodin Çeviren: Korkut Ulucan 376 Menenjit, Ensefalit, Beyin Absesi ve Ampiyem ....... 2621 Karen L. Roos, Kenneth L. Tyler Çeviren: Korkut Ulucan 377 Kronik ve Tekrarlayan Menenjit ................................... 2641 Walter J. Koroshetz, Morton N, Swartz Çeviren: Korkut Ulucan 378 Prion Hastalıkları .............................................................. 2646 Stanley B. Prusiner, Bruce Miller Çeviren: Korkut Ulucan xix BÖLÜM 3 SİNİR VE KAS BÖLÜM 6 ALKOLİZM 379 Periferik Nöropati............................................................. 2651 Vinay Chaudhry Çeviren: Korkut Ulucan 387 Alkol ve Alkolizm .............................................................. 2724 Marc A. Schuckit Çeviren: Korkut Ulucan 380 Guillain-Barre Sendromu ve Diğer İmmün Nedenli Nöropatiler .......................................... 2667 Stephen L. Hauser, Arthur K. Asbury Çeviren: Korkut Ulucan 388 Opioid Kötüye Kullanımı ve Bağımlılığı .................... 2729 Marc A. Schuckit Çeviren: Korkut Ulucan 382 Musküler Distrofiler ve Diğer Kas Hastalıkları ......................................................................... 2678 Robert H. Brown, Jr., Anthony A. Amato, Jerry R. Mendell Çeviren: Korkut Ulucan 383 Polimiyozit, Dermatomiyozit ve İnklüzyon Cisimsikli Miyozit ......................................... 2696 Marinos C. Dalakas Çeviren: Korkut Ulucan BÖLÜM 4 KRONİK YORGUNLUK SENDROMU 384 Kronik Yorgunluk Sendromu ........................................ 2703 Stephen E. Straus Çeviren: Korkut Ulucan BÖLÜM 5 PSİKİYATRİK BOZUKLUKLAR 385 Psikiyatrik Bozuklukların Biyolojisi ............................ 2705 Steven E. Hyman, Eric Kandel Çeviren: Korkut Ulucan 386 Mental Bozukluklar ......................................................... 2710 Victor I. Reus Çeviren: Korkut Ulucan 390 Nikotin Tiryakiliği............................................................. 2736 David M. Burns Çeviren: Korkut Ulucan KISIM 17 Zehirlere, Aşırı İlaç Dozlarına ve Zehirli Yılan, Akrep ve Diğer Böcek Sokmalarına Maruz Kalma Sonucu Ortaya Çıkan Hastalıklar 391 Sürüngen Isırması ve Deniz Hayvanlarına Maruz Kalma Sonucu Ortaya Çıkan Hastalıklar ...... 2741 Paul S. Auerbach, Robert L. Norris Çeviren: Özgür Karcıoğlu, Pınar Ünverir 392 Ektoparazit Enfestasyonları, Eklem Bacaklıların Isırıkları ve Sokmaları ..................................................... 2748 Richard J. Pollack, James H. Maguire Çeviren: Özgür Karcıoğlu, Pınar Ünverir EKLER Klinik Önemi Olan Laboratuvar Değerleri ............................. E-1 Alexander Kratz, Michael A. Pesce, Daniel J. Fink Çeviren: Aslıhan Karul İNDEKS ............................................................................................... İ-1 İÇİNDEKİLER 381 Miyasteni Gravis ve Nöromüsküler Kavşağın Diğer Hastalıkları ........................................... 2672 Daniel B. Drachman Çeviren: Korkut Ulucan 389 Kokain ve Diger Kötüye Kullanılan İlaçlar ................ 2733 Jack H. Mendelson, Nancy K. Mello Çeviren: Korkut Ulucan YARDIMCI EDİTÖRLER KISIM 1 Klinik Tıbba Giriş KISIM 9 Kardiyovasküler Sistem Bozuklukları Prof. Dr. Mehmet Tunca 9 Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Bölümü İç Hastalıkları A.B.D. / İZMİR Prof. Dr. Asım Oktay Ergene & Prof. Dr. Ömer Kozan 9 Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji A.B.D. Alsancak / İZMİR KISIM 2 Hastalıkların Başlıca Belirti ve Bulguları KISIM 10 Solunum Sistemi Hastalıkları Prof. Dr. Mehmet Tunca 9 Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Bölümü İç Hastalıkları A.B.D. / İZMİR Prof. Dr. Eyüp Sabri Uçan 9 Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları A.B.D. Alsancak / İZMİR KISIM 3 Genetik ve Hastalık KISIM 11 Yoğun Bakım Tıbbı Uzm. Dr. Ayça Aslanger Kocaeli Derince Eğitim ve Araştırma Hastanesi Genetik Hastalıklar Klinik Sorumlusu /KOCAELİ Uzm. Dr. Emre K. Aslanger Universite Denis Diderot Hopital Lariboisiere Service de Cardiologie ESC Heart Failure Fellow / PARİS KISIM 4 Yenilenme Tıbbı KISIM 12 Böbrek ve İdrar Yolları Bozuklukları Doç. Dr. Oktay Bilgir İzmir Bozyaka Eğitim ve Araştırma Hastanesi İç Hastalıkları Bölümü / Bozyaka / İZMİR Prof. Dr. Yavuz Yeniçeri Adnan Menderes Üniversitesi Uygulama ve Araştırma Hastanesi İç Hastalıkları A.B.D. Nefroloji Bilim Dalı / AYDIN KISIM 5 Nutrisyon KISIM 13 Gastrointestinal Sistem Hastalıkları Doç. Dr. Bülent Sözmen İzmir Üniversitesi Tıp Fakültesi Doğanat Eğitim ve Kültür Vakfı İç Hastalıkları A.B.D / Üçkuyular / İZMİR Doç. Dr. Belkıs Ünsal İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Gastroentroloji Bilim Dalı / İZMİR KISIM 6 Onkoloji ve Hematoloji KISIM 14 İmmün Sistem, Bağ Dokusu ve Eklemlerin Hastalıkları Prof. Dr. Zahit Bolaman Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları A.B.D. Hematoloji Bilim Dalı / AYDIN Prof. Dr. Nezih Meydan Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları A.B.D. Onkoloji Bilim Dalı / AYDIN KISIM 7 Enfeksiyon Hastalıkları Prof. Dr. A. Çağrı Büke Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji A.B.D. Bornova / İZMİR KISIM 8 Biyoterorizm ve Klinik Tıp Uzm. Dr. Ferda Ateşalan Bilgir Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları A.B.D. / MANİSA Prof. Dr. Nurullah Akkoç 9 Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları A.B.D. İmmünoloji Bilim Dalı / Alsancak / İZMİR KISIM 15 Endokrinoloji ve Metabolizma Doç. Dr. Teoman Akçay Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Endokrinoloji Bölümü / İSTANBUL KISIM 16 Nörolojik Hastalıklar Yrd. Doç. Dr. Korkut Ulucan Üsküdar Üniversitesi, Mühendislik ve Doğa Bilimleri Fakültesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü / İSTANBUL KISIM 17 Zehirlere, Aşırı İlaç Dozlarına ve Zehirli Yılan, Akrep ve Diğer Böcek Sokmalarına Maruz Kalma Sonucu Ortaya Çıkan Hastalıklar Prof. Dr. Özgür Karcıoğlu Acıbadem Üniversitesi Bakırköy Hastanesi Acil Servis Ünitesi Bakırköy / İSTANBUL YAZARLAR James L. Abbruzzese, MD Houston [95] † Jean Bergounioux, MD Paris [147] Joseph R. Betancourt, MD, MPH Harvard Medical School [e3] John C. Achermann, MD London, United Kingdom [343] Shalender Bhasin, MD Boston [340] John W. Adamson, MD San Diego, La Jolla [58, 98] Atul K. Bhan, MBBS, MD Boston [e26] Anthony A. Amato, MD Boston [382] David R. Bickers, MD New York [57] Michael J. Aminoff, MD, DSc San Francisco [23, 25, e31] Henry J. Binder, MD New Haven [288] Neil M. Ampel, MD Tucson [193] Thomas D. Bird, MD Seattle [365, e6] Jennifer Anderson, MD Boston [69] William R. Bishai, MD, PhD Baltimore [131] Kenneth C. Anderson, MD Boston [106, 107] Bruce R. Bistrian, MD, PhD Boston [73] Elliott M. Antman, MD Boston [237, 239] Martin J. Blaser, MD New York [144, 148] Frederick R. Appelbaum, MD Seattle [108] Clara D. Bloomfield, MD Columbus [104] Gordon L. Archer, MD Richmond [127] Richard S. Blumberg, MD Boston [289] Valder Arruda, MD, PhD Philadelphia [110] David Blumenthal, MD, MPP Boston [e3] Arthur K. Asbury, MD Philadelphia [25, 380] Jean L. Bolognia, MD Yale Medical School [54] John R. Asplin, MD Chicago [281] George J. Bosl, MD New York [92] Kenneth H. Astrin, MD New York [352] Richard C. Boucher, Jr., MD Chapel Hill [253] John C. Atherton, MD United Kingdom [144] Jane C. Atkinson, DDS Bethesda [e7] Eugene Braunwald, MD, MA (Hon), ScD (Hon) Boston [1, 35, 36, 217, 219, 220, 230–232, 237–239, e8] Paul S. Auerbach, MD, MS Stanford [391] Irwin M. Braverman, MD New Haven [54] K. Frank Austen, MD Boston [311] Otis Webb Brawley, MD Atlanta [78] Eric H. Awtry, MD Boston [233, 234] Joel G. Breman, MD, DTPH Bethesda [203, e18] Bruce R. Bacon, MD St. Louis [302, 303] Barry M. Brenner, MD, AM, DSc (Hon), DMSc (Hon), Dipl (Hon) Boston [45, 46, 279, 280, 283] Kamal F. Badr, MD Lebanon [280] Donald S. Baim, MD Natick [223, 240, e23] John R. Balmes, MD Berkeley [250] Robert L. Barbieri, MD Boston [7] Joanne M. Bargman, MD Toronto [274] Tamar F. Barlam, MD Boston [115, 140] Peter J. Barnes, MA, DM, DSc London [248, e37] Miriam J. Baron, MD Boston [121] Kenneth J. Bart, MD, MPH, MSHPM Washington [116] Shari S. Bassuk, ScD Boston [342] David W. Bates, MD, MSc Boston [e1] Robert P. Baughman, MD Cincinnati [322] George J. Brewer, MD Ann Arbor [354] F. Richard Bringhurst, MD Boston [346] Kevin E. Brown, MD London [177] Robert H. Brown, Jr., MD, DPhil Boston [369, 382] H. R. Büller, MD Amsterdam [111] David M. Burns, MD San Diego [390] Michael J. Burns, MD Boston [e35] Joan R. Butterton, MD Boston [122] John C. Byrd, MD Columbus [104] Stephen B. Calderwood, MD Boston [122] Michael V. Callahan, MD, DTM&H (UK), MSPH Washington [19] Michael Camilleri, MD Rochester [40] M. Flint Beal, MD New York [360, 371] Grant L. Campbell, MD, PhD Laporte [152] Nicholas J. Beeching, FFTM (RCPS Glas) DCH, DTM&H United Kingdom [150] Christopher P. Cannon, MD Boston [238] Robert S. Benjamin, MD Houston [94] Mark Carlson, MD, MA Cleveland[21] Edward J. Benz, Jr., MD Boston [99] Charles B. Carpenter, MD Boston [276] Jonathan R. Carapetis, MBBS, PhD Australia [315] YAZARLAR Elias Abrutyn, MD Philadelphia [133, 134] Lindsey R. Baden, MD Boston [171] xxi xxii Brian I. Carr, MD, PhD Philadelphia [88] Charles A. Dinarello, MD Denver [17] YAZARLAR Lisa B. Caruso, MD, MPH Boston [9] Robert G. Dluhy, MD Boston [336] Arturo Casadevall, MD, PhD New York [195] Raphael Dolin, MD Boston [171, 179, 180] Agustin Castellanos, MD Miami [267] Neil J. Douglas, MD United Kingdom [259] Stanley W. Chapman, MD Jackson [194, 199] Daniel B. Drachman, MD Baltimore [381] Vinay Chaudhry, MD Baltimore [379] David F. Driscoll, PhD Boston [73] Lan X. Chen, MD Philadelphia [327] Thomas D. DuBose, Jr., MD Winston-Salem [48] Yuan-Tsong Chen, MD Taiwan [356] J. Stephen Dumler, MD Baltimore [167] Glenn M. Chertow, MD San Francisco [273, 275] Andrea E. Dunaif, MD Chicago [6] John S. Child, MD Los Angeles [229] Samuel C. Durso, MD, MBA Baltimore [32, e7] Yu Jo Chua, MBBS London [89] Janice P. Dutcher, MD Bronx [270] Raymond T. Chung, MD Boston [304] Johanna Dwyer, DSc, RD Boston [70] Fredric L. Coe, MD Chicago [281] Jeffery S. Dzieczkowski, MD Boise [107] Jeffrey I. Cohen, MD Bethesda [174, 184] Kim A. Eagle, MD Ann Arbor [8] Ronit Cohen-Poradosu, MD Boston [157] Robert H. Eckel, MD Aurora [236] Francis Collins, MD, PhD Bethesda [79] John E. Edwards, Jr., MD Los Angeles, Torrance [191, 196] Wilson S. Colucci, MD Boston [233, 234] David A. Ehrmann, MD Chicago [50] Max D. Cooper, MD Birmingham [310, e27] Ezekiel J. Emanuel, MD, PhD Bethesda [11] Michael J. Corbel, PhD, DSc(Med), FIBiol United Kingdom [150] Linda L. Emanuel, MD, PhD Chicago [11] Lawrence Corey, MD Seattle [172] Joey English, MD, PhD San Francisco [364] Felicia Cosman, MD New York [348] John W. Engstrom, MD San Francisco [16, 370] Mark A. Creager, MD Boston [242, 243] Paul Farmer, MD, PhD Boston [2] Philip E. Cryer, MD St. Louis [339] David Cunningham, MD London [89] Anthony S. Fauci, MD, DSc (Hon), DM&S (Hon), DHL (Hon), DPS (Hon), DLM (Hon), DMS (Hon) Bethesda [1, 181, 182, 214, 308, 319, e28] John J. Cush, MD Dallas [325] Murray J. Favus, MD Chicago [281, 349] Malwina Czarny-Ratajczak, PhD New Orleans [357] David T. Felson, MD, MPH Boston [326] Charles A. Czeisler, MD, PhD Boston [28] Robert G. Fenton, MD, PhD Baltimore [80] Marinos C. Dalakas, MD Bethesda [383] Howard L. Fields, MD, PhD San Francisco [12] Josep Dalmau, MD, PhD Philadelphia [97] Gregory A. Filice, MD Minneapolis [155] Daniel F. Danzl, MD Louisville [20] Robert Finberg, MD Worcester [82, 126] Emily Darby, MD Seattle [153] Joyce Fingeroth, MD Boston [126] Robert B. Daroff, MD Cleveland [22] Daniel J. Fink, MD, MPH New York [Appendix] Charles E. Davis, MD San Diego [e16] Jeffrey S. Flier, MD Boston [74] Mahlon R. DeLong, MD Atlanta [366] Agnes B. Fogo, MD Nashville [e9] John Del Valle, MD Ann Arbor [287] Sonia Friedman, MD Boston [289] Marie B. Demay, MD Boston [346] Andre D. Furtado, MD San Francisco [e30] Bradley M. Denker Boston [45] Robert F. Gagel, MD Houston [345] David W. Denning, MBBS United Kingdom [197] John I. Gallin, MD Bethesda [61] David T. Dennis, MD, MPH Atlanta [152, 165] J. Michael Gaziano, MD, MPH Boston [218] Robert J. Desnick, MD, PhD New York [352] Thomas A. Gaziano, MD, MSc Boston [218] Betty Diamond, MD New York [312] Susan L. Gearhart, MD Baltimore [291, 292, 293, 294] Jules L. Dienstag, MD Boston [298–300, 304, e26] Robert H. Gelber, MD San Francisco [159] William P. Dillon, MD San Francisco [362, e30] Jeffrey A. Gelfand, MD Boston [19, 204] A. Victor Hoffbrand, DM London [100] Dale N. Gerding, MD Maywood [123] Steven M. Holland, MD Bethesda [61] Anne Gershon, MD New York [185–187] King K. Holmes, MD, PhD Seattle [124] Marc Ghany, MD Bethesda [295] Jay H. Hoofnagle, MD Bethesda [295] Raymond J. Gibbons, MD Rochester [222, e20] Robert J. Hopkin, MD Cincinnati [355] Bruce C. Gilliland,† MD Seattle [321, 329–331] Jonathan C. Horton, MD, PhD San Francisco [29] Roger I. Glass, MD, PhD Bethesda [183] Howard Hu, MD, MPH, ScD Ann Arbor [e34] Eli Glatstein, MD Philadelphia [216] Gary W. Hunninghake, MD Iowa City [249] Robert M. Glickman, MD New York [44] Sharon A. Hunt, MD Palo Alto [228] James F. Glockner, MD Rochester [222] Charles G. Hurst, MD Maryland [215] Peter J. Goadsby, MD, PhD, DSc San Francisco [15] Steven E. Hyman, MD Boston [385] Ary L. Goldberger, MD Boston [221, e19, e21] David H. Ingbar, MD Fairview [266] Samuel Z. Goldhaber, MD Boston [256] Edward P. Ingenito, MD, PhD Boston [263] Ralph Gonzales, MD, MSPH San Francisco [31] Mark A. Israel, MD Lebanon [374] Douglas S. Goodin, MD San Francisco [375] Alan C. Jackson, MD, FRCPC Canada [188] Raj K. Goyal, MD West Roxbury [38, 286] Richard F. Jacobs, MD, FAAP Little Rock [151] Gregory A. Grabowski, MD Cincinnati [355] J. Larry Jameson, MD, PhD Chicago [1, 62, 64, 96, 332, 333, 335, 340, 343, e29] Norton J. Greenberger, MD Boston [305–307] David E. Griffith, MD Tyler [161] Rasim Gucalp, MD Bronx [270] Chadi A. Hage, MD Indianapolis [192] Bevra Hannahs Hahn, MD Los Angeles [313] Janet E. Hall, MD Boston [51, 341] Jesse B. Hall, MD Chicago [261] Scott A. Halperin, MD Nova Scotia [142] Raymond C. Harris, Jr., MD Nashville [272] Gavin Hart, MD, MPH Australia [154] Rudy Hartskeerl, PhD Netherlands [164] William L. Hasler, MD Ann Arbor [39, 284] Terry J. Hassold, PhD Pullman [63] Joshua Hauser, MD Chicago [11] Robert T. Jensen, MD Bethesda [344] Camilo Jimenez, MD Houston [345] Eric C. Johannsen, MD Boston [188] Bruce E. Johnson, MD Boston [96] James R. Johnson, MD Minneapolis [143] Stuart Johnson, MD Hines [123] S. Claiborne Johnston, MD, PhD San Francisco [364] S. Andrew Josephson, MD San Francisco [26, e33] Jorge L. Juncos, MD Atlanta [366] Eric Kandel, MD New York [385] Marshall M. Kaplan, MD Boston [43, 296] Adolf W. Karchmer, MD Boston [118] Dennis L. Kasper, MD, MA (Hon) Boston [1, 113, 115, 121, 135, 140, 157] Stephen L. Hauser, MD San Francisco [1, 360, 361, 371, 372, 375, 380, e32] Lloyd H. Kasper, MD Lebanon [207] Barton F. Haynes, MD Durham [308] Elaine T. Kaye, MD Boston [18, e5] Douglas C. Heimburger, MD, MS Birmingham [72] Kenneth M. Kaye, MD Boston [18, e5] J. Claude Hemphill III, MD, MAS San Francisco [269] Jack A. Kessler, MD Chicago [67] Patrick H. Henry, MD Iowa City [60] Gerald T. Keusch, MD Boston [116, 149] Barbara L. Herwaldt, MD, MPH Atlanta [205] Jay S. Keystone, MD, FRCPC Toronto [117] Katherine A. High, MD Philadelphia [65, 110] Sundeep Khosla, MD Rochester [47] Martin S. Hirsch, MD Boston [175] Elliott Kieff, MD, PhD Boston [170] Helen H. Hobbs, MD Dallas [350] Jim Yong Kim, MD, PhD Boston [2] Judith S. Hochman, MD New York [226] Talmadge E. King, Jr., MD San Francisco [255] Elizabeth L. Hohmann, MD Boston [132] Louis V. Kirchhoff, MD, MPH Iowa City [206] Daniel Kastner, MD, PhD Bethesda [323] xxiii YAZARLAR Alfred L. George, MD Nashville [271] xxiv Joel N. Kline, MD, MSc Iowa City [249] James H. Maguire, MD, MPH Baltimore [392] YAZARLAR Minoru S. H. Ko, MD, PhD Baltimore [66] Adel A. F. Mahmoud, MD, PhD Princeton [212] Barbara A. Konkle, MD Philadelphia [59, 109] Ronald V. Maier, MD Seattle [264] Peter Kopp, MD Chicago [62] Mark E. Malliard, MD Omaha [301] Walter J. Koroshetz, MD Bethesda [377] Scott Manaker, MD, PhD Philadelphia [247] Theodore A. Kotchen, MD Wisconsin [241] Hanna Mandel, MD Israel [e39] Phyllis E. Kozarsky, MD Atlanta [117] Lionel A. Mandell, MD Hamilton, Ontario [251] Barnett S. Kramer, MD, MPH Bethesda [78] Douglas L. Mann, MD Houston [227] Stephen M. Krane, MD Boston [346] JoAnn E. Manson, MD, DrPH Boston [342] Alexander Kratz, MD, PhD, MPH New York [Appendix] Eleftheria Maratos-Flier, MD Boston [74] John P. Kress, MD Chicago [261] Francis Marchlinski, MD Philadelphia [226] Patricia A. Kritek, MD, EdM Boston [e24] Daniel B. Mark, MD, MPH Durham [3] Henry M. Kronenberg, MD Boston [346] Thomas Marrie, MD Edmonton, Alberta [167] Robert F. Kushner, MD Chicago [75] Gary J. Martin, MD Chicago [4] Loren Laine, MD Los Angeles [42] Joseph B. Martin, MD, PhD, MA (Hon) Boston [12, 361] Anil K. Lalwani, MD New York [30] Robert J. Mayer, MD Boston [87] H. Clifford Lane, MD Bethesda [182, 214] Alexander J. McAdam, MD, PhD Boston [e14] Carol A. Langford, MD, MHS Cleveland [319, 321, 329–331, e28] Calvin O. McCall, MD Richmond [53] Wei C. Lau, MD Ann Arbor [8] William M. McCormack, MD Brooklyn [168] Thomas J. Lawley, MD Atlanta [52, 23, 55, e10] Kevin T. McVary, MD Chicago [49] Thomas H. Lee, MD Boston [13] Nancy K. Mello, PhD Boston [389] Bruce D. Levy, MD Boston [262] Shlomo Melmed, MD Los Angeles [333] Julia B. Lewis, MD Nashville [277] David Meltzer, MD, PhD Chicago [e2] Peter Libby, MD Boston [217, 235, e22] Jerry R. Mendell, MD Columbus [382] Richard W. Light, MD Nashville [257] Jack H. Mendelson, MD Belmont [389] Christopher H. Linden, MD Worcester [e35] M.-Marsel Mesulam, MD Chicago [27] Robert Lindsay, MD, PhD New York [348] Susan Miesfeldt, MD Portland [64] Marc E. Lippman, MD Miami [86] Edgar L. Milford, MD Boston [276] Peter E. Lipsky, MD Bethesda [312, 314, 325] Bruce L. Miller, MD San Francisco [26, 365, 378, e6] David A. Lipson, MD King of Prussia [34, 345] Mark Miller, MD Bethesda [116] Kathleen D. Liu, MD, PhD, MCR San Francisco [273, 275] Samuel I. Miller, MD Washington, Seattle [146] Bernard Lo, MD San Francisco [e4] John D. Minna, MD Dallas [85] Dan L. Longo, MD Bethesda and Baltimore [1, 58, 60, 68, 77, 80, 81, 105, 106, 181, e11–e13] Thomas A. Moore, MD Wichita [201, e17] Nicola Longo, MD, PhD Salt Lake City [358, 359] Joseph Loscalzo, MD, PhD, MA (Hon) Boston [1, 36, 37, 217, 237, 242, 243] Pat J. Morin, PhD Bethesda [79] Robert J. Motzer, MD New York [90, 92] Haralampos M. Moutsopoulos, MD Greece [317, 320] Phillip A. Low, MD Rochester [370] Robert S. Munford, MD Dallas [265] Daniel H. Lowenstein, MD San Francisco [361, 363] Nikhil C. Munshi, MD Boston [106] Elyse E. Lower, MD Cincinnati [322] John R. Murphy, PhD Boston [131] Franklin D. Lowy, MD, PhD New York [129] Timothy F. Murphy, MD Buffalo [139] Sheila A. Lukehart, PhD Seattle [162, 163] Joseph A. Murray, MD Rochester [40] Lucio Luzzatto, MD, PhD Firenze, Italy [101] Daniel M. Musher, MD Houston [128, 138] Lawrence C. Madoff, MD Boston [113, 135, 328, e15] Mark B. Mycyk, MD Chicago [e35] Robert J. Myerberg, MD Miami [267] Neil H. Raskin, MD San Francisco [15] Nitish Naik, MD, DS India [e38] Mario C. Raviglione, MD Geneva [158] Eric G. Neilson, MD Nashville [271, 272, 277, e9] K. Srinath Reddy, MD, DM, MSC India [e38] Gerald T. Nepom, MD, PhD Seattle [309] Sharon L. Reed, MD San Diego [202, e16] Hartmut P. H. Neumann, MD Germany [337] Richard C. Reichman, MD Rochester [178] Jonathan Newmark, MD, Colonel, Medical Corps, US Army Falls Church [215] Carol M. Reife, MD Philadelphia [41] Rick A. Nishimura, MD Rochester [222, e20] Thomas B. Nutman, MD Bethesda [210, 211] Richard J. O’Brien, MD Switzerland [158] John J. Reilly, Jr., MD Boston [254, e24] John T. Repke, MD Hershey [7] Victor I. Reus, MD San Francisco [386] Peter A. Rice, MD Worcester [137] Stuart Rich, MD Chicago [244] Patrick O’Gara, MD Boston [230, e8] Gary S. Richardson, MD Detroit [28] Robert A. O’Rourke, MD San Antonio [220] Elizabeth Robbins, MD San Francisco [e32] C. Warren Olanow, MD New York [367] Gary L. Robertson, MD Chicago [334] Andrew B. Onderdonk, PhD Boston [e14] Daniel M. Roden, MD Nashville [5] Chung Owyang, MD Ann Arbor [284, 290] James A. Romano, Jr., PhD, DABT Frederick [215] Umesh D. Parashar, MBBS, MPH Atlanta [183] Karen L. Roos, MD Indianapolis [376] Jeffrey Parsonnet, MD Lebanon [120] Allan H. Ropper, MD Boston [268, 372, 373] Parul S. Patel, MD San Francisco [278] Ilene M. Rosen, MD, MSc Philadelphia [246] Shreyaskumar R. Patel, MD Houston [94] Roger N. Rosenberg, MD Dallas [368] Gustav Paumgartner, MD Germany [305] F. R. Rosendaal, MD Netherlands [111] David A. Pegues, MD Los Angeles [146] Myrna R. Rosenfeld, MD, PhD Philadelphia [97] Florencia Pereyra, MD Boston [e15] Jean-Claude Roujeau, MD France [56] Michael C. Perry, MD, MS Columbia [e13] Ambuj Roy, MD, DM India [e38] Michael A. Pesce, PhD New York [Appendix] Michael A. Rubin, MD, PhD Salt Lake City [31] Clarence J. Peters, MD Galveston [189, 190] Robert M. Russell, MD Boston [71] Eliot A. Phillipson, MD Toronto [258] Thomas A. Russo, MD, CM Buffalo [143, 156] Gerald B. Pier, PhD Boston [114] Miguel Sabria, MD, PhD Spain [141] Ronald E. Polk, PharmD Richmond [127] Stephen M. Sagar, MD Cleveland [374] Richard J. Pollack, MD Boston [392] David J. Salant, MD Boston [278] Reuven Porat, MD Tel Aviv [17] Martin A. Samuels, MD, DSc (Hon) Boston [e33] Daniel A. Portnoy, PhD Berkeley [132] Merle A. Sande,† MD Seattle [31] John T. Potts, Jr., MD Charlestown [347] Philippe Sansonetti France [147] Lawrie W. Powell, MD, PhD Australia [351] Edward A. Sausville, MD, PhD Baltimore [81] Alvin C. Powers, MD Nashville [338] Mohamed H. Sayegh, MD Boston [276] Daniel S. Pratt, MD Boston [43, 296] David T. Scadden, MD Boston [68] Darwin J. Prockop, MD, PhD New Orleans [357] Howard I. Scher, MD New York [90, 91] Stanley B. Prusiner, MD San Francisco [378] Joan H. Schiller, MD Dallas [85] Daniel J. Rader, MD Philadelphia [350] Harry W. Schroeder, Jr., MD, PhD Birmingham [310, e27] Roshini Rajapaksa, MD, BA New York [44] Marc A. Schuckit, MD San Diego [387, 388] Sanjay Ram, MD Worcester [137] H. Ralph Schumacher, MD Philadelphia [327] Jose A. F. Ramires Brazil [e37] Gordon E. Schutze, MD Little Rock [151] Reuben Ramphal, MD Gainesville [145] Stuart Schwartz, PhD Chicago [63] YAZARLAR Robert L. Norris, MD Stanford [391] xxv xxvi Richard M. Schwartzstein, MD Boston [33] Kenneth L. Tyler, MD Denver [376] YAZARLAR Julian L. Seifter, MD Boston [283] Joseph P. Vacanti, MD Boston [69] David C. Seldin, MD, PhD Boston [324] Edouard Vannier, PhD Boston [204] Andrew P. Selwyn, MA, MD Boston [237] Gauri R. Varadhachary, MD Houston [95] Steven D. Shapiro, MD Pittsburgh [254, 262] John Varga, MD Chicago [316] William Silen, MD Boston [14, 293, 294] Bert Vogelstein, MD Baltimore [79] Rebecca A. Silliman, MD, PhD Boston [9] Everett E. Vokes, MD Chicago [84] Edwin K. Silverman, MD, PhD Boston [254] Tamara J. Vokes, MD Chicago [349] Gary G. Singer, MD St. Louis [46] C. Fordham von Reyn, MD Lebanon [160] Martha Skinner, MD Boston [324] Matthew K. Waldor, MD, PhD Boston [149] Karl Skorecki, MD Israel [274, e39] David H. Walker, MD Galveston [167] Wade S. Smith, MD, PhD San Francisco [269, 364] Richard J. Wallace, Jr., MD Tyler [161] A. George Smulian, MB, BCh Cincinnati [200] B. Timothy Walsh, MD New York [76] Arthur J. Sober, MD Boston [83] Peter D. Walzer, MD, MSc Cincinnati [200] Kelly A. Soderberg, PhD, MPH Durham [308] Fred Wang, MD Boston [170, 176] Michael F. Sorrell, MD Omaha [301] Carl V. Washington, Jr., MD Atlanta [83] David H. Spach, MD Seattle [153] Anthony P. Weetman, MD, DSc United Kingdom [335] Peter Speelman, MD, PhD Netherlands [164] Steven E. Weinberger, MD Philadelphia [34, 245–247, 252] Frank E. Speizer, MD Boston [250] Robert A. Weinstein, MD Chicago [125] Jerry L. Spivak, MD Baltimore [103] Jeffrey I. Weitz, MD Canada [112] Andrei C. Sposito Brazil [e37] Peter F. Weller, MD Boston [208– 211, 213] Walter E. Stamm, MD Seattle [169, 282] Michael R. Wessels, MD Boston [130] Allen C. Steere, MD Boston [166] Lee M. Wetzler, MD Boston [136] Robert S. Stern, MD Boston [56] Meir Wetzler, MD Buffalo [104] Dennis L. Stevens, MD, PhD Seattle [119] L. Joseph Wheat, MD Indianapolis [192] Stephen E. Straus,† MD Bethesda [10, 384] A. Clinton White, Jr., MD Galveston [213] Lewis Sudarsky, MD Boston [24] Nicholas J. White, DSc Thailand [203, e18] Alan M. Sugar, MD Hyannis [198] Richard J. Whitley, MD Birmingham [173] Donna C. Sullivan, PhD Jackson [194, 199] Gordon H. Williams, MD Boston [336] Paolo M. Suter, MD, MS Switzerland [71] John W. Winkleman, MD, PhD Boston [28] Morton N. Swartz, MD Boston [377] Bruce U. Wintroub, MD San Francisco [56] A. Jamil Tajik, MD Scottsdale [222, e20] Allan W. Wolkoff, MD Bronx [297] Joel D. Taurog, MD Dallas [318] Louis Michel Wong-Kee-Song, MD Rochester [285, e25] Stephen F. Templeton, MD Atlanta [e10] Robert L. Wortmann, MD Lebanon [353] Gregory Tino, MD Philadelphia [252] Richard Wunderink, MD Chicago [251] Zelig A. Tochner, MD Philadelphia [216] Joshua Wynne, MD, MBA, MPH Grand Forks [231] Gordon F. Tomaselli, MD Baltimore [224, 225] Kim B. Yancey, MD Dallas [52, 55] Mark Topazian, MD Rochester [285, e25] Janet A. Yellowitz, DMD, MPH Baltimore [e7] Phillip P. Toskes, MD Gainesville [306, 307] Neal S. Young, MD Bethesda [102] Jeffrey M. Trent, PhD Phoenix [79] Robert C. Young, MD Philadelphia [93] Elbert P. Trulock, MD St. Louis [260] Alan S. L. Yu, MB, BChir Los Angeles [279] Hensin Tsao, MD Boston [83] Victor L. Yu, MD Pittsburgh [141] ÖNSÖZ Onyedinci bölüm yeni bir editör katılımı ile zenginleşmiştir. Joseph Loscalzo MD, PhD, en kıdemli editörümüz Eugene Braunwald MD ile birlikte Kardiyovasküler Sistem Hastalıkları, Solunum Yolları Hastalıkları ve Böbrek ve Üriner Sistem Hastalıkları bölümleri için katkıda bulunmak ve/veya kitaba editörlük yapmak üzere katıldı. Dr. Loscalzo’nun katılımı 12. baskıda saygın bir editör olarak emek veren Dr. Braunwald’ın Harrison’dan yaklaşan emekliliğine hazırlıkta sorunsuz bir editoryal geçişi sağlamış oldu. Kısım 1, “Klinik Tıbba Giriş,” tıp alanında küresel konuları ve tüm dünyada hastalık insidansındaki ve örneklerindeki çeşitliliği kavramada çatıyı oluşturan yeni bir bölümü içermektedir. Spesifik hastalıklar ile ilişkili küresel konuların yer aldığı özel bölümlerde tartışma için ortam hazırlar. Bu durum bu baskı için yeni bir özelliktir. En son bölüm Amerika Birleşik Devletleri ve küresel olarak sağlık hizmetlerinde ırksal ve etnik eşitsizlik kanıtına yer vermekte ve bunu minimize etmek için çeşitli yaklaşımları ileri sürmektedir. Kısım 2, “Hastalıkların Başlıca Belirtileri ve Bulguları,” klinik tıbba kapsamlı bir giriş oluşturduğu kadar belirtileri olan hastaların tedavileri için pratik bir rehber özelliği de taşır. Herbir bölüm sık rastlanan klinik bulgulara göre hasta bakımı sağlarken dikkate alınması zorunlu olan patofizyoloji ve ayırıcı tanı kavramlarını inceleyen hastalıkların belirli bir grubuna odaklanır. Belli başlı semptomlar gözden geçirilmiş, spesifik hastalık dönemleri ile ilişkilendirilmiş ve bu semptomları olan hastalara klinik yaklaşımlar özetlenmiştir. Bu bölümde onbir yeni bölüm mevcuttur. Onaltıncı baskıda yer alan her bir bölüm güncellenmiştir ve iki bölümün yeni yazarları olmuştur. Hiperkalsemi ve Hipokalsemi konusunda yeni bölüm, bunun nedenleri, klinik belirtileri ve sağaltımı konularında Bölüm 15’deki “Endokrinoloji ve Metabolizma” alanına çok daha geniş kapsamlı bir tartışmayı tamamlamak üzere kısa bir genel bakış sağlamaktadır. Yeni bölümlerde menstrüel hastalıklar ve pelvik ağrı, başağrısı patogenezi ve tedavisi, denge bozukluğuna klinik yaklaşım ve konfüzyon ve deliryum nedenleri gibi sık klinik yakınmalar tartışılmıştır. Kısım 3, “Genetik ve Hastalık,” içine insan genom projesinin önemli etkisini ve klinik tıp alanındaki etkilerini yansıtacak biçimde geniş kapsamda güncellendi. Bu baskıda yer alan materyal tamamen klinik uygulamaya yönelik olup genetik bilgiler giderek daha çok kullanılmaya başlamıştır. Klinik tıpta gen transferi konusundaki yeni bölüm bu yeni ancak henüz deneysel aşamadaki tedavi alanının prensipleri ve stratejileri arasında yer almaktadır. Kısım 4, “Yenilenme Tıbbı,” bu baskı için başlamış yeni bir bölümdür. Kök Hücre Biyolojisi, Klinik Tıp Alanında Kök Hücre Biyolojisi Uygulamaları, Hematopoietik Kök Hücreler ve Doku Mühendisliği bölümleri yer almaktadır. Bu bölümler yeni ortaya çıkan alanlarda bilimin durumunu özetlemekte ve kök hücre biyolojisinin rejeneratif tıptaki klinik uygulamalarının gelecekteki yönlerinin ana hatlarını belirlemektedir. Kısım 5, “Nutrisyon,” kronik açlık ya da akut hastalıklarda beslenme yetersizliği durumundan ya da endüstrileşmiş toplumlarda aşırı beslenme sonuçlarından bağımsız klinik tıp için önemli olan konuları kapsamaktadır. Beslenme konusunda ÖNSÖZ Harrison’ın İç Hastalıkları İlkeleri ilk baskısı 60 yıl önce yayınlandı. On yıllar içerisinde iç hastalıkları alanı büyük ölçüde gelişti ve tıp alanında görülen olağanüstü ilerleme tanı, korunma ve tedavi alanındaki gelişmelere de yansıdı. Bu kitap tıp sanatının değerini ve ideal hasta bakımı için temel prensipleri sağlamaya devam ederken aynı zamanda bu ilerlemelere ayak uydurmak için gelişimini sürdürdü. Bu son baskıyı şekillendirirken ve gözden geçirirken Editörler kendilerini bu kitapta öğrenciler ve klinisyenler için modern tıbbın gereksinimlerine yanıt oluşturabilecek paha biçilmez bir kaynak oluşturmaya adamışlardır. Fiziksel görünüm açısından kitabın en çarpıcı unsurlarından birisini yeni ve güncelleştirilmiş şekiller oluşturmaktadır. Sadece bir basımda %60’lık bir artış söz konusudur. Pekçok görüntü grafik sanatçıları ile yazarların ve editörlerin birlikte yakın çalışmaları sonucu kompleks görünüm, yol ve algoritmadan daha açık ve ilgi çekici bir biçime dönüştürüldü. Onyedinci baskıda ek olarak genel tıp uygulamasında radyolojik tanının yaygın kullanımında yer alan pekçok düz film, CT, MR ve ultrason görüntüleri de yer almaktadır. Patolojik ve klinik fotoğrafların özellikle yaygın kullanımı Harrison’un çok daha sağlam örneklerle tanımlanmış baskısında bizim kararlaştırılmış yaklaşımımızı tamamlamıştır. Harrison’un onyedinci baskısı içeriği daha etkileyici kılabilmek ve daha kolay okunabilmesini sağlamak için onaltıncı baskının mükemmel görüntüsünü daha kusursuz hale getirmek üzere tam renkli bir formattadır. Renkli illüstrasyonların ayrı bir atlas yerine bölümler içerisinde yerleştirilmesi onaltıncı baskı okuyucularınca daha çok kabul gördü ve bu baskıda da buna devam edildi. Bu baskının tasarımında okuyucunun metinsel ve görsel materyaller aracılığı ile takibini hızlandırmak için pekçok değişiklikler yapılmıştır. Örneğin tabloların okunmasını kolaylaştırmak için gölgelendirilmiştir, tablodaki sitasyonlar ve illüstrasyonlar şimdilerde daha anında farkedilebilir ve renklidir ve her bir bölümde bizim Tedavi kısımlarımız daha hızlı erişime imkan sağlamak üzere yeniden biçimlendirilmiştir. Yeni evrensel simgeler dünyada tıp uygulamalarındaki epidemiyolojik ve klinik farklılıkların çözümüne büyük dikkat çekmektedir. Gelişen bilgi teknolojisi bize Harrison adı altında yer alan içeriğin doğasını, formatını ve ortamını genişletmemize ve derinleştirmemize olanak sağlamaktadır. Ekonominin ve ticaretin küreselleşmesi tüm dünyada hem gelişmiş hem de gelişmekte olan uluslar üzerine çok büyük etki yarattı. Bu durum tıbbın küreselleşmesi gerçeğini de ortaya koydu. Bu bağlamda bu kitap tüm dünyada öğrenciler ve hekimler tarafından yaygın kullanıldığından ve Amerika Birleşik Devletleri’nde küresel sağlık ile ilişkili konularla daha sık karşılaşıldığından bu baskıda ayrı bir bölüm halinde Dr. Kim ve Dr. Farmer tarafından kapsamlı biçimde yeni bir bölüm olarak ele alınan “Tıpta Küresel Sorunlar” küresel sağlığın yerini almıştır. Gerektiğinde farklı coğrafi bölgelerde yüksek tıbbi kaliteyi sağlamak için dikkate alınması gerekli prevalans, yaklaşım ve hastalık tedavisinde bölgesel farklılıkları vurguladık. Bunlar yalnızca değişikliklerin vurgulanması olup, Editörler yeni Harrison’un yalnızca iç hastalıklarında temel bilgi için uzman kaynağına ihtiyaç duyan öğrenci için değil fakat aynı zamanda açık, öz ve günlük klinik kararlarda temel alınacak iyi süzgeçten geçirilmiş bilgilere ihtiyaç duyan baskı altındaki hekimler için de yararlı bir araç olmasını ümit etmektedirler. xxvii ÖNSÖZ xxviii global ekspertizler ile birlikte yeni yazarlar protein enerji malnütrisyonu ve enteral ve parenteral beslenme tedavisi bölümlerini hazırladılar. Obezite Tedavisi konusunda yeni bölüm ve Obezitenin Biyolojisi konusunda tamamlayıcı bir bölüm vücut ağırlığını ve bileşimini düzenleyen yollar konusunda yeni bilgilere ve küresel obezite epidemisi ve komplikasyonlarının yaratacağı tehditleri önlemede etkin yolları sağlamak için acil gereksinimlere yer vermektedir. Harrison’un içeriğinde organ sistemlerinin hastalıkları yer almaya devam etmekte olup bu 6 – 17 arasındaki Kısımlarda bulunmaktadır. Bu bölümler enfeksiyon hastalıkları gibi belli başlı organ sistemlerini içeren hastalıkların patofizyolojisi yanı sıra klinik bulguları, tanı yöntemleri, tedavi stratejileri ve rehberleri kapsamaktadır. Kısım 6, “Onkoloji ve Hematoloji,” yeni yazarlarca ele alınan 11 bölümü içerir. Bunlar Hemostazis Hastalıkları bölümünde tamamen revize edilmiştir. Onkolojik ve hematolojik hastalıklarda kullanmak üzere çok sayıda yeni tedaviler eklendiğinden bu yeni ilaçların etki mekanizmaları, farmakoloji, klinik kullanımları ve toksisitelerine de yer verilmiştir. Böbrek hücre kanseri, kolorektal kanser ve meme kanseri tedavisindeki gelişmeler vurgulanmıştır. Revize edilmiş bölümler; kanser gelişimi üzerine genetik faktörlerin etkisi ve hastalık prognozunu saptamada gen ekspresyon verilerinin kullanımı’ndan oluşmaktadır. Kısım 7, “Enfeksiyon Hastalıkları,” hastalık epidemiyolojisi, patogenezi ve genetiği konularında enson bilgileri gözden geçirirken aynı zamanda süre baskısı ve maliyet kısıtlamaları altında doğru tanı ve enfeksiyonların tedavisini yürütmek durumunda olan klinisyenlerin gereksinimlerine odaklanmaktadır. Bol örneklemeler klinisyene yardımcı olmak üzere kolay anlaşılabilir bir biçimde temel bilgileri sunmaktadır. Herbir bölümün uzman yazarları ilaç(lar) seçeneği, dozları, süreleri ve alternatifleri gibi tedavi rejimleri konusunda spesifik katkılar sunmuşlardır. Antimikrobiyal direncin güncel durumu tedavi seçenekleri üzerindeki etkileri ışığında kapsamlı biçimde tartışılmıştır. Bu baskının uluslararası önemi göz önüne alındığında, enfeksiyon hastalıklar bölümü dünyanın farklı bölgelerinde hastalık prevalansı, dağılımları, özellikleri ve yönetimi konusunda genişletilmiş bilgiler içerir. Onyedi bölüm pnömoni, şigelloz ve kuduz gibi önemli hastalıkların ve Pseudomonas, Bartonella, Listeria, corynebacteria ve parvovirus gibi enfeksiyonların tedavilerindeki yeni gelişmeleri kapsayacak şekilde yeni yazarlarca tamamen yenilenmiştir. Mantar enfeksiyonlar bölümü tamamen yeni olup spesifik mikozlar konusunda günümüz otoriterelerinin uzmanlık alanı içerisindedir. Sağlık hizmetleri ile ilişkili enfeksiyonlar genelde hasta bakımı, özelde antimikrobiyal direnç açısından büyük bir öneme sahip bir alanda tamamen Robert Weinstein tarafından ele alınan oldukça kullanışlı bir bölümdür. Önemi giderek artan bir diğer bölüm Escherichia coli dahil gram negatif enterik basillere bağlı enfeksiyonlar Thomas Russo ve James Johnson tarafından yeniden çalışılmış ve güncellenmiş bir bölüm içinde ele alınmıştır. Richard Reichman tarafından insan papillomavirüsleri konusunda mükemmel biçimde ele alınan bölümde yenilerde kullanım izni alınan ve yaygın biçimde reklamı yapılan HPV aşısı konusunda en son bilgilere ve önerilere yer verilmiştir. Son olarak Anthony S. Fauci ve H. Clifford Lane’ın HİV enfeksiyonu ve AİDS bölümü birkez daha tedavi stratejilerine vurgu yapacak biçimde tamamen revize edilmiş- tir. Bu bölüm alanında tamamen klasik olarak kabul edilir; HİV hastalığının patogenezine kapsamlı ve analitik yaklaşım ile birlikte klinik olarak uygulamaya dönük yaklaşım tıp okullarında HİV/AİDS konusunda tek ve eksiksiz bir referans olarak kullanılmasına olanak sağlamaktadır. Bu baskıda yeni olan babeziyoz bölümüdür. Bağışık yetmezlikli ve yaşlı hastalarda ciddi hastalığa neden olabilen önemli bir enfeksiyondur. Çeşitli şekillerde terörist saldırılar dünya çapında korkutucu bir gerçeklik haline gelmiştir. Bunlar arasında önemlileri mikroplar veya toksinler, kimyasallar ve radyasyon ile gelişen biyoterör saldırılarıdır. Amerika Birleşik Devletleri’nde 11 Eylül 2001’de antrax saldırısından, New York’daki Dünya Ticaret Merkezine ve Washington DC’de Pentagon’a uçakla saldırıdan hemen sonra bunlar endişe verici düzeye ulaşmıştır. Onaltıncı baskıda editörler Biyoterörizm ve Klinik Tıp konusunda yeni bir kısım oluşturdular. Bu baskıda Kısım 8, Amerika Birleşik Devletlerinin biyoterör ataklarına karşı hazırlık planının parçası olarak geliştirilen en son karşı savunma önlemlerinin tanımlamaları ile güncellenmiştir. Harrison’s Anthony S. Fauci tarafından editörlüğü yapılan bu bölümler kısaca yazılmış olup okunabilir kartları, tabloları ve algoritmaları içerir. Amacı söz konusu hastalıkların patogenezini, tanısını, tedavisini ve prognozunu anlaşılabilir hale getirmektir. Kısım 9, “Kardiyovasküler Sistem Bozuklukları,” Harrison editörlerine yeni katılan ve alanlarında önde gelen uzmanlarından Eugene Braunwald ve Joseph Loscalzo tarafından hazırlanmıştır. Kardiyovasküler hastalıkların epidemiyolojisi, kardiyovasküler system temel biyolojisi (Braunwald, Libby ve Loscalzo tarafından yazılmıştır) ve elektrofizyolojinin temelleri konularında yeni bölümler eklenmiştir. Hızla artan obezite ve insülin toleransının bir yansıması olarak, metabolik sendrom konusunda eklenen yeni bölüm bu hastalığın klinik özelliklerini ve komplikasyonlarını özetlemektedir. Son olarak her bölüm spesifik kardiyovasküler hastalıklar ile ilgili en son bilgileri yansıtacak şekilde revize edilmiştir ve bu bölümlerin sekizi de yeni editörler tarafından yazılmıştır. Kısım 10, “Solunum Sistemi Hastalıkları,” Astım (Peter Barnes tarafından yazılmış) konusunda mükemmel bir bölüm ile pnömoni (Lionel Mandell tarafından yazılmış) konusunda kusursuz bir bölümü de içeren yeni editörler tarafından yazılmış üç bölüm bulunmaktadır. Sağlık hizmetlerinin veriminde artış ve maliyet kontrolüne yönelik baskılar ile birlikte yoğun bakım üniteleri hastane yataklarının daha fazlasını oluşturmaya başlamıştır. Kısım 11, “Yoğun Bakım Tıbbı,” Harrison onaltıncı baskısında ilk defa farklı bir bölüm olarak yer aldı. Önemi giderek artan bu tıp alanında en uygun bakımı sağlamak amacıyla konulmuştur. Dört ana bölüm içermektedir. Bunlar: solunum yoğun bakımı, şok ve kardiyak arrest, nörolojik yoğun bakım ve yeni bir bölüm olan onkolojik acillerdir. Kısım 12, “Böbrek ve İdrar Yolları Bozuklukları,” yeni editör Joseph Loscalzo tarafından rehberler eşliğinde kapsamlı olarak revize ve yeniden organize edilmiştir. Kısım 13, “Gastrointestinal Sistem Hastalıkları,” endoskopik bulguları ve görüntüleri içeren iki yeni atlas içermektedir. Yeni bölümler olarak mezenter vasküler yetmezlik ve kolon ve anorektumun sık görülen hastalıkları eklenmiştir. Yeni yazarlar diğer iki bölümü yazmışlardır. Siroz ve Komplikasyonları bölümü aynı zamanda Karaciğeri Etkileyen İnfiltratif ve Metabolik Hastalıklar bölümünün de yeni yazarı olan yeni yazar Bruce Bacon tarafından yeniden yazılmıştır. Kısım 17, “Zehirlenme, İlaç Aşırıdozu ve Zehirlenmeleri,” iç xxix hastalıklarının en önemli konularına odaklanmaktadır. Kısım 18 Dr. Peter Barnes KOAH’da pulmoner biyomarkerlerin giderek artan kullanımından söz etmiştir. Bu durum hem klinisyen hem de araştırıcı için yararlı olacaktır. Chagas hastalığı Orta ve Güney Amerika’da önemli morbidite nedeni olmaya devam etmektedir ve enfeksiyon ile kardiyovasküler komplikasyonlar arasındaki uzun süre tanısının etyolojik yönünü zorlaştırabilir. İnsan sağlığı ve hastalıklarında mitokondriyal rolün etkisi son yıllarda belirgin ilerleme kaydetmiştir. Lisans ve yeniden lisans yanı sıra sertifikasyon ve yeniden sertifikasyon için sürekli eğitimin gerekliliği göz önünde bulundurulduğunda Harrison’un Kendini Sınama ve Yeterlik Gözden Geçirme bu baskıda yayınlanacaktır. Bu cilt yine Johns Hopkins’den Dr. Charles Wiener’in hünerli ellerinde gerçekleşmektedir. Harrison’un on yedinci baskısında cevapları ve cevapların açıklamaları ile birlikte yüzlerce soru yer almaktadır. Harrison on yedinci baskısı yüzlerce soru ve bunların yanıtları ve yanıtların açıklamalarını içermektedir. Kendi alanlarında uzman olarak bizlere yapıcı eleştiri ve yararlı öneriler sunan pekçok dostumuza ve meslektaşımıza takdirlerimizi ifade etmek istiyoruz. Aşağıda isimleri yer alan kişişlere özellikle katkılarından dolayı teşekkür etmek istiyoruz: Arv Vanagunas, Laura Kulik, Pat Lynch, Sundeep Khosla, Michael Bray, Mark D. Carlson, Daniel H. Lowenstein, Lawrence C. Madoff, Chung Owyang, Alice Pau, Mary Wright, ve Gregory K. Folkers. Enfeksiyon hastalıkları belirtilerinin pekçok yüksek kalitede illustrasyonlarını bir araya getiren Kenneth ve Elaine Kaye ve Lindsey Baden’e özel teşekkür ediyoruz. Harrison’un geçmiş altı baskısına editoryal uzmanlığını katan Eileen J. Scott’a ve bu baskı için metin tasarımlayıcısı Alan Barnett’e de şükranlarımızı sunuyoruz. Bu kitap editoryal ofiste editörlerin kendini bu işe adamış yardıcıları olmaksızın yayına hazırlanamazdı. Özellikle Patricia L. Duffey, Gregory K. Folkers, Sarah Matero, Julie B. McCoy, Elizabeth Robbins, Kathryn Saxon, Marie Scurti, Stephanie Tribuna, Karl Cremieux, ve Kristina Shontz’a minnetkarız. Son olarak McGraw-Hill organizyonuna büyük minnetkarlığımız sürmeye devam etmektedir: kitap bittikten sonra emekli olacak Editör Mariapaz Ramos Englis, Kıdemli Yönetici, ve çok iyi dört bölüm için Editörleri; Phil Galea ve Catherine Saggese, sırasıyla Üretim Müdürü ve Yöneticisi; Jenna Esposito, bu bölüm için Editoryal Yardımcısı; James Halston, Dijital Düzenleme Yöneticisi; James F. Shanahan, Genel Yayın Yönetmeni ve Editörler için 10 yıldır son derece etkili bir ortak olarak hizmet verdikten sonra yenilerde McGraw-Hill’den ayrılan Martin J. Wonsiewicz, Yayımcı. Bunlar Editörlere sürekli destek ve akılcıl öneriler sunan etkili bir çalışma ekibini oluşturmaktadır. Harrison’un bu baskısı ortaya çıkan pek çok değişikliğe rehberlik etmeye ve bu cildin zamanında amacına ulaşmasını sağlamaya aracı olmuştur. ÖNSÖZ Kısım 14, “İmmun Sistem, Bağ Dokusu ve Eklemlerin Hastalıkları,” bütünüyle gözden geçirilmiştir. İmmün Sisteme Giriş bölümü tamamen güncellenmiştir. Alanında bir klasik haline gelmiş olup mezuniyet sonrası ve mezuniyet öncesi immünoloji kitabı olarak sıkça kullanılmaktadır. Bu bölüm temel immünoloji prensiplerinin derinlemesine tanım ve analizi ile bu prensiplerin klinik hastalık koşulunda kolay uygulamasını biraraya getirmektedir. Doğuştan ile sonradan edinilmiş bağışıklık ilişkisinin tanımlanması insan bağışıklık sisteminin derinliklerini anlamada bir model olarak durmaktadır. Sistemik Sklerozis (skleroderma) ve İlişkili Hastalıklar yeni bir yazar tarafından yeniden yazılmıştır. Sarkoidoz, Amiloidoz, Osteoartrit ve Gut ve Diğer Kristal Artropatileri yeni yazarlar tarafından yeniden yazılmıştır. Son derece yetenekli, akademik ve klinik romatolojist (Carol Langford) yazar olarak ekibe katıldı ve Vaskülit Sendromları, Tekrarlayan Polikondritis, Fibromiyalji, Sistemik Hastalık ile ilişkili Artrit ve Diğer Artrit bölümlerinde yardımcı yazarlık yaptı. Kısım 15, “Endokrinoloji ve Metabolizma,” katekolamin sekrete eden tümörlerin genetik nedenleri konusunda son çalışmaları ve feokromasitomanın tanı ve tedavisi konusunda güncellenmiş çalışmaları içeren “feokromasitoma bölümü” dahil bazı yeni yazarların bölümlerini içermektedir. Menstrüel siklüsün geleneksel hipotalamik- pitüiter regülasyonunun folikül gelişimini regüle eden multipl ovarian büyüme faktörleri ile entegre eden, “over” hakkındaki bölümün yeni bir yazarı vardır. Bu yolakların tanımlanması prematür ovarian yetmezlik ve infertilite konularının anlaşılmasını sağlamıştır. Diyabet, lipoprotein hastalıkları ve menopoz gibi pek çok endokrin hastalığın klinik tedavisinde hızlı değişiklikler olmuştur. Kısım 16, “Nörolojik Hastalıklar,” nörolojik ve psikiyatrik hastalıkların anlaşılması, tanısı, tedavisi ve önlenmesine ilişkin gerçekleşen pekçok yeniliği vurgulamak için yeniden yazılmıştır. Dikkati çekenler hastanede yatan hastalardaki esansiyel tremor ve hareket bozuklukları, periferal nöropati ve nörolojik sorunlar konularındaki yeni bölümlerdir. Çok sayıda betimleyici nörolojik görüntü bulgularına bölümün her yerinde rastlamak mümkündür ve nörolojik görüntü bulgularına ilişkin yeni bir atlas eklenmiştir. Demansiya, Parkinson hastalığı ve bununla ilişkili nörodejeneratif hastalıklara ilişkin bilgi genetik, modüler görüntüleme, hücre biyolojisi ve klinik araştırmadan edinilen yeni verilerden sağlanmıştır. Tanı ve en son tedavilerin uygun kullanımına ilişkin pratik rehber niteliğinde en son bilgiler burada yer almıştır. Yeni tedaviler stroklu ve multipl sklerozlu hastaların tedavisinde devrim niteliğinde olup kanıta dayalı olarak yalnızca uzmanlar tarafından değil fakat aynı zamanda tüm klinisyenlerce kullanılabileceği de tartışılmıştır. Stephen Hyman ve Eric Kandel’in yazarlığını yaptıkları diğer yeni bir bölümde sık görülen psikiyatrik bozuklukların patogenezi konusundaki ilerlemeyi ele almışlar ve daha etkili tedavilerin gelişimindeki zorlukları tartışmışlardır. Editörler ÇEVİRİ EDİTÖRÜ ÖNSÖZÜ Günümüz tıbbında, tıbbi teknolojinin giderek gelişimi, daha kolay ulaşılabilen tıbbi bilgiler önemli gelişmelere yol açmıştır. İnsan yaşamının uzaması, toplumlarda geriatrik nüfusun artması, kronik hastalıkların ve aynı hastada multi sistem sorunların artması sonucunu doğurmuştur. Tıp Eğitiminde, özellikle Mezuniyet Sonrası eğitimde, organ ve sistemlere yönelik uzmanlık eğitimi eğilimi giderek yaygınlaşmaktadır. Akademik anlamda daha dar alanda derinlemesine eğitim ve araştırma sonderece uygun iken, Toplum Sağlığı Yönünde; “Her organa bir Doktor” Sonucunu doğurmakta, ve xxxi hastanın multi sistem sorununa yaklaşımda, bütüncül değerlendirme ilkesinden uzaklaşma sorununu doğurmaktadır. Bu yaklaşımın, Sağlık ekonomisi, etik ve hukuksal yönlerden olumsuz sonuçlara yol açacağı ortadadır. Harrison Principles of Internal Medicine temel sağlık sorunlarına yaklaşımda ana kaynak kitaplarından biridir. Yoğun ve uzun bir süreç sonunda Türkçeye çevirisi tamamlanmıştır. Yararlı olması dileğiyle, emeği geçen tüm meslektaşlarıma, Nobel Tıp Kitabevleri çalışanlarına teşekkürü borç bilirim. Saygılarımla. Prof. Dr. Kadir Biberoğlu KISIM 1: Klinik Tıbba Giriş Çeviren: Mehmet Tunca Bir insanın üstüne hekim olmaktan daha büyük bir fırsat, sorumluluk veya yükümlülük düşemez. Istıraba çare ararken (hekime) teknik beceri, bilimsel bilgi, insani anlayış gerekir. Hekimden duyarlılık, duygudaşlık ve anlayış beklenir çünkü hasta, semptomlar, belirtiler, bozulmuş işlevler, harabolmuş organlar ve dengesini yitirmiş duyguların basit bir bileşkesinden ibaret değildir. (Hasta) endişeli ve ümitli, derman, yardım ve destek arayan bir insandır. -Harrison’s Principles of Internal Medicine, 1950 Bu kitabı 1950’deki ilk basımından bu yana tıp uygulamasında ciddi değişiklikler oldu. Moleküler biyolojideki gelişmelerin biyolojik bilimlerdeki muazzam etkileri (insan genomunun çözümlenmesi) yeni sofistike görüntüleme teknikleri ile biyoinformatik ve bilgi teknolojisindeki gelişmeler bilimsel bilgilerde patlamaya yol açtı ve böylece bizim hastalıkları tanımlama, tedavi ve önleme tarzımızı temelden değiştirdi. Bilimsel bilgilerdeki bu patlama hiç de durağan değildir ve zamanla ivmesi artmaktadır. Elektronik tıbbi kayıtların ve İnternetin yaygın olarak kullanılması tıbbın uygulanmasını ve bilgi alışverişini değiştirdi. Günümüzün hekimi çığ gibi büyüyen bilimsel bilgi akışını günlük uygulamalarla birleştirmeye çalışırken temel hedefinin hastayı tedavi etmek olduğunu sürekli hatırlamalıdır. Önemle belirtmek gerekir ki, bu kitabın ilk yayınından günümüze kadar 50 yıl geçmesine rağmen hala başarılı bir tedavide iyi bir hasta-hekim ilişkisinin varlığı meselenin özüdür. Bilim ve Sanat Olarak Tıp Bilime dayanan teknoloji ve dedüktif akıl yürütme pek çok klinik sorunun çözümündeki temeldir. Biyokimya, hücre biyolojisi ve genomikteki müthiş gelişmelerle birlikte yeni görüntüleme teknikleri hücrenin en iç kısımlarına ulaşılmasını ve vücudun en uzak köşelerine bir pencere açılmasını sağlamıştır. Genlerin ve tek tek hücrelerin doğasının anlaşılması sistemlerin fizyolojisinin formüle edilmesini sağlayacak moleküler temellere kapı açmıştır. Nasıl oluyor da değişik ve çeşitli genlerdeki esrarengiz değişiklikler hücrelerin organizmaların işlevlerinde etkilere yol açıyor, bunu gittikçe daha iyi anlıyoruz. Genleri denetim altında tutan karmaşık mekanizmaları deşifre etmeye başlıyoruz. Kök hücrelerin normal doku işlevleri ve kanser oluşmasında, dejeneratif hastalıklarda ve diğer bozukluklarda oynadığı role dair yeni bir anlayış geliştirdik. Zorluklarla oluşan bilimsel tıp daha şimdiden karmaşık hastalık gelişimlerini anlamamızı ve onların tedavisi ile engellenmesini sağlamıştır ve kuşkusuz daha da gelişecektir. Yine de, en sofistike laboratuar teknolojisini uygulamak veya en yeni tedavi modalitesini kullanmak iyi hekim olmaya yetmez. Hastada zorlu klinik sorunlar varsa, etkin bir hekim karmaşık öykü ve fizik muayene verilerinin arasından kritik noktaları seçerek uygun laboratuar testlerini isteyebilmeli ve önüne bilgisayar çıktısı olarak gelecek sonuç kalabalığının içinden ana bulguları ayıklayarak “tedavi” veya “gözlem” kararını verebilmelidir. Klinik bir delilin izlemeye değer veya yanıltıcı ve gereksiz olduğuna, ya da tedavi kararının hastalığın kendisinden de tehlikeli olup olmayacağına her hekim her gün ve defalarca karar vermek durumundadır. İşte bu tıbbi bilgi, öngörü, tecrübe ve karar vermenin bileşkesi tıp KLİNİK BECERİLER Öykü Alma Bir hastalıkla ilgili yazılı metinde hastanın yaşamı boyunca varolan ve tıbbi önemi olan bütün veriler bulunmalıdır. Yakın geçmişteki olaylara en fazla önem verilmelidir. Görüşmenin erken dönemlerinde hastaya öyküsünü, sık sık sözü kesilmeksizin ve uygun anlarda ilgi, destek ve empati gösterilerek, kendi bildiği ve istediği gibi anlatmasına olanak verilmelidir. Hastayla ilgili olan ve önemsiz ya da geçersiz gibi gözüken her hangi bir olay sorunun çözümünü sağlayabilir. Genellikle kendisini rahat hisseden hastalar en doğru bilgileri veririler ve bundan dolayı hastaya olabilecek en rahat ortamın sağlanması uygun öykü alınmasına önemli ölçüde katkı yapar. Bilgi yüklü bir öykü semptomların liste halinde sıralanmasından daha fazla bir şeydir; hekimler hastaları dinleyerek ve semptomlarını nasıl anlattıklarını kaydederek değerli verilere ulaşabilirler. Ses tonundaki değişmeler, mimikler, jestler davranışlar (“vücut dili” denen olgu) yakınmaların hasta için anlamını kavramakta önemli ipuçları verebilir. Hastaların tıbbi bilgi düzeyleri ve hafızaları farklılıklar göstereceği için alınan öykü her fırsatta kanıtlarla desteklenmelidir. Hastanın toplumsal öyküsü de olası hastalıkların göz önüne alınmasında önemli olabilir. Aile öyküsü sadece aile içindeki ve nadir görülen Mendeliyen kalıtımsal hastalıklardan birinin varlığına işaret etmekle kalmaz, koroner arter hastalığı, hipertansiyon ve astma gibi sık rastlanan hastalıkların risk faktörlerini de belirleyebilir. Ayrıntılı bir aile öyküsü ile tam ve doğru bilgiler alabilmek için o ailenin diğer bireylerinin de yardımına gereksinim duyulabilir. Kuşkusuz, elde edilen bilgiler daha sonra kolayca güncellenebilir. Öykü alma sırasında hastanın davranışları gözlenebilir ve fizik muayene sırasında özellikle üstünde durulması gerekecek noktalar belirlenebilir. Öykü alma işleminin kendisi hekime o benzersiz ideal hastahekim ilişkisinin sağlanması ya da güçlendirilmesi fırsatını verir. Böylelikle hekim hastanın hastalığını nasıl algıladığını, hekiminden ve sağlık örgütünden beklentilerini, bu hastalığın hastaya ne gibi toplumsal ve parasal etkileri olabileceğini kavrayabilir. Her ne kadar varolan sağlık örgütlenmeleri hastalara ayrılan zamanda kısıtlamalar getirse de öykü alma işleminin aceleye getirilmemesi gerekir, yoksa hasta anlattıklarının hekim için ilgi çekici olmadığı kanısıyla önemli bilgileri aktarmaktan kaçınabilir. Hasta ile hekim arasındaki görüşmeler gizli kalmalıdır ve bunun öneminin ne kadar üstünde durulsa azdır. Fizik Muayene Fizik muayenenin amacı hastalığın fizik bulgularını tanımlamaktır. Hastanın öyküsünde telkin edilen fonksiyonel veya yapısal değişiklikler muayenedeki objektif belirtiler tarafından destekleniyorsa değerleri artar. Oysa bazen muayene bulguları hastalığın tek kanıtı olabilir. Fizik muayene sistemli ve ayrıntılı bir şekilde yapılırken hastanın rahatı ve gururu da hesaba katılmalıdır. Öykü belirli organlara veya vücut bölgelerine yönlendirse bile ilk kez görülen hasta tepeden tırnağa muayene edilerek bütün objektif bulgular saptanmalıdır. Fizik muayene her hastada sistematik ve istikrarlı bir şekilde yapılmazsa önemli bölümler istemeden gözden kaçabilir. Muayene bulguları, öyküden elde edilen bilgiler gibi, saatler sonra değil hemen kaydedilerek olası unutmalar engellenir. Muayeneyle tanı koyma becerisi deneyimle elde edilir ama hastalık belirtilerini değerlendirmede teknik tek başına yetmez. Seyrek olarak dağılmış birkaç peteşiyi, zayıf bir diastolik üfürümü veya karında küçük bir kitleyi fark etmek için daha keskin göz, duyarlı parmak ya da ku- Tıbbın Uygulanması ÇAĞDAŞ HEKİM sanatı denen olguyu tanımlar ve tıbbın uygulanmasında sağlam bir bilimsel temel kadar gereklidir. BÖLÜM 1 1 Tıbbın Uygulanması 1 2 lak değil bu gibi bulgulara yönelik dikkat gerekir. Bulgular zamanla KISIM 1 değişebileceği için klinik gidişin gerektirdiği sıklıkta muayene yinelenmelidir. Gayet duyarlı tanı testleri ve özellikle görüntüleme tekniklerinin sayısı arttıkça fizik muayeneyi ihmal etme eğilimi de güçlenebilir. Nitekim kimi hastalar çeşitli testler yapıldıktan ve sonuçları alındıktan sonra muayene edilmektedirler. Bunlar hekimin hastayı dikkatle muayene etmesini engellememelidir çünkü bazı bulgular yapılmış testlerin “süzgecinden” kaçmış olabilir. Klinik Tıbba Giriş Tanısal Çalışmalar Klinik sorunları çözmek için giderek daha fazla tanısal teste bağımlı hale gelmekteyiz. Yine de, laboratuardan toparlanmış veriler hekimin hastayı dikkatli bir şekilde dinlemesi ve muayene ederek incelemesi gereğini ortadan kaldırmaz. Ayrıca tanısal testlerin sınırlarını da bilmek gerekir. Bireyden bağımsız nitelikleri, karmaşık olmaları ve duyarlıymış gibi görünmeleri nedeniyle test cihazlarının ve onları kullananların yanılma paylarına rağmen testler sıklıkla büyük bir otorite havasına sahiptir. Hekim önerilen testlerin verecekleri sonucun değeriyle yapılacak harcamaların maliyetini tartmalıdır. Laboratuar testleri nadiren tek tek istenirler. Daha sık olarak hekimler çok sayıda testi kapsayan “paket”leri ister ve sonuç genellikle tatminkar olur. Örneğin hekimin istediği karaciğer fonksiyon testleriyle, halsizlik ve çabuk yorulma gibi gayet nonspesifik yakınmaların kronik karaciğer hastalığına bağlı belirtiler olduğu anlaşılabilir. Bazen hiperkalsemi gibi tek bir bozukluk hiperparatiroidizm veya gizlenmiş bir malign hastalığı işaret edebilir. Tarama testlerinde düşük dansiteli lipoprotein (LDL) kolesterol gibi dikkatli seçimler gayet yararlı olabilir. Tek örnekten yapılan bir grup ölçüm yararlı ve nisbeten hesaplı bir şekilde kullanılabilir. Tarama testleri sık rastlanan hastalıklar ile daha ileri ve pahalı testlerin gerekeceği durumları saptadıkları oranda yararlı olmaktadırlar. Bir yandan, basit tam kan sayımı, sedimentasyon veya idrar incelemesiyle birlikte biyokimyasal testler sıklıkla patolojik bir oluşumu saptayabilmektedir. Diğer yandan, hekim yapılan testler arasında ara sıra görülen ve önemli bir hastalık delili sayılmayacak patolojik verileri ihmal etmeyi de bilmelidir. Herhangi bir yakınması bulunmayan bir kişide tek bir patolojik verinin derinlemesine incelenmesi hemen her zaman para ve zaman kaybıdır. Rutin olarak kullanılan 40 kadar tarama testinden bir veya ikisinin normalden biraz farklı sonuç vermesi şaşırtıcı olmaz. Hastada belirli bir hastalığın varlığını düşündürmüyorsa, bu testler yinelenerek laboratuar hatası olma olasılığı araştırılır. Aynı bulgu sebat ederse hastanın durumuyla diğer test sonuçlarını topluca değerlendirerek karara varmak gerekir. Teknik olarak gelişmiş ve özgüllüğü ve duyarlılığı artmış görüntüleme yöntemlerindeki gelişmeler tıbbın en hızlı ilerlediği alanlardandır. Bu testler fevkalade ayrıntılı anatomik bilgiler vererek tıptaki karar mekanizmalarının temel ekseni haline gelmektedirler. Ultrasonografi, çeşitli izotop sintigrafileri, BT, MRI ve pozitron emisyon tomografisi eski ve daha invazif testlerin yerini almış ve yeni tanı olanakları yaratmışlardır. Becerileri ve tanı koymaktaki hızları nedeniyle görüntüleme testlerini peşpeşe isteme eğilimi doğmaktadır. Her hekim zaman zaman görüntüleme testlerinin beklenmedik tanılara yol açtığına tanık olmaktadır. Hastalar ise bütün bu testlere katlanmak zorunda kalmaktadır ve gereksiz incelemelerin ciddi bir maliyeti vardır. Mahir bir hekim bu güçlü tanısal aygıtları sağduyulu bir şekilde kullanmasını bilmeli ve her zaman elde edilecek verilerin hastanın tedavisine ve yararına neler katacağını sorgulamalıdır. HASTA BAKIMININ İLKELERİ Kanıta Dayalı Tıp Kanıta dayalı tıp klinik kararların formel verilerle desteklenmesi ve tercihan bu verilerin prospektif olarak tasarlanmış, randomize, kontrollü klinik çalışmalardan elde edilmesi anlayışıdır. Bu anlayış geçmiş bireysel gözlemlere ve kaçınılmaz ta- rafgirlik hatalarına sahip anlayışla taban tabana zıttır. Kararlar almak için daha büyük ve objektif çalışmaların gereğine inanmamışlarsa, en deneyimli hekimler bile seçilmiş hastalardan yakın geçmişte elde ettikleri gözlemlerin etkisinde kalırlar. Kanıta dayalı tıp rutin tıbbi uygulamaların giderek daha fazla önemli bir parçası haline gelmiş ve uygulama rehberlerinin (guidelines) hazırlanmasına yol açmıştır. Uygulama Rehberleri Meslek örgütleri ve devlet kurumları hekimlerin ve diğer sağlık hizmetlilerinin kanıta dayalı, maliyet yararlı ve belirli hasta ve klinik olaya en uygun tanı ve tedavi kararları almalarında yardımcı olacak klinik uygulama rehberleri geliştirmektedirler. Tıbbın temellerinin dayanacağı kanıtlar arttıkça belirli tanı veya semptomu olan hastaların sağaltımında yararlı olacak çatıyı rehberler sağlayabilecektir. Rehberler, başta sağlık güvenceleri kısıtlı hastalar olmak üzere, bireylerin yetersiz hizmet almasını engelleyebilir. Rehberler ayrıca bilinçli hekimleri haksız malpractice suçlamalarına karşı korurken gereksiz tıbbi harcamalarla toplum kaynaklarının israf edilmemesini sağlayabilir. Beri yandan, tıbbın karmaşık yapısını aşırı basitleştirdikleri için, rehberlerin bazı sakıncaları da vardır. Üstelik değişik anlayışlara sahip olan gruplar, orta yaştaki bir kişiye ne sıklıkla sigmodoskopi yapılmasının gerektiği gibi basit bir konuda bile çok farklı öneriler getirebilirler. Son olarak, rehberler her bireyin ve hastalığının tekil özelliklerini kapsayamaz ve bunu yapmaları da beklenmez. Hekimin becerisi, uzmanların yararlı önerilerine körü körüne bağlı kalmaksızın ve bu önerilerle atalete düşmeksizin bunları kliniğe uyarlamaktır. Tıbbi Karar Alma Tıbbi karar alma hekimin önemli bir sorumluluğudur ve tanı ve tedavi sürecinin bütün aşamalarında bulunur. Ek testlerin istenmesi, konsültasyon talepleri ve prognoz ve tedaviyle ilgili kararların alınmasını kapsar. Bu süreç hastalığın patofizyolojisi ve doğal seyri hakkında derinden bilgi sahibi olmayı gerektirir. Yukarıda anlatıldığı gibi, tıbbi kararlar kanıtlara dayanmalıdır ki hastalar hekimlere sunulmuş bulunan bilimsel verilerden tümüyle yararlanabilsin. Ayırıcı tanı listesini oluşturmak için salt genel tıbbi bilgi değil, çeşitli hastalıkların göreceli olasılıklarını irdeleme yeteneği gerekir. Bilimsel metodoloji (hipotez kurma ve veri toplama gibi) belirli bir tanıya karar vermek veya onu ekarte etmek için zorunludur. Ayırıcı tanıların analizi sık sık yinelenen gözden geçirmeler sürecidir. Yeni bilgi veya test sonuçları geldikçe bunlarla uyumlu olarak olası tanıların sayısı artıp azalacaktır. Kanıta dayalı tıbbın önemine karşın klinikte alınan kararların çoğu iyi bir klinik yargılamaya dayanır; bu sürecin nicelik ve niteliğini saptamak kolay değildir. Hekimler bilinen faktörlerle kaçınılmaz belirsizlikleri dengeleme ve sağduyulu değerlendirme gereksiniminin temeli olarak bilgi ve deneyimlerini kullanmalıdırlar; bu geçerli ve dayanılacak kanıt bulunmayan durumlarda özellikle önemlidir. Tanı testleri, Bayes teoremi ve çokdeğişkenli istatistik modelleri gibi, varolan bilgileri birleştirmede işe yarayan değerli niceliksel gereçler vardır. Tanı testleri belirli bir kişinin tanı ve tedavisindeki belirsizlikleri azaltmaya yararlar ve hekimin o hastaya nasıl bir çözüm getirmesi gerektiği konusunda yardımcı olurlar. Tanı testleri grubu öykü ve fizik muayene bulgularını tamamlar. Bir testin doğruluğu onun duyarlılığı (gerçek pozitif oranı) ve özgüllüğü (gerçek negatif oranı) ile beraber pozitif veya negatif sonucun öngörü değeriyle (predictive value) belirlenir. Bayes teoremi bir testin duyarlılığı ve özgüllüğü ile beraber tanının test öncesi olasılığını kullanarak matematiksel olarak test sonrası tanı olasılığını saptamaktadır. Daha karmaşık klinik sorunlara çokdeğişkenli istatistik modelleri ile yaklaşılabilir. Bu modeller, çeşitli faktörlerin birbirinden bağımsız veya birlikte hareket etmesi durumunda bile hastalık riski, hastalık seyri veya tedaviye yanıt hakkında gayet doğru bilgiler verirler. İstatistik modelleriyle uzman hekimlerin performansını karşılaştıran çalışmalar benzer oranda doğru sonuçlara ulaşıldığını fakat modellerin daha az değişkenlik gösterdiğini Elektronik Tıbbi Kayıtlar Bilgisayarlara giderek artan bağımlılığımız ve bilgi teknolojisinin gücü tıpta artan bir önem kazanmaktadır. Laboratuar verilerine neredeyse herkes bilgisayarlarla ulaşmaktadır. Pek çok sağlık kuruluşu elektronik kayıtlar, istemlerin kompüterize edilmesi ve ilaçların bar-kodlarla izlenmesi olanaklarına sahiptir. Bu sistemlerin bazıları interaktif olarak olası tıbbi hatalara karşı hatırlatma ve uyarılarda bulunmaktadırlar. Sağlık hizmetleri sistemi bilgi teknolojisine ayak uydurmakta diğer endüstrilerin gerisinde kalmıştır. Elektronik tıbbi kayıtların klinik bilgilere, görüntüleme ve laboratuar sonuçlarına ve hastanın kullandığı ilaçların listesine hızla ulaşma konularında olağanüstü bir potansiyeli vardır. Bu tip bilgilerin, verilen hizmetin niteliğini ve hasta güvenliğini arttırmada değerli rolleri vardır. İdeal olarak, hasta kayıtları sağlık örgütleri içinde hızla aktarılabilmeli ve böylece hasta ve özgeçmişi hakkında doğru ve geçerli bilgilere hızla ulaşılabilmelidir. Beri yandan teknolojik sınırlanmalar, hasta bilgilerinin mahremiyeti ve maliyet artışı gibi kaygılarla elektronik kayıtların yaygın olarak aktarılması klinik ortamların çoğunda sağlanamamaktadır. Ayrıca belirtmek gerekir ki bilgi teknolojisi sadece bir araçtır ve ancak hekim tarafından alınacak olan kararların yerine geçemez. Böylece, klinik bilgilerle hastanın gereksinimlerinin kavranması ve bunların niceliksel araçlarla desteklenmesi hala tıbbi karar alma sürecindeki en uygun yaklaşım olmaya devam etmektedir. Sağlık Hizmetlerinin Sunumunda Hatalar Institute of Medicine tarafından yayınlanan bir raporda sağlık hizmetlerinde köklü tasarım ve yaptırım değişiklikleri yapılarak tıbbi hataların azaltılması ve hasta güvenliğinin arttırılması önerilmiştir. İlaçlara bağlı istenmeyen etkiler hastane hastalarının en az %5’inde görülmektedir ve kullanılan ilaç sayısı arttıkça bu oran da artmaktadır. Klinik durumu ne olursa olsun, hekim hastasının alması gereken en etkin tedaviyi, olası yan etkileri ve tedavi maliyetini akıllıca saptamakla yükümlüdür. Hastane ve sağlık örgütleri de hastaların güvenliğini arttıran ve risklerini azaltan sistemleri kurmak zorundadırlar. İlaç istemlerindeki hatalar yanlış okunma olasılığı bulunan el yazısını devre dışı bırakarak azaltılabilir. İnfeksiyon kontrol yaptırımları, el yıkama protokollarının zorunlu tutulması ve antibiyotik kullanımının dikkatle denetlenmesi hastane içi infeksiyonların komplikasyonlarını azaltabilir. Sonuçların Değerlendirilmesi Klinisyenler genellikle bir tedavi yaklaşımının sonuçlarını saptamak için nesnel ve kolayca ölçülebilen parametreler kullanırlar. Örneğin kan basıncı düzeyi, anjiogramda koroner arterin açık olup olmadığının saptanması veya radyolojik olarak bir kitlenin boyutlarının ölçülmesi gibi fizik muayene veya laboratuar bulguları çok önemli bilgiler verebilir. Oysa hastalar öznel gerekçelerle tıbbi yardım isterler; ağrıdan kurtulmak, belirli bir işlevi korumak veya yeniden elde etmek, ve yaşamdan zevk almak gibi amaçları vardır. Hastanın sağlık durumu veya yaşam kalitesinin unsurları bedensel rahatlığı, fiziksel aktivite kapasitesi, kişisel veya mesleki beceri düzeyi, cinsel işlevler, bilişsel işlevler ve genel sağlık anlayışı olabilir. Bu önemli alanlardan her biri özel hazırlanmış görüşmeler ve anket sorularıyla irdelenebilir. Bu gibi yöntemlerle elde edilen verileri hekimler, özellikle kronik hastalığı bulunan bireylerin kendi durumlarını nasıl algıladıklarını ve tedaviye ne oranda yanıt alındığını saptamakta kullanabilirler. Tıbbi uygulamalarda hem nesnel hem de öznel sonuçların göz önüne alınarak birleştirilmesi gerekir. Kadın Sağlığı ve Hastalıkları Eski epidemiyolojik çalışmalar ve klinik araştırmaların çoğu erkekleri kapsamış olsa da yeni araştırmalar daha çok kadın içermiş ve hatta “Women’s Health Initiative” gibi araştırmalar sadece kadınların sağlık sorunlarına odaklanmıştır. Kadın ve erkekleri etkileyen çeşitli hastalıklarda önemli cinsiyet farklılıkları bulunur. Bu alanda öğrenilecek çok şeyler vardır ve sürmekte olan araştırmaların belirli hastalıkların seyri ve sonuçlarındaki cinsiyet farklılıklarının mekanizmalarını anlamamıza yardımcı olması beklenir. Kadın sağlığı konusunun daha ayrıntılı bir tartışması için Böl. 6’ya bakınız. Yaşlıların Sağaltımı Gelişmiş toplumlarda yaşlıların göreceli oranı son birkaç on yılda ciddi ölçüde artmıştır ve artmaya devam etmektedir. Bu yönüyle, artan yaşlı popülasyonun sağlık sorunları tıbbi uygulamaları büyük ölçüde etkileyecektir. Hekim yaşlanmayla birlikte fizyolojik rezervlerin azalacağını; influenza gibi hastalıklara karşı aşılanmaya yanıtın azalacağını; sık rastlanan hastalıklara yaş- Hastanın Bilgilendirilmiş Onayında Hekimin Rolü Tıbbi etiğin temel kuralları, hekimin hastasına en büyük faydayı sağlayacak kararları onun özerkliğine saygı duyarak almasıdır. Bu özellikle bilgilendirilmiş onay konusunda geçerlidir. Hastaların çoğu kısıtlı tıbbi bilgiye sahiptir ve hekimlerinin yol göstermesine gereksinim duyarlar. Hekimler hastalarının özerkliğine saygı duymalı ve her bir karar seçeneğinin yarar, risk ve olası sonuçlarını onlarla açıkça tartışmalıdırlar. Hastaların esas olarak her tanı veya tedavi girişimi için onay verdiğini imzayla bildirmeleri istenir. Bu gibi durumlarda hastanın söz konusu işlemlerin olası yarar ve risklerini bilmesi özellikle önemlidir; işte bu bilgilendirilmiş onay teriminin tanımıdır. Hastaya açık ve anlaşılır bir dille işlemleri anlatmak ve hastanın bu işlemlerin doğasını ve olası yarar ve risklerini anladığından emin olmak hekimin yükümlülüğündedir. Hastaneye yatırılmanın ayrılmaz bir parçası olan bilinmezlikler bu tip açıklamalarla aşılabilir. Kötü Prognoz ve Ölüme Yaklaşım Hiçbir sorun, tedavisi olmayan bir hastalığın tanısını koymak kadar (hele erken ölüm kaçınılmaz ise) zor ve sıkıntılı olamaz. Hasta ve ailesine neler söylenmelidir? Yaşamı sürdürmek için neler yapılmalıdır? Yaşam kalitesini sürdürmek için neler yapılabilir? Kimileri aksini savunsa da, hastaya “her şeyin” hemen anlatılması gerekir diye değişmez bir kural yoktur ve bu anlayış önemli aile sorumlulukları bulunan yetişkin bir hasta için de geçerlidir. Hastaya o anda neyin ne kadar söyleneceği o hastanın kaçınılmaz ölüm olasılığına karşı ne ölçüde hazırlıklı olmasına bağlıdır; genellikle bu kapasite zamanla artar ve eğer mümkünse hastaya verilecek bilgilerin ansızın değil parça parça iletilmesi en doğrusudur. Akıllı ve içgörülü bir hekim hastanın neyi ne zaman öğrenmek istediğini saptamaya çalışır. Hastanın dini inançlarını da göz önüne almak gerekebilir. Hastaya hekimiyle konuşma ve sorular sorma fırsatı verilmelidir. Ölüm konusunu kendi ailesinden ziyade, daha nesnel ve daha az duygusal olması beklenen, hekimiyle konuşmak hastaya daha kolay gelebilir. Osler’in yazdığı gibi, “Kesin olan bir şey var; kara cübbeyi giyip yargıç rolüne girerek hastanın elinden umudu almak size düşmez.” Hasta doğrudan “Ölüyor muyum?” diye sorsa bile hekim hastanın bilgi almak mı yoksa teskin edilmek mi istediğini anlamaya çalışmalıdır. Bu sorun ancak hekimle hasta arasında açık bir iletişim kurulmuşsa çözümlenebilir ve hekimin neyi nasıl söylemesi gerektiğine yanıt alınabilir. Hekim duygusal, fiziksel ve ruhsal destek ortamını sağlamalı ve anlayışlı, acelesiz ve açık olmalıdır. Hastanın sorunlarına sahip çıkmanın çok yararları olacaktır. Ağrısı yeterli ölçüde kontrol altı- Tıbbın Uygulanması lıların yanıtının farklı olacağını; ve yaşlanmayla birlikte depresyon, 3 demans, kırılganlık, idrar inkontinansı ve kırıklar gibi hastalıkların daha çok görüleceğini bilmeli ve göz önüne almalıdır. Yaşlıların sağaltımı konusunun daha ayrıntılı bir tartışması için Böl. 9’a bakınız. BÖLÜM 1 saptamışlardır. Bundan dolayı çok değişkenli istatistik modelleri özellikle konunun uzmanı olmayan hekimler için yararlı olabilirler. Klinik tıpta karar alma konusunun daha ayrıntılı bir tartışması için Böl. 3’e bakınız. 4 na alınmalıdır, hastanın onuru korunmalı ve ailesiyle dostlarından KISIM 1 Klinik Tıbba Giriş koparılmamalıdır. Hastane ortamında, hastanın kendisinden çok onun yaşamını tehdit eden (er geç yitirilecek bir savaşta) hastalığına odaklanan yaşam destek araçlarının araya girmesiyle bu gibi unsurlar gözden kaçabilir. Terminal hastalık evresinde en geniş anlamıyla hedef şifa (cure) değil destek (care) olmalıdır. Ölmekte olan hastanın bakımını üstlenen hekim bir yandan da ailesini bilgilendirmeli, üzüntülerine ve hatta bazen onların suçluluk duygularına karşı da destek olmalıdır. Ailenin hastaya yapılabilecek her şeyin yapıldığına ikna edilmesi çok önemlidir. Yaşamın son evresindeki bakım konusunun daha ayrıntılı bir tartışması için Böl. 11’e bakınız. HASTA-HEKİM İLİŞKİSİ Hekimle hastasının arasında yakın bir iletişim kurulmasının öneminin üstünde ne kadar durulsa azdır, çünkü olağanüstü sayıda hastanın tanı ve tedavisi doğrudan buna bağlıdır. Klinisyenin temel niteliklerinden biri insanlığı sevmektir, hastayla ilgilenmenin sırrı ona ilgi duymaktır. -Francis W. Peabody, 1881-1927 Hekim, hastaların fiziksel yakınmalarını sıklıkla aşan sorunları bulunan bireyler olduklarını asla unutmamalıdır. Hastalar “olguvaka” veya “başvuru” veya “hastalık” değildir. Bu nokta ileri teknolojili klinik tıp çağında daha da önem kazanmıştır. Hastaların çoğu endişeli ve korku içinde olurlar. Hekimler hastalara güven vermeli ve destek olmalıdır ama asla kibirli olmamalıdırlar. Profesyonel bir yaklaşımla birleştirilmiş sıcak ilgi ve açıklık, hastaların endişelerinin dağılmasını sağlayacak ve tıbbi özgeçmişlerinin bütün yönlerini paylaşmaya teşvik edecektir. Hastanın tutumu ne olursa olsun, hekim bir hastalığın hangi ortamda ortaya çıktığını -salt hastalar açısından değil, ayrıca onların ailesel, toplumsal ve kültürel özgeçmişleriyle beraber- dikkate almalıdır. İdeal hasta-hekim ilişkisi hastayı tümüyle kavrama, karşılıklı güven ve iletişim kurma becerisine dayanır. İç Hastalıklarında Hastanede Yatan Hasta ve Ayaktan İzlenen Hasta İkilemi Son birkaç on yılda hastane ortamında dramatik değişiklikler oldu. Son yıllarda acil servisler ve yoğun bakım üniteleri, o güne kadar ölümle sonlanan hastalıkları bulunan ağır hastaları saptayarak sağ kalmalarını sağlayacak donanıma ulaştılar. Hastanede kalış sürelerini kısaltarak karmaşık sorunların ayaktan tedavi edilmesine yönelik giderek artan bir baskı var. Bu değişimin arkasında salt parasal kaygılar yoktur, görüntüleme veya perkütan antibiyotik ya da beslenme infüzyon kateterleri gibi tetkik ve tedavilerin ayaktan yapılmasını sağlayan yeni teknikler ve hastaların hastanede kalış sürelerinin kısaltılmasıyla daha iyi sonuçlar alındığının kanıtlanması da destekleyici olmaktadır. Günümüzde hastaneler geleneksel yataklara ek olarak acil servis, girişim odaları, tek gecelik gözlem üniteleri, yoğun bakım üniteleri, palyatif bakım üniteleri gibi çok sayıda ve belirli hizmet düzeylerinden oluşmaktadır. Bu ayrışmanın sonucu olarak acil tıp, yoğun bakımcılık, hastane hekimliği (hospitalist) ve yaşam sonu destek tıbbı gibi yeni uzmanlıklar doğmuştur. Ayrıca bu sistemler sıklıkla poliklinikten hastaneye, yoğun bakımdan koğuşa ve hastaneden ayaktan izleme ortamına geçişteki sorumluluk paylaşım süreçlerini içermektedir. Açıkçası, iç hastalıklarının en önemli görevlerinden biri, hekim ve hasta arasındaki geleneksel teke tek ilişkiyi tehdit eden bu geçiş süreçlerinde hizmet ve bilgi akışının kesintisiz sürmesini sağlamaktır. Günümüz ortamında, hastayla hekimi arasındaki kişisel ilişkinin yerini hekim, uzman ve diğer sağlık çalışanlarından oluşan ekipler almaktadır. Değişik sağlık ekiplerinin etkin bir eşgüdümünden hasta büyük yararlar elde edebilir, fakat bir hastalık süresince kapsayıcı rehberlik görevi hastanın esas hekimine aittir. Bu sorunun üstesinden gelebilmek için söz konusu hekimin, diğer uzman hekimlerin ve onlara bağlı sağlık çalışanlarının teknikleri, becerileri ve hedeflerinden haberdar olması gerekir. Hastanın hekimi tanı ve tedavinin önemli aşamalarında başlıca sorumluluğu üstlenirken, gereğinde hastasının son bilimsel gelişmeler ve uzman hekimlerin hizmetinden yararlanmasını da sağlamalıdır. Hastanın Hastane Deneyimini Anlama Hastane ortamı çoğu hasta için ürkütücüdür. Hastaneye yatırılan hastalar kendilerini borular, düğmeler ve parlak ışıklarla çevrilmiş olarak bulurlar, tüpler ve kordonların işgali altındadırlar; çeşitli sağlık çalışanlarının –hemşireler, hemşire yardımcıları, sağlık memurları, sosyal çalışmacılar, servis hekimleri ve konsültan hekimler ve daha nicelerinin denetimine girmişlerdir. Işıkların yanıp söndüğü, tuhaf seslerin çıktığı ve tanımadıkları insanlarla dolu özel laboratuarlara veya görüntüleme odalarına taşınabilirler; bazen tamamen yalnız bırakılabilirler; apayrı sorunları olan başka hastalarla odalarını paylaşmak zorunda kalabilirler. Hastaların kendi gerçek dünyalarından kopma duygusuna kapılmalarına şaşmamak gerekir. Hastane deneyimini hastanın gözüyle değerlendirebilen ve onunla güçlü bir insani ilişki kurmaya çalışan bir hekim hastaya bu zor ortamda yol gösterici olabilir ve zorlukları daha katlanılabilir hale getirir. Sağlık Hizmetlerinin Sunumunda Yönelimler: İnsancıl Hekimin Zorlukları Sağlık hizmetlerinin sunulmasındaki pek çok yönelim tıbbı kişisellikten uzaklaştırmaktadır. Bu yönelimler (bir kısmı yukarıda ele alınmıştı) arasında şunlar sayılabilir: (1) tırmanan sağlık harcamalarını azaltmaya yönelik yoğun çabalar; (2) sayıları giderek artan ve masrafları kısmayı amaçlarken hastanın hekim seçme ve aynı hekim tarafından izlenme hakkını elinden alan sağlık hizmet örgütleri (managed-care programs); (3) tanı ve tedavinin pek çok aşamasında teknolojik ilerlemeler ve kompüterizasyona artan oranda bağımlılık; (4) ciddi bir hastalığı bulunan hastanın birden çok hekimin tedavisi altına girmesi; ve (5) artan sayıda kötü uygulama (malpractice) davaları, ki bunların bazıları tıbbi hatalara karşı haklı gerekçelerden de olsa diğerleri, hastaların hastalıklarının mutlaka şifayla sonlanacağı veya karmaşık hastalıklar ve girişimler süresince hiç bir komplikasyon oluşmayacağı şeklinde pek de gerçekçi olmayan beklentilerinden kaynaklanmaktadır. Sağlık hizmetleri sisteminde bu değişiklikler olurken hekimin mesleğinin insancıl yönünü koruması büyük bir zorluktur. “The American Board of Internal Medicine” ile “American College of Physicians-American Society of Internal Medicine” ve “European Federation of Internal Medicine” birlikte çalışarak yayınladıkları Tıbbi Profesyonellik Genelgesi (Charter on Medical Professionalism) belgesinde hekimin toplumla sözleşmesinin üç ana ilkesi olarak şunları belirtmiştir: (1) hastanın esenliği, (2) hastanın özerkliği ve (3) sosyal adalet önceliklidir. Son yıllarda tıp fakülteleri de hekimlerde profesyonelliğin önemi üstünde daha fazla durmaktadırlar (Şek. 1-1). Hekimin insancıl özellikleri bütüncüllük, saygı ve anlayışı kapsamalıdır. Hastanın kendisine ulaşabilmesi, içten alakası, hastalığın bütün yönlerini konuşmak için zaman ayırmaya istekli olması ve kültürleri, yaşam biçimleri, tutum ve değerleri kendisinden farklı hastalara yaklaşımında yargılayıcı olmaması insancıl bir hekimin karakteristiklerinden sadece birkaçıdır. Her hekim zaman zaman, güçlü olumsuz veya olumlu duygular uyandıran zorlu hastalarla karşılaşacaktır. Bu gibi hastalarla karşılaşan hekimler kendi tepkilerinin bilincinde olarak duygularını kontrol altında tutmasını bilmeli ve her durumda hastanın esenliğinin temel kaygıları olarak kalmasını sağlamalıdırlar. Hastanın tedavisindeki önemli bir unsur da onun “yaşam kalitesi”dir, bu her hasta için çok değerli öznel bir ölçüttür. Yaşam kalitesini saptayabilmek için hasta hakkında ayrıntılı ve hatta içsel bilgilere sahip olmak gerekir ki bu ancak ısrarlı, acelesiz ve çoğu zaman yinelenen görüşmelerle elde edilebilir. Zaman kısıtlamaları her zaman bu tür iletişimleri engelleyecektir ama yine de hastanın önceliklerinin neler olduklarının anlaşılmasının önemini azaltmamalıdır. YİRMİ BİRİNCİ YÜZYIL HEKİMİ: GENİŞLEYEN UFUKLAR Genomik (Genom Teknolojisi) Çağı 2003 ilkbaharında insan genomunun tamamının çözümlendiği açıklandı, böylece genomik çağı resmen başlamış oldu. Oysa bu önemli başarıdan önceleri de, sekanslama teknikleri ve informatikteki baş döndürücü ilerlemeler sayesinde genetik yapıları hakkındaki veriler hızla gelişen, insan genomu ve çeşitli mikropların genomundan elde edilen bilgilerle tıbbi uygulamalar evriliyordu. Mikroplardan örnek vermek gerekirse, şiddetli akut respiratuar sendromun (severe acute respiratory syndrome-SARS) etyolojik ajanı olarak daha önce varlığı bilinmeyen bir koronavirüsün tanımlanması ve kuşlarda saptanan ve pandemi yaratma potansiyeli bulunan influenza virüsünün evrimsel gelişiminin çözümlenmesi anımsatılabilir. Bugün gen ekspresyon profilleriyle bazı hastalıkların tedavisini yönlendirme ve prognozları hakkında bilgi edinme olanağımız var; genotipleme sayesinde belirli hastalıkların riskini ve çeşitli ilaçlara vereceği yanıtı irdeleyebiliyoruz; obezite ve alerji gibi sık rastlanan sorunların oluşumunda belirli genlerin oynadığı rolü daha iyi anlayabiliyoruz. Bunca gelişmeye karşın, hastalıkların tanı, önlenme ve tedavileri için genomiğin karmaşıklığını anlama ve kullanma çağının bebeklik evresindeyiz. Fenotiplerin genellikle salt genler değil genlerle çevresel etmenlerin karşılıklı etkileşmesiyle oluşması işimizi zorlaştırıyor. Gerçekte, henüz genomik çağının tıbba getireceği olanakların en üst yüzeyini kazımaya başlamış bulunuyoruz. Bu gelişmelerin hızı klinisyeni hayretler içinde bırakabilir. Yine de, bu güçlü teknolojilerin ve yeni bilgi kaynaklarının hastaya duyarlılıkla ve akıllıca uygulanmasında klinisyenin önemli bir rolü vardır. Genomiğin hızla ilerleyen bir alan olmasından dolayı hekimler ve diğer sağlık çalışanları bu yeni bilgileri hastaların sağlığı ve esenliğine kullanabilmek için kendilerini sürekli eğitmeleri gerekir. Genetik testlere başvururken hekim, bu testlerin değer ve zaaflarıyla elde edilecek verilerin hasta için ne anlam ifade edeceği gibi konuları sağduyuyla saptamalıdır. Genetik testler konusunun daha ayrıntılı bir tartışması için Böl. 64’e bakınız. Tıbbın Küreselleşmesi Hekimler kendi yaşadıkları ortamın sınırları ötesindeki hastalıklar ve sağlık örgütlenmelerden de haberdar olmalıdırlar. Küresel seyahat hastalıkların yayılmasında etkili olmaktadır ve bölgesel endemik bir hastalığın oraya gidip dönen bir hastayla beraber başka bölgelerde de görülür hale gelmesi az rastlanan bir olay değildir. Hastaların uzak klinik araştırma merkezleri veya uzmanlara ulaşabilme olanakları artmıştır ve seyahatin getireceği parasal yük o merkezden alınabilecek hizmetin kalitesine değebilir. Tıbbın küresel boyutlarını etkileyen diğer etmenler kadar İnternet de tıbbi bilgilerin dünyada yayılmasında Toplumsal Beklentiler ve Sorumluluk Kamuoyunun sağlık konusundaki bilgi düzeyi ve derinliği son birkaç on yılda hızla artmıştır. Sonuçta toplumun genel olarak sağlık sektöründen ve özel olarak hekimlerden beklentileri de artmıştır. Hekimlerin eşzamanlı olarak hem tıptaki gelişmeleri (tıbbın bilim yönünü) hızla özümsemesi hem de hastalarının bireysel gereksinmelerini (tıbbın sanat yönünü) karşılamaları beklenmektedir. Böylece hekimler salt sağladıkları hizmetin teknik yönlerinden değil hastalara bu hizmetin sunulması ve parasal maliyetinden doğan memnuniyet düzeyinden de sorumlu sayılmaktadırlar. Dünyanın çeşitli ülkelerinde hekimlerden federal ve bölgesel hükümetlerin belirlediği standartlarla uyumlu bir hizmet düzeyi sunmaları beklenmektedir. Sağlık harcamaları devlet veya üçüncü kişiler tarafından karşılanan hastalar hastaneye yatırıldıklarında yapılan harcamalar denetimden geçirilmektedir.. Böylece hekim hastasının hastanede yattığı süre belirli bir “ortalama”yı aşarsa bu uygulamanın hem nedenini hem de süresini savunmak durumunda kalmaktadır. Geri ödemelere izin verilmesi için hastanın öyküsü ve fizik muayene bulgularına dayanan hastalık seyri ve karmaşıklığının belgelenmesi giderek artan oranda istenmektedir. Gittikçe büyüyen “performansa dayalı ödeme” hareketi geri ödemeyi hizmetin kalitesine bağlamaya çalışmaktadır. Bu hareket sağlık hizmetinin kalitesini arttırırken spiral şekilde artan sağlık harcamalarını kontrol altında tutmayı amaçlamaktadır. Bir yandan da hekimlerden zorunlu mezuniyet sonrası eğitimler, hasta kayıtlarının denetlenmesi, sertifikalarının güncellenmesi veya yeni lisanslar alarak bilgi düzeylerini kanıtlamaları istenmektedir. Tıbbi Etik ve Yeni Teknolojiler Teknolojik gelişmelerin hızlı artışı, tıbbi uygulamalar üstüne geleneksel koruyucu, tedavi edici ve kür sağlayıcı rollerinin ötesinde etkiler yapmaktadır. Klonlama, genetik mühendislik, gen tedavisi, insan-bilgisayar etkileşmeleri, nanoteknoloji ve tasarlanmış ilaçlar hastalıklara kalıtımsal yatkınlığı modifiye etme, embryolarda istenen özellikleri tercih etme, “normal” insan performansını güçlendirme, yetersiz dokuların Tıbbın Uygulanması ŞEKİL 1-1 Tipik bir “beyaz gömlek” töreni. Tıp fakültesi öğrencilerine hasta bakımının sorumlulukları aktarılıyor. (University of Texas Health Science Center, San Antonio’nun izniyle yayınlanmıştır.) İnternette Tıp Genelde İntrenetin tıbba yaptığı etkiler gayet olumlu olmuştur; çok çeşitli bilgileri hekim ve hastalar bilgisayarları vasıtasıyla dünyanın hemen her yerinden ve anında elde edebilmektedirler. Güncel bilgilerin, tedavi rehberlerinin, uzman konuşmalarının (“state-of-the-art conference”), dergi içeriklerinin, ders kitaplarının (okuduğunuz bu kitap gibi) ulaşılabilirliği ve hekimlerin diğer meslektaşlarıyla doğrudan görüşmelerinin olanağı için muazzam bir ortam oluşmakta ve böylece hastaların tanı ve tedavisinde gerekli bilgilerin genişliği ve derinliği artmaktadır. Artık tıbbi dergilerin çoğuna çevrimiçi ulaşmak mümkün olduğu için kapsamlı ve hızlı bir bilgi kaynağı sağlanmaktadır. Bu ortam dünyanın uzak köşelerinde yaşayan hekim ve diğer sağlık çalışanlarının tıptaki en son gelişmelerle anında ve doğrudan ilişki kurmasını sağlayarak bilgi açığı duygusunu azaltmaktadır. Giderek artan sayıda hasta da İnternete girerek hastalıkları ve tedavi seçenekleri hakkında bilgi toplamakta ve İnternet tabanlı destek gruplarına katılmaktadırlar. Hekimlerin karşısına hastalığı hakkında ileri derecede bilgiler edinerek gelen hasta sayısı da giderek artmaktadır. Bu yönden hekimler olumlu yönde zorlanmakta ve en güncel bilgileri edinirken sonsuz gibi gözüken bilgi bolluğu içinde bocalayan hastalarına “editör” görevini üstlenerek yol göstermektedirler. Unutulmaması gereken bir sorun, yayın kalitesinin temel özelliği olan hakem denetiminin kolayca ekarte edilerek İnternette her şeyin yayınlanabileceği gerçeğidir. İnternetten bilgi toplayan hekim ve hastaların bu tehlikenin bilincinde olması gerekir. Mahzurlarına rağmen İnternetin uygun kullanımı hekim ve hastaların bilgiye ulaşmasında devrim yapmaktadır ve bu açıdan bizden önceki nesillerde bulunmayan büyük bir kazançtır. BÖLÜM 1 dönüşüme yol açmıştır. Bu değişimlerle birlikte teletıp ve radyolojik 5 görüntülerle patolojik spesimenlerin uluslararası konsültasyona açılmasıyla teknolojik yetilerin de transferi olanağı doğmuştur. Küresel konusunun daha ayrıntılı bir tartışması için Böl. 64’e bakınız. 6 yerine yenisini yerleştirme ve insan ömrünü ciddi oranda uzatma KISIM 1 potansiyeline sahiptirler. Eğitimlerinin özgün konumu nedeniyle hekimler bu yeni teknolojilerin uygun kullanımı ve hangi sınırlar içinde kalacağı gibi konularda sürmekte olan tartışmalara şekil verme sorumluluğunu taşımaktadırlar. Klinik Tıbba Giriş Hekim: Yaşamboyu Öğrenci Tıp fakültesinden mezun olduğumuz anda bizlerin “yaşamboyu öğrenci” olarak kalacağımız açı seçik bellidir ve bilgi ve deneyimler mozayiğimiz sonsuza kadar tamamlanmayacaktır. Bu anlayış aynı anda hem zevkli hem de anksiyete verici olabilir. Zevklidir çünkü bilgimizi hastalarımıza uygulamak üzere geliştirmeye devam edeceğiz; anksiyete vericidir çünkü istediğimiz ve gerekli olduğu kadar bilgiye ulaşamayacağımızın bilincindeyiz. En iyi olasılıkla bu anksiyeteyi kendimizi geliştirme ve hekim olarak potansiyelimizi kavrama enerjisine dönüştürebiliriz. Bu açıdan da, sürekli okuyarak, kongre ve kurslara katılarak meslektaşlara ve İnternete danışarak yeni bilgileri izlemek hekimin görevidir. Yoğun çalışan bir klinisyen için bu genellikle zor bir görevdir; yine de sürekli öğrenme kararlılığı hekim olmanın ayrılmaz parçasıdır ve en büyük önceliğe sahiptir. Tıp Uygulamasında Araştırma ve Öğretme Doktor titri Latince docere, “öğretmek” sözcüğünden türetilmiştir; hekimler bilgileri meslektaşlarıyla, tıp ve onunla bağlantılı mesleklerin öğrencileriyle ve hastalarıyla paylaşmalıdırlar. Tıbbın uygulanması tıbbi bilgilerin toplamına bağlıdır, bu bilgiler ise sonsuz bir bilimsel keşifler zinciri, klinik gözlem, analiz ve yorumlar temeli üstünde yükselir. Tıptaki gelişmeler araştırma yoluyla elde edilen yeni bilgilere dayanır, tıbbi bakımdaki iyileştirmeler bu bilgilerin kliniğe 2 Tıpta Küresel Konular Jim Yong Kim, Paul Farmer Çeviren: Mehmet Tunca NEDEN KÜRESEL SAĞLIK? Küresel sağlığın bir disiplinden ziyade sorunlar yumağı olduğu belirtilmiştir. Hiçbir derleme çalışması, büyük bir sefalet ortamında veya ulusal sınırlar arasında, kanıta dayalı tıbbın uygulanması sırasında karşılaşılan sorunları ortaya koymaktan öteye fazla bir şey yapamaz. Bu bölümde önce bu sorunları irdeleyen büyük uluslararası kuruluşları tanıtıyoruz; sonra bugüne kadar modern sağaltım olanaklarından genellikle mahrum kalmış olan toplumların sağlığını iyileştirmenin önündeki başlıca engelleri tanımlıyoruz; ve son olarak yoksulluk içinde yaşayan insanların karşılaştıkları en yaygın sağlık sorunlarının toplumsal ölçekteki boyutlarını özetliyoruz. Özgül sorunların ele alınması –özellikle AIDS (Bölüm 182), ve beraberinde tüberküloz (TB, Bölüm 158), sıtma (Bölüm 203), şiddetli akut respiratuar sendrom (“severe acute respiratory syndrome”-SARS, Bölüm 179) ve bulaşıcı olmayan başlıca hastalıklar –söz konusu hastalıklardan korunma, tanı konması ve tedavileriyle birlikte baş edilebilmelerinin önündeki engellerin tartışılmasını netleştiriyor. Daha sonra sağlıkta küresel eşitliği tartışıyoruz, burada toplumsal adalet kavramlarına odaklanıyoruz ki bu kavramlar uluslararası toplum sağlığı tartışmalarının merkezinde yer alırken son birkaç on yılda ihmal edilir olmuştur. Son bölümde maliyet-yarar analizinin ulusal ekonomik verilerle bağlantılı olarak önemini ve aynı zamanda hastalık riski ile tedavi hizmetlerine erişim arasındaki kopuklukları ele alarak yazıyı sonlandırıyoruz. KÜRESEL SAĞLIK KURULUŞLARININ TARİHÇESİ Ulusların sınırlarını aşan bir sağlık kaygısı Kara Veba ve diğer pandemilerden de eski yüzyıllara kadar gider. Epidemilerin kaynağının mikroplar olduğunun anlaşılmaya başlanmasını sağlayan mikrop kuramının kabul görmesinden önceki dönmelerde bu salgınlar “mi- uyarlanmasını gerektirir. Daha geniş bir toplumsal sorumluluğun parçası olarak, hekimler hastalarını etik kurallara uyan ve düzgün tasarlanmış araştırmalara katılmaya teşvik etmelidir (eğer gereksiz tehlikeler, rahatsızlıklar ve uyumsuzluklara yol açmayacaksa). Beri yandan, klinik araştırmalarda rol alan hekimler, araştırma hedefleriyle hastalarına olan yükümlülükleri arasında potansiyel bir çıkar çelişkisine karşı uyanık bulunmalıdırlar; hastanın esenliği her zaman öncelikli olmalıdır. Çağlar boyunca filozofları şaşkınlığa düşüren gizleri doğadan söküp almak, onların izinden hastalıkların nedenlerini bulmak, sonsuz bilgileri birbirine bağlamak, hastalıkları engelleme ve tedavi amacıyla hemen kullanmak –bizim amaçlarımız bunlardır. -William Osler, 1849-1919 İLERİ OKUMALAR BLANK L et al: Medical professionalism in the new millennium: A physician charter 15 months later. Ann Intern Med 138:839, 2003 COUNCIL ON GRADUATE MEDICAL EDUCATION: Thirteenth Report: Physician Education for a Changing Health Care Environment. US Department of Health and Human Services, March 1999 GUTTMACHER AE, COLLINS FS: Welcome to the genomic era. N Engl J Med 349:996, 2003 LUDMERER KM, JOHNS MME: Reforming graduate medical eduction. JAMA 294:1083, 2005 STRAUS SE et al: Teaching evidence-based medicine skills can change practice in a community hospital. J Gen Intern Med 20:340, 2005 asmalar” (zehirli gazlar) ya da ruhani güçlerin gazabıyla açıklanıyordu ve başlıca toplumsal tepki, hastalığın yayılmasında şu veya bu insan topluluğunu sorumlu olarak suçlamak oluyordu. Amerika’ya yerleşen Avrupalılarla gelen ve yerli halk arasında felaketlere yol açan bulaşıcı hastalık salgınları sırasında ve daha sonraki yıllarda yaşanan kolera pandemileri döneminde de bu görüşlere benzer yanlış ve yararsız inançlar gayet yaygındı. Pek çok tarihçi Dr. John Snow’un Londra kolera salgınlarıyla, hastalanan toplulukların kullandıkları su kaynakları arasındaki bağlantıyı saptayarak Broad Caddesi’ndeki su pompasının manivelasını söktüğü 1851 yılını modern toplum sağlığı ve epidemiyolojinin başlangıcı sayar. Bir kolera salgını durdurulmuştu ama koleranın etyolojisinin keşfine daha yıllar vardı. Hastalık nedenlerinin anlaşılması için sadece epidemiyolojinin doğması yeterli değildi, ayrıca toplum sağlığı ilkelerinin çeşitli idari birimlere uygulanabilmesi gerekiyordu; nitekim, hastalık nedeni ve vaka tanımlamalarında görüş birliği sağlanmadıkça hastalığın boyutlarının saptanması ve etkili önlemlerin alınması için uygun ortam yaratılamıyordu. On dokuzuncu yüzyılın sonlarında mikrobiyoloji doğdu ve hızla gelişti, ardından gelen ilk etkin aşılar ile birlikte yerleştirilen sağlık önlem ilkeleri uzun yıllar modern toplum sağlığının temel unsurları olarak kaldı. Yirminci yüzyılın ortalarında icat edilen etkin antibiyotiklere kadar uluslar arasındaki sağlık çabalarının çoğu, yerel veya bölgesel ölçekte öğrenilenlerin birden fazla ulusu kapsayan kampanyalara uyarlanmasından ibaretti. Belki de sınırlar ötesi ölçekte sağlık sorunlarıyla savaşım amacı güden ilk örgüt 1902 yılında 11 Amerika ülkesi tarafından kurulan Pan American Sanitary Bureau’dur. Daha sonraları Pan American Health Organization adını alan bu örgütün temel amacı Amerika ülkeleri arasında bulaşıcı hastalıkların önlenmesiydi. Özellikle Güney ve Orta Amerika’da çok yaygın ve öldürücü olan, bu nedenle de Panama Kanalı’nın yapımını tehdit eden sarı humma hedef alınmıştı. Hastalığın sivrisineklerle taşındığının 1901 yılında saptanması kamu ve özel sağlık örgütlerini sivrisinekle savaşıma yöneltti; 1930’larda aşı geliştirildi. Aşı geliştirmenin heyecanlı başlangıç yıllarında bile dünya yoksullarının sağlık sorunlarıyla ilgilenen küresel bir sağlık örgütü yoktu. Sömürgeci güçler, günümüzde gelişmekte olan ülkeler olarak KÜRESEL SAĞLIĞIN EKONOMİSİ Küresel sağlık ile ilgili girişimlere sıklıkla siyasi ve ekonomik kaygılarla yaklaşılmıştır. Yukarıda belirttiğimiz gibi, sarı hummayı kontrol altına alma çabaları Panama kanalı inşaatının tamamlanmasıyla ilintiliydi. Yine de ekonomiyle sağlık arasındaki ilişkinin tam olarak nasıl olması gerektiği hala tartışma konusudur. Kimi ekonomistler ve demograflar ekonomik gelişmenin toplumların sağlık düzeyinin yükselmesinde temel etken olduğunu, diğerleri ise yoksul ülkelerdeki bozuk sağlık koşullarının gelişmenin önündeki ana engeli oluşturduğunu öne sürmekteler. Her iki halde de sağlığa Tıpta Küresel Konular gözden düşen) yapısal uyum programlarının (SAP’lar) bir parçası 7 olarak sağlık ve eğitim harcamalarını kısmaya teşvik ediyordu, öyle ki bu gibi kararlar Uluslararası Para Fonu (International Monetary Fund-IMF) ve benzeri uluslararası finans kurumlarından gelecek kredi ve yardımların önşartı sayılıyordu. Bu masraf kısma politikalarının kısmen sorumlu olduğu bir gelişme olarak, Afrika’da sömürgecilerin kontrol altına almayı başardıkları sıtma, tripanosomiyazis ve şistosomiyazis gibi hastalıklar yeniden arttı. Tüberküloz, kesin tedavisi olduğu halde, dünyada yetişkin ölümlerinden sorumlu bir numaralı bulaşıcı hastalık olmaya devam etti. Yirminci yüzyılın son on yılı boyunca her yıl yarım milyon kadın doğum sırasında öldü ve dünyanın önde gelen insani yardım örgütleriyle fon sahibi kuruluşlarının pek azı küresel sağlığa ilgi gösterdi. İlk kez 1981 yılında tanımlanan AIDS hastalığı bu konuda bir kıpırdanma sağladı. Yeni tanımlanan ve yayılan bu yeni bulaşıcı ve öldürücü hastalık Amerika Birleşik Devletleri’nde bulaşıcı hastalıklar “kitabının kapandığı” gibi büyük öngörünün gözden düşmesine yol açan bir dizi olayları tetikledi. Pandeminin esas merkezi olduğu açığa çıkan Afrika’da HIV’in yayılması TB kontrol programlarını daha da aksattı, sıtma ise eski hızında öldürücülüğüne devam etti. Yirmi birinci yüzyıla girerken sadece bu üç hastalıktan yılda 6 milyon kişinin ölmekte olduğu hesap edilmiştir. Yeni araştırmalar, karar mekanizmaları ve parasal kaynakların gerektiği bildirildi. Son birkaç yıl içinde bazı yeni ve gerekli adımlar atıldı. Yeni gelişen “AIDS, Tüberküloz ve Sıtma ile Küresel Savaşım Fonu”; Birleşmiş Milletler Ortak HIV/AIDS Programı (UNAIDS); Bill ve Melinda Gates Vakfı ve ABD Başkanı’nın AIDS’e Acil Yardım Planı (PEPFAR) gibi kurumlar WHO’nun öndeliğini gölgeledi. Yine de WHO, 193 üye ülkesi ve 147 ülke bürolarıyla sınırlar-ötesi bulaşıcı ve diğer sağlık sorunlarıyla mücadelede başlıca kurum olmaya devam etmektedir. 2003 yılındaki SARS epidemisinin ardından Uluslararası Sağlık Kuralları (ki WHO’nun influenza pandemisi gibi küresel ölçekteki sağlık sorununa herhangi bir üye ülkede müdahale etmesinin dayanağıdır) 2007 Mayıs ayında güçlendirildi ve etkinleştirildi. Kaynakları kısıtlı ülkelerde sağlık sorunlarına ilgi ve ayrılan paralar artsa da küresel sağlık kuruluşlarının içinde ve kendi aralarındaki ilişkilerde tutarlılık eksik kalırsa etkin ve geniş kapsamlı bir mücadele ciddi engellerle karşılaşacaktır. UNICEF’in başlatarak başarıyla sürdürdüğü çocuk sağkalım programı, James Grant’ın 1995’de ölümüyle sona eren görev süresinden sonra aşılanma hedefinden maalesef uzaklaştı; tahmin edileceği gibi kapsanan çocuk sayısı da geriledi. Son yıllarda WHO yönetim kadrosunda peşpeşe iki değişiklik oldu ama geniş kapsamlı çalışmalara duyulan ihtiyaç arttığı halde parasal kaynakları hala üzüntü verici bir düzeyde kaldı. Başarının paradoksal etkisine bir diğer örnek de, küresel sağlık sorunlarıyla mücadele tarihinin en önemli gelişmelerinden biri olan Gates Vakfı’nın varlığının, diğer yardım kuruluşlarında kendi kısıtlı kaynaklarını aynı konuya yönlendirmeye karşı bir isteksizlik yaratması oldu. Bizler gerçekten kimilerinin dediği gibi “küresel sağlığın altın çağı”nda yaşıyor olabiliriz ama ancak WHO, Küresel Fon, UNICEF, UNAIDS ve Gates Vakfı gibi kuruluşlar çalışmalarında eşgüdümü sağlayabilir ve etkin bir yapılanma oluşturabilirlerse günümüzde varolan olağanüstü fırsatlardan azami yararı elde edebilirler. Bu hedefe ulaşabilmek için oyunda rol alan eski ve yeni aktörler keşif (ilgili temel bilim); yeni araçlar geliştirme (koruyucu, tanı koyucu ve tedavi edici); ve yeni bir bilim dalı olarak iletme/ ulaştırma konularına büyük yatırımlar yapmalıdırlar (İngilizce metinde discovery, development ve delivery olarak geçmektedir). BÖLÜM 2 adlandırılan bölgelerde, değişik ölçüde başarılı ve amaçlı bulaşıcı hastalıklarla savaşım kampanyaları yürütüyorlardı ama bütün dünyayı kapsayacak standartları ve hedefleri olan uluslar arası toplum sağlığı ve tıp anlayışı henüz hayaldi. Gerçi Uluslar Cemiyeti yirminci yüzyılın başlarında sıtma gibi bazı sağlık konularıyla ilgilenmişti, ve doğmakta olan Birleşmiş Milletler’in United Nations Development Program ve United Nations Children’s Fund (UNICEF) gibi çeşitli organları sağlık sorunlarıyla da ilgilendiler ama Dünya Sağlık Örgütü (World Health Organization –WHO) gerçek anlamda küresel ilk sağlık kurumudur. Kuruluş yılı olan 1948’den beri WHO toplum sağlığında büyük gelişmelere ve küresel sağlık kurumu olarak kendi rolündeki önemli ilerlemelere tanıklık etti. İdari ve siyasi sınırları tanımayarak yayılan bulaşıcı hastalıklara karşı WHO önderliğinde yürütülen çalışmaların sonucunda, kimilerince uluslar arası sağlık çabalarının en büyük başarısı sayılan çiçek hastalığının eradikasyonu sağlandı. Çiçek hastalığı kampanyasını inceleyen tarihçilere göre başarıyı sağlayan koşullar şunlardı: başarıya ulaşılabileceğine dair ortak inancın varlığı, etkili bir aşını olması, ve sıklıkla öldürücü ve çok bulaşıcı olan etkenin insan dışında görünür bir konakçısının olmaması. Temel engel, aşının sağlık çalışanları seyrek ve sağlık örgütlenmesi zayıf olan yoksul bölgelere aşının iletilebilmesiydi. İdari ve siyasi sınırlar arasında sıkı bir işbirliği kesinlikle zorunluydu. Çiçek eradikasyon kampanyasının Soğuk Savaş’ın en canlı döneminde tüm dünyadaki toplum sağlığı örgütlerinin katılımıyla yürütülerek başarılı olması karamsarları şaşırttı. Dünyada ilk kez bir hastalık eradikasyon kampanyasının başarıyla sonlandırılmış olması dünya sağlık toplumunu kısa süre de olsa umutlandırdı. Kazakistan’ın başkenti Alma –Ata’da 1978 yılında yapılan Uluslararası Birinci Basamak Sağlık Hizmeti Konferansında herkese temel sağlık hizmet hakkının oybirliği ile tanınması sağlandı. Fakat bu kararı destekleyecek yeterli mali kaynak sağlanmadığı gibi ulusların bu hedefe ilgisi de yetersiz kaldı. Üstelik, daha önce başka örneklerde de görüldüğü gibi, başarı paradoks biçimde ilgiyi zayıflattı. TB ve sıtma gibi hastalıklara karşı yeni etkin aşı ve ilaçlara yönelik temel bilimlerden gelecek destek, araştırmaları yapabilecek ülkelerde bu hastalıkların büyük ölçüde kontrol altına alınmasıyla birlikte yirminci yüzyılın sonlarına doğru tavsadı. Amerika Birleşik Devletleri’nde başlıca sağlık otoritesi sayılan U.S. Surgeon General makamındaki Dr. William H. Steward 1960’ların sonlarında “bulaşıcı hastalıklar kitabının kapatılması” zamanının geldiğini bildirmişti ve dikkatler “epidemiyolojik geçiş”i sağlamış olan ülkelerdeki sağlık sorunlarına yöneltildi; yani bulaşıcı hastalıklardan dolayı erken ölümleri engellemekten ziyade araştırmalar kanser ve kalb hastalıkları gibi bulaşıcı olmayan kronik hastalıklardan oluşan ölümlerin engellenmesine odaklandı. Bin dokuz yüz seksen iki yılında, UNICEF’in vizyon sahibi önderi James P. Grant, Alma-Ata’da alınan Herkese Sağlık ilke kararına yönelik eylemsizliklerden bezmiş halde, “çocuk sağlığı devrimi” diye adlandırdığı ve kısa adı GOBI olan dört masrafsız müdahale önerisini içeren bir program başlattı: gelişmenin monitörizasyonu, oral hidrasyon, breast (memeyle) beslenme, ve immünizasyon (TB, difteri, boğmaca, tetanoz, polio ve kızamık). GOBI daha sonraları GOBI-FFF (female-kadın eğitimi, food-besin, ve family-aile planlaması) adını aldı. Başından itibaren tartışmalı da olsa, Grant’ın çabalarıyla program dünyada yoksul çocukların sağlığında muazzam düzelmeler sağladı. Özellikle Genişletilmiş Aşılama Programı başarılı oldu ve kritik öneme sahip aşıların uygulandığı çocuk oranı tahminen 3 misli kadar arttı- yani %20’den az iken hedef düzey olan %80’e yakın oldu. Çeşitli nedenlerden dolayı (buna UNICEF önderliğindeki çocukların sağkalımı kampanyasının başarısı da dahil olabilir) WHO’nun etkisi 1980’lerde azalmaya başladı. Gözlemciler 1990’ların başlarından itibaren, aşikar bir parasal üstünlüğü ve yoksul ülkelerle yakın fakat eşitsiz ilişkileriyle Dünya Bankası’nın sağlık alanında en önemli ve çok yönlü çalışan kurum olarak WHO’yu gerilerde bıraktığını söylüyorlardı. Dünya Bankası’nın ilan edilmiş hedeflerinden biri de yoksul ülkelere, uluslararası desteğe layık maliyet-yararlı önlemleri tanımlamalarına yardım etmekti. Aynı zamanda Dünya Bankası bu gibi ülkelerin pek çoğunu (sonradan 8 yapılan yatırım, özellikle bulaşıcı hastalıkların kontrol altına alın- KISIM 1 Klinik Tıbba Giriş ması, üretkenliği arttıracaktır. Sorun “etkin döngü”yü başlatacak olan gerekli kaynağın nereden bulunacağıdır. Dünya Bankası ve IMF gibi uluslararası parasal kurumlar kısıtlı yatırımlar ile sağlık ve eğitime yapılan harcamaların dizginlenmesi için yol gösterici olmuşlardır. Buradaki sosyoekonomik görüşün dayanağı şuydu: dengeli bir bütçe ve “barışcı yatırım ortamı” –yani özelleştirme, kuralların gevşetilmesi, paranın devalue edilmesi ve borç taksitlerinin zamanında ödenmesi-gelişmeyi sağlayacak ve böylece sağlık düzeyi de yükselecektir. Dünya Bankası ve IMF’nin 1970’ler ve 1990’lar boyunca yoksul ülkelere önerdikleri sosyal sektör harcamalarının kısıtlanması bunun tam aksi sonuçları doğurmuştur. En yoksul ülkelerde zaten çok kısıtlı olan sağlık harcamaları daha da daraltılmıştır. Üstelik yoksul ülkelerdeki sağlık harcamalarının önemli kısmı büyük şehir merkezlerinde ve ödeme gücü olan elitlere hizmet veren hastanelere gitmekteydi; sonuç olarak, son çeyrek yüzyıl boyunca yoksul ülkelerin yoksul insanlarının sorunlarına ulaşan pek bir şey olmamıştır. 1999’dan itibaren, Gates Vakfı yönetiminin kamçılaması ve AIDS gibi yeni beliren sorunlara karşı kalıcı çözümler getirme isteğinin uyanması sonunda yoksul ülkelere yapılan sağlık harcamalarında artışlar oldu ve yoksulların hastalıklarının tanı ve tedavisinde yeni olanakların keşfine ve geliştirilmesine 40 milyar dolar ayrıldı; başlıca hedefler, AIDS, TB ve sıtma epidemileriyle kapsamlı bir mücadele; aşı geliştirme ve dağıtımı; ve hatta kaynakların kısıtlı olduğu ortamlarda veri toplama konusunun iyileştirilmesi. Eğer Birleşmiş Milletler Binyılın Gelişme Hedefleri’ne ulaşmak istiyorsak (yoksulluğun azaltılması, dünya çapına temel eğitimin ve cinsiyetler arasında eşitliğin sağlanması) sağlık harcamaları daha fazla arttırılmalı ve sürekli olmalıdır. Bunun ne ölçekte ve ne kadar bir süre devam edeceğini anlayabilmek için öncelikle küresel hastalık yükü (KHY- “global burden of disease”) kavramını daha iyi irdeleyebilmemiz ve ihtiyaçlara daha iyi yanıt veren düzenlemeler yapabilmemiz gerekiyor. Ölçümlerin iyileştirilmesi küresel sağlık konusunun önemli bir öğesidir: KHY’nin irdelenmesi ancak kısa bir süre önce başarılmıştır. Bunlar yoksulların sorunlarına etkili müdahaleler için gerekli ön şartlar veya düzeltmeler sayılabilir. BEKLENEN YAŞAM SÜRESİ VE KÜRESEL HASTALIK YÜKÜ 1980’lerin sonlarından beri KHY saptamasına yönelik ciddi çabalar olmuştur. İlk KHY çalışması 1990’da Gelişmekte olan Ülkelerde Hastalık Kontrolünda Öncelikler isimli raporun birincisinin (DCP1) ve Dünya Bankası’nın 1993 yılında Sağlığa Yatırım başlıklı Dünyada Gelişme Raporu’nun temellerini oluşturmuştur. Bu çabalar bizim gelişmekte olan ülkelerdeki sağlık düzeyini kavramamızda önemli ilerlemeler sağlamıştır. Sağlığa Yatırım ’ın etkisi özellikle büyük oldu: geniş bir kitlenin özgül sağlık sorunlarında maliyet-yarar analizi ve düzeltilmiş maluliyetli yaşam süresi (DMYS-“disability-adjusted life years”) kavramıyla tanışmasını sağladı. DMYS özgül bir sağlık sorununun toplumsal ölçekteki etkisini tanımlamada standart ölçüt haline gelmiştir. Bu ölçüt hem mutlak olarak kaybedilen yaşam süresini hem de söz konusu olan sorun nedeniyle oluşan maluliyetle kaybedilen yılları tek bir rakamda birleştirmektedir. İkinci KHY analizi 2001 yılı sağlık verilerinde yapılmıştır. Söz konusu rapor, en yoksul ülkelerden elde edilebilen verilerdeki gelişmeyi ve bizim belirli bir toplumun üzerine belirli bir sorunun etkisini ölçme yetimizi yansıtmaktadır. Yine de, 2001 yılında bile, incelenen 192 ülkeden sadece 107’sinden toplumdaki ölüm nedenlerini veren güvenilir veriler elde edilebilmiştir. En temel sağlık verilerinin toplanması şarttır; bu WHO’nun, ulusal hükümetlerin ve belirli akademik kurumların görevidir. Bir bütün olarak verilerin elde edilememiş olması genel mortalite saptamalarında ciddi bir belirsizliğe neden olmuştur. Belirsizlik oranı gelişmiş ülkelerde %1 dolaylarındayken tarama mekanizmaları yetersiz olan ülkelerde %50’yi de geçmektedir. Analitik metodlar ve nitelikli veriler geliştikçe, KHY saptamalarında 1990 ile 2001 arasındaki farklar karşılaştırılarak önemli eğilimler açığa çıkarılabilmiştir. Bütün dünyada 2001 yılı içinde vuku bulan 56 milyon ölümün üçte biri bulaşıcı hastalıklar, doğum sırası anne ve bebek ölümleri ve beslenme eksikliklerinden dolayıdır. Bu üç nedenin orantısal değeri 1990’dan beri değişmemiştir ama HIV/AIDS’e bağlı bulaşıcı hastalık ölüm oranı aynı süre içinde %2’den dehşet verici bir şekilde %14’e yükselmiştir. Bu ölümler çıkartılırsa yukarıdaki üç ölüm nedeninin oranı 1/3’den 1/5’e düşmektedir ve %97’si orta ve düşük gelirli ülkelerde olmaktadır. Yetişkinlerde en önde gelen ölüm nedeni 2001 yılında iskemik kalb hastalıklarıydı; yüksek gelirli ülkelerdeki ölümlerin %17.3’ü ve orta ve düşük gelirli ülkelerde ise %11.8’i bu nedene bağlıydı. İkinci sırada serebrovasküler hastalıklar yüksek gelirli ülkelerdeki ölümlerin %9.9’u ve orta ve düşük gelirli ülkelerde ise %9.5’i olarak sıralanıyordu. Yüksek gelirli ülkelerde üçüncü ölüm nedeni olan trakea, bronş ve akciğer kanseri (%5.8) orta ve düşük gelirli ülkelerin listesindeki ilk 10 hastalık arasında bile yer almıyordu. Daha yoksul ülkelerde ölüm nedeni olan ilk 10 hastalığın 5’i bulaşıcı hastalıklardı, oysa yüksek gelirli ülkelerde ilk 10 arasında tek bir bulaşıcı hastalık-alt solunum yolları infeksiyonu- yer alıyordu. 2001 yılındaki 56 milyon ölümün neredeyse %20’sini (10.6 milyon) akut solunum yolları infeksiyonları, kızamık, ishal, sıtma ve HIV/AIDS’den ölen 5 yaşının altındaki çocuklar oluşturuyordu (Şekil 2-1). Bunların %99’u orta ve düşük gelirli ülkelerin çocuklarıydı ve tam %40’ı Sahra-altı Afrika ülkelerindendi. Ölü doğumlar da eklenirse dünyada çocuk ölümlerinin toplamı 13.5 milyona çıkmaktadır (toplam ölümlerin yaklaşık %25’i) ve bunların yarısından fazlası ilk bir yaş içinde olmaktadır (tüm ölümlerin sekizde biri). 1990-2001 yılları arasında 5 yaşının altındaki çocuk ölümleri yüksek gelirli ülkeler, Karayipler, Ortadoğu, Kuzey Afrika ile Avrupa ve Orta Asya’nın orta ve düşük gelirli ülkelerinde en az %30 azaldı. Özellikle çocukluk çağı ishallerinden ölümler 1990’da 2.4 milyon iken 2001 yılında 1.6 milyona indi, bunun en olası nedeni yoksul ülkelerde oral rehidrasyon tedavisinin daha yaygın kullanılır olmasıdır. Bu dönemde sadece sıtma ve HIV’den çocuk ölüm hızında azalma yerine artış gözlendi. Yaşları 15-59 arasındaki grupta (Şekil 2-2) ölümlerin yarıdan fazlası Güney Asya ve Sahra-altı Afrika dışındaki bütün ülkelerde bulaşıcı olmayan hastalıklara bağlıydı; bu iki bölgeden birincisinde üçte biri diğerinde ise üçte ikisi bulaşıcı hastalıklar, doğum sırası anne ve bebek ölümleri ve beslenme eksikliklerinden dolayı idi. 1559 yaş grubunda ve orta ve düşük gelirli ülkelerde yaşayan bireyler bulaşıcı olmayan sağlık sorunlarıyla karşılaştıklarında ölüm riskleri yaşıtları olan yüksek gelirli ülke bireylerinden %30 daha yüksekti. Bu yaş grubunda yaralanmalar ölüm nedenlerinin %%25’ini oluşturuyordu; Avrupa ve Orta Asya’da oran daha da yükselerek ölümlerin üçte birinden sorumlu oluyordu. Genel olarak bakıldığı zaman 15-59 yaş grubunda aynı zaman dilimi içinde ölüm hızları azalmıştı; istisnalardan ilki Avrupa ve Orta Asya’da kardiyovasküler hastalıklar ve yaralanmalardan dolayı ölümlerin artması, diğeri ise Sahra-altı Afrika’da özellikle HIV/AIDS’den felaket düzeylerine varan ölümlerdi. Bulaşıcı olmayan hastalıklar 2001 yılında tüm ölümlerin yaklaşık %60’ından fakat (daha ileri yaşlarda başladıkları için) yitirilen yılların %40’ından sorumluydu. Yaralanmalar ise tersine yitirilen yıllarda %12, ölüm nedenlerinde %9 pay alıyordu. Toplam olarak erkeklerde ölüm hızı kadınlardan %11, yitirilen yıl hızı ise %15 daha yüksekti; bu rakamlar dünyada genel olarak erkeklerin kadınlardan önce öldüklerinin kanıtıdır. İlginç bir şekilde, orta ve düşük gelirli ülkelerde bulaşıcı olmayan hastalıkların yükü 1990’dan 2001’e kadar %10 artarak tüm hastalık yükünün yaklaşık yarısını kapsayacak noktaya ulaşmıştır. Yitirilen yıllarla karşılaştırıldığı zaman, her bir hastalık için malul kalarak da olsa kazanılan yılların hesabının yapılmasında daha büyük belirsizlik vardır. 2001 yılı verilerinden elde edilen en iyi değerlendirmelere göre yüksek gelirli ülkelerde yaşlılıkta görülen demans ve kas-iskelet sistemi hastalıkları gibi sorunların prevalansı daha yüksek iken orta ve düşük gelirli ülkelerde kardiyovasküler sistem ve kronik solunum yolları hastalıkları ile bulaşıcı hastalıkların kalıcı hasarlarının etkisi belirginleşiyordu. Böylece, tahmin edilebi- 5 yaş altı ölüm nedenleri, 1990 ve 2001 Yüksek gelir 1990 Sıtma 2001 İshal Avrupa ve Orta Asya 1990 Solunum infeksiyon 2001 Diğer infeksiyonlar ve parasiter hastalıklar Latin Amerika 1990 Perinatal nedenler 2001 Beslenme yetersizliği Bulaşıcı olmayan hastalıklar 2001 Travmalar Doğu Asya ve Pasifik 1990 2001 Güney Asya 1990 2001 Sahra Altı Afrika 1990 2001 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 0-4 yaş arası her 1000 çocukta ölüm oranı ŞEKİL 2-1 Doğumdan 4 yaşına kadar çocuklarda ölüm hızlarının 1990’dan 2001’e kadar hastalık grubuna ve bölgelere göre dağılımı. 1990 yılına ait ölüm hızları (Murray ve Lopez’den [1996] hesabedilmiştir), veri elde etmede, yöntemlerde ve ayrıca Doğu Asya ve Pasifik, Güney Asya, Avrupa ve ve Orta Asya’dan gelen 1990 hesaplarının 2001 yılına uyarlanması sırasındaki bazı hesap yuvarlamalarından dolayı 2001 verileriyle tümüyle karşılaştırılamaz. Bütün bölgelerdeki yüksek gelirli ülkeler hesap dışı bıraklımış ve topluca tek bir grup olarak grafiğin en üst satırında gösterilmişlerdir. Bundan dolayı coğrafi bölümler sadece düşük ve orta gelir grubundaki ülkeleri göstermektedir. (Lopez et al.’den Elsevier’in izniyle alınmıştır.) leceği gibi, orta ve düşük gelirli ülke insanları daha kısa ve daha hastalıklı bir yaşam sürdürmekteydiler. Nitekim Güney Asya ve Sahra-altı Afrika’da toplam dünya nüfusunun üçte biri yaşadığı halde toplam hastalık yükünün %45’i bu bölgelerdeydi. Sağlığı etkileyen risk faktörlerinin analizini yapan KHY projesi yitirilmiş DMYS’lerde en önemli nedenin, hem 1990 hem de 2001’de yetersiz beslenme olduğunu buldu. Gelişmiş pek çok ülkede obezitenin kaygı verici bir sağlık sorunu haline geldiği bir çağda yetersiz beslenmenin varlığını sürdürmesi büyük bir endişe kaynağıdır. Açları doyuramayışımız yıllardır başarısız kalan gelişme projelerimizin sonucudur ve en öncelikli sorun olarak ele alınmalıdır. Gerçekten, herhangi bir sağlıkta iyileştirme girişiminin, istediği kadar cömertçe desteklensin ve bilimsel olarak uygun olsun, yeterli beslenme sağlanmadıkça başarılı olması olanaksızdır. Gelişmekte olan Ülkelerde Hastalık Kontrolünde Öncelikler isimli raporun ikinci baskısında (DCP2) KHY analizi temel alındı. 2006 yılında yayınlanan DCP2 kapsamı ve hedefleriyle şaşırtıcı bir belgedir, yüzden fazla müdahalenin maliyet-yarar analizleri yapılmış ve sağlık sistemlerinin güçlendirilmesine odaklanmış stratejilere 21 bölüm ayrılmıştır. Göreceli olarak birbirine benzeyen iki ayrı müdahalenin maliyet-yarar analizini AIDS Günümüz dünyasında AIDS epidemisinin ulaştığı düzeyin genel bir değerlendirilmesi Bölüm 182’de yapılmıştır. Biz burada tartışmamızı gelişmekte olan ülkelerdeki AIDS ile sınırlandıracağız. Kısıtlı olanaklar ortamında AIDS ile mücadele sırasında öğrenilenler, bulaşıcı olmayanları da dahil olmak üzere diğer kronik hastalıklar için de geçerlidir. Aşağıda öğrenilenlerin bazılarının üstünde duracağız. Yeni geliştirilen antiretroviral tedavilerle (ART) Amerika Birleşik Devletleri’nde AIDS artık kaçınılmaz şekilde ölümle sonlanan bir hücresel immünite hastalığı olmaktan çıkmış ve çözümlenebilen kronik bir soruna dönüşmüştür. Gelişmekte olan ülkelerde ise tedavinin yaygın olarak sunulması 2003’den sonradır ve ancak 2006 yazında tedaviye ihtiyacı olanların sadece %25’ine bu olanak sağlanabiliyordu. (Bu 1990-2001 yıllarında 15-59 yaş arası erişkinlerde ölüm nedenleri Yüksek gelir 1990 HIV/AIDS 2001 Diğer infeksiyonlar ve parazitik hastalıklar Avrupa ve Orta Asya 1990 2001 Maternal durumlar ve beslenme yetersizlikleri Latin Amerika 1990 Kardiyovasküler hastalıklar 2001 Kanserler Orta Doğu ve Kuzey Afrika 1990 Diğer bulaşıcı olmayan hastalıklar 2001 Doğu Asya ve Pasifik 1990 Kazaen oluşan travmalar 2001 Kasti travmalar Güney Asya 1990 2001 Sahra Altı Afrika 1990 2001 0 2 4 6 8 10 12 15-59 yaş arası her 1000 erişkinde ölüm oranı ŞEKİL 2-2 15-59 yaşları arasındaki bireylerdeki ölüm hızlarının 1990’dan 2001’e kadar hastalık grubuna ve bölgelere göre dağılımı. Solunum yolu infeksiyonları dahildir. 1990 yılına ait ölüm hızları (Murray ve Lopez’den [1996] hesabedilmiştir), veri elde etmede, yöntemlerde ve ayrıca Doğu Asya ve Pasifik, Güney Asya, Avrupa ve ve Orta Asya’dan gelen 1990 hesaplarının 2001 yılına uyarlanması sırasındaki bazı hesap yuvarlamalarından dolayı 2001 verileriyle tümüyle karşılaştırılamaz. Bütün bölgelerdeki yüksek gelirli ülkeler hesap dışı bıraklımış ve topluca tek bir grup olarak grafiğin en üst satırında gösterilmişlerdir. Bundan dolayı coğrafi bölümler sadece düşük ve orta gelir grubundaki ülkeleri göstermektedir. (Lopez et al.’den Elsevier’in izniyle alınmıştır.) Tıpta Küresel Konular Orta Doğu ve Kuzey Afrika 1990 BÖLÜM 2 yaparak kısıtlı olanaklarda en uygun kararla- 9 rın alınmasını sağlamak önemlidir; fakat küresel ölçekte sağlık için arzu ve kaynakların arttığı bir çağda (özellikle eski dönemlerin kalıntısı) maliyet-yarar analizleri dünyada ihtiyaç duyulan kaynak ve erişilebilir hizmetlerin sağlanmasındaki kararlı tutumlara engel olmamalıdır. Bu noktayı daha anlaşılır kılmak üzere, son otuz yılda yetişkin ölümlerinde bir numaralı bulaşıcı hastalık haline gelen AIDS örneğini ayrıntılarıyla vereceğiz. 10 şanslı azınlığın ne kadarının tedaviyi sürdürebileceği ve gerekli KISIM 1 Klinik Tıbba Giriş sosyal desteği alabileceği ise henüz bilinmiyor.) Kaynakların kısıtlı olan bölgelerde HIV/AIDS hastaları için ART programlarının vakit geçirmeden sağlanmasına karşı 2003 yılına kadar çeşitli argümanlar ileri sürülüyordu. Klasik nakarat, tedavinin yoksul hasta için çok pahalı olduğu, uygulamanın karmaşıklığı, laboratuar kontrollerinin sağlanamayacak olması ve gerekli eğitimi almış sağlık personelinin bulunmadığı şeklindeydi. Sahte ikilemler yaratan (hem önlem hem tedavi yerine önlem veya tedavi gibi) sığ maliyet yararlılık tartışmaları sıklıkla karşılıksız kalıyordu. Siyasi önderlerin ve toplum sağlığı uzmanlarının, açıkça sessiz kalmaları değilse bile, ikircikli tutumları o dönemin en büyük engeli olmuştur. Tüm bu etmenlerin toplam sonucu, gelişmekte olan ülkelerdeki HIV ile infekte olmuş on milyonlarca yoksulun ölüme mahkum edilmesiydi. Varlıklı ve yoksul ülkeler arasındaki HIV tedavisine ulaşabilme eşitsizliği yaygın ve haklı bir ahlaki kaygıya yol açtı. Brezilya gibi orta gelir grubundaki bazı ülkelerde geliştirilen yaratıcı çözümler tedaviye ulaşım açığını daralttı. Uluslararası sivil toplum kuruluşlarının (STK) öncülüğünde geliştirilen çeşitli projeler açıkça göstermiştir ki, toplumsal destek ve katılımın sağlandığı hallerde, gayet basit bir tedavi yaklaşımıyla büyük başarılar elde edilebilir. Birleşmiş Milletler Erişimi Hızlandırma Girişimi (United Nations Accelerating Access Initiative) nihayet 2000 yılında araştırma kaynaklı ve jenerik ilaç üreticilerini devreye soktu ve AIDS ilaçlarında ciddi bir ucuzlama sağlandı. Aynı zamanda kullanım kolaylığı getiren sabit dozlu kombinasyon tedavileri de giderek yaygınlaştı. Bu derslerden güç alan WHO kaynakları kısıtlı ortamlarda AIDS tedavisi için toplum sağlığı yaklaşımlarını destekledi. Bu yaklaşım Sağlıkta STK Ortaklığı (NGO Partners in Health) ve diğer kuruluşların geliştirdikleri beş ilaçlı kombinasyon tedavisini ilk basamakta önermekte ve daha karmaşık ve hala daha pahalı olan ikinci tedavi seçeneklerini yedekte saklamaktadır. Çeşitli ülkelerde ortak tedavi protokolları standardize edilmiş ve sağlık personelinin yoğun bir eğitimden geçirilmesi de sağlanmıştır. Bu çabalara Dünya Bankası, Küresel Fon ve PEPFAR tarafından daha önceden benzeri bulunmayan bir parasal destek verilmiştir. WHO ve UNAIDS 2003 yılında ART’ye ulaşılamamasını acil bir küresel toplum sağlığı sorunu olarak ilan etti ve iddialı bir hedef saptayarak “beşe kadar üç” girişimini başlattı: 2005 yılına kadar gelişmekte olan ülkelerde 3 milyon kişiye tedaviyle ulaşılması amaçlanmaktaydı. Pek çok ülkede buna paralele olarak ulusal hedefler saptandı ve HIV/AIDS tedavisiyle birlikte koruyucu önlemler ulusal AIDS tedavisi ve sağlık sistemlerine yerleştirildi. G8 ülkelerinin 2005’deki Gleneagles bildirisinde 2010 yılına kadar HIV tedavisinin tüm dünyaya yayılması hedefi de önemli bir ileri adım oldu. Bugün artık ART’nin etkinliği herkes tarafından kabul ediliyor: ABD’de ART’nin ortalama hasta ömrünü 13 yıl uzattığı saptanmıştır, bu rakam kanser hastalıklarının hemen hepsinin ya da koroner arter hastalığının komplikasyonlarının tedavisinden daha başarılı sayılabilir. Gelişmekte olan ülkelerden gelen verilerle daha ileri politika ve kararlar için yeni dayanaklar elde edilmektedir. Son on yılda, elliden fazla ülkeden elde edilen deneyimlerle gösterilmiştir ki kararlı tutum, uygun parasal destek ve bilgi ve beceriyle gelişmekte olan ülkelerde HIV infeksiyonuyla yaşayanlara büyük yararlar sağlanabilir. TÜBERKÜLOZ Bölüm 158’de TB patofizyolojisi ve tedavisi kısaca ele alınmıştır, bu hastalık günümüzde dünyanın hemen her yerinde HIV ile içiçedir. Nitekim Afrika’nın güneyinde yeniden beliren kayıtlı TB olgularının önemli bir kısmı HIV ile ko-infeksiyondur. HIV’den önceki dönemde bile, gelişmekte olan ülkelerde TB hastalarının yarısına bile tanı konamadığı ve çok daha az bir kısmının tedavi edildiği düşünülüyordu. Özellikle TB tanı ve tedavisinde yetersiz kalınmasından dolayı otoriteler hastalık yükünü azaltmak amacıyla tek bir strateji geliştirdiler. DOTS stratejisi (direkt observasyonla tedavinin kısa zamanda (“short”) tamamlanması, ki isoniazid ve rifampisin ağırlıklı bir tedavi oluyordu) 1990’larda Dünya Bankası, WHO ve diğer uluslararası kuruluşlarca desteklendi. Protokol balgamında basil saptanan ve pasif olgu saptamasına ve tabii ki düzenli ilaç temin edileceği varsayımına dayanıyordu. DOTS ilaca duyarlı ve komplike olmayan hastalarda çoğu kez gayet başarılı oldu fakat bir süre sonra bazı zaafları belirdi. Bir kere balgamda basil bulunmaması özellikle akciğer dışı TB ve çocuk hastalarda ve kimi akciğer hastalarında rastlanabilen bir durumdur ve on dokuzuncu yüzyıldan kalma bu yöntem yeterli duyarlılıktan yoksundur. İkincisi, pasif hasta saptama yöntemi iyi bir sağlık örgütlenmesinde etkindir ama TB’nin en yaygın olduğu toplumlarda bu örgütlenme zaten yetersizdir. Üçüncüsü, çoklu ilaç direnci (MDR) bulunan hastalar, tanım olarak, isoniazid ve rifampisine dirençli Mycobacterium tuberculosis suşlarıyla infektedirler; bundan dolayı bu iki ilaca dayanan tedavilerin direncin önemli bir sorun olduğu ortamlarda yetersiz kalması kaçınılmazdır. Amerika’daki hastanelerde saptanan antibiyotik direnci krizi salt gelişmiş ülkelerle ve bakteriyel infeksiyonlarla sınırlı bir sorun değildir. Belirli ortamlarda, azınlıkta fakat önemli sayıda bir hasta grubu daha baştan birincil anti-TB ilaçlardan en az birine dirençli suşlarla infekte olmaktadır. Küresel sağlık otoriteleri DOTS’un MDR TB hastalarında da etkin olabilmesi için geliştirdikleri DOTS-plus yöntemiyle dirençli olguların tanınması ve tedavisini hedeflediler. Daha DOTS-plus yöntemi kısıtlı kaynakları olan ortamlarda yaygınlaştırılamadan birden çok ilaca birden dirençli M. tuberculosis ile infekte olgular (“extensively drug-resistant”-XDR) zaten sorunlarla boğuşmakta olan Güney Afrika gibi ülkelerde TB kontrol programlarını tehdit etmeye başladı. Güney Afrika’da HIV infeksiyonunun hızla yayılmasında dolayı TB insidansı son 10 yılda iki misli artış göstermiştir. KRONİK HASTALIKLAR OLARAK TÜBERKÜLOZ VE AIDS: ÖĞRENİLEN DERSLER MDR TB’ye karşı geliştirilen stratejiler ilaca dirençli HIV infeksiyonu ve hatta Afrika’nın kimi bölgelerinde yineleyen infeksiyonlar ve yetersiz tedaviler sonucunda kronikleşen sıtmaya karşı verilecek savaşım için önemli dersler içermektedir. Hatta, AIDS ve TB’yi kronik hastalıklar olarak birlikte ele almak tüm dünyada geçerli olabilecek bazı sonuçlar vermektedir (Şekil 2-3). Öncelikle, AIDS’in önlenmesi ve tedavisi için verilen hizmetlerin paralı olması yoksul kitleler için kabul edilemez bir yüktür ve çoğu istenen para az bile olsa ücreti hiçbir zaman ödeyemeyecektir. Hava yoluyla bulaşan TB’ye karşı verilen savaşımda olduğu gibi burada da toplumun yararı için toplumun sağlığı amaçlanmalıdır. Başlangıçta bu uygulamanın sürdürülebilmesi için donörlere gereksinim olacaktır ama günümüzde pek çok Afrika ülkesinde sağlık harcamaları için artan ulusal yatırım hedefleri belirlenmektedir- böylece uzun vadede programların uygulanabilirliği sağlanacaktır. Beri yandan, ülkelerin parasal katkıları artarken AIDS tedavisi ucuzlamaktadır. Jenerik ilaçların elde edilmesiyle bugün AIDS’in günlük tedavi maliyeti 0.50 US dolarının altına inmiştir ve her geçen gün gelişmekte olan ülkelerin toplum sağlığı kuruluşları tarafından karşılanabilecek düzeyde daha da ucuz seçenekler belirmektedir. İkincisi, pilot çalışmaların etkin bir şekilde artışı, birinci basamak da dahil olmak üzere, sağlık hizmeti örgütlenmesinin güçlendirilmesini ve hatta yeniden yapılandırılmasını gerektirecektir. Geçmişte sağlık hizmeti altyapısının olmayışı yoksul ülkelere ART sunulmasına bir engel olarak gösteriliyordu; oysa şimdi nihayet kayda değer rakamlara ulaşan AIDS kaynakları Sahra-altı Afrika ve HIV yükü fazla olan bölgelerde (ki TB’nin tekrar artmaya başladığı yerler de buralardır) toplum sağlığı sistemlerinin kurulmasını sağlayabilecektir. Üçüncüsü, hekimler başta gelmek üzere eğitimli personel eksiğinin yoksul ülkelerde AIDS tedavisinin başarısız olmasına neden olduğu söylenmekteydi. Eksiklik bir gerçektir ve aşağıda tartışacağımız “beyin göçü” devam etmektedir. Beri yandan hekimlerin Afrika’yı terk etmelerinin bir nedeni de mesleklerini uygulayabilecekleri araç-gerece sahip olmayışlarıdır. AIDS fonları salt hekim ve hemşireleri yetersiz hizmet giden bölgelere çekmekle kalmayacak ayrıca o bölgelerin sağlık çalışanlarını da köy ve mahallelerindeki AIDS ve diğer hastalıklara karşı etkin olacak eğitim düzeyine ulaşmalarını da sağlayacaktır. Bu türlü bir eğitim hekimlerin sayıca bol BÖLÜM 2 yorlar: sıtma hem bireylerin hem de ülkelerin ekonomik ge- 11 lişmesini durdurmaktadır. Sıtmanın dolaylı ve dolaysız etkileri hesaplandığı zaman hane halkının yıllık gelirinin %10’unu tükettiği hesaplanmıştır. Gana’da yapılan bir araştırmada sıtmanın varlıklı ailenin gelirinin %1’ine mal olmasına karşılık bu oran yoksul ailede %34’e yükselmektedir. Ulus düzeyinde maliyete bakılırsa, sıtmanın endemik olduğu bir ülkedeki kişi başına yıllık gelir sıtmanın bulunmadığı bir ülkeye göre %50 daha düşük çıkmaktadır. Geride kalmanın nedenleri arasında yüksek fertilite oranları, çocukların bilişsel gelişmelerindeki duraklama, okullaşmada düşüklük, tasarruflardaki azalma, yabancı sermaye yatırımlarında azalma ve işgücü hareketliliğindeki kısıtlanmalar sayılmaktadır. Böylesine büyük bir maliyeti gördükten sonra Sachs ve Malany isimli iki ekonomistin yazdıkları önemli bir derleme yazısında ulaştıkları sonuca şaşmamak gerek: “sıtma nerede en çok gelişmişse insan toplumu orada en az gelişmiştir”. Tıpta Küresel Konular Sıtmanın Geriletilmesi Kısmen konakçı dağılımı ve iklimin tropikal (ve kaynakları yoksul) ülkelerden farklı olması gibi nedenlerle, kaynaklardan yana zengin ülkelerin elinde bu bölgelere uyarlanabilecek sıtma önleme ve tedavi reçeteleri sınırlıdır. 2001 yılında Afrika devletlerinin önderleri Sahra-altı Afrika ülkelerinde geçerli olabilecek stratejiler içeren WHO ŞEKİL 2-3 Rwanda’da HIV/TB ile ko-infekte bir hasta, tedaviden önce Sıtmayı Geriletme (“roll back malaria”- RBM) kampanyasını başlattılar. RBM sıtmaya bağlı morbidite ve mortaliteyi (sol) ve 6 ay sonraki (sağ) fotoğrafları. azaltmak amacıyla 3 dallı bir strateji önermektedir: insektisit emdirilmiş cibinlik (“insecticide-treated bed net”- ITN) kuloldukları yerlerde de verilmelidir çünkü kronik hastalık bakımınlanımı, kombinasyon tedavisi ve iç mekanda ilaçlama. da en yüksek hizmet standardı yerinde ve iyi denetlenen hizmetle ITN’ler maliyet yarar oranı yüksek ve etkin araçlardır. Kontrollü sağlanabilir, Birinci veya Üçüncü Dünya olması fark etmeyecektir. çalışmaların meta-analizine göre ITN kullananlarda sıtma insidansı Dördüncüsü, had safhadaki yoksulluk, bulaşıcı olsun olmasın, hiç cibinlik kullanamayanlardan %50 daha azdır. İnsektisit emdirilkronik hastalıklarla baş edilmesini zorlaştırmaktadır. Gerçekten de memiş cibinlikler bile sıtma insidansında %25 azalma sağlamaktadır. yoksulluk koruyucu ve tedavi edici hizmetlerin verilmesindeki en Bireysel düzeyde, ITN kullanımının sıtmadan da öte yararları oldubüyük engeldir. Hastanın uyumuna karşı varolan sosyal ve eko- ğu anlaşılmaktadır. Çeşitli çalışmalarda 5 yaşından küçük çocuknomik engeller ancak “örtücü hizmetler” denilen açların doyurul- larda salt sıtmanın azalmasıyla açıklanamayacak genel mortalitede ması, kliniklere ulaşımın sağlanması, çocuk bakımı ve konut edin- düşüş gözlenmiştir. ITN kullanan topluluklarda özellikle anemiyle dirme gibi desteklerle ortadan kaldırılabilir. Afrika’nın çoğu kırsal birlikte artan çocuk ishalleri ve solunum yolu infeksiyonları ile gebölgelerinde AIDS ve TB ile birlikte açlık da temel bir sorundur, belerde düşük ağırlıklı bebek doğurma gibi morbiditelerde azalma hasta bedenini tüketen bu hastalıklarla savaşım için yeterli kalori görülmektedir. Bazı bölgelerde ITN’ler lenfatik filariazis, deri leisalımı da zorunludur. hmaniazisi, Chagas hastalığı ve keneyle geçen humma-i racia gibi Son olarak, temel bilimlerin aşılar ile daha güvenilir ve daha hastalıklardan da korunmaya yaramaktadır. Toplumsal ölçekte ise, ucuz tanı yöntemleri ve yeni ilaçlar geliştirilmesine karşı heves ve bir tek evde ITN kullanılsa bile yüzlerce metre çapındaki bir alandaki isteğinin yeniden canlandırılması gerekmektedir. Salt üç büyük bu- evlerde sivrisinek ısırılmalarında azalma olmaktadır. Kazanılan her laşıcı ve ölümcül hastalık (ki üçünün de etkin bir aşısı yok) değil DMYS için ITN’in maliyeti 10-38 US doları olarak hesaplanmıştır, günümüze kadar ihmal edilmiş diğer yoksulluk hastalıkları da bu bu da ITN’nin “kaynakların çok etkin kullanımına ve toplumca deshedefe dahil edilmelidir. teklenmeye iyi bir aday”1 olduğunu göstermektedir. Bazı RBM programları sınırlı başarılar sağladı ama sıtmanın SITMA hastalık yükü artmaya devam etti. Aslında 1999-2003 yılları arasınŞimdi başta yoksul çocuklar olmak üzere ve özellikle Afrika’da bü- da yıllık sıtmaya bağlı ölüm hızlarında artış görüldü. Her ne kadar yük zayiata neden olan ve dünyanın üçüncü büyük ölümcül hasta- RBM kampanyasının o yıl yayınladığı rapor Sahra-altı Afrika’da morbidite ve mortalite verilerinin derlenmesinin sorunlu olduğu lığına geçiyoruz. ve gerçek rakamların ortaya henüz çıkmadığını belirtmeyi ihmal Sıtmanın Maliyeti Sıtmanın insanlara muazzam bir maliyeti var- etmemiş de olsa “RBM’nin giderek artan bir sıtma yüküne karşı dır. Her yıl 250 milyon kişinin sıtmaya yakalandığı ve, çoğu gebe yürütüldüğü” açıkça yazılmıştır. ITN’lerin başarısının sınırlı kalması, sefalet içinde yaşayan haskadınlar ve 5 yaşından küçük çocuklar olmak üzere, 1 ila 2.5 milyon kişiyi öldürdüğü hesaplanmıştır. Sıtmanın sonuçları yoksul- taların kritik önemdeki koruyucu önlemler teknolojisine ulaşamalara orantısız bir şekilde yansımaktadır: sıtma ölümlerinin %58’i dıklarını göstermektedir. Kanıtlanmış etkinliğine ve “makul” madünyanın en yoksul %20’sinde olmaktadır, bunların da %90’ı Sah- liyetine karşın ITN kullanımının 2003 RBM raporunda üzücü bir ra-altı Afrika’dadır. Mortalitedeki bu eşitsiz dağılımın diğer hiç- düzeyde kaldığı bildirilmiştir. Taranan 28 Afrika ülkesinde, hane bir hastalıkta benzeri yoktur. Hastalığın morbiditesinde de benzer sayımında en az bir adet ITN kullanım oranı sadece %1.3 (aralık, eşitsiz dağılımın varlığı Zambia’da yapılan bir araştırmayla kanıt- %0.2-4.9) ve ITN altında uyuyabilen çocuk oranı da %2’den az lanmıştır: 5 yaşından küçüklerde parazitemi prevalansı en yoksul bulunmuştur. Neden RBM kampanyası hedefine ulaşamamıştır? Afrikalılar cibinlik kullanmayı istememekte midirler? Sıtmayı bir dilimde en varlıklı dilimden %40 daha yüksek bulunmuştur. Sıtmanın en büyük saldırısına maruz kalan yoksullar etkin korunma ve tedavi olanaklarından en az yararlanan kesimdir. Ekonomistler 1 Nuwaha F: The challenge of chloroquine-resistant malaria in sub-Saharan Africa. Health sıtma ve yoksulluk ilişkisini karşıt fakat tamamlayan bir açıdan ele alı- Policy Plan 16:1, 2001. 12 sağlık sorunu olarak görmüyorlar mı? Ya da projeyi yönetenler ve KISIM 1 Klinik Tıbba Giriş donörler Afrikalıların çoğunun cibinlik sahibi olabileceğinin hesabını yaparken yanılmışlar mıydı? Bunlar gösterişli sorular değildir. RBM stratejisi başlangıçta ITN’lerin piyasadan temin edileceğini ve bunun önemli olduğunu duyurmuştu. Bu görüşü destekleyen bir gözlem Madagaskar ve Mali’de eskiden beri cibinlik satılan pazarların varlığıydı. Buna göre cibinliklere karşı ve ITN satış noktalarına yönelik zaten bir talebin bulunduğu farzedilmişti. Oysa, indirimli fiyatlarla sunuldukları halde ITN’lere karşı talep RBM’nin ilk yıllarında düşük kaldı. Çeşitli çalışmalarla Afrika ülkelerinde ödemeye istekli olma ve gerçekten satın alma oranları ve ITN satın alınmasındaki başarısızlıklar araştırıldı. Politikaların saptanmasında ve fiyatların belirlenmesinde toplumda ödemeye istekli olma oranları ve kar- talep oranları sıklıkla başvurulan yöntemlerdir. Nijerya’nın bir kırsal bölgesinde yapılan kesitsel bir araştırmada 1 ay arayla 2 kez anket yapılarak bireylerin ITN almak için ödemeye istekli olup olmadıkları, gerçekten ITN satın alıp almadıkları (ikinci anket sırasında desteklenmiş fiyattan bir ITN almak isteyip istemedikleri) ve tasarlanmış ve gerçekleştirilmiş ITN satın almaya etkisi olan olası faktörler (sosyoekonomik düzey veya yakın geçmişte sıtmaya yakalanmış olma gibi) sorgulandı. Her iki ankete de katılan 453 bireyden en yoksul %20’lik dilimden gelenler diğerlerinden daha fazla sıtmayı bir risk olarak algılıyordu (%27.3’e karşılık %12.9-21.6, p<0.05). Yine de, en yoksul kesim cibinlik sahibi olmak, satın almak veya almayı tasarlamak konularında en düşük olasılıklı grubu oluşturuyordu. En varlıklı kesim bile devlet tarafından desteklenmiş fiyattan satılan cibinliğin ücretinin ancak %51’ini ödemeyi kabul ediyordu. Bu çalışma verileri, en varlıklı gibi gözükenlerin bile belirlenmiş bir fiyattan cibinlik almak istemeyeceği veya alamayacağını düşündürmektedir ve yazarlar cibinlik satışına bel bağlamanın hata olacağı ve maliyeti azaltabilecek ya da talebi arttırabilecek yolların aranması gerektiği sonucuna varmaktadırlar. 2002 yılında Kenya yaylalarında yapılan bir araştırmada fiyatı ileri derecede desteklenmiş ITN kullanan (n= 190) ve kullanmayan ve bu konuda üzerinde hiç çalışılmamış (n= 200) iki grubun tutumları sorgulanmıştır. Bütün deneklerde ITN kullanmaya istekli olanlar %97 iken fiyatının 350 Kenya şilini olduğunu öğrendikten sonra isteklilerin oranı %4’e düşmüştür. “Cibinlik pahalı bir gereçtir” şeklinde uyarılardan sonra ise almaya istekli olanlar %26’ya çıkmıştır. Bu çalışmada cibinlik satılmadığı için gerçek satın alma oranı bilinmiyor. Mamafih çalışma ITN satın almaya istek ile ona yapılacak harcamayı diğer hane gereksinimleriyle karşılaştırarak sorunu somutlaştırmıştır: bir cibinliğe ödenecek parayla 3 çocuğun bir yıllık ilkokul harcamaları karşılanabiliyordu. Böylece yazarlar, halkının en az yarısı ülke yoksulluk sınırının altında olan bu bölgede gerçekten kaç kişinin ITN satın alabileceğini sorguluyordu. ITN satışlarına karşı özellikle yoksulların en yoksulu olan kesimlerde bilinen onca engelden dolayı sıtma ile savaşım örgütlerinde çalışanlar ITN’lerin çocukların aşılanmasına benzer bir toplum sağlığı önceliğine sahip olduğunu ve bedava dağıtılmasını önerdiler. Bedava ITN dağıtılması stratejileri uygulanabilirliğine ve doğru yerde kullanılmayacağına dair (örneğin balık tutmak için kullanılacağı gibi) kuşkularla sınırlı kalmıştır. Hedefi belirlenmiş bir bedava dağıtım çalışmasının verileriyse her iki kuşkuyu da çürütmektedir. 2001 yılında Kenya’da UNICEF destekli bir program uyarınca gebe kadınlara 70,000 ITN dağıtılmıştır. On iki hafta içinde cibinliklerin en az yarısı hedef kitleye ulaşmıştı. Bir yıllık izleme çalışmasıyla gebeyken ITN verilen 294 kadından (152’si sıtmanın yaygın, 142’si ise çok yaygın olmayan bölgelerdendi) hastalığın yaygın olduğu bölgedeki kadınların %84’ünün gebelikleri süresince ITN’i kullandıkları ve 1 yılın sonunda %77’sinin kullanmaya devam ettiği saptanmıştır. Sıtmanın yaygın olmadığı bölgedeyse bu oranlar %57 ve %46 olmuştur. Bu veriler cibinlik dağıtılan toplumların ona gereken değeri vermeyip kullanmayacağı varsayımıyla çelişmektedir. Sıtmanın yarattığı sorunun boyutları ve büyüklüğü düşünülürse hiçbir stratejinin dünyanın her yerinde ve her toplum tipinde tek başına başarılı olma şansı yoktur. Kenya’da işverenler tarafından ITN dağıtılmasından elde edilen cesaretlendirici sonuçlar kamu ve özel kesimlerin işbirliğinin potansiyel rolünü yansıtmaktadır. Antimalariyal kampanyaların kızamık aşısı veya lenfatik filariazisle savaşım çalışmalarıyla eşgüdümlü olmasının yararları önerilmiştir. Cibinlik altında uyumanın rahat olmayacağı veya insektisit toksisitesi gibi kaygılar uygun eğitim çalışmalarıyla dağıtılabilecektir. Sıtma sorunuyla baş edebilmek için hastalık patojeni, taşıyıcısı ve konakçısı ile ilgili gittikçe artan düzeyde sofistike moleküler bilgilere dayanan uygun korunma ve tedavi seçeneklerini dikkatle ve sürekli olarak araştırmamız gerekecektir. Beri yandan sıtmanın - ishal, AIDS ve TB gibi- en korunmasız kitlelerde yol açtığı devasa ekonomik ve yapısal yıkımları hatırda tutarak etkinliği kanıtlanmış stratejilerin bu hastalıkların önlenmesi ve tedavisinde kararlı bir şekilde uygulanması şarttır. BULAŞICI OLMAYAN KRONİK HASTALIKLAR Her ne kadar HIV infeksiyonu, tüberküloz ve sıtma gibi bulaşıcı hastalıkların yükü özellikle Sahra-altı Afrika gibi kaynak yoksunu ülkelerde ölümlerin çoğunluğundan sorumluysa da 2005 yılında dünyadaki ölümlerin %60’ına yakınında neden bulaşıcı olmayan kronik hastalıklardandı (BOH). Üstelik BOH’a bağlı ölümlerin %80’i dünya nüfusunun %85’inin yaşadığı düşük veya orta gelirli ülkelerdeydi. 2005 yılında dünyada 8.5 milyon kişi 60 yaşına gelmeden BOH’a bağlı nedenlerle ölmüştü ve bu rakam AIDS, TB ve sıtmaya bağlı ölümlerin toplamından fazlaydı. 2020 yılına geldiğimizde BOH toplam KHY’nin %80’ini oluşturacak ve gelişmekte olan ülkelerdeki her 10 ölümden 7’sinden sorumlu olacaktır. Son yıllarda bulaşıcı hastalıklara duyulan ilgi ve artan kaynak tahsisi yerinde ve hatta gecikmiştir fakat gelişmekte olan ülkeler aynı anda hem bulaşıcı olan hem de olmayan hastalıkların yükünü birden taşımaktadırlar. Kardiyovasküler Hastalık Tek bir patojenin birden çok organda birden yaptığı hasarla karakterize olan HIV, TB ve sıtma gibi hastalıklardan farklı olarak kardiyovasküler hastalıklar çeşitli etkenlerin ortaklığında tek organda gelişir. Düşük gelirli ülklerde kardiyovasküler hastalık yükü uzun yılların ihmalinin ürünüdür.; üstelik kardiyovasküler araştırma ve yatırımlar uzun süredir orta ve yüksek gelirli ülkelerde giderek sıklığı artan iskemik hastalıklara odaklanmıştı. Beri yandan, yirminci yüzyılın başından bu yana farkına varıldığı halde infeksiyon ve malnütrisyona bağlı kardiyovasküler hasar konusu yakın geçmişe kadar ilgi çekmiyordu. Kardiyovasküler hastalıkların orta ve yüksek gelirli ülkelerdeki yaşlı nüfusun sorunu olarak algılanması, küresel sağlık kurumlarının bu konuyu ihmal etmesine yol açmıştır. Sovyetler Birliği’nin çöküşünden sonra kardiyovasküler hastalıklardan ölümlerin felaket boyutuna yükseldiği Doğu Avrupa ve Orta Asya ülkelerinde bile (örneğin 1991-1994 arasında Rusya’da iskemik kalb hastalığından ölüm hızı yaklaşık iki misli artmıştır) sağlık sektörüne aktarılan sınırlı dış desteğin önemli bir kısmı ölümlerin yirmide birinden azına neden olan bulaşıcı hastalıklara yönlendirilmişti. Gelişmekte olan ülkelerde BOH’a bağlı ölümler ve maluliyetin hızla artacağının öngörülmesiyle birlikte tütün kullanımında kısıtlama, beslenmenin düzenlenmesi ve egzersizin teşviki gibi koruyucu önlemler ile yüksek kardiyovasküler riski olan bireylere çoklu ilaç tedavileri önerilmiştir. Bu yaklaşım BOH pandemisine karşı kuşkusuz etkin olacaktır ama halen aterojenik nedenler dışı etkenlerle oluşmuş kalb hastalığı bulunanlara faydasız kalacaktır. Kalp yetmezliğinin epidemiyolojisi risk faktörlerinin prevalansında ve tedavideki eşitsizlikleri yansıtmaktadır. Perikardiyal, miyokardiyal, endokardiyal veya valvüler hasara bağlı kalb yetmezlikleri dünyada hastaneye yatış nedenlerinin onda birini oluşturmaktadır. Ülkeler 1950’den beri bu hastalık grubunun yükünü şaşırtıcı bir şekilde çok benzer oranlarda rapor etmişlerdir, fakat kalb yetmezliğinin nedenleri ve hasta yaşı kaynaklar ve ekolojiye göre farklılık göstermiştir. İnsani gelişme endeksi yüksek olan ülkelerde kalb yetmezliğinin çoğundan yaşlılardaki koroner arter hastalığı ve hi- Kanser 2000 yılındaki kanser verilerinde 10 milyon olgu (%53) ve 7 milyon (%56) ölüm düşük ve orta gelirli ülkelere aittir. 2020’ye gelindiği zaman yeni kanser olgu sayısı gelişmiş ülkelerde %29, gelişmekte olan ülkelerde ise %73 artacaktır. Ayrıca 2020’de genel kanser mortalitesi gelişmekte olan ülkelerde %104 artacak ve gelişmiş ülkelerden beş misli yüksek olacaktır. Meme, kolon ve prostat kanserlerin insidansındaki artıştan “Batı” tipi yaşam tarzı değişiklikleri sorumludur ama tarihi gerçekler, sosyokültürel ve davranışsal faktörler, genetik ve yoksulluğun kendisinin de kanserle ilintili morbidite ve mortaliteye derin etkileri vardır. Gelişmiş ülkelerde kanser nedenleri arasında infeksiyonun payı %10’dan az iken bu oran düşük ve orta gelirli ülkelerde %25’e varmaktadır. İnsan papilloma virüsü (serviks kanseri), hepatitis B virüsü (karaciğer kanseri), ve Helicobacter pylori (mide kanseri ) gibi infeksiyöz kanser nedenleri gelişmekte olan ülkelerde çok daha önemli bir rol oynamaya devam edecektir. Kapalı ortamlardaki hava kirliliği ve aşırı tuzlu besinler gibi çevre ve besin kaynaklı faktörlerin belirli kanserlerin görülme hızındaki artışta (örn. Akciğer ve mide kanseri) rolü vardır. Tütün kullanımı (hem içerek hem de çiğneyerek) akciğer ve ağız kanserleri mortalitesindeki artıştan sorumlu en önemli nedendir. Gelişmiş ülkelerde tütün kullanımı azalırken gelişmekte olan ülkelerde (özellikle kadınlar ve gençler arasında) artmaktadır. Çeşitli nedenlere bağlı olarak, malign hastalıklarda gidiş gelişmekte olan ülkelerde gelişmiş ülkelerden çok daha kötü olmaktadır. Yoksul ülkelerin aşırı yük altındaki sağlık örgütleri erken tanı yeteneğinden yoksundur; tanı anında hastaların %80’i kür şansına sahip değildir. Kanser tedavisi yoksul ülke vatandaşlarının çok küçük bir yüzdesi olan varlıklılar için olasıdır, bu olanağın bile sınırları ve kalitesi düşüktür. Diabet Uluslararası Diabet Federasyonu dünyadaki diabetik hasta sayısının 2003’den 2030’a kadar 194 milyondan 330 milyona yükseleceğini ve her 4 hastadan üçünün gelişmekte olan ülke vatandaşı olacağını bildirmiştir. Gelişmekte olan ülkelerdeki diabetiklerin arasında 65 yaşın altında olanlar çok daha fazla olduğu için hastalığın makro ve mikrovasküler komplikasyonlarının toplumsal faturası da daha ağır olmaktadır. 2005 yılında 1.1 milyon kadar kişinin diabete bağlı nedenlerle öldüğü ve bunların %80’den fazlasının düşük ve orta gelirli ülkelerde olduğu hesaplanmıştır. Obezite ve Tütün Kullanımı 2004 yılında WHO Diyet, Fizik Aktivite ve Sağlık için Küresel Strateji’sini yayınladı. Amaç bütün dünyada giderek artmakta olan aşırı kilo ve obezite sorununa karşı sağlıklı beslenme ve düzenli fizik aktivitenin yaygınlaştırılmasıydı. Bu stratejinin Dünya Sağlık asamblesi’nde onaylanması besin sanayisi ve Amerika Birleşik Devletleri’nin de arasında bulunduğu kimi ülkelerin direnci nedeniyle zorlukla onaylanabildi. Küreselleşmenin pek çok olumlu etkilerine karşılık olumsuz bir etkisi, hem gelişmiş hem de gelişmekte olan ülkelerde etkin ve güçlü parasal kaynaklara sahip ve saldırgan bir şekilde sağlıksız beslenme alışkanlıkları ile sigara ve alkol tüketimini teşvik eden lobilerin sayısındaki artış olmuştur. Gelişmekte olan ülkelerdeki tütün, içki ve besin ürünlerine yapılan yabancı kaynaklı yatırım 2002 yılında 327 milyon dolara ulaşıyordu, oysa bu rakam bulaşıcı olmayan hastalıklar için WHO, Dünya Bankası ve diğer fonların toplam harcamasının neredeyse 5 misliydi. Korunmanın Üç Temel Taşı WHO’nun hesaplamalarına göre kardiyovasküler hastalıkların ve diabetin %80’i ile kanser olgularının %40’ı sağlıklı beslenme, fizik aktivite ve tütünden vazgeçme şeklinde özetlenebilecek korunmanın 3 temel taşıyla engellenebilir. Her ne kadar toplumsal ölçekte alınan önlemlerin bir miktar etkili olduğu yönünde kimi kanıtlar varsa da düzgün besin sanayileri bulunan gelişmiş ülkelerde bile obezite artışını engellemek mümkün olma- Tıpta Küresel Konular 2 Miller DC et al: Survey of cardiovascular disease among Africans in the vicinity of the Albert Schweitzer Hospital in 1960. Am J Cardiol 19:432, 1962. sağlık kuruluşlarının yöneticileri yoksullardaki kardiyovasküler has- 13 talıkların önlenmesi ve tedavisi için sürekli uyarılarda bulunmuşlardır. Pandemik hale gelen infeksiyonlara karşı yeniden yapılandırılan sağlık örgütlenmeleri organ hasarı bulunan hastaların tanımlanıp tedavi edilmelerine ve yoksulların kardiyovasküler ve diğer kronik hastalıklarının önlenmesine iyi bir fırsat yaratmıştır. BÖLÜM 2 pertansiyon sorumludur. Dünyanın en yoksul bir milyar insanı arasında ise kalb yetmezliği, yoksulluktan dolayı çocuk ve gençlerde streptokokların romatojenik suşları ile kardiyotropik mikroorganizmaların (örneğin, HIV, Trypanosoma cruzi, enterovirüsler ve M. tuberculosis) yol açtığı hastalıklar, tedavi edilmemiş hipertansiyon ve beslenme bozukluklarından oluşmaktadır. Bu toplumlarda sık görülen idiopatik dilate kardiyomiyopati, peripartum kardiyomiyopati ve endomiyokardiyal fibrozis gibi bazı hastalıkların görülme sıklığındaki fazlalığın nedenleri ise henüz anlaşılamamıştır. Bir yıl içindeki toplam 2.3 milyon pediatrik romatizmal kalb hastalıklarının yarısı Sahra-altı Afrika ülkelerinde görülmektedir. Bu hastalık her yıl 33,000 endokardit, 252,000 inme ve 680,000 ölüme neden olmaktadır ve neredeyse tamamı gelişmekte olan ülkelerdedir. Etyopya’daki araştırmacılar kırsal alanlarda %12.5’a kadar yükselen yıllık ölüm hızı saptamışlardır. Romatizmal kalb hastalığı varlıklı ülkelerde yokolduğu için bu hastalığa karşı koruyucu önlemler gelişmemiştir ve kısmen bundan dolayı Sahra-altı Afrika ülkelerinin hiç birinde (Costa Rica, Küba ve diğer bazı Karayip ülkelerinden farklı olarak) eradike edilememiştir. Romatizmal kalb hastalığının yokedilmesi stratejilerinde yüksek riskli gruplarda ekokardiyografiyle desteklenmiş aktif bir olgu saptama çalışmasıyla ile birlikte ilerlemiş kapak hastalığı bulunan çocukların ameliyat edilebilmesini sağlayacak olanakların sunulması gerekecektir. Yerleşik bir cerrahi ekibi bulunan bölgelerle bu olanakları kısıtlı ya da hiç bulunmayan bölgeler arasındaki dayanışma kapasitenin büyümesini ve hastaların erken ve acılı bir ölümden kurtulmasını sağlayabilir. Uzun-erimli hedef sürekli, erişilebilir ve nitelikli mükemmeliyete sahip bölgesel merkezler oluşturmaktır. Varlıklı ülkelerin iskemik kardiyomiyopatili vatandaşlarına sunulan olağanüstü kapsamlı tedavi olanaklarının tam tersi bir şekilde kaynakları kısıtlı ülkelerdeki genç non-iskemik kardiyomiyopatili hastalar çok az ilgi çekmektedir. Bu hastalık grubu Sahra-altı Afrika’da kalb yetmezliği ile başvuran hastalar arasında %20-30’a varan oranlarda görülmektedir ve peripartum kardiyomiyopati (kırsal Haiti’de insidansı 300 canlı doğumun birdir) ve HIV kardiyomiyopatisi gibi tam anlaşılamayan antiteleri içermektedir. Beta blokerler, ACE inhibitörleri ve diğer nörohormonal antagonistler gibi çoklu ilaç tedavileri bu hastaların mortalite yaşam kalitelerinde ciddi düzelmeler sağlayabilir. HIV infeksiyonu ve TB’de sağlanan geliştirilmiş kronik sağaltım yaklaşımlarından edinilen dersler, kalb rahatsızlıklarında sıvı kısıtlamasıyla birlikte diüretik tedavisinin yararlı sonuçlar sağlamasına örnek olmuştur. Sahra-altı Afrika’da inme ve kalb yetmezliğinin nedenlerinin araştırılması henüz çok yeni olduğu için bu bölgede yüksek kan basıncının söz konusu hastalıklara etkisinin ölçüsü bilinmemektedir. Tütün kullanımı ve obezite oranlarının düşük olduğu toplumlarda hafif bir kan basıncı yüksekliğinin kısa erimde sağlık üzerine olumsuz etkisi az olacaktır. Oysa aynı ortamda 180/110’un üstünde seyreden bir kan basıncının sürekli, fark edilmeksizin ve tedavi edilmeksizin kontrol altına alınmadan sürüp gitmesi sıktır. Framingham çalışmasında yer alan 45-74 yaş aralığındaki erkeklerde 210/120’nin üstündeki kan basıncı prevalansı 1950’lerde %1.8 iken etkili antihipertansif ilaçlarla 1990’larda %0.1’e düşmüştü. Uygun tarama stratejileri ve tedaviye başlama basamakları tartışıladursun, yardımcı sağlık personeli ile çalışan kırsal sağlık kurumları en kısa zamanda temel antihipertansif ilaçlara sahip olmalıdır. 1960 yılında Paul Dudley White ve arkadaşları Lambaréné (Gabon) Albert Schweitzer Hastanesi’ne yakın bir bölgede kardiyovasküler hastalıkların prevalansını rapor ettiler. Yazarlar miyokard infarktüsünün varlığına dair çok az kanıt saptamakla birlikte “ mitral stenoz prevalansının yüksekliği (metinden aynen alınmıştır) şaşırtıcıdır…Bu hastaların daha iyi bir penisilin profilaksisi ve endikasyon doğduğu zaman da cerrahi girişim olanağına kavuşturulması gereğine kuvvetle inanıyoruz. Aynı sorumluluk düzeltilebilir doğumsal kardiyovasküler hastalıklara karşı da geçerlidir” sonucuna varmışlardır2. Sahra-altı Afrika’nın ve diğer bölgelerin üçüncü basamak 14 mıştır. Yine de, Mauritius örnek verilecek olursa, sadece kızartma KISIM 1 Klinik Tıbba Giriş yağının cinsini değiştirerek toplumda ortalama kolesterol düzeyinin düşmesi sağlanabilmiştir. Tütün alışkanlığının kırılması en önemli ve en zor davranış değişikliğidir. Yirminci yüzyılda 100 milyon kişi tütüne bağlı nedenlerle öldü ve bu yüzyılda 1 milyardan fazla kişinin öleceği tahmin edilmektedir, bunların çok büyük bir kısmı gelişmekte olan ülke vatandaşlarıdır. Günümüz dünyasındaki 1.2 milyar tütün tiryakisinin %80’i düşük ve orta gelirli ülkelerde yaşamaktadır ve gelişmiş ülkelerde kullanımı azalırken gelişmekte olan ülkelerde her yıl yaklaşık %3.4 oranında artmaktadır. WHO’nun “Tütün Kontrolü için Çatı Konvansiyonu” büyük bir ilerleme olmuş ve imzacı bütün ülkeleri tütün tüketiminde azalmaya yol açtığı önlemleri almaya sevketmiştir. Öte yandan, gelişmekte olan ülkeler genellikle edilgen bir tutum takınmayı sürdürmektedirler. ÇEVRE SAĞLIĞI Son zamanlarda yapılan ve özgül hastalıkların ve yaralanmaların çevresel etkenlerle nasıl belirlendiğini araştıran bir çalışmasıyla WHO, küresel hastalık yükünün yaklaşık %24’ünün, çocuklarda üçte birinin ve tüm ölümlerin %23’ünün düzeltilebilir çevresel faktörlere bağlı olduğunu saptamıştır. Bu faktörlerin çoğu bulaşıcı hastalıklara yol açarak ölüme neden olmaktadır; diğerleriyse malign hastalıklara yol açmaktadır. Nedenlerle kavramların ayrımsanması giderek zorlaşmaktadır. Diyareyle seyreden hastalıklar içme suyunun temiz olmaması ve yetersiz temizlik koşullarıyla ilintilidir ve %94’ü çevresel nedenlere bağlanabilir. Katı yakıt kullanımı ve pasif sigara dumanına maruz kalmaya bağlı iç ortam hava kirliliği ile dış ortam hava kirliliği gibi risk faktörleri gelişmiş ülkelerde alt solunum yolu infeksiyonlarının %20’sinden sorumludur, bu oran gelişmekte olan ülkelerde %42’ye kadar yükselmektedir. İstem dışı çeşitli yaralanmalar ve sıtma hastalığı çevresel nedenlerin katkısıyla oluşan sağlık sorunları listesinin başında yer almaktadır. Sağlıksız çevre koşulları her yıl 4 milyon çocuğun ölümüne neden olmaktadır ve çevresel nedenlerle oluşan süt çocuğu ölümleri gelişmekte olan ülkelerde gelişmiş ülkelerden 12 kat fazladır. RUH SAĞLIĞI WHO raporlarına göre dünyada her hangi bir zaman kesitinde toplam 450 milyon kişinin ruhsal, sinirsel veya davranışsal sorunları vardır ve her yıl yaklaşık 873,000 kişi intihar ederek ölmektedir. Majör depresyon bugün dünyada en önemli DMYS kaybı nedenidir. Bir sağlık kuruluşuna başvuranların dörtte birinde en az bir ruhsal, sinirsel veya davranışsal sorun bulunduğu halde bunların çoğu tanı ve tedaviden yoksun kalır. Düşük ve orta gelirli ülkelerin çoğunda zaten yoksul olan sağlık harcamalarının ruh sağlığına ayrılan kısmı %1’den azdır. Ruhsal sorunların başlıca nedenleri için giderek daha etkin tedavi olanakları bulunmaktadır. Epileptik bozukluklar dahil olmak üzere pek çok nörolojik hastalık için ilaçlar uzun zamandır bilinmektedir. Bu olanaklardan yararlanmanın önündeki en büyük engellerden biri yetişmiş eleman eksikliğidir. Sahra-altı Afrika ülkelerinin çoğunda bir avuç psikiyatrist vardır ve çoğu büyük kentlerde çalışmakta, kamu ve özellikle yoksullar tarafından ulaşılamamaktadırlar. Bir psikiyatrist veya nörologa ulaşabilen azınlığın daha da küçük bir azınlığı verilen tedavi programına bağlı kalabilmektedir: tanısı konmuş hastalar üzerinde yapılan çalışmalarda yoksulların kendilerine verilen reçeteleri çoğu kez alamadıkları saptanmıştır. Yoksulların insülin ve ART gibi ilaçlara erişimini engelleyen faktörler antidepresan, antipsikotik ve antiepileptik ilaçlara erişimi de engellemektedir. Soruna çözüm olarak bazı otoriteler, sağlık çalışanlarının tedaviye uyum desteği, danışma hizmetleri ve gerekli durumlarda hastaların ruh sağlığı merkezlerine gönderilmesi konularında eğitilmesini önermektedirler. Dünya Ruh Sağlığı: Düşük Gelirli Ülkelerde Sorunlar ve Öncelikler yoksul ülkelerdeki ruhsal, davranışsal ve sosyal sorunları kapsamlı bir şekilde ele almakta ve kadınların şiddet, yurdundan uzaklaştırılma, yoksulluk ve hak mahrumiyeti gibi sorunlarının ruh sağlığına etkileri ile varolan ekonomik, siyasal ve çevre sorunlarıyla ilişkisini incelemektedir. SAĞLIK SİSTEMLERİ VE “BEYİN GÖÇÜ” Kaynakları kısıtlı olan bir ortamda etkin bir sağlık hizmeti götürülmesine karşı önemli ve sıkça dile getirilen bir engel yeterli tıbbi personelin bulunmamasıdır. Beyin göçü olarak adlandırılan olgu kapsamında, hekimler ve hemşireler anayurtlarını terk ederek yabancı ülkelerdeki fırsatlardan yararlanmak istiyorlar ve geride toplumlarını perişan eden epidemik hastalıklarla savaşımda zorlanan sağlık örgütlerini daha da personel ve araç-gereç yoksulu olarak bırakıyorlar. WHO her 100,000 kişiye en az 20 hekim ve 100 hemşire önermektedir ama yakınlarda yayınlanan verilere göre başta Sahra-altı Afrika ülkeleri olmak üzere pek çok ülke bu hedefin epey uzağında kalmaktadır. Bu ülkelerin yarısından fazlasında 100,000 kişiye düşen hekim sayısı 10’dan azdır. Oysa ABD’de bu rakam 279, Küba’da 596’dır. Ayrıca, Sahra-altı Afrika ülkelerinin çoğunda WHO’nun önerdiği asgari sayının yarısı kadar bile hemşire bulunmamaktadır. Bu üzücü ulusal verilere ek olarak ülke içinde de sağlık personeli dağılımı eşitsizdir. Sağlık personeli dağılımındaki kırsal-kentsel farklılıklar varlık ve sağlık eşitsizliklerinin aynasıdır. 1992’de Afrika’nın güneyindeki en yoksul bölgelerde 100,000 kişiye 5.5 hekim, 188.1 hemşire ve 0.5 eczacı vardı. Aynı çalışmada en zengin bölgelerde ise 100,000 kişiye 35.6 hekim, 375.3 hemşire ve 5.4 eczacı saptanmıştı. Malawi’nin toplam nüfusun neredeyse %90’ı kırsal bölgelerde yaşadığı halde klinik çalışanlarının %95’den fazlası kent kurumlarındadır ve hemşirelerin %47’si üçüncü basamak kurumlarda çalışmaktadır. Kırsal bölgelerdeki birinci basamak sağlık kuruluşlarında hizmet vermek üzere yetiştirilmiş toplum sağlığı personeli bile sıklıkla kentlere transfer olmaktadır. 1989 yılında, örneğin Kenya’da kırsal Kuzey Doğu Bölgesi’nde 100,000 kişiye 138 sağlık çalışanı düşerken Nairobi’de bu rakam 688 idi. Uluslar arasında ve ulus içinde personel transferine ek olarak AIDS epidemisi Afrika’daki personel kıtlığını arttırıyor. Her ne kadar sağlık çalışanları arasında HIV prevalansı verileri tek tük de olsa, varolan vakaların bile zaten ağır iş yükü altında zorlanan sağlık sektörüne olumsuz ve ciddi etkileri olduğu anlaşılıyor. Botswana’da 1999 yılında sağlık çalışanlarının %17-32’sinin HIV pozitif olduğu hesaplanmıştı ve bu rakamın giderek artacağı öngörülüyordu. Ugandalı küçük bir hekim grubunun akıbetini araştıran bir çalışmada 1984’de Makerere Üniversitesi Tıp Fakültesinden mezun olan 77 doktordan 22’sinin 2004 yılına kadar (muhtemelen çoğunun AIDS’den) öldüğü görülmüştür. Benzer bir şekilde, Güney Afrika’da İnsani Bilimler Araştırma Konseyi tarafından yapılan bir çalışmada da sağlık personeli arasında HIV prevalansının genel toplumdan farklı olmadığı ve taranan personelin %15.7’sinde bulunduğu saptanmıştır. AIDS’in en yoğun olarak bulunduğu bölgelerde sağlık personeli eksikliğinin bu bölgelerdeki önlem ve tedavi çalışmaları üzerinde derin etkileri olmaktadır. Personel eksikliği, beyin göçü ve açılabilen kadroların doldurulamaması döngüsü ART’nin sefalet içinde ve AIDS ile yaşayanlara ulaştırılmasına yönelik iyi niyetli çabaları baltalamaktadır. Botswana cumhurbaşkanı ülkesinde HIV/AIDS’e karşı savaşımın hız kazanmamasında en önemli neden olarak “hekim, hemşire, eczacı ve diğer personelin kıtlığını” göstermiştir.3 Güney Afrika’da 2001 yılında 600’e yakın eczacının ayrılması doldurulamayan 32,000 hemşire açığına da eklenince, nisbeten varlıklı olan bu ülkede bile tedavi programlarını yaygınlaştırma çabalarını sekteye uğratmıştır. Malawi’de varolan hemşire kadrolarının sadece %28’i doldurulabilmiştir. Üstelik personel yetiştirme çabaları da göç ve hastalık etkisiyle sağlık ve akademi kadrolarını daraltmaktadır. Bunların uzun erimli etkileri ciddi olacaktır. Hemen her zaman çok yoksul bölgeden az yoksul bölgeye doğru olan beyin göçünün iyi bir biyososyal analizi yapıldığında, olayın salt daha iyi bir kazanç amacıyla açıklanamayacağı görülmektedir. Epidemiyolojik eğilimler ile mesleği uygulama için gerekli araç gereç eksikliği ve genel olarak çalışma ortamı da etkili olmaktadır. Yetişmiş sağlık personelini giderek yitiren bölgelerde HIV artışına hızla yükselen TB insidansı eşlik etmiştir, sağlıkçılar diğer fırsatçı infeksi3 Dugger C: Botswana’s brain drain cripples war on AIDS. New York Times A10 (13 November 2003). 4 Raviola G et al: HIV, disease plague, demoralization, and “burnout”: Resident experience of the medical profession in Nairobi, Kenya. Cult Med Psychiatry 26:55, 2002. Tıpta Küresel Konular SONUÇ: SOMUT BAŞARILAR BİLİMİNE YÖNELMEK Toplum stratejileri genellikle hem epidemiyoloji ve biyoistatistik gibi niceliksel yöntemlere hem de ekonomiye dayanır. Klinik uygulamalar ise, iç hastalıkları da dahil olmak üzere, hızla gelişen bir bilgi temeli üstünde fakat bireysel hasta sağaltımına dayanmaktadır; klinik önlemler nadiren toplumsal ölçektedir. Aslında, ne toplum hekimliği ne de klinik tıp yaklaşımları tek başına küresel sağlık sorunlarının üstesinden gelebilir. Kanıta dayalı tıp ilkelerinin dünya yoksullarına etkin bir şekilde uygulanmasına kadar gideceğimiz daha çok uzun bir yol var. AIDS ve TB gibi karmaşık infeksiyonlarla baş edilmesi zor olmuştur ama olanaksız değildir; ilaç direnci ve etkin sağlık örgütlenmelerinin yokluğu işleri daha da zorlaştırmıştır. Bulaşıcı hastalıklardan ötedeki, kardiyovasküler hastalıklar gibi kronik hastalıklar arenasında küresel sağlık henüz emekleme çağındadır. Bu sorunlardan her hangi birinin kıtlıklar ortamında ele alınması için, zorlanan sağlık örgütleriyle olabildiği kadar geniş iş birliği yapılarak güçlendirilmesi ve giderek büyüyen personel sorunlarının çözümü entegre edilmelidir. İşte bu nedenlerden dolayı, eskiden uluslararası sağlık denilen, günümüzde küresel sağlık hakkı olarak adlandırılan disiplinde akademik ve uygulamalı çalışmalar hızla ilerlemektedir. Böylesine çabalar hala klinik uygulamalar ile toplumsal ölçekteki girişimlerin, analiz ile eylemin gerilimini hissediyor. Ölçümler iyileştirildikten sonra, dünyanın yoksulları arasındaki prematür morbidite ve mortalitenin kayıtları nasıl duyurulacaktır? On dokuzuncu yüzyılda olduğu gibi, insan hakları anlayışı yoksulların sağlık sorunlarına yönelmeyi kolaylaştırdı; aynı anlayış bu kitlelere sağlık hizmetlerinin eşit sunulmasına da yardımcı olabilir. Bazı üniversite hastaneleri ilgi duyan hekimler için küresel sağlık eğitimi programları geliştirmektedir. Amerika ve diğer bazı varlıklı ülkelerdeki tıp fakültelerinde küresel sağlığa duyulan ilgi muazzam bir artış göstermiştir. Harvard Tıp Fakültesinde 2006 yılında yapılan resmi olmayan bir ankete katılan 160 öğrenciden dörtte bire yakınının, ya küresel sağlık deneyimine sahip olduğu ya da küre- 15 sel sağlık konusunda kariyer yapmayı tasarladığı görülmüştür. Benzer tutum değişiklikleri diğer tıp fakültelerinde de gözlenmektedir. Oysa on yıl önce böylesine bir ilgi hayal bile edilemezdi. Sürekli epidemiler, iyileştirilmiş ölçüm yöntemleri ve artan ilgiyle birlikte daha önce benzeri olmayan bir parasal destek yakın geçmişte bir araya gelmiş ve gelişmekte olan ülkelerin yoksul insanlarının sağlık sorunlarını çözümlemeye yönelmiştir. Bu dönem bir fırsattır. Fırsatın heba edilmemesi için hem uzmanlara hem de sıradan vatandaşlara temel ilkeler net olarak sunulmalıdır. Her yıl 12 milyon kişi salt yoksul oldukları için ölmektedir. Bunları mutlak çoğunluğu Afrika’da ve hemen ardından gelen Asya’nın yoksul ülkelerinde yaşayanlardır. Yoksullar bilimsel gelişmelerin meyvelerine ulaşamadıkları için bu ölümlerin çoğu gerçekleşmektedir. Aşılarla engellenebilecek hastalıklar; doğum sırasındaki ölümler; antibiyotikler veya diğer ilaçlarla iyileştirilebilecek bulaşıcı hastalıklar; cibinlik ve ilaçlarla engellenebilecek olan sıtma; su yoluyla bulaşan hastalıklar bu listeyi oluşturmaktadır. Mortalite fazlalığının diğer bir nedeni olarak gerekli araçların geliştirilmesine yeterli çabanın harcanmaması gösterilebilir. Yeni araçların geliştirilmesine para yatıranlar bu araçların yoksullar tarafından kullanılması için çaba göstermemektedirler. Gerçekten de, kimi uzmanlar ortadaki büyük açığın oluşmasında en önemli nedenin, bu araçlara en fazla gereksinim duyulduğu bölgelerde söz konusu araçların dağıtımındaki pratik eksiklikler olduğunu savunmaktadırlar. Araçların geliştirilmesinden hemen sonra bunların hakça dağıtımı sağlanmalıdır. Yeni geliştirilen koruyucu ve tedavi edici ajanların etkin dağıtımı ve kullanımı ihmal edilirse olumsuz sonuç denebilecek bir tablo ortaya çıkabilmektedir: yeniliklere ulaşabilenlerde morbidite ve mortalite azalırken diğerlerinde yüksek morbidite ve mortalite hızlarının devam etmesi. En yüksek riske sahip olanlara yeni araçların özellikle ulaştırılması sağlanamazsa bu eşitsizlik de engellenemez. Bu sorunlardan arınmış yarınlar küresel sağlığın en önemli hedefidir. BÖLÜM 2 yonların da artarak savaşımın baş edilemez hale geldiğini söylemektedirler. Kenyalı bir asistan hekimin dediği gibi bütün bu güçler birleşerek gerekli hizmetin verilmesi olanağını yok etmişlerdir: “HIV/ AIDS’i ele alırsak, bunu unutarak çekip gitmek olanaksızdır. En basit fırsatçı infeksiyonlar için bile elimizde ilacımız yok. Olsa bile ancak kısa süreli bir tedavi uygulayabiliyoruz….. Salt serviste yatan hasta sayısı bende koğuşlara giderken korku yaratıyor. Gidip o hastaları görme düşüncesi bir kabus. İnfeksiyon riskinden, diyareden, idrardan, kusmuktan ve kandan korkuyorsunuz….. O ortama geri dönme düşüncesi korkutucu.”4 Bir başka asistan şöyle yazmış: “Biz okula gelmeden önce hekimlerin süpermenler olduğunu düşünürdük, oysa şimdi birer morg görevlisiyiz.”5 Hemşireler ve diğer personel de kaçınılmaz olarak benzer şekilde etkilenmektedirler. Bu sağlık personelinin çalışmak zorunda kaldığı ortamı gördükten sonra, ABD hükümeti tarafından atanmış Küresel AIDS Koordinatörü Chicago kentinde bulunan Etyopyalı hekim sayısının tüm Etyopya’daki hekimlerden fazla olduğunu açıklarsa şaşırır mısınız? Zambia’nın bağımsızlığını elde ettiği 1964’den sonra yetiştirilmiş 600 hekimden sadece 50’si ülkede çalışmaya devam etmiştir. Yine, 1999’da Gana’da tıp fakültesinin son sınıf öğrencisi 43 kişiden 40’nın okulu bitirince ülkelerini terk etmeyi tasarladıklarını duymak da şaşırtıcı olmayacaktır. Daha mesleksel eğitimlerinin ilk yıllarında hastalara hizmet etmek bir kabusa dönüşüyorsa, yoksulluk ortamında çalışan hekimlerde hızla tükenmişlik gelişmektedir. Yoksul bölgelerde bulunan kamu kuruluşlarında epidemik hastalıkların toplaşması ile bunlarla savaşım için gerekli araç-gereç kıtlığına bir de hastalardan gerçekçi olmayan ücretler talep edilmesi eklenince sağlık personelinde yaygın bir tükenmişlik duygusu gelişmiştir. Hizmeti sunanlardaki tükenmişliğin esas faturası hastalara ve yakınlarına çıkmaktadır ve yeni epidemilerin ve sürekli felaketlerin yükü polikliniğe ödedikleri ücretlerle de yine onların sırtına binmektedir. İLERİ OKUMALAR COHEN J: The new world of global health. Science 311:162, 2006 DESJARLAIS R et al (eds): World Mental Health: Problems and Priorities in Low-Income Countries. New York, Oxford University Press, 1995 FARMER PE: Infections and Inequalities: The Modern Plagues, 2d ed. Berkeley, University of California Press, 2001 ———: From “marvelous momentum” to healthcare for all. Response to Garrett L: The challenge of global health. Foreign Affairs 86:155, 2007 FAUCI AS et al: Emerging infectious diseases: A 10-year perspective from the National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Emerg Infect Dis 11:519, 2005 GARRETT L: The challenge of global health. Foreign Affairs 86:14, 2007 HOTEZ PJ et al: Neglected tropical diseases and HIV/AIDS. Lancet 368:1865, 2006 JAMISON DT et al (eds): Disease Control Priorities in Developing Countries, 2d ed. Washington, DC, Oxford University Press and The World Bank, 2006 KIM JY et al (eds): Dying for Growth: Global Inequality and the Health of the Poor. Monroe, ME, Common Courage Press, 2000 LOPEZ AD et al: Global and regional burden of disease and risk factors, 2001: Systematic analysis of population health data. Lancet 367:1747, 2006 MURRAY CJL, LOPEZ AD (eds): The global burden of disease: A comprehensive assessment of mortality and disability from diseases, injuries, and risk factors in 1990 and projected to 2020. Cambridge, MA, Harvard University Press, 1996 SACHS J, MALANEY O: The economic and social burden of malaria. Nature 415:680, 2002 WORLD BANK: World Development Report 1993: Investing in Health. New York, Oxford University Press, 1993 WORLD HEALTH ORGANIZATION: Macroeconomics and Health: Investing in Health for Economic Development. Geneva, Commission on Macroeconomics and Health, 2001 ———: World Health Report 2006: Working Together for Health. Geneva, World Health Organization, 2006 16 KISIM 1 3 Klinik Tıpta Karar Verme Daniel B. Mark Çeviren: Mehmet Tunca Klinik Tıbba Giriş Hastanın öykü ve fizik muayenesine 2 saat, elde ettiği bilgileri derli toplu bir sunum haline getirmeye daha da fazla zaman harcamak zorunda kalan bir tıp öğrencisinin gözünde deneyimli bir klinisyenin bu sürenin küçük bir diliminde gerçek tanıya ulaşıp tedavi kararını verebilmesi olağanüstü bir olaydır. Tıbbi bilgi ve deneyim kıdemli bir klinisyenin hızlı bir ayırıcı tanı ve tedavi planı yapmasını sağlar ama bu olaylar dizini esas olarak klinik karar vermede beceriye dayanır. Bu bölümün ilk amacı klinik akıl yürütmenin incelenmesine giriş yapmaktır. Öğrenci için, uygun tanısal testlerin kullanılarak klinik karar sürecine yerleştirilebilmesi de aynı ölçüde şaşırtıcıdır. Deneyimsiz klinisyen tipik olarak makineli tüfekle ateş edercesine incelemelere girişir ve o arada tam da ne olduğuna karar veremediği hedefi vurabileceğini hayal eder. Uzman ise özgül bir hedef belirler ve inceleme stratejisini etkin bir şekilde düzenler. Bu bölümün ikinci amacı da tanısal testlerin gerçek yorumlanmasını sağlayan temel ve kritik önemdeki istatistik anlayışlarını gözden geçirmek olacaktır. Klinik karar vermeye yardımcı olan nicel gereçler de tartışılacaktır. Kanıta dayalı tıp terimi, varolan en geçerli araştırma verileriyle klinisyenin kanı ve deneyimlerini hastanın sağaltımında birleştirme işlemi şeklinde tanımlanabilir. Bu bölümün üçüncü amacı da kanıta dayalı tıbbın bazı gereçlerinin genel bir değerlendirilmesi olacaktır. ayene genel temel noktaların sorgulanmasıyla başlar ve hekim hastasına belirtileri ve ne zaman ortaya çıktıklarını sorar. Muayene tamamlanırken, henüz test sonuçları alınmadığı halde, hekim zihninde bir tanı hipotezi oluşturmuştur ve görüşünü sınamak üzere bir seri incelemeler planlar. Sigara içmeyen ve o güne kadar sağlıklı olan ve viral bronşitin düzelme dönemindeki bir hasta için hekim, hastanın balgamında az miktarda ve çizgi şeklinde görülen kanın akut bronşite bağlı olduğu sonucuna varır. Bu hastada salt bir akciğer grafisi daha ciddi bir sorun olmadığını kanıtlamak için yeterli olabilir. t #FO[FSZBLONBMBSPMBOZBʰOEBLŔŔLŔODŔIBTUBEBŔTFQBket-yıl sigara öyküsü vardır ve sabahları belirginleşen balgamlı öksürük ve içinde kan bulunması ilk önce akciğer kanseri hipotezini tanıya yerleştirir. Buna bağlı olarak da hekim, akciğer grafisine ek olarak balgam sitolojisini de görmek ister ve hastayı fiberoptik bronkoskopiye yönlendirir. t )FNPQUŔ[ŔZMF CBʰWVSBO ZBʰOEBLŔ àÎàODà IBTUB ŔTF HFMŔʰmekte olan bir ülkeden gelmektedir ve hastasında kardiak apekste erken diastolik bir rulman duyduğunu düşünen hekim mitral stenozu ön tanısıyla ekokardiografi de ister. Bu üç basit örnek hasta, uzman tarafından yapılan klinik akıl yürütmenin iki yönünü belirliyor: (1) bilişsel kısa yolları kullanarak karmaşık ve dağınık bilgileri derlemek, ve (2) tanısal hipotezler kullanarak edinilen bilgileri toparlamak ve uygun sağaltım basamaklarını belirlemek. BİLİŞSEL KISA YOLLARIN KULLANILMASI Bilişsel kısa yollar ya da temel kurallar zinciri (bazen sınama yanılKLİNİK KARAR VERME ma yöntemi anlamına heuristics diye de adlandırılır) günlük tıbbi uygulamalar sırasında karşılaşılan karmaşık sorunların gayet etkin KLİNİK AKIL YÜRÜTME Klinik uygulamaların en önemlisi, hastaya yapılan işlemler veya ya- bir şekilde çözümlenmesine yardım eder. Hekimin kullandığı üç zılan ilaçlardan çok hasta hakkında karar verme basamağıdır. Klinik temel uygulama vardır. Karşılaştığı hastadaki verilerin bu tür ratıbbın bütün unsurları bu karara dayanacaktır. Büyük randomize hatsızlıklarda öne çıkan başlıca hipotezlerle ne ölçüde örtüştüğüçalışmaların ve kanıta dayalı modern tıbbın öne çıktığı çağımızda nü tartar. Diğer bir deyişle hekim hastanın bu bilişsel kısa yolu ne bu zihinsel faaliyeti gözden kaçırmak ve daha iyi tedavi amacıyla kadar temsil ettiğine, onunla ne kadar uyuştuğuna bakarak tanıya geliştirilmiş algoritmik rehberlere odaklanmak kolaydır. Görünür- ulaşmaya çalışır, buna temsil etme kuralı (representativeness heudeki bu ihmalin bir nedeni de hekimlerin nasıl düşünmesi gerektiği ristic) denir. konusunda yapılan araştırmaların (örn. aşağıda tartışacağımız Bayes Temsil etme kuralını uygulayan deneyimli bir hekim hastanın modelini kullanmaları gibi) gerçekte nasıl düşündüklerini araştıran öyküsündeki birkaç özellikle bile gerçek tanıya varabilir. Örneğin, çalışmalardan çok daha fazla olmasıdır. Böylece, klinik akıl yürütme yaşlı bir hastada yeni başlamış ateş, koyu balgamlı öksürük ve tek hakkında bildiklerimizin çoğu, tıp dışı sorun çözme davranışı üstüne taraflı plöritik yan ağrısı varsa kolayca akut bakteriyel pnömoni tayapılmış ampirik çalışmalara dayanmaktadır. nısına varılabilir. Akciğerlerin muayenesinde konsolidasyon odaSon yüzyıldaki büyük teknolojik ilerlemelere karşın tıpta ka- ğının bulunması akut bakteriyel pnömonide görülebileceği için rar verme mekanizmalarında belirsizlik ana eksende önemli bir rol hekimin kararını pekiştirecektir. Bunu bildikten sonra deneyimli oynamaktadır. Hastanın uzun süre yaşayamayacağını bilsek de ne bir hekimin etkin ve amaca yönelik ve sonuç alınabilecek bir tedakadar yaşayacağından emin olamayabiliriz. Hastanın hastalığındavi planı yapması için öykü ve fizik muayenede pek fazla ek veriye ki seyri değiştirmek üzere etkin bir reseptör blokerini kullanırken gereksinimi kalmayacaktır. Deneyimsiz bir öğrenci veya asistan istediğimiz amaca ulaşacağımızdan ve sadece bu amaca varılacağından emin olamayız. Tıpta elde edilecek sonuçlar konusundaki hekimin, klinik tıptaki geçerli ve sık görülen temel kuralları henüz belirsizlikler nedeniyle olasılıklar ve diğer matematik/istatistik ge- bilmediğinden, aynı hastada sonuca ulaşabilmek için çok daha fazla çaba harcaması gerekecek ve hatta aşırı kaygılarla ve aşırı titizce reçlerine ihtiyaç duyarız. (Bu gereçler aşağıda tartışılacaktır.) Modern tıbbın diğer bir özelliği olan aşırı bilgi bolluğu belirsiz- toplanmış yararsız veriler deryasının içinde önemli sorunu gözden likleri arttırmaktadır. Günümüzde deneyimli bir klinisyenin mes- kaçırıp kaybolabilecektir. Beri yandan, temsil etme kuralını uygulayan hekimler birbirine leğini uygularken neredeyse 2 milyon bilgi nüvesine ihtiyacı vardır. Hekimler ortalama yedi dergiye abone olmaktadır, bu bir yılda zıt iki tanının (yani önceden veya test öncesi olasılıklar) beraber 2500 yeni makale demektir. Bilgisayarlar hem bilgi akışındaki hem varolabileceğine gereken dikkati göstermezlerse hatalı sonuçlara de karar verme ve tedavi aşamalarındaki gündelik belirsizliklerle yönelebilirler. Plöritik nitelikte göğüs ağrısı ve bir miktar ateşi olan baş etmeye yardımcı olabilirler. Her ne kadar tıbbi uygulamaları bir hastayı ele alalım. Hekim için en olası iki tanı seçeneği akut kompüterize edecek teknoloji geliştirilmiş de olsa tek bir elektronik pnömoni ve akut akciğer embolisi olacaktır. Temsil etme kuralına ortamda hasta verilerinin standardize edilerek birleştirilmesi sıra- sadık kalan bir hekim her iki olasılığa da eşit şans verirse ve eğer sında henüz çözümlenmemiş pek çok sorun vardır. söz konusu hasta toplumunda pnömoni olasılığı çok daha yüksek Aşağıdaki üç örnek klinikte akıl yürütmeye giriş yapmamıza ise yanılacaktır. Küçük bir hasta grubundan elde edilmiş veriyi teyardım edecektir: mel almak ve daha büyük bir gruptan elde edilmiş verinin daha t ZBʰOEBFSLFLIBTUB EBIŔMŔZFDŔTŔOFIFNPQUŔ[ŔZBLONBTZMB gerçek olacağını gözden kaçırmak da hata yapılmasına neden olur. başvurur. Hekim hemoptizinin kanser ve tüberküloz da dahil İkinci bir bilişsel kısa yol, edinilmişler kuralı (availability heuristic) olmak üzere 100’den fazla nedeni olduğunu bilmektedir. Mu- diye adlandırılır ve daha önceden edinilmiş bilgi ve deneyimlerin ne Tanı Hipotezlerinin Geliştirilmesi Uygun tanı hipotezlerini geliştirmek her hekimde eşit olarak bulunmayan bir beceri istediği için bu süreçte hatalar olur; ciddi bir akut sorunu olan hastada bu hatalar trajik sonuçlara yol açabilir. Tasarladığımız şu hastayı ele alınız: Üç haftadan beri “grip” benzeri üst solunum yolları infeksiyonu (ÜSYE) belirtileri bulunan 45 yaşındaki erkek hasta hekime dispne ve balgamlı öksürük yakınmalarıyla başvurur. Hastanın geliş yakınmalarına dayanarak hekim hastasına daha iyi hizmet etmek amacıyla “ÜSYE Değerlendirme Formu”nu açar. Hekim bu formda istenen fizik muayene işlemlerini hızla tamamlar ve özellikle ateşinin olmadığını ve akciğerlerin dinlemekle normal olduğunu not eder. Daha sonra hastasına bronşit ön tanısıyla antibiyotik reçetesi hazırlar ve “hiperventilasyon”una karşı kesekağıdına solumayı öğretir ve ciddi bir sorunu olmadığını söyleyip teskin ederek evine yollar. Kesekağıdına soluyarak azaltamadığı dispnesiyle uykusuz bir gece geçiren hastada bulantı kusma başlar ve bayılır. Acil servise arrest olarak getirilir ve resüsitasyon yapılamaz. Otopside arka duvar miyokard infarktüsü ve aterosklerotik sağ ana koroner arterin içinde taze bir trombus bulunur. Yanılgı neredeydi? Hekim daha baştan, öyküyü bile tamamlamadan, hastanın yakınmalarının ciddi olmadığına karar vermiştir. Bundan dolayı da ayrıntılı olası tanıları gözden geçirerek uygun testlerle hipotezlerini destekleyen veya ekarte eden yolları kullanmak yerine kestirmeden gidip “ÜSYE Değerlendirme Formu”na odaklanmıştır. Özellikle ÜSYE’ye yoğunlaşarak diğer dispne nedenlerine yönelik öykü almaması hekimi gerçek tanıya yönlendirecek daha ciddi olasılıkları akla getirmemesine yol açmıştır. Bu vaka, hastaların nasıl ders kitaplarındaki belirtilerden farklı olabileceğinin ve tanı koyma sürecini gerçek hayattaki olaylara uyarlayamamanın yaratacağı sonuçların örneğidir. Uzman hekim, sık rastlanan vakaların sık rastlandığını bilir ama her an ön tanının yanlış olabileceğini düşündürecek ipuçlarına karşı uyanık kalır. Hastalar çoğu kez başlangıçtaki en olası tanılara “oturmayan” bilgiler verirler. Gerçek delilleri yanlış yollardan ayırt etmek ancak deneyim ve beceriyle elde edilebilen bir yetidir. Deneyimi yetersiz bir hekim kestirme çözümler ararken (yukarıdaki örnekte olduğu gibi) ciddi hatalar yapabilir. Belirtileri ve organ sistemlerini hızlı ve düzenli bir şekilde gözden geçirmek, önemli fakat gizli kalmış bazı bulguların ihmal edilmesini engelleyebilir. KLİNİK KARAR VERMEDE ÖNEMLİ ETKENLER Klinisyenlerin uygulama tarzlarının çeşitliliği üstünde yapılan ve en az on yıldır devam eden araştırmalar klinikte kararların nasıl verildiğine büyük ışık tutmuştur. Yukarıda ayrıntılarını verdiğimiz sınama-yanılma (heuristic) kısa yolları bir miktar açıklayıcı olur ama tanı hipotezlerini geliştirmede ve tedavi kararlarına ulaşmada daha başka anahtar etmenlerin de rolü vardır. Bu etmenler birbiriyle kısmen örtüşen üç kavramsal kategoride toplanabilir: (1) hekimlerin kişisel özellikleri ve uygulama tarzları, (2) uygulama ortamından kaynaklanan etmenler, ve (3) ekonomik etmenler. Klinik Tıpta Karar Verme TANI İÇİN HİPOTEZ GELİŞTİRME Deneyimli klinisyenlerin düşünce süreçlerini inceleyen bilişim bilim adamları klinisyenlerin verileri paketler veya “desteler” içinde topladıklarını ve bunları hafızalarında saklayarak tanısal hipotezler geliştirmek üzere manipüle ettiklerini görmüşlerdir. Kısa dönemli hafıza bir seferde ancak 7-10 birimi saklayabildiği için hipotez geliştirme eylemine aktif olarak katılacak olan paketlerin sayısı da kısıtlı olacaktır. Yukarıda tartıştığımız bilişsel kısa yollar tanısal hipotez geliştirmede anahtar rolüne sahiptirler, çoğu üretildikleri hızla elimine de edilirler. Tanı hipotezi tanıya varmak için kullanılacak yolları ve test edilebilecek öngörüler oluşturur.Örneğin, fizik muayenede ele gelen büyük ve ağrılı karaciğer akut hepatite bağlı ise (hipotez), belirli karaciğer fonksiyon test sonuçları oldukça yüksek çıkacaktır (öngörü). Sonuçlar normal olarak gelirse hipotezi ekarte etmek veya esaslı bir şekilde değiştirmek gerekecektir. Tanıya ulaşmak için nasıl akıl yürütmek gerektiğini öğretmeyi güçleştiren nedenlerden biri deneyimli hekimlerin hastaları incelerken sabit yollar izlememeleridir. Baştan itibaren tanısal hipotezler geliştirmekte,olgunlaştırmakta ve bir kısmını ayıklamaktadırlar. O anda hangi hipotezleri geliştiriyorlarsa hastaya onlarla ilintili sorular sormaktadırlar. Fizik muayeneyi bile daha önceden kararlaştırılmış bir doğrulama listesinin değil de zihinlerindeki özgül soruların yönetiminde yapmaktadırlar. Öğrenci alkolik hastanın karnını palpe ederken eline bir şeyler gelmesini beklerken deneyimli hekim belirli noktalara odaklanmaktadır. Dalak büyük mü? Karaciğer ne kadar büyümüş ve duyarlı mı? Ele gelen kitle veya nodül var mı? Her bir soru, muayeneyi yapan hekimin diğer olasılıkları (ilerde yanıtı alınana kadar) ekarte ederek belirli bir noktaya odaklanmasını ve buradan diğer özgül soruya geçmesini sağlamaktadır. Tanı hipotezlerini geliştirmede olumlu bulgular kadar olumsuz bulguların da değeri vardır. Aktif bir hastada göğüsteki rahatsızlık hissi eforla uyarılmıyor veya ağırlaşmıyorsa altta yatan nedenin iskemik kalb hastalığı olma olasılığı azalır. Tiroidinde büyüme ve istirahatte taşikardisi bulunmayan bir hastada atrial fibrillasyon nedeninin hipertiroidizm olma olasılığı düşüktür. Hastanın rahatsızlığı akut ise yukarda tartışılan prevalans benzeri konuların önemi azalır. Örneğin hekimlere akut göğüs ağrısı olan her hastada rutin olarak miyokard infarktüsüyle beraber aort disseksiyonunu da hatırlamaları gerektiği öğretilmiştir, disseksiyo- 17 nun tipik klinik belirtileri miyokard infarktüsünden farklı olsa da ve aort disseksiyonu çok daha seyrek görülse de bu böyledir (Böl. 242). Bu önerinin dayandığı anlayışa bakarsak, aort disseksiyonu gibi nisbeten ender fakat ağır sonuçları olan bir hastalık bilhassa akla getirilmezse tanısı çok zor konmaktadır. Klinisyen, hastanın öyküsünde aort disseksiyonunun karakteristik özelliklerini akla getiren belirtilere rastlamaz ve nabız defisitinin bulunmadığını ve her iki kolda eşit tansiyon ölçümleri saptarsa disseksiyon hipotezini ekarte edebilir. Fakat akciğer grafisinde mediasten genişlemişse hipotez tekrar gündeme gelebilir ve tam bir evalüasyon için torakal BT, transözofageal ekokardiogram gibi incelemeler istenebilir. Tablonun akut olmadığı durumlarda tanısal hipotez geliştirirken potansiyel tanı seçeneklerinin daha fazla ve önemli bir yer alması beklenir. BÖLÜM 3 kadar kolayca akla getirilmesine dayanır. Örneğin, deneyimli bir hekim son birkaç yıl içinde akut başlangıçlı ağrısız dispne yakınmasıyla başvuran 20 yaşlı hastada akut miyokard infarktüsü çıktığını hatırlayabilir. Deneyimi az bir hekim aynı tanıyı aklına getirip gerçek sonuca varana kadar çok değerli saatleri heba edecektir. Bu durumda, hastanın başvuru tablosu beklenen akut miyokard infarktüsü verileriyle örtüşmemektedir ama atipik seyirli bir tabloya ait eski deneyimler ve bunların anımsanabilmesi gerçek tanı konmasına yardımcı olmuştur. Edinilmişler kuralı taraf tutarak anımsama nedeniyle çeşitli hatalara yol açabilir. Örneğin, ender rastlanan felaketler değerlerinin üstünde ve daha net anımsanacaktır, ayrıca yeni hatıralar kaçınılmaz olarak eskilerden daha çabuk akla gelecektir ve klinikte karar vermeye etkileri daha büyük olabilecektir. Sıkça kullanılan üçüncü bilişsel kısa yol, bağlantı kuralı (anchoring heuristic), karar verirken bildik bir noktadan (bağlantıdan) başlayarak bunu hastaya uyarlama yoludur. Bağlantı kuralı güçlü bir tanı yordamı olabilir ama sıklıkla yanlış kullanılmaktadır. Örneğin, hekim talyum testi pozitif gelen bir hastada koroner arter hastalığı (KAH) olasılığının çok yüksek olduğunu düşünebilir çünkü öngörü test sonucuyla bağlantılandırılmıştır. (“pozitif test=yüksek olasılıkla KAH”). Oysa, aşağıda tartışacağımız gibi, hastalık olasılığı düşük bir hastanın klinik tablosu (test öncesi-pretest) göz önüne alınmaksızın yapılan bir öngörü yanlış olacaktır (örneğin hiçbir risk faktörü bulunmayan 30 yaşında kadın hasta). Bu örneğin de gösterdiği gibi, bağlantılar her zaman test öncesi olasılıklarla aynı şeyler değildir (aşağıdaki “Hastalık Olasılıklarının Ölçümü ve Bayes Teoremi” bölümüne bakınız). 18 Uygulama Tarzıyla İlintili Etmenler Tıpta hekimin temel gö- KISIM 1 Klinik Tıbba Giriş revlerinden biri hastanın temsilcisi olarak onun üst düzeyde sağlık hizmeti almasını sağlamaktır. Bu role etkisi olan etmenler hekimin bilgi, eğitim ve deneyim düzeyidir. Kuşkusuz ki hekimler kanıta dayalı tıbbı (KDT) kanıtları tanıyamıyorlarsa uygulayamazlar. Beklendiği gibi, uzmanlar kendi alanlarındaki kanıtları pratisyen hekimlerden genellikle daha iyi bilirler. Cerrahlar dahiliyecilere göre ameliyatı tedavi seçeneği olarak önermeye daha fazla isteklidirler çünkü cerrahinin yararlarına olan inançları daha kuvvetlidir. Aynı şekilde, invazif kardiyologların göğüs ağrısıyla gelen hastaları kardiyak kateterizasyon laboratuarına yönlendirme olasılığı noninvazif kardiyologlar ve dahiliyecilerden daha yüksektir. Uygulamadaki bu farklılıkların arkasındaki hekim inancının kaynağında kişisel deneyimler, anımsanan olaylar ve varolan tıbbi kanıtların yorumlanmasındaki farklar vardır. Örneğin kalb yetmezliğinde uzmanlaşmış hekimler ACE inhibitör tedavisinde hedefe ulaşmada daha başarılıdırlar çünkü (büyük klinik çalışmalarla tanımlanmış) o hedefleri daha iyi bilmektedirler, kullandıkları ilaçları daha iyi tanımaktadırlar (yan etki ve dozaj gibi) ve kreatinindeki yükselme veya semptomatik hipotansiyon gibi beklenen sorunlar karşısında daha az telaşa kapılmaktadırlar. Diğer bir şaşırtıcı araştırma, tıp literatüründe peptik ülserin antibiyotiklerle tedavi edilmesine dair “kanıt” yayıldıktan sonra hekimlerin bunu uygulamaya başlamalarındaki sürelerde büyük farklılıklar saptamıştır. Bazı gastroenterologlar hemen bu uygulamaya katılmış (agressif bir uygulama anlayışını yansıtıyor olabilir) diğer bazıları bir süre beklemişlerdir (daha çok yaşlı gastroenterologlarda gözlenen muhafazakar tutum); dahiliyeciler ise genel olarak senelerce sonra katılmışlardır. Etkin önderlerin görüşleri uygulama tarzlarına önemli etkiler yapabilir. Bu etki hem ulusal düzeyde (örn. uzman hekimlerin ulusal toplantılardaki konuşmaları) hem de bölgesel (örn. bölgesel eğitim programları, “ayaküstü konsültasyonlar”) olabilir. Klinik vizitlerini klinik eczacılarla beraber yapan hekimler ilaç seçiminde daha az hata yapmakta ve kanıta dayalı tedavilerde hedeflere daha fazla yaklaşmaktadırlar. Klinik kararların verilmesinde tek kaygı hastanın esenliği değildir. Hekimin yanlış bir karar veya olumsuz sonlanan tedaviden dolayı kötü uygulama (malpractice) davası açılabileceği kaygısı savunmacı tıp denilen bir uygulama yaratmıştır. Bu uygulamada, ilerideki olası sorunlar karşısında eleştirilerden korunmak amacıyla tıbbi yararı gayet sınırlı inceleme ve tedaviler yapılmaktadır. Örneğin, uzun zamandan beri baş ağrıları olan ve son günlerde yakınmaları artan ve nörolojik muayenesi normal 40 yaşında bir kadın hastada yapısal bir kafa içi patoloji bulunmasının olasılığı çok düşüktür. Böyle bir hastadan kranial BT veya MR istemek savunmacı tıp uygulamasıdır. Beri yandan, bu incelemeler endişeli bir hastayı teskin etmeye yarayabilir. Uygulama Ortamının Etmenleri Bu kategorideki etmenler hekimin uygulaması ve o ortamdaki fiziksel kaynakları içerir. Hekim kaynaklı talep terimi, hekimlerin varolan tıbbi olanaklara uyum ve onları kullanmadaki şaşırtıcı yeteneklerine dair sayısız gözleme dayanmaktadır. Sonlanım konusundaki temel araştırmalardan birinde, iki şehir halkı arasında sağlık sorunları farklı olmamasına karşın, Boston’da yaşayan hekimlerin New Haven’daki meslektaşlarından %50 daha fazla hastayı hastaneye yatırdığını saptamıştır. New Haven’lı hekimler göreceli olarak daha az hastayı yatırdıklarını ve Boston’lu hekimler de hastaları hastaneye yatırmak için daha az kısıtlama uyguladıklarını bilmiyorlardı. Her iki şehirde de hekimler farkında olmaksızın, varolan hastane yatakları sayısındaki düzeyle uyumlu bir uygulama içine girmişlerdi. Karar verme sürecini etkileyebilecek diğer çevresel etmenler arasında konsültasyon istenebilecek uzmanların ve anjiografi, kalb cerrahisi veya MR gibi yüksek teknolojili olanakların varlığı sayılabilir. Ekonomik Etmenler Ekonomik etmenler uygulamaya etki yapan diğer iki etmen kategorisiyle yakından ilintilidir. Parasal konular tıp uygulamasında hem uyaran hem de engelleyen etkilere sahip olabilir. Genellikle hekimler, hizmet karşılığı, hasta başına veya maaşlı olarak ücretlendirilmektedirler. Hizmet karşılığı ücret alan bir hekim ne kadar çok işlem yaparsa o kadar çok kazanmaktadır. Bu durumda ekonomik uyaran işlem sayısını arttırma yönündedir. Aynı hekimlerin işlemden alacağı kazanç kısıtlanınca daha ziyade faturalı işlemlerde artış olmaktadır. Hasta başına bir yıl boyunca sabit bir ücret alan hekim ise daha fazla sayıda hasta görmeye çalışırken daha az inceleme istemektedir. Bu uygulamadan özellikle pahalı hizmetler etkilenmektedir. Hasta sayısına bakılmaksızın aynı ücreti alan hekimler de daha az hasta görme eğilimine girmektedirler. Özetle, uzman hekimin karar vermesi bilişsel işlevler arasında karmaşık bir süreçtir. Bu süreç güçlü ve bazen baştan çıkarıcı dış etkiler ile hekimin eğitim, öğrenim ve deneyimlerden elde ettiği tarafgir tutumların sadeleştirilmiş bir bileşkesidir. Bundan sonraki bölümde belirsizlik ortamında karar vermeye yardımcı olacak bazı istatistiksel araçlar ve kavramlar ele alınacaktır. KLİNİKTE KARAR VEMEYE YARDIMCI NİCELİKSEL YÖNTEMLER Tıpta karar verme süreci iki kısma ayrılabilir: (1) varolan uygulama seçeneklerinin ve olası sonuçlarının tanımlanması, ve (2) bu sonuçların ne ölçüde tercih edileceğinin saptanması. İlk kısımda hastadan elde edilen verilerle tıbbi literatürdeki bu hasta için geçerli kanıtlar karar yapısını oluşturur. Bu bölümde böylesine kararları verirken yararlanabileceği bazı niceliksel araçlar gözden geçirilecektir. NİCELİKSEL TIBBİ ÖNGÖRÜLER Tanısal Testler: Testin Doğruluk Ölçümü Bir hastada yapılacak testin amacı tanı veya prognozdaki belirsizlikleri azaltmak ve hekime tedavi kararları konusunda yardımcı olmaktır. Her ne kadar tanısal testler laboratuar incelemeleri (örn. serum amilaz düzeyinin ölçümü) ve girişimler (örn. kolonoskopi veya bronkoskopi) olarak algılanırsa da hastadaki sorunu daha iyi anlamamıza yardım eden her teknoloji tanısal test sayılır. Öyle ki, öykü ve fizik muayene bile tanısal test sayılabilirler. Klinik uygulamada bir testin sonucu (pozitif veya negatif ya da normal veya anormal gibi) iki seçenekli hale getirilebilir. Bu basitleştirme kimi durumlarda değerli verilerin harcanmasına yol açar. Yine de böyle bir basitleştirmeyle bazı verilerin nasıl niceliksel yollarla kullanılabileceğini göstermek kolaylaşır. Tanısal testlerin doğruluğu hastanın gerçek durumunu yansıttığı farzedilen ve genel kabul görmüş bir “altın standart”a göre tanımlanır (Tablo 3-1). Yeni bir testin performansını tanımlamak için uygun bir toplum seçilmeli (idealde bu testin kullanılacağı hastalar) ve hem yeni test hem de altın standart her hastada uygulanmalıdır. Daha sonra elde edilen sonuçlar karşılaştırılır. Yeni testin duyarlılığı veya gerçek pozitiflik oranı yeni testin pozitif sonuç verdiği ve hasta oldukları altın standartla saptanmış olan kişilerdeki oranıdır. Bu ölçüm yeni testin hastaları ne kadar iyi saptadığını gösterir. Yanlış negatiflik oranı hasta olup da testin negatif sonuç verdiği kişilerin oranıdır ve 1-duyarlılık olarak hesaplanır. Testin özgüllüğü veya gerçek negatiflik oranı ise hasta olmayan kişilerde testin negatif sonuç verme oranıdır. Bu ölçüm yeni testin hasta olmayanları ne kadar gerçek saptadığını gösterir. Yanlış pozitiflik oranı da hasta olmayan kişilerde testin pozitif sonuç verme oranıdır ve 1-özgüllük olarak hesaplanır. Mükemmel bir testin hem duyarlılığı hem de özgüllüğü %100 olurdu ve hastaları sağlıklı bireylerden kesinlikle ayırdedebilirdi. Duyarlılık ve özgüllüğü hesaplayabilmek için o testin “pozitif” sayılacağı eşik değerin belirlenmesi gerekir. Her testte duyarlılığı arttırmak için eşik değeri ileri aldıkça özgüllük tipik olarak azalır, bunun tersi de aynen geçerlidir. Hastalıklı bireyleri sağlamlardan daha TABLO 3-1 TANISAL TESTİN DOĞRULUĞUNUN HESABEDİLMESİ TABLO 3-2 Hastalık Var Yok Pozitif Negatif Doğru pozitif (DP) Yanlış negatif (YN) Yanlış pozitif (YP) Doğru negatif (DN) Hastalıklı Bireylerin Belirlenmesi Test öncesi olasılık x testin duyarlılığı Test öncesi olasılık x testin duyarlılığı + (1- Test öncesi olasılık) x testin yanlış pozitiflik oranı Test sonrası olasılık = Hastalıksız Bireylerin Belirlenmesi Örnek (test öncesi olasılığın 0.50 ve test sonucunun “pozitif” olduğu durum [test duyarlılığı = 0.90, test özgüllüğü = 0.90]): Yanlış negatiflik oranı (özgüllük) = DN/(DN+YP) Yanlış pozitiflik oranı = YP/(DN+YP) Doğru negatiflik oranı = 1- yanlış pozitiflik oranı Test sonrası olasılık = gerçek bir şekilde ayırt etmek için yapılan bu dinamik pazarlık grafik olarak “receiver operating characteristic” (ROC) eğrisiyle gösterilir (Şek. 3-1). ROC eğrisi duyarlılığa karşı (y aksı) 1-özgüllüğü (x aksı) tanımlar. Eğrinin üstündeki her nokta ilintili duyarlılık ve özgüllük değerinin potansiyel kesişme noktasına tekabül eder. ROC eğrisinin altındaki alan sıklıkla testin bilgi içeriğinin niceliksel bir ölçüsü sayılır. Değerler 0.5 (testin değeri yazı-tura atmaktan farksız, tanısal bilgi vermez) ile 1.0 (mükemmel test) arasında değişir. Test literatüründe ROC alanları çoğu kez belirli bir tanısal sorunda kullanılan farklı testleri karşılaştırmada kullanılır (Şek. 3-1). En büyük alana sahip olan test (yani 1.0’a çok yakın) en duyarlısı sayılır. Yine de ROC eğrileri tanısal testi kullanmak için “her derde deva” değildir. Bayes teoremi gibi (aşağıda tartışılan), tipik olarak potansiyel geçerli diğer testleri ekarte etmek için tek olası test para- Gerçek pozitiflik oran (1-duyarlılık) 1.0 0.8 0.6 0.4 EKO SPEKT Görüntülemesi yok 0.2 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Yalancı pozitiflik oranı (1-özgüllük) ŞEKİL 3-1 Koroner arter hastalığı tanısında kullanılan 3 ayrı testin “receiver operating characteristic” (ROC) eğrisi: egzersiz EKG, egzersiz SPECT ve egzersiz eko. Her ROC eğrisi, testin duyarlılığını arttırmak(hasta olan bireyleri doğru olarak saptamak) ile testin özgüllüğünü arttırmak (hasta olmayan bireyleri doğru olarak saptamak) arasındaki “pazarlığı” göstermektedir: testin “negatif”den “pozitif”e döndüğü noktada değişkenlik vardır. Test eğrisinin açısı 450 olsaydı hiçbir bilgi vermemiş olurdu (her notada duyarlılık=özgüllük). Her bir ROc eğrisinin altındaki alan o testin verdiği bilgi içeriğinin ölçütüdür. ROc alanı daha büyük olan bir teste geçince (örn. egzersiz EKG’den egzersiz ekoya) testin doğruluğunda artış olmaktadır. Beri yandan, bu testler aynı popülasyonda yapılmamıştır ve hastaların teste yönlendirilmesi sırasındaki olası taraf tutmaların etkisi ayıklanmamıştır. (KE Fleischmann et al: JAMA 280:913, 1998’den izinle alınmıştır.) (0.50) (0.90) = 0.90 (0.50) (0.90) + (0.50) (0.10) metresine odaklanmıştır (örn. efor testine ST segment yanıtı). Üstelik ROC alanlarının karşılaştırılması testten elde edilen bilgilerin klinik uygulamayla benzeşmez. Son olarak, ROC eğrisinin oluşturulduğu popülasyondaki taraf tutmalar (örn. temsil yeteneği olmayan test örneklemesi) ROC alanında yanıltıcı sonuçlara yol açarak testleri karşılaştırma işlemini geçersiz kılar. Hastalık Olasılıklarının Ölçümü ve Bayes Teoremi Ne yazık ki mükemmel test yoktur; her test sonunda hastanın gerçek durumu belirsiz kalır. Test sonunda arta kalan belirsizliğin niceliksel ölçümü Bayes teoremiyle yapılabilir. Bu teorem test sonu hastalık olasılığını üç parametreden hesaplamak için basit bir matematiksel yol kullanır: test öncesi hastalık olasılığı, testin duyarlılığı ve testin özgüllüğü (Tablo 3-2). Test öncesi olasılık test yapılmadan önce tanıya duyulan güvenin niceliksel karşılığıdır. Daha geçerli bilgi yoksa, bu o hastalığın söz konusu toplumdaki prevalansı kabul edilir. Sık rastlanan bazı sorunlar için (koroner arter hastalığı- KAH gibi), test öncesi olasılığı hesaplamak amacıyla öykü ve fizik muayene verilerini kullanan nomogram ve istatistiksel modeller geliştirilmiştir. Test sonrası olasılık ise bu durumda, hem test öncesi hem de sonrası bilinenleri hesaba katarak yeniden gözden geçirilmiş bir tanıya güven kanaatidir. Öngörü değeri (predictive value) sıklıkla test sonrası olasılığa karşılık kullanılır. Maalesef klinisyenler çoğu kez bildirilen öngörü değerini testin intrensek doğruluk ölçütü olarak algılamaktadırlar. Tanısal testler hakkında yapılan çalışmalar da öngörü değerlerini duyarlılık ve özgüllüğün hesaplandığı toplum üstünde hesaplayarak karmaşayı arttırmaktadırlar. Bütün test sonrası olasılıklar testin yapıldığı toplumdaki o hastalığın prevalansının bir türevi olduğuna göre, hastalık prevalansının aynı olduğu başka toplumlarda test uygulanmadıkça bu gibi hesaplamaların hiçbir geçerliliği yoktur. Bundan dolayı, öngörü değeri terimi yerine test sonrası olasılık terimi daha bilgilendirici olmaktadır. Bayes teoreminin bir hastalığın test sonrası olasılığını nasıl hesapladığını kavramak için bu teoremin bir nomogram versiyonunu incelemek yararlı olacaktır (Şek. 3-2). Bu nomogramda tanısal testin doğruluğu, belirli bir testin hasta bireydeki sonucunun olasılığının (örn. “pozitif” veya “negatif”) hasta olmayan bireydeki sonucuna oranı şeklinde tanımlayacağımız olabilirlik oranı (likelihood ratio) olarak özetlenir. Pozitif bir testte olabilirlik oranı gerçek pozitifin yanlış pozitife oranı olarak hesaplanır [veya duyarlılık/(1-özgüllük)]. Örneğin, bir testin duyarlılığı 0.90 özgüllüğü de 0.90 ise olabilirlik oranı 0.90/1-0.90, yani 9’dur. Demek ki, bu hipotetik testin hasta bireyde pozitif olma olasılığı sağlıklı bireye göre 9 kat fazladır. Tıpta kullanılan testlerin çoğunun pozitif olabilirlik oranı 1.5 ile 20 arasında değişir. Rakam ne kadar yükselirse o test hastaları saptamada o kadar gerçek sonuç verir, 10 ve üstünde rakamlara sahip testlerin özel değeri vardır. Eğer duyarlılık mükemmel fakat özgüllük pek iyi değilse olabilirlik oranı ciddi olarak düşer (örn. %90 duyarlı %60 özgül bir testte olabilirlik oranı 2.25’dir). Klinik Tıpta Karar Verme Doğru pozitiflik oranı (duyarlılık) = DP/(DP+YN) Yanlış negatiflik oranı = YN/(DN+YN) Doğru pozitiflik oranı = 1- yanlış negatiflik oranı Hastalığın test öncesi olasılığı = hastalığın test yapılmadan önceki olasılığı. Bu olasılığı saptamak için o hastalığın toplumdaki prevalansı veya daha hastaya-özgül veriler kullanılabilir. Hastalığın test sonrası olasılığı = Hastalığın hem test öncesi olasılığı hem de test sonuçları. Testin öngörü değeri olarak da adlandırılır. Bayes Teoremi: Bilgisayar Ortamı için: 19 BÖLÜM 3 Test Sonucu HASTALIK OLASILIĞININ HESABEDİLMESİ 20 özgüllüğü %90 olsun, pozitif testin olabilirlik oranı 9.0 olacaktır [0.90/ (1-0.90)]. Test öncesi olasılığı düşük 0.5 0.2 98 98 olan aynı hastaya bunu uygularsak, Şek. 3-2’yi kullanarak test sonrası 0.5 0.5 95 95 olasılığın %10’dan %50’ye yükseldiğini buluruz. Demek ki, karar verme 1 1 90 90 açısından, daha gerçek sonuç veren test bile tedavi kararımızı değiştire2 2 80 80 cek kadar önemli bir etki gösterme70 miştir. Hatta, bu test hastada KAH 70 50 50 5 5 olmadığı konusunda oldukça net bir 60 60 20 20 düşüncemiz varken bizi tamamen 50 50 10 10 10 10 kararsız hale getirmiştir (hastalık 5 5 40 40 olasılığı 50:50). Test öncesi KAH 30 2 30 2 20 20 olasılığı %80 olan hastada ise daha 1 1 20 20 30 30 0.5 0.5 gerçek sonuç veren eforlu SPECT 40 40 testini kullanarak test sonrası olası0.2 0.2 10 10 lık %97’ye yükselir (efor testinde ise 50 0.1 0.1 50 0.05 0.05 %95 idi). Yine, daha gerçek sonuç 60 60 5 5 veren test tedavi kararımızı değişti0.02 0.02 70 70 recek kadar önemli bir etki göster0.01 0.01 80 80 mediği gibi her iki test de salt klinik 2 2 verilerle bildiklerimizde büyük bir 90 90 1 1 ilerleme sağlamamıştır. Test öncesi olasılık düşük ise 95 95 0.5 0.5 (örn. %20) çok gerçek sonuç veren bir test bile bireyi hasta kategorisine yerleştirecek kadar yukarıya (örn. 98 0.2 0.2 98 %80) taşıyamayacaktır. Aksine, test 99 0.1 0.1 99 öncesi olasılığı yüksek olan hastada negatif test hastalığı ekarte ettiremeOlasılık Test sonrası Test öncesi Olasılık Test sonrası Test öncesi olasılık % oranı olasılık % olasılık % oranı olasılık % yecektir. Bunda dolayı, hekimin bir ŞEKİL 3-2 Hastalığın test sonrası olasılığını (sağ sütun) test öncesi olasılığı (sol sütun) baz alarak hesa- testten en fazla yararlanacağı durum betmekte kullanılan Bayes teoreminin nomogram versiyonu (olabilirlik oranı orta sütunda verilmiştir). test öncesi kararında çok kuşkulu Olabilirlik oranlarını hesabetmekle ilgili bilgiler için metine bakınız. Nomgramı kullanmak için bir cet- olduğu hastalardır (örn. test öncesi vel alın, test öncesi olasılık ile olabilirlik oranını bileştirin, çizginin test sonrası olasılık sütununda kestiği olasılık %30-70 dolaylarında). Örnoktayı saptayın. Şeklin sağ tarafında; test öncesi %50 koroner arter hastalığı olma olasılığı bulunan neğin bir hastada test öncesi KAH bir hastada pozitif egzersiz teadmill testi (olabilirlik oranı 4, yeşil çizgi) ile pozitif egzersiz talyum SPE- olasılığı %50 ise pozitif efor testi bu CT perfüzyon testi (olabilirlik oranı 9, sarı kesik çizgiler) verilmiştir. Teadmill sonuçları kalın çizgiyle, rakamı %80’e, pozitif eforlu SPECT talyum perfüzyon sonuçları ise kesik çizgilerle gösterilmiştir. (DB Mark: Screening Tests, in: Atlas of Car- sonucu ise %90’a çıkaracaktır (Şek. 3-2). diovascular Risk Factors. Philadelphia, Current Medicine, LLC, 2006’dan izinle alınmıştır.) Bayes teoremi, yukarıda sunulduğu gibi, üstünde durulması gereken bazı önemli basitleştirmelerden Negatif bir testte olabilirlik oranı yanlış negatifin gerçek negatife oranı olarak hesaplanır [veya (1-duyarlılık)/özgüllük]. yararlanmaktadır. İlkin, pozitif veya negatif gibi sadece iki yararlı Olabilirlik oranı ne kadar küçülürse (yani sıfıra yaklaşırsa) o test sonucu olan test sayısı azdır, pek çok test hasta hakkında bilgi parhastalığı ekarte etmekte o kadar başarılıdır. Yukarıda örnek ver- çacıkları sağlar. Bu veriler özetlenmiş bir sonuç haline getirilebilse diğimiz hipotetik testte negatif testin olabilirlik oranı (1-0.9)/0.9, dahi yararlı bilgiler farklı düzeylerde kalır (örn. kuvvetle pozitif, yani 0.11’dir. Buna göre, testin negatif sonuç verme olasılığı sağlıklı pozitif, belirlenemeyen, negatif, kuvvetle negatif gibi). Bayes teoremi böylesine daha ayrıntılı test sonuç formatına uyarlanabilir ama bireyde hasta bireyden yaklaşık 10 kat daha yüksektir. bunu bilgisayar ortamında uygulamak karmaşık bir iştir. Son olarak, uzun zamandır belirtilmektedir ki duyarlılık ve özTanısal Test Uygulamasının KAH’da Kullanımı KAH tanısında sıkça kullanılan iki testi ele alalım: efor testi ve eforlu SPE- güllük testin doğruluğu konusunda prevalanstan bağımsız parametCT (single photon emission computerized tomography) miyokard relerdir ve pek çok kitapta bu böyle yazılmaktadır. İstatistiksel olarak perfüzyon görüntüleme. (Böl. 222). Meta-analiz, efor testinde pa- yararlı bir faraziye de olsa bu anlayış klinik için aşırı basittir. Efor tolojik ST segmenti değişikliğinin ortalama duyarlılığının %66 ve testi, örneğin, tek damar KAH hastalarında %30, ağır üç damar hasortalama özgüllüğünün %84 olduğunu ve olabilirlik oranının 4.1 talarında ise %80’e yakın bir duyarlılığa sahiptir. Bundan dolayı, be[0.66/(1-0.84)] olacağını bildirmiştir. Bu testi biz test öncesi KAH lirli bir konuda karar verirken en uygun duyarlılık hesaplaması, tesolasılığı %10 olan bir hastada kullanırsak test sonrası olasılık ancak tin uygulandığı popülasyonda hastalık evrelerinin dağılımına bağlı %30 civarına yükselir. Eğer test öncesi KAH olasılığı %80 olan bir olarak değişkenlikler gösterecektir. Hastanede yatan hastalarda tipik olarak hastalık prevalansı ve özellikle daha ileri evreye ulaşmış hashastada sonuç pozitif ise test sonrası olasılık %95 civarındadır. Eforlu SPECT miyokard perfüzyon testi KAH tanısı koymak talıkların prevalansı poliklinik hastalarından yüksektir. Buna bağlı için daha gerçek sonuç verir. Kendi senaryomuz için, eforla olu- olarak da, bir testin duyarlılığı yatan hastalarda daha yüksek iken şan reversibl bir perfüzyon defektinin hem duyarlılığı hem de özgüllüğü ayaktan izlenen hastalarda yüksek bulunacaktır. 0.1 99 0.1 99 KISIM 1 Klinik Tıbba Giriş Klinik Tıpta Karar Verme KARAR MEKANİZMASINI DESTEKLEYEN ARAÇLAR KARAR DESTEKLEME SİSTEMLERİ Son 35 yıldan beri klinisyenlere karar ve tedavide yardımcı olacak bilgisayar sitemlerinin geliştirilmesine çalışılmaktadır. Kavram olarak bilgisayar, günümüzde sınırsız sayıda bilgi yüküyle karşılaşan hekimlere çok cazip bir yardımcı sayılabilir. Bilgisayar gerçek sonuç öngörüleri yapabilir, karar verme sürecini aynen taklit edebilir veya algoritmik rehberler sunabilir. Bilgisayar tabanlı Bayesian veya istatistiksel regresyon modellerini kullanan öngörüler klinik bir karar bilgisi verseler de bir “sonuç” veya “öneri”ye ulaşmazlar. Yapay zeka sistemleri bilgisayar tabanlı analogla insandaki akıl yürütmeyi taklit etmeyi veya yerini almayı amaçlamaktadırlar. Günümüze kadar bu yaklaşımların başarısı sınırlı olmuştur. Uyarıcı veya protokol-denetimli sistemler öngörülerde bulunmak yerine klinik uygulamalara yol göstermek için klinik rehberler gibi varolan algoritmleri kullanmaktadır. Oysa genellikle karar destekleme sistemlerinin klinik uygulamalara etkisi az olmuştur. Uyarı sistemleri, henüz geniş kullanım alanı bulmadıkları halde, özellikle ilaç dozajlarını düzeltme ve rehberlere bağlı kalmayı teşvik gibi konularda en çok umut vaat etmektedir. Bu yaklaşımların tam anlamıyla ne kadar etkin oldukları tıp uygulamaları tümüyle kompüterize olduğunda anlaşılacaktır. ikincil kaynaklardan gelir. Üçüncüsü, karar modeli gündemdeki her 21 bir stratejinin uzun erimdeki net sağlık yararını ve maliyetini saptamak amacıyla değerlendirilmelidir. Dördüncüsü, daha etkin stratejilerin giderek artan sağlık yarar ve maliyetleri hesaplanmalıdır. Son olarak, başlangıçtaki faraziyelerin sonuçlara etkileri makul seçeneklerle ve ayrıntılı duyarlılık analizleriyle sınanmalıdır. İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV) infeksiyonu taramasında kullanılmak üzere oluşturulmuş bir karar ağacı örneği Şek. 3-3’de verilmiştir. Amerika’da her yıl 20,000’e yakın yeni HIV vakasının kendisinin hasta olduğunu bilmeyen infekte hastaların bulaştırmasıyla oluştuğu tahmin ediliyor. Ayrıca HIV-pozitif hastaların %40 kadarında tanı konulduktan sonra 1 yıl içinde tablo AIDS’e dönüşmektedir. Erken tanı, hem hastaları düzenli CD-4 sayımlarıyla izleyerek ve viral yükü hesaplayarak antiretroviral tedavi adaylarını saptayıp AIDS’e dönüşmeyi engelleme, hem de riskli cinsel davranışlardan kaçınmayı teşvik açısından yararlı olmaktadır. “Centers for Disease Control and Prevention” (CDC) (Türkiye’deki Hıfzısıhha Ensitüsü’nün daha gelişmiş bir benzeri olan resmi kurum-ÇN) 2003 yılında rutin HIV taramasının standart tıp uygulamasının bir parçası olması gerektiğini önerdi. Önerilen bu stratejiyi karar modeli araştırması kapsamında halihazırdaki uygulamayla karşılaştırdığımız zaman, toplumda tanı konmamış HIV pozitif hasta prevalansının %1 olduğu farzedilirse, 43 yaşındaki erkek ve kadınların rutin olarak taranmasıyla beklenen yaşam sürelerinin 5.5 gün uzayacağı ve kişi başına 194 $ harcanacağı hesaplanmıştır. Taramanın standart uygulamaya maliyet-yarar oranı her bir “kaliteye ayarlı yaşam yılı” (“quality-adjusted life year”) için 15,078 $ idi. Sonuçlar cinsel davranışlardaki değişikliklerin yapacağı olası etkileri, erken başlanan HIV tedavisinin yararları ile hedef kitledeki HIV prevalans ve insidansını da göz önüne almaktaydı. Bu model 75’den fazla bağımsız veriyi hesaba katmayı gerektirmiştir ve hakkında randomize klinik araştırma yapılmamış bir konuda yepyeni bir klinik yaklaşım anlayışı sunmaktadır. Karar modellerini oluşturma ve değerlendirme süreci genellikle günlük uygulamalarda kullanılamayacak kadar karmaşıktır. Bundan dolayı söz konusu gerecin potansiyeli, belirli bir karara veya tutuma yönelik olarak yayınlanmış modeller geliştirerek problemin can alıcı noktalarını aydınlatmaya hizmet etmesini sağlamaktır. Yayınlanmış çoğu modeller bir “yanıt” vermeye aşırı ölçüde odaklanma eğilimindedirler; oysa esas rolleri, klinikte karar verme sürecindeki en önemli ve özellikle dikkat gerektiren soruları daha iyi kavramaya yardım olmalıdır. BÖLÜM 3 İstatistiksel Öngörü Modelleri Bayes teoremi, yukarıda sunulduğu gibi, klinik öngörü problemini bir klinisyenin karşılaştığı çoğu problemden farklı biçimde ve hiç de gerçek olmayan basitlikte ele almaktadır. Çok değişkenli istatistiksel modelleri temel alan öngörü modelleri çok daha karmaşık sorunlarla baş edebilmekte ve belirli sorunlarda gerçek bir öngörü yapma becerisini arttırmaktadırlar. Bu modeller, birbiriyle kısmen örtüşen veri parçalarını hesaba katma yetenekleri ve her birinin söz konusu olan öngörüye bireysel katkısının göreceli ağırlığını saptayabilmeleri nedeniyle bilhassa avantajlı hale gelmektedirler. Örneğin; KAH olasılığını öngörmek amacıyla geliştirilmiş lojistik regresyon modeli, klinisyenlerin akıllarında tutabilecekleri veya Bayes teoremiyle değerlendirebilecekleri bir avuç veriden çok daha fazla sayıda, bağımsız ve geçerli klinik muayene ve tanısal test faktörünü hesaba katar. Buna rağmen, gücüne karşılık, modeller bilgisayar olmaksızın kullanılamayacak kadar karmaşıktır (tıp tümüyle bilgisayara dayalı ortamlara geçince bu sorun ortadan kalkabilir). Bugüne kadar az sayıda öngörü modeli yeterli ölçüde irdelenmiştir. Modelin geliştirildiği toplumdan farklı bir grupta ayrıca irdelenmesinin önemi yadsınamaz. İrdelenmemiş bir öngörü modeli, dikkatli bir şekilde klinikte denenmemiş yeni bir ilaç ya da tıbbi gereç gibi kuşkuyla karşılanmalıdır. İstatistiksel modeller konunun uzmanı hekimler tarafından doğrudan karşılaştırıldıkları zaman, beklendiği gibi, daha istikrarlı sonuçlar vermektedir fakat bu sonuçların doğruluk oranı anlamlı bir artış göstermemektedir. Bu modellerden en büyük beklenti, deneyimi kısıtlı hekimlerin de daha gerçek sonuç öngörüleri yapmalarını sağlamalarıdır. KANITA DAYALI TIP “Tababet sanatı” öteden beri hastalara gereken hizmeti vermek için tıbbi bilgileri (bilimsel kanıtlar dahil) önsezi ve yargılamayla birleştiren bir uygulama olarak tanımlanmıştır (Böl. 1). Kanıta dayalı tıp (KDT) bu yapıyı günümüz koşullarına uyarlarken hekimin en güncel ve geçerli klinik araştırmalardan edindiği bilgilere çok daha fazla önem verir. KDT’nin temel süreçleri dört basamakta özetlenebilir: 1. Yanıt aranan sorunu formüle etmek. 2. Literatür ile çevrimiçi (online) veritabanlarında uygulanabilir araştırma sonuçlarını aramak. KARAR ANALİZİ Yukarıda tartışılan yöntemlerle karşılaştırıldığı zaman, karar analizi karar desteklemeye yaklaşım açısından tümüyle farklıdır. Esas uygulama alanları karmaşık ve ciddi riskler taşıyan, bazı temel noktalarda büyük ölçüde belirsizİnfekte olmamış CD4 ≥ 350 HIV + Monitor Test likler bulunan veya varolan kanıtlara “otur(yalancı pozitif) Pozitif mayan” idiosenkratik özellikler içeren karar İnfekte (gerçek pozitif) CD4 < 350 HAART problemleridir. Beş basamağı vardır. Birincisi, karar problemi açıkça tanımlanmalıdır. HIV Tarama İnfekte olmamış İnfekte olmamış Test İkincisi, kararın unsurları belirlenmelidir. (gerçek negatif) Negatif Burada şunlar kastedilmektedir: gündemdeİnfekte (yalancı negatif) HIV + Yalancı-negatif ki seçenekler, bunların geçerli sonuçları, sonuçların ayrı ayrı olasılıkları ve her sonucun İnfekte olmamış göreceli olarak arzulanma oranı (“utility-işe İnfekte olmamış yarama” denir) belirlenmelidir. Maliyet de Tarama yok her bir karar ağacının dallarına eklenebilir ve İnfekte HIV + Bilinmiyor maliyet-yarar hesabı yapılabilir. Tipik olarak, bir karar modelini oluşturmak için kulla- ŞEKİL 3-3 Genel toplum içinde HIV taraması için stratejilerin evalue edilmesinde kullanılan kanılacak veriler literatürden, yayınlanmamış rar modelinin ana yapısı. HIV, human immunudeficiency virus; HAART, highly active (etkinliği kaynaklardan, uzman görüşlerinden ve diğer yüksek) antirretroviral tedavi. (Şekil G. Sanders’den izniyle alınmıştır.) 22 TABLO 3-3 KANITA DAYALI TIPTA KULLANILABİLECEK AKNITLARI BULMAK İÇİN SEÇİLMİŞ BAZI ADRESLER KISIM 1 Klinik Tıbba Giriş İsim Tanım Web adresi Ulaşılabilirlik Evidence-Based Medicine Reviews Kapsamlı bir veritabanı şunları birleş-tirip bütünleştiriyor: 1. Cochrane Database of Systematic Reviews 2. ACP Journal Club 3. The database of Abstracts of Reviews of Effectiveness http://www.ovid.com Abonelik gerekir; tıp merkezleri ve diğer krumların kütüphanelerinden ulaşılabilir. Cochrane Library Cochrane Database of Systematic Reviews (özgül sağlık so- http://www.cochrane.org runlarını gözden geçiren makalelerin tam metni) dahil KDT veritabanlarını içerir Abonelik gerekir; sistematik gözden geçirmelerin özetleri online olarak ücretsiz; bazı ülkelerde bütün asistanlara açık ücretsiz ulaşım sağlanmış. ACP Journal Club Orijinal çalışmaların ve sistematik gözden geçirmelerin http://www.acpj.org özetlerini içerir, ayda 2 kez yayınlanır. Web sayfasında 1991’den beri bütün veriler var, yılda bri güncellenir. Abonelik gerekir Clinical Evidence Sık uygulanan klinik girişimlerin kısaltılmış derlemeleri, ayda bir güncellenir. Abonelik gerkir; Britanya ve gelişmekte olan ülkelerde ücretsiz. MEDLINE National Library of Medicine veritabanı, atıflar 1966’ya kadar http://www.nlm.nih.gov http://www.clinicalevidence.com İnternet üstünden ücretsiz Not: ACP, American College of Physicians; KDT, kanıta dayalı tıp. 3. Derlenen kanıtları geçerli ve uygulanabilir açısından değerlendirmek. 4. Bu değerlendirmeyi söz konusu hastaya özgü bilgilerle (ve tercihlerle) birleştirmek. İkinci ve üçüncü basamaklar günümüzdeki KDT uygulamasının kalbidir. Dünyada yayınlanan araştırmaları tarama ve çalışmaların kalitesiyle geçerliliğini değerlendirme çok zaman alabilir ve hekimlerin çoğunda bulunmayan düzeyde bir beceri ve eğitim gerektirir. Bundan dolayı KDT taramalarına çoğu kez en iyi başlama noktası o konuda son zamanlarda yayınlanmış sistematik gözden geçirmeleri saptamaktır (Tablo 3-3). Genellikle Tablo 3-3’de sıralanmış KDT gereçleri şu iki tipteki araştırma bilgisinden birini sağlar: İlki, primer araştırma raporları, hakemli dergilerde yayınlanmış özgün araştırmalardır. KDT taramasında ilk basamak MEDLINE’da elde edilecek muazzam sayıdaki yayın özetleridir. Oysa MEDLINE yoluyla toplanan geçersiz ve yararsız yayınlar denizinde işe yarayanları saptamak ve önemli raporların gözden kaçmadığına inanmak hiç de kolay değildir. İkinci tip gereçte belirli bir konuda belirli bir tarihe kadar varolan kanıtlar kapsamlı bir şekilde derlenmiştir ve yazarın görüşleri de eklenmiştir. Geçerli bütün bilimsel çalışmaları seçerken ve kalitelerini sıralarken kullanılan ölçütler bellidir. Bu tipte kaynağa iyi bir örnek olarak “Cochrane Database of Systematic Reviews” gösterilebilir. Sistematik bir gözden geçirmenin temel unsurlarından biri meta-analizdir. Bundan sonraki iki bölümde, literatürde bulunan başlıca klinik araştırma yazı tiplerini gözden geçirerek bu verilerin meta-analiz içinde bütünleştirilmesi ele alınacaktır. Kanıt Kaynakları: Klinik Araştırmalar ve Kayıtlar Hastaları gözlemleyerek elde edilen verilerden sonuç çıkartmak tıp kadar eski bir anlayıştır. Son 50 yıl içinde, gözlemlerden elde edilen ham verilerin nasıl en iyi şekilde yararlı kanıt haline getirileceği önemli bir ilerleme göstermiştir. Vaka sunumları, kişisel anımsamalara dayanan gözlemler ve tek merkezde az sayıda hastada yapılmış vaka serilerinin geçerliliğinin çok kısıtlı olduğu ve modern uygulamayı formüle etmede hiçbir rollerinin bulunmadığı bilinmektedir. Güvenilir kanıtları geliştirebilecek olan gereçler randomize klinik araştırmalarla çok sayıda hastaya ait gözlem kayıtlarından elde edilmektedir. Bir kayıt veya veritabanı tipik olarak bir hastalık veya sendroma (örneğin kanser, KAH, kalb yetmezliği), klinik bir uygulamaya (örn. kemik iliği transplantasyonu, koroner revaskülarizasyon ameliyatı) veya bir idari işleme (örn. faturalandırma ve geri ödemelerde kullanılan hak ediş verileri [claims data]) odaklanmaktadır. Tanım olarak, hastanın sağaltımı gözlemsel verileri elde eden araştırmacının kontrolü dışındadır. Dikkatle toplanmış prospektif gözlemsel verilerin kalitesi büyük klinik araştırmalara yakın düzeydedir. Yelpazenin diğer ucunda, retrospektif derlenmiş veriler (dosya kayıtları gibi) şekil ve içerik olarak daha önceden gözlemcilerin önemli saydıkları verilerle sınırlı kalacaktır ve halen yürütülmekte olan araştırmanın amaçlarıyla yeterince örtüşmeyebilecektir. Belirli bir araştırma amacıyla toplanmamış verilerde (örn. hak ediş verileri) araştırmanın analiz safhasında çözümlenemeyecek kadar çok yetersizlikler sıklıkla bulunacaktır. Gözlemsel verilerin üstünlükleri klinik araştırmalardan çok daha geniş bir toplumsal kesitten yararlanmalarıdır. Ayrıca, gözlemsel veriler randomize araştırmanın yapılmadığı veya yapılamadığı konulardaki kanıtların temel kaynağıdır. Örneğin yaygın bir kabul gördüğü halde etkinliği kanıtlanmamış bir tanı veya tedavi girişimini randomize araştırmaya almak zor olabilir. Üstelik hastaları cinsiyet, ırksal/ etnik grup, sosyoekonomik düzey veya yaşadığı ülkeye göre randomize edemeyiz. Beri yandan hastaları sigara içme veya aşırı beslenerek şişmanlama gibi zarar verecek konularda randomize etmek istemeyiz. Belirli bir sağaltım stratejisine yönelik iyi düzenlenmiş bir klinik araştırma ile yine iyi düzenlenmiş bir prospektif gözlemsel çalışmanın arasındaki temel fark ikinci tipteki çalışmanın tedavi seçeneğine karar verirken tarafsız kalamamasıdır. Gözlemsel verilerin tanı veya tedavi kararlarını karşılaştırırken kullanılmasının dayandığı temel anlayış, klinik uygulamada belirli bir kararsızlığın varolduğu ve benzer hastaların farklı hekimler tarafından farklı bir şekilde ele alınacağı varsayımıdır. Kısacası, uygulamada bir randomizasyonun (istatistiksel anlamda değil ama düzensiz dağılım olarak) kendiliğinden zaten varolduğu varsayılmaktadır. Bu gibi durumlarda, tedavi seçenekleri arasında doğru bir seçim yapabilmek için önemli dengesizlikleri gideren ve “sahayı düzleştiren” istatistiksel modeller kullanılabilir. Eğer tedavi kararı kesinlikle random değilse (örneğin bütün sol ana koroner arter hastaları cerrahiye gidiyorsa) sorun istatistiksel yolla düzeltilemeyecek kadar karışık ve gözlemden elde edilen veriler güvenilmez olabilir. Genellikle, eşzamanlı seçilmiş kontrol grubu eskiden derlenmiş gruplara (“historical controls”) çok büyük oranda tercih edilmelidir. Örneğin, günümüzde sol ana koroner artere cerrahi uygulanan sol ana koroner arter hastalarından elde edilen sonuçları aynı hasta grubuna 1970’lerde (bu hastaların rutin olarak tıbbi tedavi aldığı yılların sonu) uygulanan tıbbi tedavi sonuçlarıyla karşılaştırmak fevkalade yanıltıcı olacaktır çünkü o zamandan bugüne “tıbbi tedavi”nin kalitesinde büyük ilerlemeler olmuştur. Randomize kontrollü klinik araştırmalar en iyi gözlemsel veri çalışmalarının dikkatli prospektif tasarım özelliklerini kapsadığı gibi ek olarak tedavi seçeneklerini de randomize etme özelliğine de sahiptir. Bu tasarım tedavi kararını verirken taraf tutmanın yol açacağı karışıklığa karşı en iyi çözümdür (çalışma içi geçerliliğin [internal validity] temel unsuru). Beri yandan, eğer çalışmaya katılacak hastaları seçerken potansiyel olarak uygun çok sayıda hasta kapsam dışı bırakılmışsa çalışma dışı geçerliliği (external validity) zayıf olabilir. Tıbbi kanıtları kullanacak olanlar randomize araştırmaların niteliklerinde ve kliniğe uygulanabilmesinde büyük farklılıklar bu- Klinik Uygulama Rehberleri (Guidelines) 1990 yılına ait Institute of Medicine tanımlamasına göre klinik uygulama rehberleri “özgül klinik ortamlar için hekim ve hastaların uygun tedavi kararlarını almasına yardımcı olmak üzere sistematik olarak geliştirilmiş tebliğler”dir. Bu tanım modern bir rehber oluşturmada önemli çeşitli unsurları belirlemektedir. İlkin, rehberler KDT gereçlerini kullanarak oluşturulurlar. Özellikle, bu süreçte sistematik bir literatür taramasından sonra geçerli hakemli yayınların sonuçlarının gözden geçirilmesi esastır. İkincisi, rehberler genellikle belirli bir klinik soruna (örn. yetişkin tip diabet, kararlı anjina) veya sağlık hizmetine odaklanmıştır (örn. kanser taraması). Üçüncüsü, rehberler karar sürecine “yardımcı” olmak için hazırlanırlar, belirli bir tek durumda nasıl karar alınması gerektiğini açıkça tanımlamaları beklenmez. Temel hedef, hizmetin standardize edilmesi gereken alanları saptayarak ve varolan kanıtlara dayanarak sağlık hizmetinin kalitesini arttırmaktır. Rehberler sıklıkla belirli bir konuyla ilgili meslek kuruluşları tarafından seçilmiş bir uzmanlar heyeti tarafından kaleme alınmış belgelerdir. Bu heyetlerin çeşitli çıkar gruplarını temsil etme SONUÇLAR KDT çağında hekimlerin karşılaştıkları tüm zor kararlarda çözüme ulaşıldığı veya yakında ulaşılacağı, bu çözümlerin rehberlerin ve kompüterize edilmiş yarı sistemlerinin içine yerleştirildiği düşünülebilir. Oysa KDT hekimlere bitmiş bir gereçler takımı yerine ideal bir uygulama modeli getirmektedir. KDT’ın açık bir katkısı, daha güçlü ve kullananın hoşuna giden ve işi başından aşkın hekimin ulaşabileceği KDT gereçlerinin geliştirilmesini teşvik etmesi olmuştur. Bu, tıp uygulamalarını giderek değişime uğratan çok önemli bir katkıdır. KDT öncüleri yakın çevredeki “saçlarına ak düşmüş uzman”a fazla bel bağlamak (sıklıkla yanılsa da nadiren kuşkuya düşer) yerine sistematik olarak kanıtları aramak gerektiğini defalarca ve dostça hatırlatmışlardır. Fakat KDT öznel kararların gereğini yok etmemiştir. Her sistematik gözden geçirme ve klinik uygulama rehberi onu hazırlayan “uzman” kişilerin yorumlarını ve rehberi kullanan hekimin çoğu kez farkına varamayacağı taraf tutan anlayışlarını taşır. Üstelik meta-analizler yeterli randomize çalışmaların bulunmadığı alanlarda kanıtlar yaratamazlar ve klinisyenlerin günlük yaşamlarında yüz yüze geldikleri zor durumların çoğu randomize çalışmalarla hiçbir zaman incelenemeyecektir. Öngörülebilir bir gelecek süresince, mükemmel klinik akıl yürütme becerileri ve deneyimle birlikte iyi tasarlanmış kantitatif gereçler ve hastanın bireysel tercihlerinin dikkatle göz önüne alınması hekimlerin mesleki uygulamalarında esas önemi taşıyan özellikler olmaya devam edecektir. İLERİ OKUMALAR BALK EM et al: Correlation of quality measures with estimates of treatment effect in meta-analyses of randomized controlled trials. JAMA 287:2973, 2002 DEL MAR C et al: Clinical Thinking: Evidence, Communication and Decision Making. Malden, Mass., Blackwell, 2006 GRIMES DA et al: Refining clinical diagnosis with likelihood ratios. Lancet 365:1500, 2005 HAYNES RB et al: Clinical Epidemiology: How to Do Clinical Practice Research. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2006 PETERSON ED et al: Association between hospital process performance and outcomes among patients with acute coronary syndromes JAMA 295:1912, 2006 REILLY BM et al: Translating clinical research into clinical practice: Impact of using prediction rules to make decisions. Ann Intern Med 144:201, 2006 SANDERS GD et al: Cost-effectiveness of screening for HIV in the era of highly active antiretroviral therapy. N Engl J Med 352:570, 2005 Klinik Tıpta Karar Verme Meta-analiz Yunancadaki meta bağlacı daha sonraki veya daha üst düzeydeki bir gelişmeyi belirler. Meta-analiz varolan araştırma verilerinin kanıtlarını kantitatif olarak birleştirmeyi ve özetlemeyi amaçlayan bir araştırmadır. Randomize olmayan çalışmaların verilerini de birleştirmek amacıyla kullanabilir ama belirli bir tedavi uygulaması hakkında bulunan bütün randomize çalışmaları özetlemesi en değerli özelliğidir. İdeal olarak, yayınlanmamış araştırmaların da sonuçları toplanarak meta-analize katılmalı ve böylece yayınlanma tarafgirliği (publication bias) engellenmelidir (“pozitif” sonuç veren çalışmaların daha fazla yayınlanma şansı vardır). Üstelik en iyi meta-analizlerin bazıları çalışmalarda elde edilen tüm ham verileri temin ve analiz ederek salt yayınlanmış veriyi kullanma kısıtlanmasını da telafi etmektedirler. Yayınlanmış her meta-analiz mutlaka o konuda güvenilir bir kanıt kaynağı değildir. Metodolojileri dikkatle ve eleştirel bir gözle incelenmeli, düzgün bir araştırma tasarımı ve analizine sahip olup olmadıkları saptanmalıdır. İyi yapılmış bir meta-analiz hiç olmazsa birkaç tane büyük ve düzgün yürütülmüş randomize çalışmayı kapsıyorsa sonuçları daha fazla ikna edici olacaktır. Kapsanan çalışmalar küçük ve kötü tasarlanmışsa, meta-analizden elde edilen sonuçlar temel araştırma verilerindeki eksikliklere çare olarak görülmemelidir. Meta-analizler tipik olarak, olasılık oranları (odds ratios) ve göreceli riskler gibi tedavilerin göreceli üstünlüğünün özet ölçümlerine odaklanır. Klinisyenler ayrıca “söz konusu tedaviden beklenen mutlak risk azalması (absolute risk reduction-ARR) nedir” sorusunu sormalıdır. Tedaviden mutlak yararlanma için faydalı bir ölçüt her bir hedef olayı (örn. ölüm, inme) engellemek için tedavi edilmesi gereken hasta sayısıdır (number needed to treat-NNT). NNT basitçe 1/ARR’dir. Örneğin, hipotetik bir tedavi biçimi 5 yıllık izleme süresi sonunda mortaliteyi %33 azaltmış (göreceli tedavi yararı) ve kontrol grubundaki %12 mortalite tedavi grubunda %8’e inmişse ARR %4 (%12-%8) ve NNT 1 / 4 veya 25 olacaktır. Demek ki 1 kişinin ölümünü engellemek için 5 yıl süreyle 25 kişiyi tedavi etmemiz gerekecektir. Aynı hipotetik modeli daha düşük riskli bir gruba uyarlarsak, 5 yıllık mortaliteyi %6 olarak varsayalım, %33 göreceli tedavi yararıyla mutlak mortalite azalması %2 (%6-%4) olacak ve NNT bu grupta 50’ye çıkacaktır. Farklı çalışmalardan elde edilen NNT sonuçları karşılaştırılırken, hastaların izlenme süresi kimi çalışmada açıkça belirtilmesi ihmal edilen önemli bir ölçüttür. oranı değişkendir. Rehberde bir sıra tedavi önerileri verilir ve her 23 bir öneriyi destekleyen kanıtların nitelik ve niceliği belirtilerek önerilerin genel bir tartışması yapılır. Kimi önerileri destekleyen kanıt az veya hiç yoktur, burada uzman heyetinin görüş birliği yansıtılmış olur. Kısmen tekil olarak heyetin hata yapmasını engellemek için rehberin hazırlanmasındaki son basamak bu metini bir hakem denetiminden geçirmek ve ardından eleştirileri yanıtlamaktır. Rehberler kanıta dayalı en iyi uygulamalara bağlanarak tıpta kalite artışı sürecine katılırlar. Söz konusu uygulamalar kalite göstergeleri olarak kullanılabilirler. Örnek olarak akut miyokard infarktüsüyle hastaneye alınan hastalarda aspirin kullanma oranı, düşük ejeksiyon fraksiyonlu kalb yetmezliği hastalarındaki ACE inhibitörü kullanma oranı verilebilir. Bu tip kalite göstergelerinin rutin olarak sorgulanıp rapor edilmesi belirli yerlerdeki kalitenin artışına neden olabilir çünkü hekimler genel anlayış ve tutumun dışında kalmak istemezler. BÖLÜM 3 lunduğunu bilmelidirler. Böylesine bir araştırma tasarlanırken pek çok noktada tavizler verilmesi gerekmektedir. Örneğin, deneme aşamasındaki bir ilaç ya da gerece FDA onayı almak için yapılan bir araştırmada klinisyenlerin işine yaramayacak kimi zorunlu düzenlemeler bulunacaktır. 24 KISIM 1 4 Hastalık Taraması ve Hastalıklardan Korunma Gary J. Martin Çeviren: Mehmet Tunca Klinik Tıbba Giriş Sağlık hizmetlerinin birincil amacı hastalıkları önleme veya hiç olmazsa müdahalenin daha etkin olmasını sağlayabilecek kadar erken saptamadır. Hastalık taraması ve korunma stratejilerinin dayanağı test ile müdahalenin pratik ve etkin olduklarının gösterilmiş olmasıdır. Günümüzde tarama testlerinin çoğu kolayca temin edilebilen ucuz gereçlerdir. Bazı örnekler arasında biyokimyasal testler (örn. Kolesterol, şeker), fizyolojik ölçümler (örn. kan basıncı, çocuk gelişim eğrileri), radyolojik incelemeler (örn. Mamografi, kemik dansitometresi), doku örnekleri (örn. Pap smear, ince iğne aspirasyonu) sayılabilir. İlerde genetik testlerin hastalık risklerini saptamada giderek daha fazla önem kazanması bekleniyor (Böl. 64). Oysa bu testler ancak penetransı yüksek genlerin aile veya etnik kökenleri nedeniyle risk altındaki bireylerde kullanılıyor (örn. BRCA1, BRCA2). Penetransı düşük fakat sıklığı yüksek olan ve diabet, hipertansiyon, makula dejenerasyonu gibi sık görülen hastalıklara neden olan genlerin saptanması için yeni genetik testler gerekecektir. Beri yandan genetik veya diğer başka verilere dayanan her yeni tarama testi duyarlılık, özgüllük, hastalığa katkısı ve maliyet-yarar oranı açılarından sınanmalıdır. Hekimler ve hastalara sıklıkla tam bir evalüasyondan geçirilmemiş yeni tarama testleri öneriliyor. Örneğin bilgisayarları tomografi çeşitli hastalıkların taranmasında önerilmektedir. Kavram olarak cazip de olsa halen bu yaklaşımı haklı kılacak yeterli kanıt yoktur ve beraberine yüksek bir maliyet ve ciddi oranda yanlış pozitif sonuçlarla karşılaşma riski vardır. Bu bölümde birinci basamak sağlık hizmetlerinde tarama ve önlemenin temel ilkeleri ele alınacaktır. Belirli hastalıklar (kardiyovasküler, diabet veya kanser gibi) için özel öneriler ilgili bölümlerinde verilmiştir. TARAMANIN TEMEL İLKELERİ Genellikle tarama en çok, hastalık yükü büyük olan ve göreceli olarak sık rastlanan sorunlarda işe yarar (Tablo 4-1). Amerika’da ilk beş ölüm nedeni kalb hastalıkları, malign tümörler, kazalar, serebrovasküler hastalıklar ve kronik obstrüktif akciğer hastalığıdır. Önleme stratejilerinin çoğu da bu hastalıkları hedef almıştır. Küresel sağlık açısından da bu sorunların önemi geçerlidir ama sıtma, malnütrisyon, AIDS, tüberküloz ve şiddetin hastalık yükü büyüktür (Böl. 2). Taramanın temel amacı bir risk faktörünü veya hastalığı düzeltilebileceği ya da yokedilebileceği safhada yakalamaktır. Örneğin, malign hastalıkların çoğu premalign lezyon düzeyindeyken veya henüz rezektabl iken saptanabilirlerse daha iyi prognoza sahiptir. Aynı şekilde, hipertansiyon veya hiperlipidemi erken saptanmışsa tedavileriyle uzun erimdeki kardiyovasküler ve serebrovasküler olay riskleri azalır. Fakat her erken tanı sağkalımı etkilemeyebilir. Örneğin akciğer kanseri taramalarıyla ilgili bazı çalışmalarda hastalar erken evrelerde yakalanmalarına karşın sağkalım oranları tarama dışı tutulmuş bireylerden farklı bulunmamıştır. Görünürde varolan 5 yıllık sağkalım oranlarındaki olumlu farkın nedeni tanıdan sonraki dönemin uzamasından ziyade kimi tümörlerin henüz çok küçükken saptanmış olmasıdır. Aynı şekilde, prostat kanserinin erken saptanması hastaların yaşam süresini uzatmayabilir çünkü hastalık genellikle yavaş seyirlidir ve bireylerin koroner arter hastalığı gibi diğer sorunları asıl ölüm nedenleri olacaktır (Böl. 78). Uzun bir latans dönemine sahip olan hastalıklarda taramanın getirisi daha yüksek olmaktadır. Örneğin serviks kanserinin displaziden invazif karsinomaya dönüşmesi uzun bir süre alır, bundan dolayı taramayla erken evrede yakalanma şansı yüksektir. Yeni geliştirilmiş olan papilloma virüs aşısıyla yeni yararlar sağlanacağını ve serviks kanseri taramalarına bel bağlanma oranının azalacağını umuyoruz. Kolon kanserinde, bir adenomatöz polipin invazif kansere dönüşmesi 4-12 yıl alır, böylece lezyonların dışkıda gizli kan (DGK) bakılarak veya endoskopiyle erken evrede yaklanması olasılığı vardır. Beri yandan preme- nopozal dönemdeki kadınlarda mamografinin meme kanserini saptamadaki etkinliği daha tartışmalıdır çünkü lokalize tümör çevresel lenf nodlarına yaklaşık 12 ayda metastaz yapmaktadır. SAĞLIK YARARLARINI SAPTAMA YÖNTEMLERİ Her tarama yöntemi uygulama pratiğine sahip değildir. Örneğin günümüzde sigara içen bireylerde larinks kanseri taraması önerilmemektedir. Taramanın getireceği artılarla işlemin parasal maliyeti ve yanlış pozitif sonuç alınması riski hesabedilmelidir. Örneğin over kanseri riskine sahip kadınlarda tarama amacıyla ultrasonografi yararlı mıdır? Halen bu yöntemle saptanacak selim over kitlelerinin yol açacağı gereksiz laparotomilerin zararının arada bir yakalanacak bir over kanserinden sağlanacak faydadan büyük olacağı düşünülüyor. Tarama ve önlemeye yönelik işlemlerin potansiyel yararlarını saptamak için çeşitli hedefler belirlenmiştir: 1. Bir kişinin yarar görmesi için gereken toplam tarama yapılacak insan sayısı. Örneğin osteoporoza bağlı kalça kırığına engel olacak uygun tedavi verilecek bir tek hastayı saptamak için 65-69 yaş dilimindeki 731 kadının DEXA (dual-enerji x ışını absorptiometri) taramasına gerek olduğu hesaplanmıştır. 2. Taramanın hastalığın gidişine mutlak ve göreceli katkısı. İsveç’de yapılan mamografi araştırmalarının (40-70 yaş grubunda) metaanalizine göre 12 yıl süreyle yapılacak tarama sonunda her 1000 kadında yaklaşık 1.2 daha az meme kanserinden ölüm görülecektir. Buna karşılık, 50-75 yaş aralığındaki bireyler 13 yıl süreyle yılda bir kez DGK ile taramaya alınsa kolon kanserinden ölüm yaklaşık 1000’de 3 azalacaktır. Bu analize bakarsak, DGK taraması mamografiden daha fazla kadını ölümden kurtaracaktır. DGK’nın katkısı (8.8/1000’e karşılık 5.6/1000 hasta) 1000’de 3 hasta veya kolon kanseri ölümlerinde %30 azalma şeklinde tanımlanabilir; görüleceği gibi hem mutlak hem de göreceli katkı oranlarını bilmek önemlidir. 3. Kazanılan her bir yıllık yaşam süresinin maliyeti pek çok tarama ve önleme stratejilerinin etkinliğini saptamada kullanılan bir ölçüttür. Genellikle kazanılan her bir yıl için yapılan toplam harcama 30,000-50,000 dolardan azsa “maliyet yararlı” sayılmaktadır (Böl. 3). Örneğin 65 yaşındaki bir kadında osteoporoza karşı alendronat tedavisiyle kazanılan bir yıllık yaşam bu eşiğe yakın bir maliyete sahiptir (yaklaşık 30,000 dolar). 4. Toplumdaki ortalama yaşam süresi beklentisindeki artış. Çeşitli tarama yöntemlerinin sağlayacağı yaşam süresi beklenti öngörüleri Tablo 4-2’de verilmiştir. Mamafih, yaşam süresi beklentisinin ortalama bir rakam olduğu ve bireyde değil toplumda geçerli olduğu hatırda tutulmalıdır. Gerçekte taramanın uygulandığı toplum bireylerin büyük bir çoğunluğu herhangi bir yarar elde etmeyeceği gibi yanlış pozitif sonuçların etkisiyle hafif bir risk artışına maruz kalacaktır. Küçük bir azınlık ise taramadan büyük yarar görecektir. Örneğin Pap smear serviks kanserine hiç yakalanmayacak olan kadınlara (%98) fayda sağlamayacaktır ama serviks kanseri gelişebilecek olan %2’nin yaşam sürelerine 25 yıl ekleyecektir. Bazı çalışmalar yaşam süresinde 1 aylık uzama sağlayan bir taramanın toplumsal ölçekte uygulamaya değer olduğu görüşündedir. U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF- Amerikan Koruyucu Hizmetler Görev Gücü) kanıta dayalı tarama önerileri sunmaktadır (Tablo 4-3). Toplum ölçekli bu önerilere ek olarak bireylerin ailesel ve sosyal öykülerine göre de kararlar alınması da uygun olacaktır (www. ahrq.gov/clinic/uspstfix.htm). Örneğin, kayda değer sıklıkta kolon, meme veya prostat kanseri görülen bir ailenin bireyi o ailede kanser TABLO 4-1 YAŞAM BOYU TOPLAM RİSK Kadınlarda meme kanseri Kolon kanseri Kadınlarda serviks kanseria Kadınlarda şiddete maruz kalma Beyaz ırk kadınlarda kalça kırığı a Tarama yapılmamış toplumda %10 %6 %2 %15’e kadar %16 TABLO 4-2 BİR TOPLUMDA BEKLENEN ORTALAMA YAŞAM SÜRESİ ARTIŞI Konu 0-5 gün 1 ay 2-3 ay 8 gün 2 haftaya kadar 3-5 yıl 9 ay-2yıl Tütünden vazgeçirme İlaç ve alkol bağımlılığı Kalori dengesini ve vitamin alımını sağlayacak beslenme >18y kadınlarda kalsiyum alımı Folik asit: Doğurgan çağdaki kadınlar Ağız sağlığı Seçilmiş ve >40y erkeklerde ve >50y kadınlarda kardiyovasküler hastalığa karşı aspirin kullanımı Yüksek riskli kadınlarda meme kanserine karşı koruyucu ilaç CBH ve HIV’den korunma Fizik aktivite Güneşe maruz kalma Kazalardan korunma (dolu silah, emniyet kemeri, bisiklet kaskı) Yaşlılardaki sorunlar Polifarmasi Düşmeler Termosifon ısısının<1200 olması Görme, işitme ve diş bakımı Aşılamalar (pnömokok, influenza) saptanmış en genç hastadan 10 yıl önceden başlanarak taramaya alınmalıdır. Kesin kanıtın henüz oluşmadığı bazı durumlarda da tarama uygun olabilir. Üç örnek sayabiliriz: diabet (açlık kan şekerine bakmak), şiddete maruz kalma ve orta risk grubundaki asemptomatik bireyin koroner arter hastalığı açısından taranması. Maliyet-Yararlılık Tarama testleri toplumsal düzeyde kullanılacaksa maliyet-yararlı olmalıdır. Maliyete sadece testin masrafı değil, işlemler sırasındaki mesai kayıpları ve potansiyel riskler de eklenmelidir. Eğer risk/yarar oranı düşük ise hastalara bilgi verilerek karara katılmaları sağlanmalıdır. Örneğin, uzman kuruluşların çoğu ve USPSTF prostat kanseri taramasından önce hastalara gerekli bilginin verilmesini önermektedirler zira karar mekanizmaları oldukça karmaşıktır ve kişisel tercihlerin büyük rolü vardır. Prostat kanserinin erken tanısı baştan cazip gelse de yanlış pozitif sonuçların yol açacağı anksiyete ve olası gereksiz ameliyatlar da hesaba katılmalıdır. Ameliyat ve radyoterapinin potansiyel yan etkileri erektil disfonksiyon, inkontinans ve barsak disfonksiyo- Kaynak Bölüm 375 372, 373 60 333 61 28 225 76 115, 173 51 8 Not: CBH, cinsel yolla bulaşan hastalıklar nu sayılabilir. Bazı erkekler taramayı istemezken diğerleri erken tanıyı riskleriyle beraber tercih edebilirler. Beraber karar verme tutumuna diğer bir örnek kolon kanseri taraması teknikleridir (Böl. 78). Kontrollü çalışmalarda yılda bir kez DGK bakılarak yapılan hasta izlemesinin kolon kanseri riskini %15-30 azalttığı gösterilmiştir. Fleksibl sigmoidoskopi kolon kanseri ölümlerinde yaklaşık %60 azalma sağlar. Kolonoskopi en az fleksibl sigmoidoskopi kadar yararlıdır ama ek masraf ve riskleri vardır. Bu üç NORMAL RİSK SAHİBİ YETİŞKİNLERDE ÖNERİLEN KORUYUCU ÖNLEMLER (U.S. PREVENTIVE TASK TABLO 4-3 tarama yöntemi aynı toplumlarda karşıFORCE ÖNERİSİ) laştırılmamıştır ama toplumsal maliyetleri Kaynak birbirine oldukça yakındır: kazanılan her Test veya Sorun Toplum, a Yaş Sıklık Bölüm bir yıllık yaşama karşılık 10,000-25,000 doKan basıncı, kilo ve boy >18 Düzenli 64 lar. Böylece kimi hastalar daha kolay, çabuk Kolesterol Erkek >35y Her 5 yılda 225 ve risksiz olan sigmoidoskopiyi diğerleri ise Kadın >45y Her 5 yılda daha bütüncül bir inceleme olan ve genel Diabet >45 veya ek risk faktörleri varsa Her 3 yılda 323 daha erken anestezi altında yapılan kolonskopiyi tercih Pap smear b Cinsel olarak aktif olduktan Her 1-3 yılda 67 edebilirler. sonraki 3 yıl içinde veya Tarama testlerinin katkısını tartışırken 21-65 gelişmiş ülkelerdeki önlenebilir ölümlerChlamydia Kadın 18-25 Her 1-2 yılda 160 den en büyük oranda sorumlu bulunan Mammografi a >40 kadın Her 1-2 yılda 67, 76 tütün ve alkol bağımlılığı, yanlış beslenme Kolorektal kanser a >50 67, 77 ve egzersiz yoksunluğu gündeme getirildışkıda gizli kan ve/veya Her yıl sigmoidoskopi veya Her 5 yılda melidir. Belki de en büyük önleyici girişim kolonoskopi Her 10 yılda insanların sigarayı bırakmasına yardımcı Osteoporoz Kadın>65, riskliyse>60 Düzenli 333 olmaktır (Böl. 390). Abdominal aort anevrizması (ultrason) Alkol kullanımı Görme, işitme Yetişkinlerin aşılanması Tetanoz-difteri Suçiçeği (VZV) Kızamık, kabakulak, kızamıkçık Pnömokok İnfluenza İnsan papilloma virüsü (HPV) Sigara içmiş erkek 65-75 Bir kez >18 >65 Düzenli Düzenli >18 Salt yatkınlar >18 Doğurgan kadın >65 >50 26 yaşa kadar Her 10 yılda İki doz Bir doz Bir doz Her yıl Daha önce yoksa 372 25, 26 107, 108 a Aile öyküsü güçlü ise tarama daha erken yaşta başlar ve daha sık yapılır. Randomize ve kontrollü çalışmalarla dışkıda gizli kan (DGK) bakılmasının kolon kanseri mortalitesinde %15-30 azalma sağladığı gösterilmiştir. Sigmoidskopi ve kolonoskopi için yapılmış randomize çalışma yoktur ama iyi düzenlenmiş olgu-kontrollü çalışmalarda DGK kadar veya daha etkin oldukları saptanmıştır. b İlerde Pap smear sıklığı HPV taraması ve HPV aşısı nedeniyle değişebilir. Not: Prostat spesifik antijen (PSA) testi prostat kanserinin erken evrede yakalanmasına yardım eder ama uzun erimde sağlığa katkısı kuşkuludur. PSA bakılması pek çok profesyonel kuruluş tarafından önerilmekte ve klinik uygulaması da yaygın olmasına karşılık U.S. Preventive Services Task Force halen önermemektedir (Böl. 81). Kaynak: U.S. Preventive Services Task Force, 2005. Guide to Clinical Prevention Services, 3d ed. www.ahrq.gov/clinic/uspstfix. htm’den uyarlanmıştır. SIK KARŞILAŞILAN SORUNLAR Koruyucu stratejilerin önemli sağlık yararları olduğunu destekleyen ciddi verilere karşın, hasta ve hekimleri meşgul etmesi ve sağlıktaki geri ödemelerde bulunan boşluklar nedeniyle bu gibi hizmetlerin yaygınlaşması zorlanmaktadır. Üstelik hastalık risklerinin azaltılmasına yönelik davranış değişiklikleri (örn. zayıflama, egzersiz, emniyet kemeri) veya bağımlılıklarla savaşım (örn. tütün ve alkol kullanımı) gibi çabalar dirençle karşılaşmaktadır. Sağlık çalışanlarının yol gösterici çabaları toplumun eğitimi ve ekonomik teşviklerle desteklenirse sıklıkla yararlı olur (Tablo 4-4). Hastalık Taraması ve Hastalıklardan Korunma Ortalama Artış Not: PSA, prostat spesifik antijen 25 HASTALIKLARDAN KORUNMA KAYNAKLARI BÖLÜM 4 Tarama Uygulaması Mamografi 40-50 yaştaki kadın 50-70 yaştaki kadın Pap smear, yaş 18-65 Asemptomatik >50 y erkekte efor testi >50y erkekte PSA ve prostat muayenesi 35 yaşındaki sigara içeni vazgeçirme 40 yaşındaki erkeği düzenli egzersize başlatma (haftada 3 gün 30 dk) TABLO 4-4 26 KISIM 1 Klinik Tıbba Giriş Sayıları giderek artan tarama testleriTABLO 4-5 YAŞA ÖZGÜL MORTALİTE NEDENLERİ VE UYGUN KORUNMA SEÇENEKLERİ ni önerecek hekime bazı teknikler yardımcı Yaş Başlıca Yaşa Özgül olabilir. Uygun bir şekilde düzenlenmiş elekGrubu Mortalite Nedenleri Özgül Toplum için Koruyucu Önlemler tronik hasta izleme çizelgesi, zamanı gelince 15-24 1. Kaza t Sürekli emniyet kemeri ve bisiklet/motosiklet kaskı (1) hekimi uyararak sağlık rehberleri ile uyumlu 2. Cinayet t Diyet ve egzersiz danışmanlığı (5) gitmeyi kolaylaştırabilir. Bazı sistemler hasta3. İntihar t Araç kullanımı, yüzme ve sandalda alkolün tehlikeleri tartışılmalı (1) ların kendi kayıtlarına güvenlikli bir şekilde t Aşılanma durumunu sorun (tetanoz, difteri, hepatit B, KKK, 4. Malign hastalık girmelerini sağlayarak rutin taramaları zamasuçiçeği, menenjit, HPV) 5. Kalp hastalığı nında yaptırmalarına yardımcı olmaktadır. t Madde bağımlılığı (alkol dahil) sorgusu (2, 3) Hemşireleri ve diğer personeli hazır uyarılarla t Şiddete maruz kalma sorgusu (2, 3) t Depresyon ve/veya intihar ve/veya cinayet düşüncesi sorgusu (2, destekleyen sistemler sigara aleyhtarlığı ve aşı3) lanma zamanları gibi noktalarda etkili olabilir. t Serviks kanser taramasında Pap smear, CBH’dan korunma The Agency for Healthcare Research and Quatartışılmalı (4) lity ve Centers for Diease Control and Prevent Deri, meme ve testisin bireyin kendisi tarafından muayenesi tion isimli kuruşlar “Korumayı Uygulamaya önerilmeli (4) Koy” programlarının bir parçası olarak yararlı t Ultraviole ışınlarından kaçınma ve düzenli koruyucu krem çizelgeler yayınlamışlardır (http://www.ahcpr. kullanımı önerilmeli (4) gov/clinic/ppipix.htm). Yaşla uyumlu tarama t Kan basıncı, boy ve kilo ile vücut kitle indeksi (5) ve danışmanlık önerilerinin bir listesi Tablo t Tütünün zararları tartışılmalı, gençleri vazgeçirmede etkin olabi4-5’de verilmiştir. lecek kozmetik ve parasal konular belirtilmeli (4, 5) t Cinsel olarak aktif kadınlarda Chlamydia taraması ve doğum konRutin bir sağlık kontrolü 50 yaşına kadar trolü danışmanlığı 1-3 yılda bir, ondan sonra her yıl tekrarlant Cinsel ilişkilerde yüksek riskli davranışlar varsa veya CBH öyküsü malıdır. Öykü alınırken bireyin kullandıvarsa HIV, hepatit B ve sifiliz testi ğı reçeteli-reçetesiz bütün ilaçlar, alerjileri, Yukarıdakilere ek olarak: beslenme öyküsü, alkol ve sigara kullanımı, t Sigarayı bırakma konusu her görüşmede ele alınmalı (2,3) 25-44 1. Kaza cinsel yaşamı ve daha önce sorulmamışsa ayt Ayrıntılı bir malign hastalık soygeçmiş öyküsü alınmalı ve artmış 2. Malign hastalık rıntılı bir soygeçmişi sorgulaması yapılmalırisk varsa erken taramalara başlanmalı (2) dır. Rutin olarak boyu ve ağırlığı, (vücut kitle 3. Kalp hastalığı t Bütün kardiak risk faktörleri gözden geçirilmeli (diabet ve hiperliindeksi) ile kan basıncı ölçümüyle birlikte 4. İntihar pidemi taraması dahil) ve 5 yıllık vasküler hastalık riski >%3 olanuygun bir fizik muayene tamamlanmalıdır. larda aspirinle korunma düşünülmeli (3) 5. Cinayet t Kronik karaciğer hastalığı açısından alkol, viral hepatit riskleri ve Deri kanserlerindeki artışı anımsayarak kuşdiğer riskler gözden geçirilmeli kulu deri lezyonlarının dikkatle incelenmesi6. HIV t 40 yaşından itibaren mamografi taramasına başlanmalı (2) nin üstünde durmak gerekir. İşitme ve görme 45-64 1. Malign hastalık t 50 yaşında prostat kanseri taraması ve yılda bir PSA ve rektal testleri ilgili yakınması olanlarda ve 65 yaşını muayene düşünülmeli (zencilerde ve aile öyküsü olanlarda daha geçmiş bütün bireylerde yapılmalıdır. Diğer erken olabilir) (1) cinsiyet ve yaşa özgül incelemelerin listesi 2. Kalb hastalığı t 50 yaşında dışkıda gizli kan veya sigmoidoskopi ya da kolonoskoTablo 4-3’de verilmiştir. Rutin muayene sırapiyle kolorektal kanser taraması başlamalı (1) sında danışmanlık konuları ve deri ve meme 3. Kaza t 50 yaşında aşılanma durumuna yeniden bakılarak Streptogibi organların hasta tarafından kontrolü de coccus pneumoniae, influenza, tetanoz ve viral hepatit aşıları öğretilebilir. düşünülmeli 4. Diabetes mellitus t Riski daha yüksek bireylerde koroner arter hastalığı taraması Hastaların çoğu halen varolan kronik so5. Serebrovasküler düşünülmeli (2, 5) runları nedeniyle hekime başvururlar, bu göhastalık rüşme diğer sağlık sorunlarına karşı hastanın 6. Kronik alt solunum uyarılması için iyi bir fırsat olabilir. Örneğin yolları hastalığı hipertansiyon veya diabet nedeniyle kontro7. Kronik karaciğer la gelen hasta bir seferinde meme kanserine hastalığı ve siroz karşı, diğer bir seferde de kolon kanserine 8. İntihar karşı uyarılarak gerekli tarama testleri yapıla≥65 1. Kalb hastalığı Yukarıdakilere ek olarak: bilir. Bazı hastalar ise tek vizite bütün geçerli 2. Malign hastalık t Sigarayı bırakma konusu her görüşmede ele alınmalı (1, 2, 3) testlerin yapılmasını tercih edebilirler. Hasta3. Serebrovasküler t Sigara içmiş 65-75y erkeklerde bir kereliğine abdominal aort hastalık anevrizması için ultrason nın ilerleyen yaşı veya eşzamanlı başka sağlık 4. Kronik alt solunum t Uzun süre sigara içmiş herkes akciğer fonksiyon testleriyle kronik sorunları bazı tarama ve koruyucu önlemleyolları hastalığı obstrüktif akciğer hastalığı yönünden incelenmeli (3, 7) rin iptal edilmesini gerektirebilirse de hangi 5. Alzheimer hastalığı t Sigara içen herkes 50 yaşında influenza ve S. Pneumoniae aşısı yaştan sonra hangi girişimin gereksiz hale ge6. Grip ve pnömoni olmalı (6) leceği bilinmemektedir. Bazı kanserlerde risk 7. Diabetes mellitus t Postmenopozal bütün kadınlara (ve risk faktörleri bulunan erkekyaşla birlikte azalır ve örneğin daha önceki 8. Böbrek hastalığı lere) osteoporoz taraması testleri negatif olan bir hastada 65 yaşından 9. Kazalar t 65 yaşında aşılanma durumuna yeniden bakılarak Streptococcus sonra Pap smear gereksiz hale gelir. Meme, 10. Septisemi pneumoniae ve influenza aşıları düşünülmeli (3, 7) kolon ve prostat kanseri için 75 yaşından sont Demans ve depresyon taraması yapılmalı (5) raki taramaların yeniden gözden geçirilmesi t Görme ve işitme sorunları, ev içi güvenlik ve yaşlıların şiddete maruz kalması konuları taranmalı (9) yararlıdır. Yaşlanmış ve ağır kalb yetmezliği veya kronik obstrüktif akciğer hastalığı gibi Not: Parantez içindeki numaralar mortalite sütunundaki ilgili hastalığı göstermektedir. Kısaltmalar: KKK, kızamık- kabakulak-kızamıkçık; HPV, insan papilloma virüsü; CBH, cinsel yolla bulaşan hastalık; nedenlerle hareket edemez hale gelmiş hastaPSA, prostat spesifik antijen. larda kimi tarama testlerinin yararı kısıtlıdır, beri yandan beklenen yaşam süresi 10 yılBİLGİ NOTU dan kısa olan bireylerdeki sağlık öncelikleri farklı olacaktır. Sorunlara The author is grateful to Dan Evans, MD, for contributions to this topic odaklanmamızı değiştirirken makul olmalıyız ve hastanın yaşam süresi in Harrison’s Manual of Medicine. ve kalitesini etkileyecek sorunlara öncelik vermeliyiz. Dan M. Roden Çeviren: Y. Cem Kaplan, Ayşe Gelal İlaçlar modern tedavinin temelidir. Ancak ilaç tedavisinin sonuçlarının bireyler arasında geniş değişkenlik gösterdiği hem hekimler hem de halk tarafından iyi bilinmektedir. Bu değişkenliğin, ilaç tedavisinin öngörülemeyen ve dolayısıyla kaçınılamaz bir eşlikçisi olduğu kabul edilmiş olsa da, bu doğru değildir. Bu bölümün amacı, halen varolan ve yeni geliştirilen ilaçların güvenli ve optimal kullanımı için gerekli olan klinik farmakoloji esaslarını tanımlamaktır. İlaçlar spesifik hedef moleküller ile etkileşerek yararlı ve advers etkilerini oluştururlar. Bir ilacın uygulanması ve vücutta bu etkilerin meydana gelmesi arasındaki olaylar zinciri, her ikisi de ilaç etkilerinin değişkenliğine katkıda bulunan iki kısma ayrılabilir. Birinci kısım ilacın moleküler hedefe ulaşması ve oradan ayrılması sürecini kapsar. İlaç konsantrasyonu ve zaman arasındaki ilişki farmakokinetik olarak adlandırılır. İkinci kısım effektör ilaç yerine dağılımın eşit olmasına rağmen ilaç etkisindeki değişkenliği belirleyen süreçleri kapsar. İlaç konsantrasyonu ve etkisi arasındaki ilişki farmakodinamik olarak adlandırılır. Daha sonra bahsedileceği gibi, farmakodinamik değişkenlik, hedef molekülün kendisinin fonksiyonundaki değişkenliğe veya ilaç etkilerini oluşturmak için içerisinde ilaç – hedef etkileşiminin gerçekleştiği geniş biyolojik çevredeki değişkenliğe bağlı olabilir. Klinik farmakoloji disiplininin iki önemli amacı: 1) ilaç etkisinin bireyler arasında değişiklik göstermesi durumunun tanımlanmasını sağlamak 2) var olan ilaçlar ile tedaviyi iyileştirmek için bireyler arasındaki değişikliğin altta yatan nedenini saptamak, ayrıca hastalıkların tedavisinde etkili olabilecek yeni ilaç etki mekanizmalarına dikkat çekmektir. Disiplindeki ilk ilerleme, X hastalığının ilacın Y etkisini değiştirmesi veya bireysel/ailesel olarak beklenmeyen duyarlılığa bağlı ilaç advers etkilerinin gelişmesi şeklindeki ampirik tanımlamalardı. Bu önemli tanımlayıcı bulguların yerini şimdilerde ilaç etkilerindeki değişkenliğin nedeni olabilecek moleküler mekanizmalar kavramı almaktadır. Böylece; artık, ilaç etkisinin modulasyonunda hastalık etkileri, verilen diğer ilaçlar ya da ailesel faktörler; farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri belirleyen spesifik genlerin fonksiyon ya da ekspresyonundaki değişkenlik olarak yorumlanabilir. Ancak, ilaç etkilerindeki olağan dışı değişkenliği ilk belirleyen, hastanın doktoru ya da diğer sağlık personeli ile olan kişisel etkileşimidir; olağan dışı ilaç yanıtlarına karşı sürekli uyanık olmayı sağlamak ilaç güvenliliğinin artırılmasında en önemli yoldur. Ailesel özellikteki olağan dışı ilaç yanıtları onyıllardır bilinmekte olup başlangıçta farmakogenetik dalını tanımlamıştır. Şimdi, insan genomunda sık görülen polimorfizmlerin giderek daha iyi anlaşılmasıyla, bireyler arasındaki spesifik DNA polimorfizmlerinin ilaç etkisini değiştiren mekanizmalar olarak tekrar yorumlanması fırsatını doğurmuştur. Bu yaklaşım, yeni oluşan farmakogenomik alanını tanımlamaktadır. Farmakogenomik sayesinde uygulayıcılar, hastalığın moleküler temellerini, bireyin genomik yapısı ile birlikte değerlendirerek kişiye özel, çok etkili ve güvenli ilaçları reçete etme fırsatına kavuşabilir. İLAÇ TEDAVİSİ ENDİKASYONLARI İlaç tedavisinin yararlarının, risklerinden daha fazla olması gerektiği açıktır. Yararlar iki ana grupta incelenebilir: (1) semptomu ortadan kaldırmaya yönelik olanlar ve (2) kaliteli yaşamı uzatmaya yönelik olanlar. Kanıta dayalı tıp prensiplerinin giderek daha fazla önem kazanması, büyük klinik araştırmalar ve meta-analizler ile spesifik hasta alt gruplarında ilaç tedavisinin yararları tanımlanmıştır. Risk ve yarar arasındaki dengeyi kurmak her zaman basit değildir: örneğin, kalp yetmezliği ya da kanser gibi hem ciddi hem de bulgular ile seyreden hastalıkları olan kişilerde, semptomatik yarar sağlayan ancak yaşamı kısaltan tedaviler uygulanabilir. Böyle kararlar, tedaviyi uygulayan kişi ile hasta arasındaki ilişkinin son derece önemli olduğunu göstermektedir. Bazı advers etkiler o kadar sık görülür ve ilaç tedavisine bağlı olduğu o kadar belirgindir ki bunlar, ilacın klinik kullanımının çok erken evresinde saptanır. Öte yandan, ciddi advers etkiler yeterince seyrek olduğunda, ilacın yaygın kullanımının başlamasından sonra yıllarca fark edilmeyebilir. Nadir fakat (bireyde yarar-zarar algısını derinden etkileyecek derecede) ciddi advers etkilerin nasıl saptanacağı sorunu tatmin edici bir şekilde çözümlenememiştir. Bu konudaki yaklaşımlar, ilaç etkilerindeki değişkenliğin moleküler ve genetik temellerinin daha iyi anlaşılmasından, satış sonrası izleme mekanizmalarının güçlendirilmesine kadar geniş bir yelpazeyi kapsamaktadır. Bunların hiçbiri tamamen etkili olmamıştır, bu yüzden uygulayıcılar, olağan dışı semptomların, hastalarının aldıkları spesifik ilaçlar ya da ilaç kombinasyonlarına bağlı olabileceği olasılığına karşı sürekli uyanık olmalıdır. İlaç tedavisine bağlı gelişen yararlı ve olumsuz etkiler bir dizi dozyanıt eğrisi ile tanımlanabilir (Resim 5-1). İyi tolere edilen ilaçlar, te100 50 Geniş terapotik alan İstenen etki Yan etki 0 100 50 Dar terapotik alan 0 Doz ya da konsantrasyon ŞEKİL 5-1 Terapötik oran kavramı. Her bir grafik artan doz ile ilaç yanıtı veya advers etki arasındaki ilişkiyi göstermektedir. Üst. Terapötik oranı geniş bir ilaç; iki grafik arasındaki geniş uzaklaşma. Alt. Terapötik oranı dar bir ilaç; eğriler birbirinden çok ayrı olmadığı için terapötik dozlarda advers etki olasılığı artmıştır. Ayrıca, dik doz-yanıt eğrisi advers etki riski nedeniyle özellikle istenmemektedir, çünkü küçük bir doz artışı bile toksisite riskinde belirgin artışa sebep olabilir. Plazma ilaç konsantrasyonu ile istenen etkiler ve advers etki grafiği arasında ilişki tanımlandığı zaman konsantrasyon X ekseni üzerinde gösterilebilir. Herhangi bir dozda tüm hastaların terapötik yanıt (veya advers etki) göstermesi gerekmediğine ve bazı etkilerin (bazı advers etkiler) dozdan bağımsız olarak da ortaya çıkabileceğine ayrıca dikkat çekilmelidir. Klinik Farmakolojinin Esasları 5 Klinik Farmakolojinin Esasları BÖLÜM 5 BARRETT-CONNOR E et al: The rise and fall of menopausal hormone therapy. Annu Rev Public Health 26:115, 2005 FENTON JJ et al: Delivery of cancer screening: How important is the preventive health examination? Arch Intern Med 167(6):580, 2007 GREENLAND P et al: Coronary artery calcium score combined with Framingham score for risk prediction in asymptomatic individuals. JAMA 291:210, 2004 RANSOHOFF DF, Sandler RS: Clinical practice: Screening for colorectal 27 cancer. N Engl J Med 346:40, 2002 U.S. PREVENTIVE SERVICES TASK FORCE: Clinical preventive services for normal-risk adults. Put prevention into practice. Agency for Healthcare Research and Quality, Rockville, MD, January 2003. Available at www.ahrq.gov/ppip/adulttm.htm WRIGHT JC, WEINSTEIN MC: Gains in life expectancy from medical interventions—standardizing data on outcomes. N Engl J Med 339:380, 1998 İlaca yanıt verme olasılığı İLERİ OKUMALAR 28 Doz Atılım Zaman Klinik Tıbba Giriş Konsantrasyon KISIM 1 IV Log konsantrasyon A mundan tamamen açığa çıkmamış olabilir, uygulama yerinde yıkıma uğrayabilir ya da uygulama yerinden tamamen emilimini engelleyen çözünmezlik gibi fizikokimyasal özellikleri olabilir. Dozlar arasındaki sürede plazma konsantrasyonundaki değişikliği en aza indirmek için ilaç formulasyonları “yavaş salınım” ya da “uzamış salınım” şeklinde düzenlenerek yavaş emilimleri sağlanır. Oral B Doz Dağılım Atılım Zaman ŞEKİL 5-2 Tek doz ilaç uygulamasından sonra idealleştirilmiş plazma konsantrasyonu-zaman grafiği. A. ilaç oral ve İV bolus uygulandıktan sonra elde edilen konsantrasyon-zaman grafiğinin tek kompartmanlı modele göre gösterimi. Oral yol ile uygulama sonrası elde edilen konsantrasyon-zaman grafiğinin eğri altında kalan alanı İV uygulamaya göre daha düşüktür, bu da biyoyararlanımın tam olmadığını göstermektedir. Tam olmayan biyoyararlanıma rağmen bazı zaman noktalarında oral uygulama sonrası plazma konsantrasyonu İV uygulamaya göre daha yüksek olabilir. Logaritmik olarak çizilmiş küçük grafikte konsantrasyonun zamana göre azalmasının lineer olduğu görülmektedir. Bu da birinci derece kinetik ile eliminasyonun özelliğidir. Oral ve İV yol ile uygulanmış olan ilaç benzer eliminasyon kinetiğine (paralel eğriler) sahiptir. B. İlaç dağıldığı zaman santral kompartman konsantrasyonundaki azalma (dağılım; santral kompartmandan periferal dokuya, periferal dokudan santral kompartmana doğrudur). Konsantrasyonun başlangıçtaki hızlı düşüşü dağılımı yansıtmaktadır (eliminasyonu değil). rapötik etkinin oluşması için gerekli doz ile toksisite dozu arasında, terapötik oran, terapötik indeks ya da terapötik pencere adı verilen geniş bir aralık gösterirler. Plazma ilaç konsantrasyonu ile etki arasında benzer bir ilişki olan olgularda, plazma ilaç konsantrasyonunun takibi, ilaç tedavisinin düzenlenmesine çok yarar sağlayabilir. Böylece plazma ilaç konsantrasyonu, bir etki oluşması için gerekli olan düzeyin hemen üzerinde, ancak toksisite oluşturacak düzeyin altında tutulabilir. Bu monitörizasyon yöntemi, antiaritmikler, antikonvülzanlar ve antibiotikler gibi spesifik ajanlarla yapılan tedavinin düzenlenmesinde yaygın olarak kullanılmıştır. Geniş anlamda tedaviye uyarlanabilecek olan klinik farmakoloji ilkelerinin ve aşağıda özetlenen örneklerin çoğu bu alanlardan geliştirilmiştir. FARMAKOKİNETİĞİN TEMELLERİ “İlk geçiş” etkisi Bir ilaç oral yoldan verildiğinde sistemik dolaşıma girmeden önce barsak epitelini, portal venöz sistemi ve karaciğeri geçmek zorundadır (Resim 5-3). İlaç enterositin içine girdiğinde, metabolize olabilir, portal vene taşınabilir ya da tekrar barsak lumenine atılabilir. Hem barsak lumenine atılım hem de metabolize olma sistemik biyoyararlanımı azaltır. İlaç enterosit engelini aştığında hepatositler tarafından da alınabilir, bu da, metabolize olma ya da safraya atılım yoluyla biyoyararlanımı daha da azaltabilir. Sistemik dolaşıma ulaşan ilaç miktarını azaltan barsak ve karaciğerdeki bu eliminasyon, presistemik eliminasyon ya da ilk geçiş eliminasyonu olarak adlandırılır. Enterositler ve hepatositler de dahil olmak üzere herhangi bir hücre membranından ilaç geçişi, pasif difüzyon ile spesifik uptake ve efluks moleküllerinin aracılık ettiği aktif transport mekanizmalarının kombinasyonuyla gerçekleşir. En fazla araştırılmış olan ilaç transport molekülü, MDR1 geninin normal ekspresyon ürünü olan P-glikoproteindir. P-glikoprotein, enterositin apikal yüzünde ve hepatositin kanaliküler kesiminde yer alır (Resim 5-3); her iki konumda da efluks pompası görevi görerek ilacın sistemik dolaşıma geçişini sınırlar. Aşağıda tartışıldığı gibi P-glikoprotein, aynı zamanda kan beyin bariyerinin önemli bir bileşenidir. İlaç metabolizması sonunda genellikle daha polar olan böylece ana ilaca göre daha kolay atılan bileşikler ortaya çıkar. Metabolizma başlıca karaciğerde gerçekleşir ancak böbrek, barsak epiteli, akciğer ve plazma gibi diğer yerlerde de olabilir. “Faz I” metabolizma sonucunda gelişen kimyasal değişiklik sıklıkla, sitokrom P450 (CYP) monooksigenaz süperailesi üyeleri tarafından gerçekleştirilen oksidasyon reaksiyonu ile meydana gelir. İlaç metabolizması için özellikle önemli olan CYP’ler (Tablo 5-1); CYP3A4, CYP3A5, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 ve CYP2E1’den oluşur; her ilaç bu enzimlerin bir ya da daha fazlası için substrat Sistemik dolaşım (Safra) Oral alınan ilaç Safra kanalikülleri Portal ven Emilim, dağılım, metabolizma ve atılım süreçleri (hepsi ilaç dispozisyonu olarak tanımlanmaktadır) ilacın hedef effektör moleküldeki konsantrasyonunu belirler. EMİLİM Biyoyararlanım İlaç oral, subkutan, intramusküler, rektal, sublingual veya etkisinin istendiği kısma lokal olarak uygulandığında sistemik dolaşıma ulaşan miktarı intravenöz uygulamaya göre daha az olabilir (Resim 5-2A). İntravenöz yol dışındaki diğer yollardan uygulama sonrasında sistemik dolaşıma ulaşan ilaç fraksiyonu biyoyararlanım olarak adlandırılır. Biyoyararlanım iki sebepten dolayı %100’den az olabilir: (1) emilimin azalması (2) sistemik dolaşıma girmeden önce ilacın metabolize olması veya eliminasyonu. İlaç intravenöz yol dışındaki diğer yollardan uygulandığında, pik konsantrasyonu aynı dozun hızlı intravenöz enjeksiyonuna göre daha geç ve düşüktür. Bu da uygulama yerinden emilimi yansıtmaktadır (Resim 5-2). Emilimin derecesi azalabilir; çünkü ilaç dozaj for- İlaç P-glikoprotein Metabolit Diğer taşıyıcı Lumen ŞEKİL 5-3 Presistemik klerensin mekanizması. İlaç enterosite girdikten sonra metabolize olabilir, intestinal lümene atılabilir veya portal vene taşınabilir. Benzer bir şekilde hepatosit de ilaç ve metabolitleri sistemik dolaşıma girmeden önce metabolize edebilir veya safraya atabilir. [DM Roden, in DP Zipes, J Jalife (eds): Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside, 4th ed. Philadelphia, Saunders, 2003. den izin ile uyarlanmıştır] TABLO 5-1 ci derece kinetik ile olduğu durumlarda bolus sonrası 29 herhangi bir zamanda (t) ilaç konsantrasyonunu (C) ile arasındaki ilişkiyi tanımlayan şu denklem ortaya çıkar: İLAÇ DİSPOZİSYONUNDA ROL OYNAYAN MOLEKÜLER YOLAKLAR İnhibitörler a CYP3A Kalsiyum kanal blokörleri Antiaritmikler (lidokain, kinidin, meksiletin) HMG-CoA reduktaz inhibitörleri (statinler) Siklosporin, takrolimus İndinavir, sakuinavir, ritonavir, Timolol, metoprolol, karvedilol Fenformin Kodein Propafenon, flekainid Trisiklik antidepresanlar Fluoksetin, paroksetin Varfarin Fenitoin Glipizid Losartan Omeprazol Mefenitoin 6-Merkaptopurin, azatioprin Amiodaron Ketokonazol, itrakonazol CYP2D6b CYP2C9b CYP2C19b Tiopurin 5-metiltransferazb N-asetiltransferazb UGT1A1b Eritromisin, klartromisin Ritonavir Kinidin (çok çok düşük dozda bile) Trisiklik antidepresanlar Fluoksetin, paroksetin Amiodaron Flukonazol Fenitoin İsoniazid Prokainamid Hidralazin Bazı sülfonamidler İrinotekan Psödokolinesterazb Suksinilkolin P-glikoprotein Digoksin HIV Proteaz inhibitörleri Birçok CYP3A substratı Kinidin Amiodaron Verapamil Siklosporin İtrakonazol Eritromisin a C= (doz / Vc). e (-0.69t/t1/2) Burada Vc ilacın verildiği kompartman hacmi, t1/2 eliminasyon yarı ömrüdür. Bu ilişkinin sonucu olarak, konsantrasyonun logaritmasının zamana karşı değişimi düz bir çizgidir (Resim 5-2A, küçük resim). Yarılanma ömrü, birinci derece kinetiğine göre eliminasyonda, eliminasyonun yarısının tamamlanması için gereken süredir. Yani, bir yarılanma ömrü sonrasında ilaç eliminasyonunun %50’si, 2 t1/2 süresi sonunda %75’i, 3 t1/2 süresi sonunda %87.5’u, vb tamamlanır. Pratikte, birinci derece kinetiğe göre elimine edilen ilaçlar için dört ya da beş yarılanma ömrü sonrasında eliminasyon hemen hemen tamamlanmış olur. Bazı olgularda, ilaç santral kompartmandan periferal kompartmana yalnızca eliminasyonla değil, aynı zamanda dağılım ile de taşınır. Bu durumda bolus sonrası çizilen plazma konsantrasyonu zaman grafiği iki (ya da daha fazla) üslü bileşenden oluşabilir (Resim 5-2B). Genellikle, ilaç konsantrasyon-zaman grafiğinin başlangıçtaki hızlı düşüşü ilacın periferal dokulara dağılımını temsil ederken (yine birinci derece kinetik ile); daha yavaş düşme gösteren kısmı ilaç eliminasyonunu temsil eder. Başlangıçtaki hızlı azalma genellikle intravenöz yol ile ilaç uygulandığında görülür. Periferal bölgelerdeki ilaç konsantrasyonu, ilacın periferal bölgelere dağılımı ve bu bölgelerden yeniden dağılım arasındaki denge yanı sıra eliminasyon ile belirlenir. Dağılım süreci hemen hemen tamamlandığında (dört – beş dağılım yarı ömrü), plazma ve doku konsantrasyonları paralel olarak azalır. Yarılanma Ömrü Ölçümlerinin Klinik Önemi Eliminasyon yarılanma ömrü, yalnızca tek bolus doz sonrası ilaç konsantrasyonunun hemen hemen ölçülemez düzeylere düşmesi için gerekli zamanı göstermez, aynı zamanda ilaç dozundaki herhangi bir değişiklik sonrası plazma kararlı durum konsantrasyonuna ulaşmak için gerekli zamanın da hesaplanmasında en önemli belirleyicidir (Resim 5-4). Yarılanma ömrü ölçümü kronik ilaç tedavisine başlama (çoklu oral dozlar mı, yoksa sürekli intravenöz infüzyon mu verilecek), kronik ilaç dozunda ya da doz aralığında değişiklik ya da ilacın kesilmesi durumlarında gereklidir. Kararlı durum konsantrasyonu, kronik ilaç kullanımında, birim zamanda verilen ilaç miktarının, birim zamanda elimine edilen ilaç miktarına eşit olması durumunu tanımlar. Sürekli intravenöz infüzyonda denge halinde plazma konsantrasyonları stabil iken, kronik oral ilaç kullanımında plazma konsantrasyonları doz aralığı süresince değişkenlik gösterir, ancak doz aralıkları arasında zaman – konsantrasyon profili stabildir (Resim 5-4) moleküler yolağı etkileyen inhibitörler, substratı da etkileyebilir klinik olarak önemli genetik varyasyonlar tanımlanmıştır CYP substratları, inhibitörleri ve indükleyicilerine ait liste http://medicine.iupui.edu/flockhart/ Tablo. htm. adresinde bulunmaktadır b olabilir. “Faz II” metabolizma, spesifik endojen bileşiklerin ilaçlara ya da onların metabolitlerine konjugasyonunu içerir. Faz II reaksiyonları gerçekleştiren enzimler glukronil-, asetil-, sulfo- ve metil transferazlardır. İlaç metabolitleri, aşağıda tartışıldığı gibi, önemli farmakolojik aktivite oluşturabilirler. Biyoyararlanımdaki farklılığın klinik önemi Bazı ilaçlar hemen tamamen presistemik metabolizmaya uğrar ve dolayısıyla oral yolla kullanılamaz. Nitrogliserin oral olarak kullanılamaz, çünkü sistemik dolaşıma ulaşmadan önce tamamen ekstrakte olur. Bu yüzden presistemik metabolizmadan etkilenmeyeceği sublingual ya da transdermal yollarla uygulanır. Çok fazla presistemik metabolizmaya uğrayan bazı ilaçlar da, intravenöz olarak gerekli olandan çok daha yüksek dozlarda, oral yolla verilebilir. Örneğin verapamilin intravenöz dozu 1-5 mg iken tek oral dozu 40-120 mg’dır. Düşük doz aspirin verildiğinde, ilaç, portal vende bulunan trombositlerdeki siklooksigenaz ile karşılaşır; ancak karaciğerde deasilasyonu nedeniyle sistemik dolaşıma geçmez. Bu, presistemik metabolizmanın terapötik yarar için kullanımına bir örnektir. DAĞILIM VE ELİMİNASYON Çoğu farmakokinetik süreç birinci derece kinetik gösterir, yani sürecin hızı var olan ilaç miktarına bağlıdır. Klinik olarak önemli istisnalar aşağıda tartışılmıştır (bakınız “Doz seçiminin temelleri”). En basit farmakokinetik modelde (Resim 5-2A), ilaç birinci derece kinetik ile elimine edildiği santral kompartmana, bolus olarak verilir. Eliminasyonun birin- İLAÇ DAĞILIMI Tipik 70 kg ağırlığında bir insanda plazma hacmi yaklaşık 3 litre, kan hacmi 5.5 litre ve damarlar dışındaki ekstraselüler su 42 litredir. Yaygın olarak plazma proteinlerine bağlanan fakat doku bileşenlerine bağlanmayan ilaçların dağılım hacmi plazma hacmine yaklaşır; varfarin bunun bir örneğidir. Aksine, dokulara yüksek oranda bağlanan ilaçlar için dağılım hacmi, herhangi bir fizyolojik mesafeden çok daha fazla olabilir. Örneğin, digoksin ve trisiklik antidepresanların dağılım hacmi yüzlerce litredir; bu değer toplam vücut hacmini açıkça aşar. Böyle ilaçlar dializ ile kolayca atılamaz; bu, aşırı doz alımında dikkat edilmesi gereken bir konudur. İlaç dağılımının klinik önemi Digoksin, kardiak etki alanına yavaşça, birkaç saat süren dağılım fazı boyunca ulaşır. Bu yüzden, intravenöz Klinik Farmakolojinin Esasları Substratlar a BÖLÜM 5 Molekül 30 Tedavinin başlangıcı Kronik tedavinin değişimi Klinik Tıbba Giriş Konsantrasyon KISIM 1 Yükleme dozu + doz = D Doz = 2"D Doz = 2"D *10th doz Doz = D Aşırı hızlı intravenöz ilaç uygulaması çok kötü sonuçlar doğurabilirken, intravenöz uygulama sonrası geçici olarak yüksek ilaç konsantrasyonu elde edilmesi zaman zaman avantajlı olabilir. Örneğin, sedasyon için intravenöz midazolam kullanımında, hızla sedasyon sağlayabilmek için dağılım fazında ilacın beyne hızlı bir şekilde geçmesi gereklidir; daha sonra redistribüsyon sırasında ilaç beyinden atılarak denge sağlanır. Benzer şekilde, reentrant supraventriküler taşikardi tedavisinde kullanılan adenozin, klinik etki alanı olan atrioventriküler noda ulaşmadan eritrositler ve endotelial hücrelerin içine alınarak çok hızlı (t1/2 saniyeler içinde) bir şekilde eliminasyonunu engellemek için, hızlı bolus şeklinde verilmelidir (Bölüm 226). Doz = 0.5"D Doz değişimi İlacın bırakılması Zaman ŞEKİL 5-4 Kararlı durum konsantrasyonu için ilaç birikimi. Bu simulasyonda ilaç oklar ile gösterilmiş intervallerde uygulanmıştır = eliminasyon yarılanma ömrünün %50si. Tedaviye başlandıktan sonra kararlı durum konsantrasyonuna ~5 eliminasyon yarılanma ömrü veya 10 doz sonrasında ulaşılmıştır. Dozun iki katına çıkarılması ulaşma süresini değiştirmeksizin kararlı durum konsantrasyonunun iki katına çıkmasına neden olmuştur. Kararlı durum konsantrasyonuna ulaşıldıktan sonra dozdaki değişiklik (artış, azalma, veya ilacın kesilmesi) ~5 eliminasyon yarılanma ömrü sonrasında yeni kararlı durum konsantrasyonu oluşumu ile sonuçlanır. [DM Roden, in DP Zipes, J Jalife (eds): Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside, 4th ed. Philadelphia, Saunders, 2003. den izin ile uyarlanmıştır] doz sonrasında plazma düzeyleri düşer, ancak etki alanındaki düzeyi saatler boyunca artar. Yalnızca dağılım hemen hemen tamamlandığında, digoksinin plazma konsantrasyonu farmakolojik etkisini yansıtır. Bu nedenle, tedaviyi yönlendirme amaçlı digoksin plazma düzeyi ölçümleri, ilacın verilmesinden sonra 6-8 saat beklenerek yapılmalıdır. Beyin içine sınırlı ilaç penetrasyonuna yol açan “kan – beyin bariyeri”nin, serebral dolaşımda kapiller endotel hücrelerindeki P-glikoprotein aracılı güçlü bir eflüks pompası olduğu, hayvan modelleri ile öngörülmüş ve klinik çalışmalar ile doğrulamıştır. Bu yüzden, beyin içerisine ilaç dağılımı P-glikoprotein fonksiyonlarındaki değişiklikler ile düzenlenebilir. YÜKLEME DOZLARI Bazı ilaçlar için endikasyon o kadar acil olabilir ki, denge konsantrasyonuna ulaşmak için gerekli zaman çok uzun gelebilir. Böyle durumlarda, “yükleme” dozlarının verilmesi ile, kronik idame tedavisindekine göre daha kısa bir sürede terapötik etkiye ulaşacak hızlı ilaç konsantrasyon artışı sağlanabilir (Resim 5-4). Yine de, gerçek denge haline ulaşmak için gerekli zaman yalnızca eliminasyon yarılanma ömrü ile belirlenir. Bu yaklaşım, yalnızca, ilaç dozu ve etkisi arasında tanımlanmış bir ilişki olan ilaçlar için uygundur. Yükleme dozları bazı hastalıklarda değişiklik gösterebilir: konjestif kalp yetmezliğinde lidokainin santral dağılım hacmi azalmıştır. Bu yüzden, eşdeğer plazma ilaç konsantrasyonunu sağlamak ve toksisiteyi önlemek için normalden düşük yükleme dozu kullanılmalıdır. İNTRAVENÖZ UYGULAMA HIZI Resim 5-2’deki simulasyonlarda tek intravenöz bolus doz kullanılmış olmasına rağmen, bu yaklaşım pratikte çok nadiren uygulanır, çünkü geçici çok yüksek konsantrasyonlara bağlı yan etkiler ortaya çıkabilir. Bunun yerine, ilaçlar daha çok oral ya da yavaş intravenöz infüzyon yoluyla verilir. Bazı ilaçların hızlı infüzyon şeklinde verilmesinin ölümle sonuçlanacağı o kadar açıktır ki, kaza sonucu bolus enjeksiyonlarının önlenmesi için özel tedbirler alınmalıdır. Örneğin, potasyumun intravenöz uygulama için >20 meq/L solusyonları, çok istisnai ve dikkatle monitörize edilen durumlar dışında kesinlikle kullanılmamalıdır. Böylece daha konsantre solusyonların infüzyon hızındaki kaza sonucu artışlara bağlı kardiak arrest olasılığı en aza indirilmiş olur. PLAZMA PROTEİN BAĞLANMA Birçok ilaç plazmada, plazma proteinlerine kısmen bağlı olarak dolaşır. Yalnızca bağlı olmayan (serbest) ilaçlar farmakolojik etki alanlarına dağılabildiklerinden, ilaç yanıtı dolaşımdaki total plazma ilaç konsantrasyonundan çok serbest ilaç ile ilişkilidir. Plazma Protein Bağlanmasındaki Değişikliklerin Klinik Önemi Normalde proteinlere yüksek oranda (>%90) bağlanan ilaçlar için, bağlanmadaki (örneğin hastalıklara bağlı) küçük değişiklikler bağlı olmayan ilaç miktarında, dolayısıyla ilaç etkisinde önemli değişikliklere yol açar. Lidokain ya da kinidin gibi bazik ilaçlar akut faz reaktanı alfa1-asid glikoproteine bağlanır; miyokardial infarktüs, cerrahi, neoplastik hastalık, romatoid artrit ve yanıklar gibi sık rastlanan birçok durumda alfa1-asid glikoprotein artar. Bu artmış bağlanma total ilacın terapötik konsantrasyonlarında farmakolojik etkilerinin azalmasına yol açabilir. Tam tersine, hipoalbuminemi, karaciğer hastalığı ve böbrek hastalığı gibi durumlar, ilaç bağlanma derecesini, özellikle fenitoin gibi asidik ve nötral ilaçlarda, azaltabilir. Bu durumlarda serbest ilaç plazma konsantrasyonu artacağından, tedavi monitörizasyonunda total (serbest + bağlı) ilaç konsantrasyonu kullanılıyorsa, ilaç etkililiği ve toksisitesi artar. KLERENS İlaç vücuttan atıldığında, vücuttaki ilaç miktarı zamanla azalır. Bu azalmanın niceliğini belirlemede önemli bir yaklaşım, zaman diliminin başında ve sonunda ilaç konsantrasyonunun değişmediğini ve bu zaman dilimi içerisinde vücudun spesifik bir bölümünün ilaçtan temizlendiğini kabul etmektir. Bu yaklaşım, hacim/zaman olarak klirensi tanımlar. Klirens, hem ilaç metabolizmasını hem de atılımını kapsar. Klerens Değişikliğinin Klinik Önemi tİLAÇ DOZUNUN AYARLANMASI Eliminasyon yarılanma ömrü, plazma konsantrasyonunun kararlı duruma (Css) ulaşması için gerekli zamanı belirlerken, denge durumunun büyüklüğü yalnızca klerens (Cl) ve doz tarafından belirlenir. İntravenöz infüzyonla verilen bir ilaç için denklem şu şekildedir: Css = infüzyon hızı / Cl ya da infüzyon hızı= Cl x Css İlaç oral yolla verildiğinde, Css yerine, doz aralığı içerisindeki ortalama plazma konsantrasyonu (Cort,ss) gelir ve bioyararlanım (F) da hesaba katılmalıdır: F x doz hızı = Cl x Cavg,ss Genetik varyantlar, ilaç etkileşimleri ya da ilaç metabolize eden enzimlerin aktivitesini azaltan veya atılım mekanizmalarını etkileyen hastalıklar, klerensin azalmasına ve dolayısıyla, toksisiteyi önlemek için doz azaltma gereğine yol açabilir. Tersine, bazı ilaç etkileşimleri ve genetik varyantlar CYP ekspresyonunu artırır, böylece terapötik etkiyi sağlamak için ilaç dozunu arttırmak gerekli olabilir. YÜKSEK RİSKLİ FARMAKOKİNETİK KAVRAMI İlaçlar eliminasyon için yalnızca tek bir yolak kullandıklarında, bu yolağı etkileyen herhangi bir durum (hastalık ile ilişkili, genetik ya da ilaç etkileşimlerine bağlı olsun), ilaç konsantrasyonlarında dramatik değişikliklere ve dolayısıyla konsantrasyon ile ilişkili ilaç toksisitesi riskinde artışa yol açabilir. Örneğin, digoksin eliminasyonunda önemli rol oynayan FARMAKODİNAMİK PRENSİPLER İlaç etki edeceği moleküler bölgeye bir kez ulaşınca, moleküler hedefinin fonksiyonunu değiştirir ve ilaç etkisinin hastanın ya da hekimin fark edebileceği nihai sonucu ortaya çıkar. Akut semptomların acil tedavisinde kullanılan ilaçlar için ilaç-hedef etkileşimi ile klinik etkinin ortaya çıkma süresi arasında geçen zamanın az olması, mümkünse de hiç olmaması istenir. Bu tür akut durumlara örnek olarak vasküler tromboz, şok, malign hipertansiyon ya da status epileptikus verilebilir. Ancak bir çok durum için tedavi endikasyonu daha az aciliyet gösterir ve ilacın farmakolojik hedef ya da hedefleri ile etkileşimi ve klinik etkinin ortaya çıkış süresi arasındaki gecikme olağan olarak karşılanır. Bu gecikmeye katkıda bulunan farmakokinetik mekanizmalar arasında ilacın periferik kompartmanlar tarafından alınması ve aktif metabolitlerin birikmesi bulunmaktadır. Klinik etki çoğunlukla ilacın başlangıçta ortaya çıkardığı moleküler etkinin gelişmesi ile elde edilir. Bir proton-pompa inhibitörü ya da H2-reseptör blokörü gastrik pH’ta ani bir artışa neden olmakta ancak ülser iyileşmesi gecikmeli olarak meydana gelmektedir. Kanser kemoterapisi tedavi edici etkilerini kaçınılmaz bir şekilde gecikmeli olarak oluşturmaktadır, kemoterapi ilaçlarının etkileri, ilaç plazma ve dokularda tespit edilemez duruma geldikten çok sonra ortaya çıkmaktadır. Bundan dolayı ilacın moleküler etkisinin klinik etkiye dönüşümü yüksek oranda karmaşık bir durumdur ve tedavi edilmeye çalışılan patolojik durumun detaylarına bağlıdır. Bu zorluklar kavram olarak farmakodinamiği ve değişkenliğini titiz bir matematiksel analize, farmakokinetiğe nazaran daha az uygun kılmaktadır. Bununla beraber klinik açıdan önemli bazı prensipleri aydınlatmak mümkün olabilir. Bir ilacın etkisi sıklıkla altta yatan patofizyolojik duruma bağlıdır. Bu yüzden bir ilaç, hasta olmayan bireylerde hiç etki ortaya çıkartmayabilir ya da ortaya çıkaracağı etkiler hasta olan bireylere nazaran daha değişik özellikte olabilir. Dahası, eşlik eden hastalıklar ilaç tedavisine yanıtı ve özellikle de advers etkileri yorumla- Klinik Farmakolojinin Esasları AKTİF İLAÇ METABOLİTLERİ Evrimsel açıdan bakıldığında, ilaç metabolizması, muhtemelen, atalarımızın kaza sonucu maruz kaldıkları zararlı ksenobiotiklere (örneğin bitkilerden kaynaklanan yabancı cisimler) karşı savunma amacıyla gelişmiştir. İlaç uptake ve efluks pompalarının organizasyonu, ilaçların sistemik dolaşıma girmeden önce barsak ve karaciğerde metabolize olması (Resim 5-3), bu ilkel savunma fonksiyonu fikrini desteklemektedir. Ancak ilaç metabolitleri her zaman farmakolojik olarak inaktif değildir. Metabolitler ana ilaca benzer, onunla örtüşen ya da ondan farklı etkiler oluşturabilir. Örneğin, N-asetil-prokainamid (NAPA) antiaritmik prokainamidin ana metabolitidir. Antiaritmik etkiler göstermekle birlikte, elektrofizyolojik özellikleri ana ilaçtan farklıdır. Aslında, prokainamid tedavisi sırasında görülen belirgin QT uzaması ve torsades de pointes ventriküler taşikardisi (Bölüm 226), genellikle NAPA birikimi ile açıklanır. Bu yüzden, total terapötik etkiyi belirlemek için laboratuarda genellikle yapılan prokainamid ve NAPA konsantrasyonlarının toplanması uygun bir yaklaşım değildir. Ön ilaçlar (prodrug), ilaç etkilerine aracılık edecek aktif metabolitler oluşturmak için metabolizmaya gereksinim duyan inaktif bileşiklerdir. Örnek olarak birçok anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörü, anjiotensin reseptör blokörü losartan, antineoplastik irinotekan ve analjezik kodein (kodeinin aktif metaboliti olan morfin muhtemelen kodein uygulaması sırasındaki opioid etkiden sorumludur) verilebilir. İlaç metabolizması, prokarsinojenlerin bioaktivasyonu ve belli ilaç advers etkilerine yol açan reaktif metabolitlerin üretilmesinde (örneğin aşağıda tartışılan asetaminofen hepatotoksisitesi) de rol oynar. mayı güçleştirebilir. Örnek olarak fenitoin gibi antikonvülzanların 31 yüksek dozları nörolojik semptomlara neden olabilir ve bu da altta yatan nörolojik hastalık ile karışabilir. Benzer olarak, amiodaron tedavisi alan kronik akciğer hastalığı olan bir hastada dispnenin kötüleşmesi ilaca, altta yatan hastalığa ya da araya giren bir kardiopulmoner probleme bağlanabilir. Bundan dolayı spesifik bir hastada kronik akciğer hastalığının varlığı, amiodaron kullanımına karşı tartışma yaratacak şekilde fayda-zarar oranını değiştirebilir. İlaç ve ilgili metabolitlerin konsantrasyonlarının stabil olması sağlansa bile, bir ilacın spesifik bir moleküler reseptör ile etkileşimi, ilacın etkisinin sürekli sabit olacağı anlamına gelmez. İlaç ve reseptör etkileşimi, ilacın etkisini düzenlemek için değişebilme özelliği olan karmaşık bir biyolojik ortamda meydana gelmektedir. Örnek olarak ilaçlar tarafından iyon kanallarının blokajı, ki önemli bir antikonvülzan ve antiaritmik etkidir, sıklıkla membran potansiyeli tarafından düzenlenir ve ekstrasellüler potasyum ya da lokal iskemi gibi faktörlerin bir fonksiyonudur. Bu nedenle bu ilaçların etkileri dış çevreye bağlı olarak değişebilir. Reseptörler hastalık ya da ilacın kendisi nedeniyle up- ya da down-regülasyona uğrayabilirler. Örnek olarak β-adrenerjik reseptör blokörleri ile kronik tedavi esnasında β-adrenerjik reseptör yoğunluğunda artış meydana gelir. Bu etki genellikle ilaçların tedavi edici etkiye karşı direnç gelişimi ile sonuçlanmazken, ilaç aniden kesildiğine agonist ile düzenlenen ciddi etkilere (hipertansiyon ve taşikardi gibi) neden olabilir. BÖLÜM 5 P-glikoproteini baskılayan ilaçların kullanımı, digoksin klerensini azaltır. Digoksin dozu azaltılmadığı sürece, bu tür ilaçların etkileşimi digoksin toksisitesine neden olabir. Tersine, ilaçlar birden fazla ilaç metabolize edici ya da itrah edici yolak yoluyla elimine edildiklerinde, yolaklardan birinin (genetik varyant ya da ilaç etkileşimine bağlı) yokluğunun, ilaç konsantrasyonu ya da ilaç etkisi üzerinde önemli bir etki oluşturma olasılığı çok daha düşüktür. DOZ SEÇİMİNDEKİ PRENSİPLER Herhangi bir ilaçla yapılan tedavinin amacı ilacın faydalı etkilerini maksimuma çıkarmak ve advers etki riskini en aza indirmektir. İlaçla ilgili daha önce yapılmış olan kontrollü klinik çalışmalar veya pazarlama sonrası edinilmiş tecrübeler, doz (ya da plazma konsantrasyonu) ve yukarıda bahsedilen bu ikili etki arasındaki ilişkiyi tanımlar ve ilaç tedavisine başlamak için bir başlangıç noktası belirler. Resim 5-1 Doz, plazma konsantrasyonu, etkililik ve advers etkiler arasındaki ilişkiyi göstermekte ve beraberinde bir çok önemli noktayı anlatmaktadır: 1. Hedeflenen ilaç etkisi ilaç tedavisi başlandığı anda tanımlanmış olmalıdır. Bazı ilaçlarla istenen etkiyi objektif olarak ölçmek zor olabilir, ya da etkinin başlaması haftalar ya da aylar alabilir; kanser ve psikiyatrik rahatsızlıklarda kullanılan ilaçlar bunlara örnektir. Bazen bir ilaç ağrı ya da çarpıntı gibi bir semptomu tedavi etmek için kullanılır ve burada seçtiğiniz dozun etkili olduğunu size söyleyecek kişi hastadır. Antikoagülasyon ya da hipertansiyon gibi bir durumda ise istenen yanıt daha ölçülebilirdir. 2. Öngörülen toksik etkinin doğası sıklıkla başlangıç dozunu belirler. Eğer yan etkiler önemsiz ise etkililiği sağlayacak kadar yüksek bir dozla başlayıp yan etkilerin ortaya çıkması durumunda dozu titre ederek azaltmak kabul edilebilir bir yaklaşımdır. Ancak, eğer öngörülen toksik etki ciddi veya hayatı tehdit edici ise bu yaklaşım nadiren kullanılır, bu durumda beklenen etkiyi ortaya çıkarabilecek minimum dozla başlamak daha uygundur. 3. Doz ve etki arasındaki ilişki tanımlanamıyorsa yukarıda kabul edilen prensipler geçersizdir. Bu durum özellikle ilacın dozuyla ilişkili olmayan advers ilaç etkileri (aşağıda daha detaylı tartışılmıştır) için geçerlidir. 4. Bir ilacın dozu istenen etkiyi sağlamıyorsa, doz arttırımı ancak toksisite yok ise ve ciddi toksisite ortaya çıkma ihtimali düşük ise gerçekleştirilmelidir. Örnek olarak, güçlü nöbet odağı olan hastaların küçük kısmında, nöbetlerin kontrol altında tutulabilmesi için fenitoin plazma seviyelerinin 20 mg/dL’den yüksek olması gerekir. Bu etkinin sağlanabilmesi için gerekli doz eğer tolere ediliyorsa uygun kabul edilir. Buna ters olarak flekainid ile ilgili klinik deneyimler 1000 ng/mL’nin üzerindeki seviyelerin ya da 400 mg/gün’ün üzerindeki dozların ani ölüm riski artışı ile ilişkili olabileceğini söylemektedir; bu nedenle bu sınırların dışına çıkan doz artırımları, doz tolere ediliyor gibi gözükse de uygun değildir. İlacın etkisinin ortaya çıkmamasına neden olabilecek diğer mekanizmalar da mutlaka akla gelmelidir; ilaç etkileşimleri ve hastanın uyumsuzluğu sık rastlanan örneklerdir. Bu durum plazma ilaç düzeylerinin, eğer ölçülebiliyorsa, özellikle yararlı olabileceği bir durumdur. Hasta uyumsuzluğu hipertansiyon ve epilepsi gibi uzun süreli tedavisi gereken rahatsızlıklarda sık rastlanan bir problemdir, hastanın kendi sağlığının sorumluluğunu almaya katılması konusunda 32 özel bir çabanın gösterilmediği tedavi ortamların- Normal P-glikoprotein fonksiyonu 5 4 Plazma 3 2 1 Beyin Konsantrasyon Klinik Tıbba Giriş 0 0 120 240 360 480 600 Zaman Azalmış P-glikoprotein fonksiyonu 5 4 Plazma 3 2 Beyin 1 0 0 A 120 240 360 480 600 Zaman 50 64/dak 40 BİR TEDAVİ REHBERİ OLARAK PLAZMA İLAÇ KONSANTRASYONLARI 30 Diğer ilaçlarla etkileşim, hastalığa bağlı olarak ilaç eliminasyonunun ve dağılımının değişimi ve ilaç 20 dağılımındaki genetik varyasyonlar aynı dozu alan 84/dak hastalardaki plazma ilaç konsantrasyonlarını geniş 10 bir aralığa taşıyan etkenlerdir. Bundan dolayı, eğer 0 plazma ilaç konsantrasyonu ile yararlı ya da advers 0 7.5 15 22.5 30 37.5 45 52.5 60 67.5 75 ilaç etkileri arasında bazı öngörülebilir ilişkiler kurulabiliyorsa, plazma ilaç seviyelerinin ölçümü optimal B Agonist konsantrasyonu dozu seçmeye rehber olabilecek değerli bir araçtır. Bu ŞEKİL 5-5 A. Efflüks pompası P-glikoprotein substratı ilaçları beyin endotel kapillerdurum özellikle digoksin, teofilin, bazı antiaritmikler, lerinden dışarı atar, böylelikle kan-beyin bariyeri için anahtar bir eleman görevi göaminoglikozidler, siklosporin ve antikonvülzanlar rür. Bu nedenle P-glikoprotein fonksiyonunda azalma (örn: ilaç etkileşimlerine bağlı gibi plazma seviyeleri terapötik ve advers etki ortaya olarak ya da gen transkripsiyonunda genetik olarak olarak belirlenmiş değişiklikler çıkarma açısından dar bir aralıkta yer alan ilaçlar için doğrudur. Diğer yandan ilacın plazma dışında etki ile), substratı olan ilaçların, plazma konsantrasyonunda herhangi bir değişiklik olmasa edeceği bölgelere erişimi yüksek oranda değişken- bile, beyine geçişlerini arttırır. B. Grafik β1-reseptör polimorfizmin in vitro da reseptör lik gösteriyorsa, plazma konsantrasyonu tedavi için fonksiyonu üzerindeki etkisini göstermektedir. Hipofonksiyonel varyanta sahip hastalar reseptör bloke edici ajanlara maruz kaldıklarında kalp ritmini yavaşlatıcı ya da kan doğru bir rehber olamayabilir (Resim 5-5A). Birinci-derece kinetik ile eliminasyonda sık- basıncını düşürücü etki daha büyük olarak ortaya çıkar. lıkla karşılaştığımız durum, ortalama, maksimum ve minimum kararlı-durum konsantrasyonlarının kabul edilebilir. Alternatif olarak, kararlı durum, her bir dozun dozlam hızıyla linear bir ilişki göstermesidir. Buna göre, idame dozu, istenen ve kararlı durumda ölçülen konsantrasyonların oranı temel büyüklüğünü değil aralıklı dozlamanın frekansını ayarlayarak da alınarak ayarlanır, örnek olarak, eğer kararlı durum konsantrasyonu- değiştirilebilir. Bu durumda ortalama kararlı durum seviyelerinin nun iki katına çıkılması isteniyorsa doz iki katına çıkarılır. Bazı du- etrafındaki dalgalanmaların büyüklüğü değişecektir, dozlam aralırumlarda eliminasyon yüksek dozlarda doygunluğa ulaşır ve süreç bi- ğı kısaldıkça pik ve çukur seviyeler arasındaki fark azalacaktır. Bir dozlam aralığı içindeki dalgalanmalar dozlam aralığı ve rim zamanda sabit miktar olarak devam eder (Sıfırıncı derece kinetik ya da eliminasyon). Bu özelliklere sahip ilaçlar (örn: fenitoin, teofilin) ilacın yarı ömrü arasındaki ilişki ile belirlenir. Eğer dozlam aralığı için plazma konsantrasyonları, dozlam hızındaki değişim ile orantılı ilacın yarı ömrüne eşit ise dalgalanma yaklaşık iki kat olacaktır, ki olmayacak bir şekilde değişir. Bu durumda öngörülemeyen sonuçları bu da kabul edilebilir bir değişikliktir. Dar terapötik aralığa sahip en aza indirgemek için dozdaki değişimler küçük tutulmalıdır. Doz olan ilaçlarda dozaj değişiklikleri konusunda dikkatli olunmalıdır modifikasyonunun istenen seviyelere ulaşabilmesi için plazma kon- (dozdaki değişiklik %50 den az olmalıdır) ve yarı ömrün 3 ya da 4 katından daha sık olmamalıdır. Birçok anithipertansif ilaç grusantrasyonu izlemi kullanılmalıdır. bunda olduğu gibi diğer ilaçların doza bağımlı toksik etki ortaya İDAME DOZUNUN BELİRLENMESİ çıkarma olasılığı düşüktür ve terapötik oran yüksektir. İlaç hızlı bir Doz arttırımı dozlam aralığını değiştirmekten ziyade ilaç dozunu şekilde elimine olsa bile seyrek aralıklarla uygulanabilir. Bu nedendeğiştirerek elde edilir, örn, her 8 saatte 100 mg yerine her 8 saat- le 75 mg kaptopril, yarı ömrü 2 saat olsa bile, 12 saat boyunca kan te 200 mg. Bu yaklaşım ancak sonuçta ortaya çıkacak maksimum basıncında düşme sağlar; bu da verilen ilaç dozunun ilacın plazma konsantrasyon toksik değilse ve çukur değerleri, minimum etkili konsantrasyonunu farmakolojik etki için gereken eşik değerinin konsantrasyonunun altında istenmeyen bir süre kalmayacaksa çok daha üstüne çıkarması ile gerçekleşir. Farmakolojik yanıt KISIM 1 da hastaların %25’inden fazlasında meydana gelir. Özellikle her gün birden fazla ilacın farklı dozlarda kullanıldığı tedavi rejimleri hasta uyumsuzluğuna yol açmaktadır. Tedaviye verilen yanıtı fizyolojik ölçümlerle ya da plazma konsantrasyon ölçümleri ile izlemek için plazma konsantrasyonu ve öngörülen etkiler arasındaki ilişkiyi bilmek gerekmektedir. Örnek olarak, sotalol ya da dofetilid tedavisi sırasında ciddi aritmilere yol açabilen belirgin QT uzamasından korunmak için QT aralığı ölçümleri yapılır. Bu durumda elektrokardiyogramı, ilacın öngörülen pik plazma konsantrasyonu ve etkisi (örn: kararlı durumda, ilaç verildikten sonraki 1-2 saat içinde) oluştuğu esnada değerlendirmek en uygunudur. Yüksek aminoglikozid düzeyleri nefrotoksisite riski taşıdığından, dozlar, çukur seviyede (ilaç verilmeden önce) iken ölçülen plazma konsantrasyonları temel alınarak ayarlanmalıdır. Diğer yandan aminoglikozidlerin etkililiğini sağlamak için doz ayarlaması, pik ilaç konsantrasyonları minimal antibakteriyel konsantrasyonların üzerinde olacak şekilde yapılmalıdır. Terapötik etkililiğin devamlılığı için diğer ilaçlarla ilgili doz ayarlaması yapılırken (örn: antikonvülzanlar) ilaç konsantrasyonları, doz intervalleri arasında konsantrasyon en düşük değerinde iken yani kararlı durumda (Resim 5-4) bir sonraki dozun alınmasından hemen önce ölçüm yapılmalıdır.
