kron k obstrükt f akc ğer hastalığı
advertisement
KRONİK OBSTRÜKTİF AKCİĞER HASTALIĞI Dr. M. Sinan ERGİNEL Eskişehir Osmangazi Üniversitesi GİRİŞ Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH), tam olarak geri dönüşlü olmayan hava akımı kısıtlanması ile karekterize, önlenebilir ve tedavi edilebilir bir hastalıktır. KOAH tüm dünyada önemli bir kronik morbidite ve mortalite nedeni olup önümüzdeki yıllarda hastalığın prevalansında ve mortalitesinde ciddi artışlar olacağı tahmin edilmektedir. Bu eğilimi tersine çevirmek için uluslararası ortak bir çabaya gereksinim duyulmuştur. GOLD (Global Initiative For Chronic Obstructive Lung Disease), kronik obstrüktif akciğer hastalığına karşı küresel girişim; sağlık görevlileri ve halk sağlığı yetkilileriyle işbirliği yaparak KOAH konusuna bilinçlenmeyi artırmak ve bu solunum hastalığının yol açtığı morbidite ve mortaliteyi azaltmak üzere 1997’de oluşturulmuştur. GOLD, ABD Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü (US National Heart,Lung and Blood Institute, NHLBI) ve Dünya Sağlık örgütü’nün (World Health Organization, WHO) işbirliği ile yürütülmektedir. GOLD Çalışma Grubu Raporu; KOAH’ın Tanı, Tedavi ve Önlenmesi için Küresel strateji, KOAH’ın tanı, tedavi ve önlenmesine ilişkin bilgilerin bir derlemesidir. Bu rapor en son ağustos 2005’de güncellenmiştir. WHO tarafından hazırlanan ve kısaltılmış haliyle GARD (Global Allience against Chronic Respiratory Diseases) olarak tanımlanan "Kronik Solunum Hastalıklarına karşı Küresel İşbirliği" programı başlatılmış olup; GOLD da, solunum hastalıkları ile ilişkin çok önemli kuruluşların yer aldığı bu platformda yer almaktadır. KOAH ile ilgili bu Toraks Derneği Kış Okulu dokümanı; GOLD temelinde konunun tartışıldığı bir sunu niteliğinde oluşturulmuştur. TANIM KOAH, tam olarak geri dönüşlü olmayan hava akımı sınırlanması ile karakterize bir hastalık durumu olup, hava akımı sınırlanması genellikle ilerleyicidir ve zararlı partikül ve gazlara karşı akciğerlerde gelişen anormal inflamatuar yanıtla ilişkilidir. Öksürük, balgam çikarma veya dispne semptomları olan ve/veya hastalıkla ilgili risk faktörlerine maruz kalma öyküsü bulunan bir hastada KOAH varlığından kuşkulanılır ve tanı spirometre ile doğrulanır. Post bronkodilatör FEV1/FVC < %70 bulunması, tam olarak geri dönüşlü olmayan hava akımı sınırlanması varlığını işaret eder. KOAH tanısını kesinleştirmek için, standart bir spirometrik inceleme yapılması konusunda gereken çaba harcanmalıdır. Nefes darlığı ve zorlu ekspirasyon süresinin uzaması gibi klinik semptom ve bulguların varlığı tanıya yardımcı olabilir. Kronik öksürük ve balgam çıkarma genellikle hava akımı kısıtlanması gelişmeden yıllar önce başlar. Ancak kronik öksürük ve balgam çıkarma yakınmaları bulunan kişilerin tümünde KOAH gelişmeyebilir. KOAH esas olarak akciğerleri etkilemekle birlikte ciddi sistemik etkilere de yol açabilen bir hastalıktır. KOAH’ın tedavisi büyük oranda semptomlara göre yapılır. Oysa semptom varlığı ile hava akımı sınırlanması arasındaki ilişki yeterince iyi değildir. Hastalığın şiddeti konusunda eğitsel amaçlı olarak yapılan basit bir sınıflama mevcut olup bu sınıflama pratik uygulamaya yönelik pragmatik bir yaklaşımın eseridir. Bu nedenle bu sınıflama eğitsel bir araç olarak görülmeli ve tedavi yaklaşımında çok genel bir yol gösterici olarak değerlendirilmelidir. Bu sınıflamada yer alan tüm FEV1 değerleri postbronkodilatör değerleri ifade etmektedir. Bu sınıflamaya göre KOAH 5 evrede değerlendirilir. Evre 0: Risk Altında; Kronik öksürük ve balgam çıkarma ile karakterizedir. Spirometre ile ölçülen akciğer fonksiyonları normal sınırlardadır. Evre I: Hafif KOAH; Hava akımı sınırlanması mevcuttur (FEV1/FVC < %70) ve FEV1 ≥ %80, beklenenin’dir. Bu bulgulara öksürük ve balgam çıkarma gibi kronik semptomlar eşlik edebilir veya olmayabilir. Evre II: Orta şiddette KOAH; Hava akımı sınırlanmasında kötüleşme (%50 ≤ FEV1 < %80, beklenenin) ile beraber kronik semptomların bazı olgularda bu duruma eşlik etmesi. Evre III: Ağır KOAH; Hava akımı kısıtlanması %30 ≤ FEV1 < %50, beklenenin seviyesinde olup beraberinde kronik öksürük ve balgam çıkarma bulunabilir. Evre IV: Çok Ağır KOAH; FEV1 < %30, beklenenin veya kronik solunum yetmezliği ile beraber FEV1 < %50, beklenenin seviyesinde yer alması. Solunum yetmezliği deniz seviyesinde hava solunurken PaO2’nin 60 mmHg’dan az ölçülmesi (beraberinde PaCO2 değeri 50 mmHg’dan yüksek olabilir veya olmayabilir) şeklinde tanımlanır. Bu evrede yaşam kalitesi ileri derecede bozulmuştur ve alevlenmeler yaşamı tehdit edici özellikte olabilir. Tablo 1. Şiddetine Göre KOAH’ın Sınıflandırması Şiddeti Bronkodilatör sonrası FEV1/FVC Riskde >0.7 Hafif KOAH ≤0.7 Orta KOAH ≤0.7 Ağır KOAH ≤0.7 Çok Ağır KOAH ≤0.7 Beklenene göre FEV1 (%) ≥80 ≥80 50-80 30-50 <30 Bu spirometrik sınıflandırma KOAH’da sağlık durumunu, sağlık kaynaklarının kullanımını, alevlenmelerin gelişimini ve mortalitiyi önceden kestirmede yararlıdır. Bireysel olarak olgularda hastalığın şiddetini değerlendirmede klinik kararın yerine kullanılmamalıdır. Tek bir FEV1 ölçümünün; KOAH’ın kompleks klinik sonuçlarını tam olarak yansıtamayacağı akılda tutulmalıdır. FEV1’e ek olarak vücut kitle indeksi ve dispnede yaşam beklentisi gibi parametreler de ele alınmalıdır. FEV1, FVC ve FEV1/FVC Akım-Volüm Halkası Zaman-Volüm Eğrisi Litre 1 FE V 2 FE 3 4 1 KOAH 1 FV V Norm a FVC 1 2 3 l 4 5 C 6 Saniye 5 FEV1 FVC FEV1/FVC Normal 4.150 5.200 %80 KOAH 2.350 3.900 %60 İnspirasyon Ekspirasyon 0 TLC FRC GOLD Executive Summary, NIH, 2003 Şekil 1. Sağlıklı kişi ve KOAH’lı kişide FEV1, FVC ve FEV1/FVC RV Bronşektazi, kistik fibrozis ve tüberküloza ikincil fibrozis gibi hastalıklarda da geri dönüşlü olmayan hava akımı kısıtlanması görülebilir. Ancak bu hastalıklar KOAH tanımı içerisinde değerlendirilmezler. Hava akımı kısıtlanması ve ailelerinde KOAH soygeçmiş özelliği yer alan genç olgularda (40-50 yaş civarı) alfa-1 antitripsin eksikliği araştırılmalıdır. Astım ise gerek patogenezi gerekse tedaviye verdiği yanıt açısından KOAH’dan farklı bir hastalıktır. Fakat bazı astımlı olgularda remodeling sonucu geri dönüşlü olmayan hava akımı kısıtlanması gelişebilmektedir. Bu hastaları KOAH’lı hastalardan ayırt etmek güçtür ve klinik pratikde astımlı hastalar gibi tedavi edilirler. Bazı olgularda ise astım ve KOAH birarada bulunabilir. Bu olgular ciddi hava akımı kısıtlanmasına sahip olmalarına karşın bronkodilatör yanıtları üst seviyededir. Fakat FEV1 değerleri hiçbir zaman normal düzeylere erişemez ve progressif bir şekilde düşme kötüleme sergiler. KOAH’ın ayırıcı tanısında astım hastalığı dikkate alınması gereken hastalıkların başında yer alır. Aşağıdaki tabloda KOAH-Astım farklılıkları vurgulanmış, özetlenmiştir. Tablo 2. KOAH ile astım arasındaki farklılıklar Özellikler KOAH Astma Klinik Genç yaşta başlangıç - ++ Ani başlangıç - ++ Sigara öyküsü (halen veya daha önce) +++ + Atopi + ++ Eozinofili (total IgE artışı) + ++ Tekrarlayan nefes darlığı ve hışıltılı solunum + ++ - ++ ++ +++ + ++ ++ - ++ - Nazal semptomlar Başlıca anormallikler Hava yolu hiperreaktivitesi Reverzibilite (erken ve/veya tam) Parankim hasarı Difüzyon kapasitesinde azalma (-) Hemen hemen hiç yok, (+) bazen var, (++) genellikle var, (+++) hemen hemen daima var KOAH’lı olgularda kronik bronşit ve amfizemden biri veya çoğunlukla ikisi bir arada yer alır. Bu iki kompanentden hangisinin klinik kötülemeden sorumlu olduğunun ortaya konması bazı olgular için güçlük arzeder. Kronik bronşit klinik bir tanımlama olarak karşımızda yer alırken amfizem tanımı ise patolojikanatomik bir tanımlama olarak literatüre geçmiştir. Kronik bronşit; birbirini izleyen iki yıl her yılın en az üç ayında kronik prodüktif öksürük halinin bulunduğu durumu ifade ederken bu kronik semptomu açıklayıcı başka bir patolojinin tesbit edilmemiş olmasını şart koyar. Amfizem tanımı ise; terminal bronşiollerin distalinde kalan havayollarında belirgin bir fibrozis olmaksızın anomal kalıcı dilatasyonların bulunması hali olarak ortaya konur. PATOGENEZ KOAH hava yollarının, parankimin ve pulmoner damarların kronik inflamasyonu ile karakterizedir. Makrofajlar, T lenfositler (özellikle CD8+) ve nötrofiller akciğerin çeşitli bölümlerinde artmıştır. Aktive olmuş inflamatuar hücreler, akciğer yapılarında hasara yol açabilen ve/veya nötrofilik inflamasyonun sürmesini sağlayabilen lökotrien B4 (LTB4), interlökin 8 (IL-8), tümör nekroz faktörü-α (TNF- α) ve benzerleri gibi bir dizi medyatör salar. İnflamasyona ek olarak, akciğerdeki proteinazantiproteinaz dengesi bozukluğu ve oksidatif stresin de KOAH patogenezinde önemli rol oynadığı düşünülmektedir. Akciğerlerdeki inflamasyon, inhale edilen zararlı gaz ve partiküllere maruziyet sonucu gelişir. Sigara dumanı innflamasyona neden olabilir ve akciğerlerde doğrudan hasar yapabilir. Yeterli veri olmamasına rağmen diğer risk faktörleri de benzer bir inflamasyonu başlatabilir. Akciğerlerde gelişen bu inflamasyonun daha sonra KOAH gelişimine yol açabileceği düşünülmektedir. Sigara kullanımı (ve diğer zarar verici maddeler) Alveolar makrofaj MCP-1 Epitel hücreleri Nötrofil kemotaktik faktörler IL-8, CXC kemokinler LTB4 CD8 + Nötrofil lenfosit Nötrofil elastaz Proteazlar Proteaz inhibitörleri Katepsinler MMPler α1AT, SLPI, TIMP Alveolar duvar yıkımı (Amfizem) Mukus hipersekresyonu (Kronik bronşit) Barnes PJ et al. Asthma and COPD. Elsevier Science, 2002 Şekil 2. KOAH inflamasyonunda yer alan hücre ve mediyatörler. PATOLOJİ Kronik bronşitin temel özelliği olan aşırı mukus salgılanması, büyük hava yollarında submukozal glandların hiperplazisi ve epitelde goblet hücre sayısının artması sonucu gelişir. Buna ek olarak epitel hücrelerinde atrofi, yerel skuamöz metaplazi, siliyer hücrelerin sayısında azalma görülür. İç çapı 2 mm’den küçük bronş ve bronşiollerden oluşan periferik hava yollarında, müköz tıkaçlar, goblet hücre metaplazisi, hava yolu duvarında enflamasyon, peribronşiyal fibrozis ve düz kas hipertrofisi mevcuttur. Bu değişiklikler, hava yolu duvarında kalınlaşmaya neden olarak lümende daralmaya yol açmakta ve hava yolu obstrüksiyonuna katkıda bulunmaktadır. KOAH’da küçük hava yollarında ve kısmen büyük hava yollarındaki enflamasyondan T lenfositler (CD8+), nötrofiller ve makrofajlar sorumludur. KOAH ataklarında enflamasyona eozinofiller de katkıda bulunmaktadır. KOAH’da akciğer parankiminde gözlenen temel değişiklik amfizemdir. Amfizem alveol duvarlarının enzimatik hasara uğramasıyla gelişir. Sentrasiner amfizem terminal bronşiyolden başlar, panasiner amfizem ise daha yaygın hasar ile seyreder. Genişleyen hava boşlukları bülleri oluşturur. Amfizem sonucu elastik geri çekilimin (recoil) azalması ya da kaybı hava yolu obstrüksiyonuna yol açar. İntrapulmoner hava yolları ekspirasyonda erken evrede kapanır. KOAH’da küçük hava yolları obstrüksiyonu ve amfizem bir arada bulunmakla birlikte çoğu hastada amfizemin, bronşiyol-alveol bağlantılarının kaybına yol açarak kronik havayolu obstrüksiyonuna zemin hazırlayan en önemli mekanizmayı oluşturduğu görülmektedir. KOAH’ta akciğer damarlarındaki değişiklikler hastalığın doğal gelişiminin erken dönemlerinde başlayan damar duvar kalınlaşması ile karakterizedir. İntimadaki kalınlaşma ilk yapısal değişikliktir. Bunu düz kasta artış ve damar duvarının inflamatuar hücrelerce infiltrasyonu izlemektedir. KOAH ilerledikçe düz kas, proteoglikanlar ve kollajen miktarının artmasıyla damar duvarı daha da kalınlaşır. PATOFİZYOLOJİ KOAH’da saptanan temel fizyopatolojik değişiklik, ekspiratuvar hava akımı hızlarında azalma, yani obstrüksiyondur. Bunun nedeni akciğer parankim hasarı ve küçük hava yolları değişiklikleridir. Amfizem ve küçük hava yolları hastalığı hem hava yolu direncinde artmaya, hem de maksimum ekspiratuvar hava akım hızında azalmaya neden olur. Hava yolu obstrüksiyonu ventilasyon dağılımı ve gaz değişiminde bozulmaya ve de akciğerlerde aşırı havalanmaya neden olur. Kronik hava yolu obstrüksiyonunun en önemli sonuçlarından biri, akciğerlerde aşırı hava birikimidir. Bu durum RV, FRC ve bazen de TLC’de artışa neden olur. Akciğerlerin aşırı havalanması, inspiratuvar kasların istirahatteki uzunluğunu kısaltır ve sonuçta bu kasların kontraksiyonda oluşturacakları kuvvetin azalmasına yol açar. İlerlemiş KOAH’ta periferik havayolu obstrüksiyonu, parankimal yıkım ve pulmoner damar anormallikleri akciğerin gaz değişim kapasitesini azaltır, hipoksemiye daha sonra da hiperkapniye yol açar. KOAH’ın geç dönemlerinde gelişen pulmoner hipertansiyon KOAH’ın en önemli kardiyovasküler komplikasyonudur ve kor pulmonale gelişimi ve kötü prognoz ile ilişkilidir. KOAH’ta kor pulmonalenin prevalansı ve doğal seyri henüz bilinmemektedir. EPİDEMİYOLOJİ KOAH’ın prevalansı, morbiditesi ve mortalitesi hakkındaki bilgilerin pek çoğu gelişmiş ülkelerden elde edilmektedir. Bu ülkelerde bile KOAH ile ilgili doğru epidemiyolojik verileri toplamak zor ve pahalıdır. Prevalans ve morbidite verileri KOAH’ın toplam yükünü, gerçekte olduğundan daha düşük gösterir. Çünkü hastalık klinik olarak belirgin hale gelinceye ve orta derecede ilerleyene kadar genellikle teşhis edilmemektedir. KOAH’ın kesin olmayan ve değişken tanımlamaları da gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde hastalığın morbidite ve mortalitesinin boyutlarının belirlenmesini güçleştirmektedir. Mortalite verileri de KOAH’ı gerçekte olduğundan daha az önemli bir ölüm nedeni olarak gösterir. Çünkü hastalık ölüm nedeni olmaktan çok, ölümde rol oynayan bir neden olarak bildirilmekte veya hiç belirtilmemektedir. Prevalans: Dünya Sağlık Örgütü ve Dünya Bankasının desteği ile yapılan Küresel Hastalık Yükü Çalışması’nda 1990 yılında tüm dünyada KOAH prevalansı erkeklerde 9.34/1000, kadınlarda da 7.33/1000 olarak tahmin edilmektedir. Ancak bu tahminler tüm yaş gruplarını içermekte ve ileri yaşlardaki gerçek KOAH prevalansını olduğundan daha düşük olarak öngörmektedir. KOAH prevalansı, sigara içiminin çok yaygın olduğu ülkelerde en yüksek düzeyde iken, sigara içiminin daha az yaygın olduğu ya da kişi başına düşen sigara tüketiminin az olduğu ülkelerde en düşük düzeylerdedir. Morbidite: Mevcut sınırlı verilere göre KOAH’a bağlı morbidite yaşla artmaktadır ve erkeklerde kadınlardan daha yüksektir. KOAH hekime başvurma, acil servise başvurma ve hastaneye yatışlardan önemli oranda sorumlu bir hastalıktır. Mortalite: KOAH halen dünyada en sık görülen dördüncü ölüm nedenidir ve önümüzdeki yıllarda hastalığın prevalansı ve mortalitesinin dahada artması beklenebilir. Amerika Birleşik Devletleri’nde 45 yaş altı yetişkinlerde KOAH’a bağlı ölüm oranları oldukca düşükken, daha sonra yaşla artmakta, 45 yaş üzeri yetişkinlerde önde gelen dördüncü ya da beşinci ölüm nedeni haline gelmektedir. KOAH genellikle sosyo-ekonomik durumu düşük fakir toplumların hastalığıdır. Ek olarak semptomlar ile hava akımı obstrüksiyonunun şiddeti arasındaki ilişki zayıftır. Bu nedenle hastalığın prevalansını saptamak zordur. KOAH hastalarının yaklaşık %25’inin bir sağlık kuruluşunca bilindiği yapılan çalışmalarla gösterilmiştir. 1996’da ABD’de 16 milyon KOAH bildirilmiştir. Ancak, gerçek sayının 30-35 milyon civarında olduğu zannedilmektedir. KOAH’IN EKONOMİK VE SOSYAL YÜKÜ Batı tarzı tıbbın uygulandığı ve sosyal ya da özel sigortalar bulunan dört ülkede KOAH’ın göreceli ekonomik yükü konusunda fikir veren bir tablo aşağıda yer almaktadır. Gelişmekte olan ülkeler ile ilgili benzer veriler bulunmamaktadır. Tablo 3. KOAH’la ilişkili Doğrudan ve dolaylı Maliyetler Açısından 4 Ülkenin karşılaştırılması Ülke (kaynak) yıl İngiltere Hollanda İsveç ABD 1996 1993 1991 1993 Doğrudan maliyet (Milyon ABD$) 778 256 179 14700 Dolaylı maliyet (Milyon ABD$) 3312 VY 281 9200 Toplam (Milyon ABD$) Kişi Başına* (ABD$) 4090 VY 460 23900 65 VY# 60 87 (*)Kişi başına hesaplamalarda birleşmiş milletler Nüfus Konseyi 1993 nüfus tahminleri temel alınmış ve değerler 1993 yılı ABD doları baz alınarak ifade edilmiştir. VY: Veri yok # Yazarlar dolaylı maliyet tahminlerini sağlayamamıştır. Değişik ülkelerde KOAH’ın doğrudan maliyeti karşılaştırıldığında büyük benzerlikler göze çarpmaktadır. Örneğin; 1993 ABD doları baz alındığında, tüm toplumda kişi başına maliyeti İngiltere’de 65$, İsveç’de 60$ ve ABD’de 87 $’dır. ABD’de bu harcamaların yaklaşık %75’i hastalık alevlenmeleri ile ilgili olarak gerçekleşmiştir. Küresel Hastalık Yükü Çalışması’nda herbir sağlık sorununun neden olduğu yükün bileşik bir ölçümü olan DALY (Disability-Adjusted Life Year = sakatlığa göre düzeltilmiş yaşam yılı) kullanılarak, bazı temel hastalık ve yaralanmalara bağlı ölüm ve sakatlıkların payı tahmin edilmiştir. DALY, sakatlığın şiddetine göre düzeltilmiş erken ölüm nedeniyle kaybedilen yılların ve sakatlıkla geçen yılların toplamıdır. Bu çalışmaya göre 2020 yılında KOAH, DALY kayıpları yönünden tüm dünyada iskemik kalp hastalığı, major depresyon, trafik kazaları ve serebrovasküler hastalıklardan sonra önde gelen 5. neden olacaktır. KOAH bu sıralamada 1990 yılında 12. sırada yer almıştır. TÜRKİYE’DE KOAH EPİDEMİYOLOJİK VERİLERİ Türkiye’de 1976 yılında Etimesgut bölgesinde yapılan bir çalışmada, 40 yaş üstü KOAH prevalansının %13.6 olduğu (erkeklerde %20.1, kadınlarda %8.2) olduğu ortaya konmuştur. Sağlık Bakanlığı’nın 1965-1997 yılları verilerine göre; KOAH, hastanelerde gerçekleşen en yaygın ölüm nedenleri sıralamasında 11. sırada yer almaktadır. Türkiye’de KOAH gelişiminde sigara içimine ek olarak, ısınma ve yemek yeme amacıyla tezek ve odun sobası kullanımı, keten kenevir işciliği ve asbestle karşılaşmanın rolü konusunda çalışmalar devam etmektedir. Sağlık Bakanlığı ve Dünya Sağlık Örgütü’nün 2000 yılında yürüttüğü bir çalışmada KOAH Türkiyede 3. ölüm nedeni olarak bulunmuştur. Bu tüm ölümlerin %5.8’ini oluşturmaktadır. Hastalık erkeklerde 3. ölüm nedeni (tüm ölümlerin %7.8’i) kadınlarda ise 5. ölüm nedenidir (tüm ölümlerin %3.5’i). Bu veriler ülkemizde her yıl yaklaşık 26 bin kişinin KOAH nedeniyle hayatını kaybettiğini göstermektedir. Adana ilinde 2004 yılında yapılan bir çalışmada da 40 yaş üstü popülasyonda KOAH prevalansı %19.2 (erkeklerde %29.3, kadınlarda %9.9) olarak bulunmuştur. RİSK FAKTÖRLERİ KOAH gelişiminde önemli risk faktörleri sigara kullanımı, mesleki maruziyet ve alfa-1 antitripsin (AAT) eksikliğidir. Tablo 4’de KOAH’daki risk faktörleri çevresel ve konakçıya ait olmak üzere sunulmuştur. Tablo 4. KOAH’taki risk faktörleri Çevresel faktörler Konakçı ile ilgili faktörler Sigara içimi Genetik faktörler(Alfa-1 eksikliği vb.) Mesleki karşılaşmalar Hava kirliliği Dış ortam antitripsin Hava yolu aşırı yanıtlılığı Akciğer gelişimi İç ortam Sosyoekonomik faktörler Enfeksiyonlar Tütün ürünlerinin özellikle en sık kullanılan sigaranın KOAH oluşmasındaki rolü %80-90’dır. Sigara kullananların yaklaşık yarısında öksürük ve balgam çıkarma ile karakterize kronik bronşit olurken, genetik duyarlılık ve olumsuz çevre faktörlerinin karşılıklı etkileşimi sonucu %15-20’sinde KOAH gelişmektedir. Annenin sigara içimi ve pasif sigara içimi de önemli bir risk faktörü oluşturmaktadır. Meslek nedeniyle toz, duman ve gazlar gibi irritanlara maruz kalmak KOAH oluşmasında önemlidir.Silika, kömür ve kadmiyum gibi maden ve metal işçiliği, ulaşım sektörü, odun /kağıt üretimi, çimento üretimi, tahıl, pamuk ve yün işçiliği en önemli risk gruplarındandır. İç ve Dış ortam hava kirliliğinin rolü sigaraya göre oldukça azdır. Kentlerdeki hava kirliliğinin akciğer ve kalp hastalıklarını olumsuz yönde etkilediği gösterilmiştir. Evlerde ısınma ve yemek pişirme amacıyla kullanılan odun, kömür gibi bitkisel ve tezek gibi hayvansal (biomass) yakıtlar karbonmonoksit ve nitrik oksitin açığa çıkmasına neden olarak, havalanmanın yetersiz olduğu durumlarda ev içi ortam kirliliğine yol açarak KOAH gelişiminde rol oynayabilirler. Bu yakıtlardan ev içine yayılan karbonmonoksit, kükürt dioksit, azot oksit ve dioksit başta olmak üzere birçok gazın veya partiküllerin akciğerlerde önemli hasar yaptığı bilinmektedir. Yaşamın ilk yılında geçirilen akciğer infeksiyonları özellikle adenovirus infeksiyonları, ilerleyen yıllarda KOAH’a yol açabilir. Fakat daha sonraki yıllarda geçirilen akciğer enfeksiyonlarının bu yöndeki rolü net olarak bilinmemektedir. Düşük kilolu prematüre bebeklerde ileride KOAH gelişme riski olduğu bilinmektedir. Antioksidan vitaminlerin (A,C, ve E) yeterli alınamaması da KOAH riskini arttırır. Alfa-1 antitiripsin (AAT), KOAH’a neden olduğu bilinen tek genetik anormalliktir. AAT, proteolitik enzimlerin majör inhibitörü olup, alt solunum yollarında kuvvetli bir doku yıkıcı proteaz olan nötrofil elastazın akciğer dokusunda yaratacağı yıkımı önler. Bazı ailelerde AAT eksikliği bulunmaksızın amfizemin daha sık görüldüğü gözlenmektedir. Genetik faktörlerin önümüzdeki yıllarda daha net anlaşılacağı kesindir. KOAH’lı hastaların çoğunda havayolu hiperreaktivitesi vardır. Kronik havayolu obstrüksiyonunun temelinde “Astmatik bünye” (atopi, IgE ve eozinofil yüksekliği) bulunduğunu, dış kaynaklı bir faktör, örneğin sigara içiminin etkisiyle de kronik havayolu obstrüksiyonunun ortaya çıktığı ileri sürülmektedir. Bir risk faktörü olarak cinsiyetin KOAH gelişimindeki rolü iyi bilinmemektedir. Geçmişte yapılan çalışmaların çoğunda KOAH prevalansı ve mortalitesinin kadınlara göre erkeklerde daha yüksek olduğu saptanmıştır. Son yıllarda gelişmiş ülkelerde yapılan çalışmalar hastalık prevalansının kadın ve erkeklerde hemen hemen eşit olduğunu göstermektedir. Bu durum muhtemelen sigara içme davranışlarındaki değişmeyi yansıtmaktadır. Bununla birlikte bazı çalışmalarda kadınların sigara dumanının etkilerine erkeklerden daha duyarlı oldukları ileri sürülmektedir. Bu durum, kadınlar arasında sigara içenlerin oranının hem gelişmiş, hem de gelişmekte olan ülkelerde giderek artması nedeniyle önemli bir sorun oluşturmaktadır. KOAH’DA DOĞAL SEYİR KOAH’lı hastalarda FEV1 hastadan hastaya değişmekle birlikte hızla, genellikle yılda 50 ml’den çok azalır. Normalde ise bu azalma 18-30 ml kadardır. Fletcher ve Peto’nun çalışmaları, sigara içenlerin yalnız %10-20’sinin sigaraya duyarlı olduğunu ortaya koymuştur. İçilen sigara miktarı arttıkça mortalite artmaktadır. Sigarayı bırakanlarda ise akciğer fonksiyonlarındaki azalma normal hızına düşmektedir. Bu sonuçlar, ABD’de yapılan Akciğer sağlığı çalışması ile doğrulanmıştır. 100 FEV1 (beklenenin yüzdesi) Sigara içmeyenler 75 Sigaraya duyarlı içiciler (KOAH) 50 Sigarayı bırakmış olanlar (45 yaşında) Sakatlık 25 Sigarayı bırakmış olanlar (65 yaşında) Ölüm 0 25 50 75 Fletcher C, Peto R. Br Med J 1977; 1:1645-1648 Şekil 3. Sigara içimi ile akciğer fonksiyonu ve yaş arasındaki ilişki KOAH’DA KLİNİK KOAH’nın en belirgin semptomları olan öksürük ve balgam çıkarma, hastalığın başlangıcından beri mevcuttur. Ancak şiddeti hafif olduğundan başlangıçta hasta tarafından önemsenmez ve sigara içimine bağlanır. Balgam çıkarma başlangıçta sadece sabahları söz konusu iken, zamanla günün diğer saatlerinde de görülmeye başlar. Günlük miktarı genellikle 40-50 ml. kadardır. Sürekli, bol ve pürülan balgam bronşektaziyi düşündürmelidir. Normalde beyaz-gri mukoid özellikte olan balgamın miktarının artması; renginin sarı veya yeşile dönmesi solunum yolu enfeksiyonunun en güvenilir bulgusudur. KOAH ataklarında bol, genellikle pürülan balgam bazen kanlı olabilir. Hastalarda başlangıçta ağır eforlarda, daha sonraları günlük yaşantıda ortaya çıkan nefes darlığı vardır. Genellikle 50 yaş üzerinde belirginleşen nefes darlığı görüldüğünde sıklıkla orta ve ileri derecede hava yolu obstrüksiyonu ile uyumlu fonksiyon bozukluğu vardır. KOAH’da hışıltılı (wheezing) solunum görülür. Hışıltılı solunum ve dispne yanlışlıkla astma olarak değerlendirilebilir. Hastalık ilerledikçe yıllık atak sayısı artar. İleri aşamalarda hipokseminin sonucu olarak siyanoz gelişir.Bronşitin egemen olduğu olgularda hipoksemi ile birlikte hiperkapni de oluşur. Sabahları ortaya çıkan baş ağrısı hiperkapniyi düşündürmelidir. Hipoksemik ve hiperkapnik hastalarda sağ kalp yetmezliği ve ödem gelişmektedir. KOAH’ın ileri aşamalarında anoreksi ve kilo kaybı görülebilir. Amfizemin egemen olduğu olgularda kilo kaybı daha sık görülür. Kilo kaybı akciğer fonksiyonlarının daha da kötüleşmesine neden olur. KOAH’DA FİZİK MUAYENE Yıllardır KOAH olgularının klinik görünümlerini iki ayrı prototipte sembolize etme yaklaşımı mevcuttur. Buna göre amfizem ağırlıklı KOAH vakaları (A tip KOAH, pink puffer); bronşit ağırlıklı KOAH vakaları (B tip KOAH, blue bloater) şeklinde ikiye ayrılmıştır. Ancak günümüzde bu yaklaşım pek dikkate alınmamaktadır. Çünkü çoğunlukla pür A tipi veya B tipi hastalara rastlamak nadirdir ve bu ayırımın pratikte bir yararı yoktur. KOAH’ta semptomlarda olduğu gibi, fizik muayene bulguları ile hava yolu obstrüksiyonu arasındaki ilişki zayıftır. Erken dönemde ekspiryum uzunluğu saptanabilir ve zorlu ekspirasyonda hışıltılı solunum duyulabilir. Obstrüksiyon ilerledikçe istirahat solunumunda da hışıltılı solunum duyulabilir. Aşırı havalanmaya bağlı olarak göğüs ön-arka çapı artar. Diyafragma hareketleri sınırlanarak göğüs ekspansiyonunda azalma olur. Sonorite artar. Solunum sesleri azalır, ronküsler ve özellikle bronşitik tiplerde ve alevlenmelerde raller duyulabilir. Kalp sesleri özellikle amfizemin egemen olduğu olgularda derinden ve hafiflemiş olarak duyulur. Hastalık ilerlediğinde, KOAH hastaları öne eğik otururken kollarını dışa doğru açarak ve vücut ağırlığını avuçlarına yükleyerek nefes darlığını azaltacak duruma geçerler. Bu pozisyonda boyun ve omuz bölgesindeki yardımcı solunum kaslarını daha etkin kullanabilirler. Çoğu hasta dudaklarını büzerek (büzük dudak, pursed lips) ekspiryum yapar. Alt interkostal aralıklarla paradoksal içe çekilme (Hoover belirtisi) görülebilir. Bu dönemde hastalarda hipokseminin belirtisi olarak siyanoz görülebilir. Kronik kor pulmonale gelişmesi ile periferik ödem, juguler venöz dolgunluk, karaciğerde büyüme ve hassasiyet bulguları ortaya çıkar. KOAH ataklarında hava yolu obstrüksiyonu daha da arttığı için atak nedenine ve diğer patolojilere bağlı ek muayene bulguları saptanabilir. Atağın şiddeti taşipne, taşikardi, yardımcı solunum kaslarının kullanımı, siyanoz ve solunum kaslarının disfonksiyonu veya yorgunluk belirtileri ile kabaca değerlendirilebilir. Hiperkapninin klinik bulguları güvenilir değildir. Ağır hiperkapnide asteriksis (flapping tremor) olabilir. Atak tanısında semptom ve bulguların duyarlılığının düşük olması nedeniyle diğer tanı yöntemlerinin kullanılması gerekir. KOAH’DA TANI Kronik öksürük, balgam çıkarma ve nefes darlığı olan hastada sigara, mesleki toz ve kimyasallarla karşılaşma ve ev içi aşırı dumana maruz kalma gibi risk faktörleri varsa KOAH tanısı konulabilir. Tanı spirometre ile doğrulanmalıdır. KOAH’ta tanı, evreleme ve izlem için solunum fonksiyon testleri kullanılır. Spirometreden başka kullanılan diğer testler statik akciğer volümleri, reversibilite, diffüzyon kapasitesi ve bazen PEF metredir. Derin bir inspiryumdan itibaren zorlu bir ekspiryum yapılmasıyla akım-volüm veya volümzaman düzleminde spirogramın kayıt edilerek değerlendirilmesi çok değerli bilgiler verir. FEV1 hastalığın ileri evrelerinde daha belirgin olmak üzere her zaman düşüktür. KOAH’ın evresini belirlemede ve izlemde en çok kullanılan parametredir. FEV1/FVC oranı küçük havayolu obstrüksiyonu göstermede FEV1’e göre daha duyarlıdır. Bu nedenle KOAH’ın erken tanısında daha değerlidir. FEV1 ve FEV1/FVC oranı KOAH’ın evrelemesinde birlikte kullanılır. Ekspiratuvar akım hızları (FEF25,FEF50,FEF25-75) küçük hava yolu obstrüksiyonunu iyi göstermekle birlikte standart sapması kişiden kişiye değiştiği için yaygın kullanılmaz. Reversibilite testleri KOAH, astma ayırıcı tanısında yıllardır kullanılmaktadır. Ancak günümüzde KOAH’ta tek bir reverzibilite testinin yeterli olmadığı zaman içersinde birçok kere yapılması gerektiğini bilmekteyiz. KOAH’lı hastaların yaklaşık 1/3 kısa etkili ß2 agonistlere, 1/3’ü ipratropium bromüre daha iyi yanıt vermektedir. Her iki ilacın kombinasyonu ile yapılan reverzibilite testinde FEV1 deki değişiklik daha fazla olmaktadır. İngiliz Toraks Derneği uzlaşı raporunda, 400 mg salbutamol veya eşdeğeri Terbütalinle FEV1de 400 ml’lik mutlak artışın; astma olarak değerlendirilmesi önerilmiştir. Reversibilite testi alevlenmelerden 6 hafta kadar süre sonra stabil KOAH’ta kurallara uyularak yapılmalıdır. KOAH için kısmi reversibilite oranı FEV1’de %12’lik, mutlak değer olarak 200 ml’lik düzelme olarak ortaya konmaktadır. KOAH’lı hastalarda rezidüel volüm artar ve inspiratuvar kapasite azalır. Vücut pletismografı veya standart spirometreye bazı ilaveler yapılarak akciğer volümleri ölçülür. İnspiratuar kapasite hava hapsi ile yakından ilişkilidir. Dispne ve ekzersiz toleransı ile çok iyi korelasyon gösteren bir parametredir. TLC IC Hacim TLC IRV IC VT FRC/EELV ERV FRC/EELV RV Normal KOAH *FRC=TGV Şekil 4. Akciğer volüm parametreleri Difüzyon kapasitesi, amfizemde alveolo-kapiller yatak kaybına bağlı olarak azalmıştır. Astımda ise normaldir. Hava yolu direnci, akciğer kompliansı, egzersiz testleri ve arter kan gazı analizleri kullanılan diğer yöntemlerdir. Elastik lif hasarı (amfizem) Hava yolu darlığı (kronik bronşit) Ekspiratuvar hava akımı kısıtlanması Hava hapsi Egzersiz toleransında azalma Dispne Yaşam kalitesinde azalma Şekil 5. Hava Hapsi, Dispne; Egzersiz Toleransı ve Yaşam Kalitesi KOAH’DA RADYOLOJİ VE DİĞER LABORATUAR ÇALIŞMALARI Hafif, hatta orta KOAH’ta anlamlı değişiklikler saptanamazken, hastalık ilerledikçe, özellikle amfizemin egemen olduğu KOAH’ta ve alevlenmelerde belirginleşen radyolojik bulgular görülür. Havalanma artışına bağlı olarak diyafragmalar düşük konumda, bazen çentikli ve düzleşmiş, kostadiyafragmatik sinüsler genişlemiş, kostalar daha paralel ve interkostal mesafede genişleme saptanır. Vertikal çap artmış, kalp gölgesi dik ve dar olarak görülür. Hiluslarda vasküler gölgelerde artış görülürken periferik akciğer alanlarında damar gölgeleri azalmıştır. Daha fazla apekslerde olmak üzere büller saptanabilir. Lateral grafide retrosternal ve retrokardiyak havalı alanlar genişlemiştir. Kronik bronşitin egemen olduğu hastaların çoğunda akciğer grafisindeki bulgular siliktir. Kor pulmonalenin varlığında hiler damarlar belirgin ve kalp gölgesi genişlemiştir. KOAH’ın erken tanısında, yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografide (YRBT) parankim içerisinde, vasküler yapıların azalmasına bağlı olarak dansite düşüklüğü saptanır. YRBT KOAH’ın erken tanısında, eşlik eden bronşektaziyi göstermede, volüm azaltıcı cerrahi veya transplantasyon düşünülen olgularda yapılır. Spiral anjio BT ise akciğer tromboembolisi ya da malignite düşünülen olgularda yapılmalıdır. KOAH tanı ve izleminde EKG, kan sayımı, balgam incelemesi, solunum kas fonksiyonları, pulmoner HT ölçümü, uyku çalışması, yaşam kalitesi ölçümleri, nefes darlığı indeksleri ve nadiren alfa-1 antitripsin ölçümleri yapılabilir. KOAH’DA TEDAVİ HEDEFLERİ VE TEDAVİ STRATEJİSİ KOAH tedavisinin hedefleri ; • • • • • • • Hastalığın ilerlemesini önlemek Semptomları gidermek Egzersiz toleransını artırmak Sağlık durumunu iyileştirmek Komplikasyonları önlemek ve tedavi etmek Alevlenmeleri önlemek ve tedavi etmek Mortaliteyi azaltmak olarak ortaya konmuştur (GOLD). Bu hedefleri gerçekleştirmek için önerilen tedavi stratejisi ise; • • • • Sigaranın bıraktırılması Çevresel ve mesleki maruziyetin önlenmesi Stabil KOAH tedavisi Alevlenmelerin tedavisi başlıklarını içerir (GOLD). Sigaranın Bıraktırılması: KOAH tedavisinde ilk ve en önemli adım sigaranın bıraktırılmasıdır. Yıllık FEV1 kaybını azaltan etkinliği kanıtlanmış, en ekonomik tek tedavi girişimi sigaranın bıraktırılmasıdır. Her hekim hastasının sigara içme durumunu mutlaka sorgulamalıdır. Sigaranın bırakılmasını teşvik edici 5 dakikalık bir konuşma bile içenlerin %5-7’sinin sigarayı bırakmasını sağlayabilir. Sigaranın bırakılması yönündeki teşvikler yetersiz kalırsa aşağıdaki Tablo 5’deki strateji uygulanmalıdır. Günümüzde ilaç tedavisi olarak nikotin yerine koyma ve/veya bupropion önerilmektedir. Günde 10-15 taneden fazla sigara içenlerde en sık nikotin cilt bantları, nikotin sakızları, nikotin nazal spreyleri ve nikotin inhalerleri kullanılmaktadır. Stabil olmayan koroner arter hastalığı, yeni geçirilmiş miyokard enfarktüsü veya inme ve tedavi edilmemiş, aktif ülseri olanlarda tedaviye başlarken dikkatli olunmalıdır. Ülkemizde bulunan 7,14 ve 21 mg’lık nikotin bantları hastanın içtiği sigara sayısı göz önüne alınarak ortalama 2 ay kadar kullanılmaktadır. Bupropion HCL (Zyban) 1998’den beri ABD, Kanada ve Meksika’da sigarayı bıraktırmak amacıyla kullanılmaktadır. Antidepresan olan bu ilaç hem sigara içme isteğini, hem de nikotin yoksunluk semptomlarını azaltmaktadır. Epilepsi nöbet öyküsü olanlarda tedavide dikkatli olunmalıdır. Son yıllarda ülkemizde de kullanılan ilacın ortalama kullanım süresi 2 ay kadardır. Sigaranın birden bırakılması, azaltılarak bırakmaya göre daha başarılıdır. Sayısı giderek artan sigara bıraktırma polikliniklerimizde, bu iki farmakolojik yaklaşım tek veya birlikte kullanıldığı zaman 1 yıl sonunda sigarayı bırakma oranları yaklaşık % 20-30 civarındadır. Tablo 5. Sigarayı Bırakmak İsteyen Hastaya Yardım Stratejileri 1.SORUN: Muayeneye gelenler arasından sigara içenleri sistematik olarak belirleyin. Poliklinik düzeyinde HER hastanın HER muayeneye gelişinde sigara içme durumunun sorgulanmasını ve kaydedilmesini sağlayan bir sistem uygulayın. 2.ÖNERİN: Sigara içen her hastayı ısrarla bırakmaya teşvik edin Sigara içen her hastayı açık, güçlü ve bireyselleştirilmiş önerilerle, bırakması konusunda teşvik edin. 3.DEĞERLENDİRİN: Hastanın sigarayı bırakma girişimine ne kadar istekli olduğunu belirleyin. Sigara içen her hastaya şu anda (örneğin bir ay içinde) sigarayı bırakma girişimi için istekli olup olmadığını sorun. 4.YARDIM EDİN: Bırakma girişimindeki hastaya yardım edin. Bir bırakma planı için hastaya yardımcı olun, pratik önerilerde bulunun, tedavi sırasında sosyal destek sağlayın, hastanın tedavi dışında sosyal destek elde etmesine yardımcı olun, özel durumlar dışında yararı saptanmış bir ilaç tedavisi önerin, ek materyaller sağlayın. 5. DÜZENLEYİN: Bir sonraki görüşmeyi planlayın. Bir sonraki görüşmeyi (telefonla ya da yüz yüze) planlayın. Çevresel ve Mesleki Maruziyetin Önlenmesi: İşyerlerinde çeşitli maddelere maruz kalmanın azaltılması veya ortadan kaldırılması önemlidir. Hastalık saptandıktan sonra kişinin işyerinden ayrılması gerekebilir. Ev içi ve dışı hava kirliliği, irritan toz ve gazlarla karşılaşma KOAH semptomlarını arttırmakta ve alevlenmeye yol açabilmektedir. İyi havalanmayan evlerde, iç ortam hava kirliliğini azaltmak için gerekli önlemler alınmalıdır. Hava kirliliğinin yoğun olduğu günlerde hastaların evden çıkmaması önerilmelidir. Stabil KOAH Tedavisi: Hasta ve yakınlarına eğitim verildikten sonra uzun süreli tedavide ilaçlar, akciğer rehabilitasyonu, uzun süreli oksijen tedavisi ve mekanik ventilasyon desteği yer alır. Farmakolojik tedavi İlaç tedavisinin amacı bronkodilatasyonu sağlamak, enflamasyonu azaltmak, balgamın atılmasını kolaylaştırarak hastanın nefes darlığını gidermek ve egzersiz toleransını artırmaktır. Tedavinin temelini bronkodilatatör ilaçlar oluşturur. Uzun süreli bronkodilatatör tedavisinin, KOAH’ın doğal seyrini değiştirdiği yönünde yeterli kanıt yoktur. Gelip geçici semptomları olanlarda “gerektikçe” semptomları sürekli olanlarda “düzenli” olarak kullanılmalıdır. ß2-agonistler, antikolinerjikler, teofilin ve kombinasyon tedavileri arasında yapılacak seçim, ilaçların bulunabilirliğine ve hastaların hem semptomlarındaki iyileşmeye hem de yan etkiler açısından vereceği bireysel yanıta bağlıdır. Kısa etkili bronkodilatatörlerle yapılan düzenli tedavi daha ucuzdur, ancak uzun etkililere hasta uyumu daha iyidir. Kombinasyon tedavileri daha etkilidir. Teofilin peroral alındığı ve ucuz olduğu için daha az bronkodilatasyon yapmasına rağmen kullanılmaktadır. Ancak potansiyel toksisitesi göz önünde bulundurulmalıdır. 1. Beta2-agonistler: Kısa ve uzun etkili ticari preparatları olup, inhalasyonla, oral ve nadiren parenteral yolla kullanılır. ß2 adrenerjik agonistler etkilerini, hücre içi siklik adenozin 3-5 monofosfat (CAMP)’ın düzeyini artıran adenil sıklazın aktivasyonu ile gerçekleştirirler. ß2 agonistlerin insan mast hücrelerinden mediyatör salınımını engelleyerek inflamasyonu baskıladıkları da düşünülmektedir. Ancak bu etki kortikosteroidler kadar belirgin değildir. Ayrıca submukozal bezlerden mukus sekresyonunu ve havayolu epitelinden iyon transportunu artırarak mukosiliyer klirensin artışına neden olmaktadır. ß2 agonistler inhalasyon yolu ile (ölçülü doz inhalatör, kuru toz inhalatör veya nebulizasyon) oral ya da parenteral olarak uygulanabilirler. İnhalasyon yolu süratle etki gösterdiği ve oral ya da parenteral kullanıma oranla yan etkilerin daha az olması nedeniyle tercih edilmektedir. Kuru toz (DPI) ve ölçülü doz (MDI) inhalatörlerin avantaj ve dezavantajları bulunmaktadır. Ölçülü doz inhalatörler, daha küçük boyuttadır ve daha çok doz içerirler, ancak birçok hasta için zor olan el ve nefes alma koordinasyonu gerektirir. Buna karşın, kuru toz inhalatörlerde hasta nefes aldığında ilaç aktiflendiğinden inhalasyon için senkronizasyon gerektirmez. Bu tip kullanım için 30 L/dk’lık bir inspiratuvar akım yeterli olmaktadır. Bu özellik hastalar için büyük kolaylık sağlamakta ancak maliyet de artmaktadır. Kısa etkili inhaler ß2–agonistler dakikalar içinde etki gösterip 15-30 dk.da maksimum düzeye ulaşır ve etkileri 4-6 saat kadar sürer. Genellikle iyi tolere edilir, ancak tedavi başlangıcında sıklıkla görülen hafif tremor tedavi süresince de devam edebilmektedir. Uzun yıllardır kullanılmasına rağmen genellikle yan etkiler nedeniyle maksimal dozdan kaçınılmakta ve etkili bronkodilatasyon sağlanamamaktadır. ß2-agonistlerin etkinliğini değerlendirmek için birçok çalışma salbutamol ile yapılmıştır. Salbutamol, KOAH’lı olgularda FEV1, dispne ve yaşam kalitesinde plaseboya göre anlamlı iyileşme sağlamıştır. Terbutalin de salbutamole benzer şekilde KOAH’da FEV1, dispne ve yaşam kalitesinde plaseboya göre anlamlı iyileşme sağlar. Uzun etkili ß2-agonistler; Havayolu düz kaslarında uzun süreli bronkodilatatör etki gösterirler. Düz kaslardaki genişleme, adenilat siklaz aktivasyonu sonucu düz kas hücresindeki intrasellüler cAMP konsantrasyonunun artışına bağlıdır. Bronkodilatatör etkileri yanısıra, düz kas proliferasyonunu inhibe ederek havayollarındaki yeniden yapılanmayı da en azından invitro olarak önleyebilmektedir. Hücresel düzeyde de özellikle KOAH’lı olgularda vasküler endotele nötrofil yapışmasını ve nötrofillerden mediyatör salınımını engelleyici, mikroorganizmalara karşı epitel hücrelerini koruyucu ayrıca mukosiliyer transportu artırıcı etkileri de vardır. Uzun etkili ß2-agonistlerde etki başlama süresi değişkenlik gösterir. Formoterol 5 dk.da etki gösterir ve 9-12 saat kadar bu etki devam eder. Salmeterol ise 20 dk.da etki gösterir ve bu etki 12 saatten uzun sürer. Formoterol; Orta derecede lipofilik özelliği nedeniyle bronş düz kası lipid katmanları arasında kalabilir. Sıvı fazda da bulunabildiğinden β2-reseptörlerin hızlı aktivasyonuna neden olur. Bu şekilde etkisi hızlı başlar. Bağlandığı membranlardan yavaş bir şekilde ayrılarak β2-reseptörlerde etkisini uzun süre devam ettirir. Formoterolün önerilen dozu, ölçülü doz inhalatör veya inhalasyon kapsülleri ile günde iki kez 9-12 µg’dır. Semptomlar yeterli düzeyde kontrol edilemediğinde ise bu doz ikiye katlanır. Formoterolün akciğer fonksiyonları üzerindeki etkisi, kısa etkili β2 agonistlerden daha fazladır. Formoterolün, salmeterole göre avantajı, etkisinin kısa etkili β2 agonistler gibi hızlı başlaması ve doz arttıkça bronkodilatatör etkisinde de artışın görülebilmesidir. Salmeterol Xinafoate; Salmeterol veya xinaphoic asit ayrı ayrı emilir, dağılır ve elimine edilirler. Salmeterol lipofilik özelliği nedeniyle hücre membranındaki β2 reseptörlere uzun süreli olarak bağlanır ve bu bölgenin uzun süreli stimulasyonu sonucu etkisini sürdürür. Astımda 12 saat kadar bronkodilatasyona neden olur, allerjene karşı erken faz yanıtını inhibe eder. Geç faz yanıtın ve hava yolu aşırı duyarlılığın inhibisyonu daha uzun süre almaktadır. KOAH’lı olgularda salmeterolün solunum fonksiyonları üzerine pik düzeyde etkisi 2.-5. saatler arasındadır ve etki süresi 12 saat ve üzerinde devam eder. Salmeterol ile uzun süreli tedavide akciğer hiperinflasyonunda, dispnede ve alevlenme sayısında azalma ve yaşam kalitesinde artış bildirilmiştir. β2-agonistlerin yan etkileri; oral ya da parenteral uygulamaya göre inhalasyon yolu ile daha az görülmektedir. Toksisite, doza bağlıdır ve ekstrapulmoner β2 reseptörlerin aktivasyonu ile ortaya çıkar. Kardiyovasküler yan etkiler ise en ciddi yan etkilerdir. Kan basıncında artış, taşikardi, aritmiler, çarpıntı, kas hücrelerindeki β2 reseptörlerin uyarılmasına bağlı titreme görülebilir. Titreme, günlük 100 µg dozda, 50 µg dozuna göre daha belirgindir. β2 agonistler pulmoner vazodilatasyonu ve ventilasyon-perfüzyon uyumsuzluğunu artırarak arteriyel oksijen basıncında geçici ve az miktarda düşmeye neden olabilmektedirler. β2 agonistler, metabolik yan etkilere de sahiptir. Potasyumun hücre içinde yer değiştirmesi ile hipokalemi, ayrıca yüksek dozlarda serum glikoz, insülin, laktat, prüvat ve serbest yağ asitlerinde artış görülebilir. Tablo 6. Stabil KOAH’da kısa ve uzun etkili inhale Beta2 agonistlerin günlük dozları Beta2 Agonist ÖDİ KTİ Nebülizatör solüsyonu 250 µg, 500 µg, 4-6 saatte, 1-2 kere 4-6 saatte, 1 kere (10 µg/ml solüs.), 0.5 ml. 46 saatte 1 kere 100 µg, 200 µg, 4-6 saatte, 1-2 kere 4-6 saatte, 1-2 kere 25 µg, 50 µg, 12 saatte, 2-4 kere 12 saatte, 1-2 kere 12 µg, 12 µg, 12 saatte, 1-2 kere saatte, 1-2 kere Kısa etkili Terbutalin Salbutamol (2.5 µg/2.5 ml solüs.),2.5 ml. 4-6 saatte 1 kere Uzun etkili Salmeterol Formoterol 2.Antikolinerjikler: İnsan akciğerinde değişik fizyolojik fonksiyonlara sahip 5 tip muskarinik reseptör bulunmaktadır. M1 reseptörler peribronşiyal kolinerjik iletimi sağlayarak bronkokonstrüksiyona neden olur. Düz kas hücreleri ve submukozal bezlerde bulunan M3 reseptörler düz kas kontraksiyonu ve mukus sekresyonuna neden olur. M2 reseptörler ise diğer iki reseptörün aksine vagal bronkokonstrüksiyonu önler. Kolinerjik sinir uçlarında bulunan M2 reseptörleri, asetilkolin salıverilmesini inhibe ettiğinden, bir gerialım inhibitör reseptörü (otoreseptör) görevini görür. Böylece M2 reseptörlerinin blokajı, insan havayollarında asetilkolin salıverilmesini artırır. Atropin ve İB, nonselektif muskarinik antagonistler olduğundan M1 ve M3 reseptörler kadar M2 reseptörlerini de bloke eder. Bu nedenle M1 ve M3 reseptörlerini selektif olarak bloke edecek, muskarinik reseptör antagonsitlerinin geliştirilmesine çalışılmıştır. Antikolinerjik ilaçlar kolinerjik refleks sonucu ortaya çıkan vagal tonusu inhibe eder, ancak histamin ve lökotrienler gibi bronkokonstriktör mediyatörlerin direkt etkisini önleyemezler. Bugün için ülkemizde, tiotropium bromide dışında muskarinik reseptörler için selektif antikolinerjik ajan bulunmamaktadır. İpratropium Bromür (İB); Oronazal mukozadan emilimi azdır ve yutulan kısmının da emilimi kötüdür. İpratropiumun inhalasyonundan sonra serum seviyeleri oldukça düşüktür, pik seviyeye 1-2 saatte ulaşır, yarı ömürleri ise yaklaşık 4 saattir. Mukus hipersekresyonunu azaltabilir. Ancak İB’ün yüksek dozda bile mukosiliyer fonksiyonlar üzerinde etkisi saptanmamıştır. Etki süresi 6-8 saattir. Genellikle 4-6 saatte bir 2-4 puf kullanılır. Acı tat, ağız kuruluğu, idrar yapamama, kabızlık, göze kaçtığında glokom ve refleks bronkokonstrüksiyon gibi yan etkileri çok azdır. Tiotropium Bromür (TB); IB’a benzer yapıda, M2 reseptörlerinden hızlı ve M1 ve M3 reseptörlerinden yavaş ayrılan kuarterner amonyum bileşiğidir. İn vivo ve in vitro olarak uzun etki süresine sahiptir. Tek bir doz, kolinerjik tonusa karşı 72 saat üzerinde etki gösterirken, 24 saatin üzerinde bronkodilatasyon sağlamaktadır. Yan etkileri minimaldir ve İB’ün yan etkilerine benzer. Kalp atım sayısını veya kan basıncını etkilemez. Tiotropium bromür inhaler kapsül olarak toz şeklinde bulunmakta ve 24 saatte bir uygulanmaktadır. Uzun etkisi, yan etkilerinin azlığı ve vagal kolinerjik tonusu önlediği için KOAH’ta ilk seçenek gibi görülmektedir. Antikolinerjikler KOAH’lı olgularda diğer ilaçlara kıyasla daha etkili bronkodilatatörlerdir. İpratropium bromür (IB)’ün zirve bronkodilatatör etkisi 3-4 saatte ortaya çıkar, salbutamol ve diğer kısa etkili β2 agonsitlere göre etkisi daha uzun sürer. Asemptomatik ya da arada semptomu olan kişilerde düzenli antikolinerjik tedavi önerilmemektedir. Daha ciddi KOAH’ı olan olgularda düzenli antikolinerjik tedavi akciğer fonksiyonlarındaki kaybı önleyemez ancak semptomatik rahatlama sağlayabilir. Virütik enfeksiyonlardan sonra görülen bronşitlerde artmış kolinerjik vagal tonu düzelttiği için bu ilaçlar kullanılmalıdır. KOAH’lı olgularda kombinasyon tedavisinin daha iyi bronkodilatasyon sağladığı gösterilmiştir. Kombinasyon tedavisi ile kortikosteroid tedaviye ihtiyaç da azalmıştır. Sonuç olarak kombinasyon tedavisi, tek başına yüksek doz kullanımından daha etkili bulunmuştur. Kombinasyon tedavisinin bir avantajı da tedavi sırasında ortaya çıkabilecek yan etkilerin de az olmasıdır. Salbutamolün etkisi kısa sürede başlarken, IB’ün etkisi daha uzun süreli olmaktadır. Kombinasyon tedavisi ile etki kısa sürede başlamakta ve oldukça uzun süre devam etmektedir. Hasta uyumunun sağlanması ve maliyet açısından da yararlıdır. 3.Metilksantinler: Metilksantinler KOAH tedavisinde uzun yıllardan beri kullanılmaktadır. Metilksantinlerin en yaygın olarak kullanılan formu teofilindir. Bugüne kadar birçok etki mekanizması öne sürülmüştür. Bu etki mekanizmaları : • Nonselektif fosfodiesteraz enzim inhibisyonu • Adenozin reseptör antagonizması • Kateşolamin salınımının stimulasyonu • Mediyatör inhibisyonu (Prostaglandinler, TNF-α) • İntrasellüler kalsiyum salınımının inhibisyonu • Nükleer translokasyonun inhibisyonu • Histon deasetilaz aktivitesinin artırılması (kortikoseroidlerin etkinliğini artırıcı etki) Teofilinin serum konsantrasyonu ile havayolu fonksiyonu arasında yakın bir ilişki vardır. 10 mg/l altındaki dozlarda tedavi edici etkisi azdır, 25 mg/l üzerinde ise yan etkiler görülmektedir. Bu nedenle terapötik doz 10-20 mg/l arasında olmalıdır. Ancak bronkodilatasyon dışı etkileri, 10 mg/l dozun altında da görülür. Teofilinin terapötik dozu, kişiden kişiye göre değişkenlik gösterir çünkü ilacın klirensinde farklılıklar olmaktadır. Ayrıca bronkodilatatörlere yanıt değişkenliği nedeniyle akut bronkokonstrüksiyonda daha yüksek konsantrasyonlara gereksinim duyulabilmektedir. Karaciğer mikrozomal enzim sistemi ile metabolize olduğundan klirensini etkileyen faktörler bulunmaktadır: Artmış Klirens: Enzim indüksiyonu (rifampisin, fenobarbital,etanol) Sigara içimi Yüksek protein, düşük karbonhidratlı diyet Çocukluk çağı Azalmış Klirens: Enzim inhibisyonu (simetidin, eritromisin, siprofloksasin, allopurinol, zileuton) Konjestif kalp yetmezliği Karaciğer hastalığı Pnömoni, viral enfeksiyonlar, aşılanma Yüksek karbonhidratlı diyet İleri yaş Damar içi yoldan önerilen doz 5-6 mg/kg (20-30 dakikada yavaş infüzyon), idame dozu ise 0.5 mg/kg/saattir. Hasta önceden teofilin alıyor ve klirensi azaltan faktörler varsa serum düzeyi kontrol edilmelidir. Oral yavaş salınımlı preparatlar sabit bir hızda emildikleri ve 12-24 saat boyunca sabit plazma düzeyi sağladıklarından tercih edilmektedirler. KOAH’lı olgularda, β2 agonistler ile kombine kullanıldığında spirometrik değerlerde herhangi bir düzelme sağlamadan egzersiz toleransını artırarak yarar sağladığı gösterilmiştir. Ayrıca teofilin hava hapsini azaltmakta ve periferik havayolları üzerinde etki göstermektedir. Periferik havayolları üzerindeki etkisi, spirometrik değişiklik yapmadan hastanın semptomlarında azalmaya neden olması ile açıklanmıştır. Kas yorgunluğu üzerindeki etkisi henüz kesinlik kazanmamıştır. İndükte balgamdaki nötrofilleri azaltması, anti-inflammatuvar etkisi olduğunu da göstermektedir. Düşük dozda uygulandığında ortaya çıkan anti-inflammatuvar etkisinin, hastalığın ilermesini engellemede rolü olduğu düşünülmektedir. Teofilin, fosfodiesteraz enzim inhibisyonu ile etkisini gösterdiğinden, β2-agonistler ile etkileşim göstermesi beklenmektedir. β2 agonistlerin tekrarlayan dozlarda kullanımı, ilaca karşı tolerans gelişimine neden olmaktadır. Teofilinin, teorik olarak tolerans gelişimini engellediği düşünülmektedir. Teofilinin, β2 agonistler ve ipratropiuma eklenmesi ile maksimum bronkodilatasyon sağlandığı bildirilmektedir. Klinik olarak belirgin yarar sağlamasına rağmen, plazma düzeyi 20mg/l dozun üzerine çıkıldığında yan etkiler ortaya çıkmaktadır. Karaciğerde teofilinin metabolizmasını sağlayan CYP1A2 enzimini inhibe eden makrolid, kinolon grubu antibiyotikler, simetidin ve fluvoksamin kullanımında teofilinin klirensi artmaktadır. Başağrısı, bulantı, kusma, gastroözefagial reflü, dispeptik yakınmalar, diürez, daha yüksek konsantrasyonlarda ise konvülziyonlar, kardiyak aritmi ve ölüm görülebilir. 4.Antienflamatuarlar: Stabil KOAH tedavisinde kromonların etkisi gösterilememiştir. İnhale steroidlerin kısa ve uzun süreli kullanımının KOAH’taki yeri hala tartışmalıdır. Son yıllarda yapılan ISOLDE, EUROSCOP, COPENHAGEN CITY ve Kuzey Amerika Çalışma Grubu sonuçlarına bakıldığında 3 yılı aşan sürede inhale steroidlerin KOAH’ta yıllık FEV1 kaybını hemen hemen etkilemediği gösterilmiştir. Ancak çalışmaların en az ikisinde semptomları azalttığı, yaşam kalitesini ve alevlenmeleri azalttığı gösterilmiştir. Son yıllarda inhale steroid ve uzun etkili β2-agonist kombinasyonunun yararlarını gösteren birçok çalışma yayınlanmıştır. Kanada ve İngiltere’den bildirilen gözlemsel çalışmalarda iki ilacın birlikte verilişinin hastaneye yatış sayısını ve mortaliteyi azalttığı bildirilmiştir. Tek bir inhalerle 24 hafta süreyle verilen salmeterol/fluticasone kombinasyonunun KOAH’da obstrüksiyonu azalttığı özellikle semptomları azaltarak yaşam kalitesini artırdığı gösterilmiştir. Ortalama FEV1 değeri beklenenin %45’i olan 1465 hastada yapılan çift-kör, plasebo kontrollu, çok merkezli TRİSTAN çalışmasında (17) 1 yıl süreyle verilen salmeterol/flutacasone kombinasyonunun her iki ilacın tek tek verilişine göre daha etkili olduğu kanıtlanmıştır. FEV1 ve yaşam kalitesine olan olumlu etkilerine ek olarak özellikle alevlenmeleri %25 oranında azalttığı görülmüştür. Budesonide/formoterol kombinasyonu ile yapılan 1 yıl süreli çiftkör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir diğer çalışmada da benzer sonuçlar alınmıştır. Ortalama FEV1 değeri %36 olan ağır KOAH’lı 812 kişide yapılan bu araştırmada kombinasyon tedavisinin, komponentlerine göre daha üstün olduğu gösterilmiştir. GOLD, inhale kortikosteroidlerin düzenli kullanımını, bu ilaçlara spirometrik yanıtı olduğu gösterilen semptomatik KOAH hastalarında ve ağır, çok ağır ve sık alevlenme gelişen KOAH’lılarda önermektedir. Evre Özellikler Evre 0 Riskli semptomlar • Kronik Risk faktörlerine • maruz kalma • Normal spirometri Evre I Hafif <%70 • FEV1/FVC ≥ %80 • FEV1 Semptomlu ya da • semptomsuz Evre II Orta Evre III İleri Evre IV Çok Ileri < %70 • FEV1/FVC • FEV1/FVC < %70 • FEV1/FVC < %70 ≤ FEV1 < %80 • %30 ≤ FEV1 <%50 • FEV1< %30 veya • %50 Semptomlu ya da Semptomlu ya da kronik solunum • semptomsuz • semptomsuz yetmezliği ya da sağ kalp yetmezliği bulunması Risk faktörlerinden kaçınma, influenza aşısı + Gerektikçe kısa etkili bronkodilatör eklenmesi Tedavi + Bir veya birden fazla uzun etkili bronkodilatör ile düzenli tedavi eklenmesi + Rehabilitasyon + Sık alevlenmeler görülüyorsa inhale glukokortikosteroid eklenmesi + Uzun süreli oksijen tedavisi eklenmesi (Kronik solunum yetmezliği varsa) + Cerrahi girişim düşünülebilir GOLD Executive Summary, NIH, 2003 Şekil 6. GOLD’a göre tedavi şeması 5. Mukoaktif ilaçlar: KOAH’ta balgamın sulandırılması fikri mantıklı gibi görünse de piyasada bulunan mukolitik, mukokinetik ve mukoregülatuar ilaçların KOAH’taki yararlarına ait bilgiler tartışmalıdır. KOAH’da uzun süreli rutin kullanımı önerilmemektedir. KOAH ataklarında balgam çıkarmakta güçlük çeken olgularda verilebilir. N-asetilsistein ve S-karboksimetil sistein’in KOAH’taki antioksidan etkileri araştırılmaktadır. 6. Antibiyotikler: KOAH atağının en önemli nedenleri enfeksiyonlar ve hava kirliliğidir. Atakların yaklaşık %75’inden enfeksiyonların sorumlu olduğu (%50 bakteriler, %25-30 viruslar ve %5-15 atipik mikroorganizmalar) tahmin edilmektedir. Bakteriyel enfeksiyonlara bağlı ataklarda en sık saptanan mikroorganizmalar Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae ve Moraxella catarrhalis’tir. Akut ataklarda balgam pürülansı varsa ampirik antibiyotik tedavisi mutlaka verilmelidir. Balgam miktarında artış ve dispnesi olan hastalarda antibiyotiklerin yararı tartışmalıdır. Bu olgularda antibiyotik verilen ve verilmeyen gruplarda sonuçlar benzerlik göstermektedir. Antibiyotik seçiminde yerel direnç durumun bilinmesi önemlidir Streptococcus pneumoniae’ nın penisillin direnci ülkemizde %5’in altındadır. Bu nedenle ampirik antibiyotik seçiminde ucuz olan penisilin tercih edilebilir. Amoksisilin, ko-amoksilav, makrolidler ve 2. kuşak sefalosporinler kullanılabilir. FEV1 %50’nin altında, yaşlı, ek hastalığı olan özellikle bronşektazinin eşlik ettiği olgularda, son bir yıl içinde 4’ten fazla atak geçiren KOAH hastalarında gram(-) mikroorganizmalar, stafilokok, dirençli H.influenzae ve dirençli streptokok enfeksiyonları daha sık görülmektedir. Bu hastalarda 2.-3. kuşak sefalosporinler, kinolonlar ve hatta karbopenemler kullanılabilir. Bu olgularda ve ampirik antibiyotik tedavisine iyi yanıt alınamadığında balgamın gramla incelenmesi ve balgam kültürü antibiyotik seçiminde yararlı olabilir. Profilaktik antibiyotik kullanımının KOAH’ta enfeksiyöz alevlenmeleri engellemediği 1960’lı yıllarda yapılan çalışmalarla gösterilmiştir. Yılda 4’ten fazla atak görülenlerde atak sayısını azaltabildiği yönünde görüşlerde vardır. Direnç gelişimini arttırması ve ekonomik olmayışı nedeniyle günüzde profilaktik antibiyotik kullanımı önerilmemektedir. 7.Aşılar: İnfluenza aşısı: Virusun mutasyon özelliğinden dolayı antijenik yapısı sürekli değiştiğinden aşılar yıllık olarak, Dünya Sağlık Örgütünce gelecek yıl prevalan olacağı düşünülen 3 tip virus suşundan inaktive olarak hazırlanır. Eylül, Ekim veya Kasım aylarında deltoid kas içine yapılır. Aşının başlıca kontrendikasyonu yumurta allerjisidir. Ciddi yan etkisi yoktur. İnfluenzayı önlemede aşının etkinliği hem konak faktörlerine hem de aşıda bulunan suşlar ile epidemi yapan virusun antijenik özelliklerine bağlı olup, KOAH’taki etkinliğini yaklaşık %50 civarındadır. Özellikle 65 yaş üzerindeki ve ciddi KOAH’lı olgularda komplikasyonlara bağlı ölümleri azaltmak için kullanılmalıdır. Pnömokok Aşısı: Yirmi üç pnömokok serotipinin polisakkarit kapsülünden hazırlanan polivalan bir aşıdır. Koruyuculuğu 5-10 yıl devam etmekdir. Bağışıklık sistemi baskılanmış, yaşlı, diyabetik, alkolik ve sirozlu kişilerdeki koruyuculuğu daha azdır. Enfeksiyonların sıklığı ve ağırlığına göre, ciddi ve yaşlı, seçilmiş olgularda 5 yılda bir pnömokok aşısı yapılabilir. Uzun Süreli Oksijen Tedavisi (USOT) KOAH ataklarında oksijen verilmesi tedavinin temelini oluşturur. Stabil KOAH’ta belirli endikasyonlara uyularak uzun süreli oksijen tedavisi uygulanır. Çünkü KOAH’ta ilerleyici hipoksemi söz konusudur. Hipoksemi hücre hasarına yol açar. Bu nedenle hipokseminin düzeltilmesi ve engellenmesi önemlidir. USOT, hipokapniye sekonder polisitemiyi azaltır, pulmoner hipertansiyonu düşürür ve kalp fonksiyonlarını güçlendirir. Ek olarak efor kapasitesini arttırır, yaşam kalitesini yükseltir ve süresini uzatır. Türk Toraks Derneği KOAH çalışma grubunun USOT endikasyonları aşağıdaki Tablo 7’de özetlenmiştir: Tablo 7. Uzun Süreli Oksijen Tedavisi Endikasyonları Mutlak Ölçütler: • PaO2 ≤ 55 mmHg veya SaO2 ≤ %88 (en az 3-4 haftalık stabil dönemde) Kor pulmonale varlığında: • PaO2 55/59 mmHg ve SaO2 ≥ %89 olması • EKG’de “p” pulmonale bulunması,hematokritin >%55 olması, • Konjestif kalp yetmezliği Sadece özel durumlarda: • PaO2 ≥ 60 mmHg veya SaO2 ≥ %90 • Noktürnal desatürasyonun CPAP ile düzeltilemediği uyku apne olguları gibi özel klinik durumlar Oksijen tedavisi , uyku ve efor sırasında doz ayarlanarak uygulanmalıdır. Sadece efor ya da uyku sırasında saturasyon • (PaO2 <55 mmHg) gelişiyorsa, uyku ve efor sırasında da oksijen tedavisi uygulanmalıdır. Uykuda gelişen desatürasyon varlığında nazan CPAP veya BIPAP da düşünülebilir. CPAP= sürekli pozitif hava yolu basıncı, EKG= elektrokardiyogram, BIPAP=2-düzeyli pozitif hava yolu basıncı Oksijen basınçlı gaz silindirleri, oksijen konsantratörü ve sıvı oksijen şeklinde kullanılmaktadır. Evde uzun süreli oksijen tedavisi uygulamasında en uygunu konsantratörlerdir. Yaşam süresi çok kısa olarak tahmin edilen hastada gaz silindiri vermek en ucuz yöntem olduğu için doğrudur. Sıvı oksijen ise taşınabilir olduğu için hastanın aktif yaşamına olanak sağlar ancak en pahalı sistemdir. Oksijen tedavisinde amaç PaO2’nin 60-70 mmHg civarında tutulmasıdır. Bunun için nazal kanül ile 1,5-2,5 1/dk akım yeterlidir. Günlük kullanım 15 saatin altına düşmemeli ve hastalar uykuyu da içerecek şekilde mümkün olduğu kadar uzun süre oksijen kullanmalıdır. Akciğer Rehabilitasyonu: Akciğer rehabilitasyonu, hastaların semptomlarını azaltmak ve yaşam kalitesini yükseltmek için multidisipliner tedavi olanaklarının planlanıp uygulanması demektir. Gelişmiş merkezlerde uygulanan rehabilitasyon programları aşağıdaki non-farmakolojik yaklaşımları kapsamaktadır. • • • • • Kardiyo-pulmoner fonksiyonunu düzeltmek için egzersiz eğitimi; aerobik ve üst ekstremite egzersizleri eşit olarak etkili. Solunum kas egzersizleri, inspiratuvar dirence karşı yapıldığında nefes darlığını azaltır. Kontrollü soluma teknikleri, büzük dudak (pursed-lip) ve diyafragmatik solunum gibi teknikler özelikle hiperventilasyonu olan hastalarda dispneyi azaltır. Beslenme konusu, birçok KOAH’lı hasta kötü beslendiği veya düşük kilolu olduğu için önemlidir. Obez hastalar özellikle de uyku bozukluğu varsa kilo vermelidir. Antioksidan vitamin kullanımı önerilmeli. Fizyoterapi: Öksürük ve zorlu solunum manevraları ile ekspektorasyon kolaylaştırılır ve enfeksiyon riski azaltılır. Alevlenmelerin Tedavisi KOAH alevlenmesi, stabil seyreden bir olguda nefes darlığının artması ile birlikte, günlük performansın azalması (vücut ısısında, öksürükte, balgam miktarı ve rengindeki değişiklikle birlikte) ve/veya mental durum bozukluğu olarak tanımlanabilir. KOAH hastalarında yılda yaklaşık 1-4 kez atak görülür. Atakların büyük bir kısmı hafif olup, evde tedavi edilebilirse de, ağır atak tedavilerinin hastaneye yatırılarak yapılması daha uygundur. Çok şiddetli ve yaşamı tehdit eden ataklarda hasta doğrudan yoğun bakım ünitesine yatırılmalıdır. Tedavisinin uygun bir şekilde yapılabilmesi için alevleme nedenlerinin bilinmesi gerekir. Stabil bir KOAH’da atağı başlatan nedenler tabloda özetlenmiştir. Alevlenme saptanan KOAH hastasının hangi koşullarda tedavi edileceğine karar verilirken atağın ağırlık derecesinin belirlenmesi gerekir. Atak kuşkusunda ve atağın şiddetini belirlemede yararlanılan algoritmik yaklaşım Şekil 10’da verilmiştir. Tablo 8.. KOAH’da Alevlenme Nedenleri Primer • Trakeobronşial ağacın infeksiyonları (sıklıkla viral) • Hava kirliliği Sekonder • • • • • • • • • • • • Pnömoni Sağ ve/veya sol kalp yetmezliği, aritmi Pulmoner emboli (postmortem %28-51) Pnömotoraks Yetersiz oksijen kullanımı İlaçlar (hipnotik, trankilizan, diüretik vb) Gastroözofageal reflü ve/veya aspirasyon Metabolik hastalıklar (diabet, elektrolit dengesizlikleri vb.) Kötü beslenme Miyopati ve/veya solunum kasları güçsüzlüğü Diğer hastalıklar (gastrointestinal kanama vb.) Son dönem (end-stage) solunum hastalığı (solunum kas yorgunluğu, vb.) SEMPTOMLAR • • • • • • Daha önceki stabil durumda bozulma Balgam miktarında ve/veya pürülansta artma Nefes darlığında artma Göğüste sıkışma hissi Hışıltıda artma Ödem İLK DEĞERLENDİRME • • • • • • • • Evde bakım olanakları var Siyanoz yok Bilinç açık Nefes darlığı hafif Genel durum iyi USOT almıyor Aktivite iyi Sosyal koşullar iyi 4 VEYA DAHA FAZLA HAYIR EVET Orta veya ağır dereceli atak Hafif atak EVDE TEDAVİ Hastaneye sevk 48 saatte yanıt yok DEĞERLENDİRME Solunumsal veya kardiyak arrest Konfüzyon veya koma Pa O2 < 50 mmHg Solunum sayısı > 25/dk Pa CO2 ≥ 70 mmHg Kalp hızı > 110/dk pH < 7.30 Siyanoz, uyuklama Yardımcı solunum kaslarının kullanımı EVET PEFR < 100 L/dk FEV1 < 1L YOĞUN BAKIM AKG: PaO2 < 60 mmHg Pa CO2 > ≥ 45 mmHg YANIT YOK Sa O2< %90 PA grafi, kan sayımı, biyokimya, EKG ile Akciğer veya akciğer dışı riskli hastalıkların HASTANEYE YATIR Saptanması ( pnömoni, tedaviye yanıtsız kor pulmonale, steroid myopatisi) EVET Hastanın aerosol tedaviyi kullanamaması Şekil 7. KOAH’ da alevlenmelerin değerlendirilmesi Şekil 7’deki algoritmada da görüldüğü gibi, semptomlar ve solunum fonksiyonlarındaki bozulmanın derecesi, hastane dışında uygulanan tedavilere alınan yanıt, bir başka hastalığın varlığı ve evde yeterli bakım olanaklarının bulunup bulunmaması gibi kriterlerin gözönüne alındığı bir “hastaneye yatış endikasyonları” listesi vardır. Ancak KOAH hastalarının birbirlerinden farklı özelliklere sahip olması ve beraberindeki başka hastalıklar hastaneye yatış kriterlerinin değerini sınırlar. Bu nedenle hastaneye yatış kararı bireysel olarak verilmelidir. Bakteriyel etkenler, atak patogenezinde primer ya da virus veya mikoplazma enfeksiyonlarına sekonder olarak rol oynarlar.Siliyer fonksiyon bozukluğu, siliyer hücrelerde metaplazi, mukus bezlerinde ve goblet hücrelerinde artış sonucu aşırı miktarda, yoğun ve yapışkan mukus oluşumu, bronş obstrüksiyonu, hücresel ve sekretuvar immün yanıt mekanizmasındaki bozukluklar ve solunum kasları yorgunluğu sonucu balgamın atılamaması enfeksiyonlar için başlıca predispozan faktörlerdir. Balgamın miktarının artması, renginin beyaz mukoid görünümden sarı veya yeşile dönmesi endobronşial enfeksiyon için değerli bir bulgudur. KOAH alevlenmelerinin yaklaşık %50’sinden bakteriler ve %25-30’undan viruslar sorumludur. KOAH’lı hastalarda akut alevlenmelere neden olan başlıca enfeksiyon etkenleri Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis ve virus (influenzae A, Parainfluenza, Coronavirus, Rhinovirus ve Herpes simpleks virusu) lardır. Ellel ve arkadaşları yaptıkları çalışmada, enfektif KOAH alevlenmelerinde izole edilen mikroorganizmaların dağılımının akciğer fonksiyonlarındaki bozukluk derecesi ile değişebileceğini düşünmüşler ve FEV1 değeri beklenen değerin %50’sinden fazla olan hastalarda izole edilen mikroorganizmaların çoğunu S.pneumoniae, H.influenzae ve M.catarrhalis’in oluşturduğunu, oysa FEV1 değeri beklenen değerin %35’inden düşük olan ileri evre KOAH olgularında Enterobactericeae ve Pseudomonas spp. gibi gram negatif mikroorganizmaların daha yoğun olduğunu görmüşlerdir. KOAH’ta alevlenmenin bakteriyel enfeksiyona bağlı olup olmadığını anlamada, en yararlı inceleme balgamın Gram boyamasıdır. Pürülan balgamlı hastalarda Gram boyamada bakteri sayısının belirgin şekilde artması, nötrofil sayısının da stabil döneme göre en az iki kat artış göstermesi bakteriyel infeksiyon lehine değerlendirilir. Alevlenmelerin Evde Tedavisi: Öksürük, nefes darlığı, balgam miktarı ve özellikle pürülansı arttığında antibiyotik kullanılmalıdır. Hafif atakta amoksisilin/klavulanat, klaritromisin, azitromisin, sefuroksim aksetil, sefaklor kullanılabilecek antibiyotiklerdendir. İnhale kısa etkili beta-2 agonist veya antikolinerjiklerle tedaviye başlanır. Hasta daha önce kullanıyorsa dozu ve sıklığı arttırılır. Tedaviye yeterince yanıt alınamadığında iki bronkodilatatör ilaç kombine edilir. Antikolinerjikler daha çok büyük havayollarında, beta-2 agonistler ise periferik hava yollarında etki gösterirler ve birlikte kullanımlarında additif etki ortaya çıkar. Beta-2 agonist ve antikolinerjik ilaçların kombine kullanımı maliyet ve hasta uyumu açısından avantajlıdır. KOAH hastalarındaki patofizyolojik çalışmalar, hava yollarında kronik enflamatuvar bir sürecin olduğunu göstermiştir. Bu nedenle KOAH atağında kısa süreli antifenflamatuvar tedavi yararlı olup, belirgin wheezingi olan veya tedaviye yeterince yanıt alınamayan hastalara kısa süreli (3-10 gün) 0.40.6mg/kg/gün prednizolon verilebilir. Solunum merkezini deprese ettikleri için sedatif ve hipnotiklerden kaçınılmalıdır. Hastalar balgam çıkarmaları için etkin bir şekilde öksürmeye teşvik edilir. Özellikle zayıf hastalarda yeterli sıvı almaları önerilir. Uygulanan bu ilaç destek tedavisi ile 48 saat içerisinde yanıt alınamazsa veya bu süre içerisinde daha da kötüleşme olursa hastanın bir hekime ya da sağlık kuruluşuna başvurması gerekir. Semptom ve bulgular iyileşirse aynı tedavi sürdürülür ve zamanla ilaç dozu azaltılır. Alevlenmelerin Hastanede Tedavisi: Ev tedavisinde olduğu gibi yine basamaklı bir tedavi yaklaşımı uygulanır. Orta-ağır Alevlenme Tedavisi: Atak nedenine yönelik tedavi uygulanır. Orta-ağır alevlenmelerde antibiyotik seçimi yaparken Gram boyamada hakim mikroorganizma gözönünde bulundurulmalıdır. Gram pozitif kokların varlığında evde tedavide kullandığımız antibiyotikler kullanılabilir. Gram negatif mikroorganizmaların varlığında ve bronşektazinin eşlik ettiği durumlarda ise antibiyotik seçiminde 2. ve 3. kuşak sefalosporinler ve kinolonlar da dikkate alınmalıdır. Beta-2 agonist dozu arttırılır. Her 3-4 saatte bir 6-8 püskürtme veya her 1.5-2 saatte bir doz inhalasyon solüsyonu uygulanır. İpratropium bromür dozu arttırılır. Her 3-4 saatte bir 6-8 püskürtme veya 4-8 saatte bir doz inhalasyon solüsyonu uygulanır. Teofilinin bronkodilatasyon, mukosiliyer klirenste artma, periferik pulmoner vasküler basınçta düşme, sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ve diyafragma kontraktilitesinde artma gibi etkileri vardır. Atakta serum düzeyi 8-12 mikrogram/ml olacak şekilde IV uygulanır. Daha önce teofilin kullanmayanlarda veya klirensini etkileyecek herhangi bir durum olmayanlarda başlangıçta 5-6 mg/kg yükleme dozu en az 20 dakikada verilir. İdame dozu 0.5 mg/kg/saattir. Teofilin klirensini etkileyecek bir durum olduğunda yükleme dozu 2.5 mg/kg olarak günde toplam 300 mg’dır. İdame dozu ise hasta semptomatik olmadığı veya serum konsantrasyonu < 10 mg/ml olmadığı sürece 400 mg/günü geçmemelidir. Ağır atakta oral ya da IV olarak 0.5-1 mg/kg/gün dozunda prendnizolon (veya eşdeğeri) uygulanır. Oral veya IV verilebilir. Total süre 10 gündür. Balgam viskozitesi çok fazla ise mukoaktif ilaçlar kullanılabilir. N-asetisistein, ambroksol, bromeksin, potasyum iyodür gibi mukolitik ilaçlar mukustaki mukoproteinleri parçalayarak viskoziteyi azaltır ve balgamın sıvı hale geçmesini sağlar. Sıvı dengesi ve beslenme kontrol edilir. KOAH ile birlikte başka hastalıklar varsa tedavi edilir. Gerekirse profilaktik heparin tedavisi yapılır. Yaşamı Tehdit Eden Alevlenmelerin Tedavisi: Uygulanan tedaviye rağmen iyileşme sağlanamayan hastalarda koma, kardiyak ve solunum arresti yoksa yukarıda belirtilen yoğun tedaviye ek olarak yüz ve burun maskesi kullanılarak CPAP veya BİPAP ile noninvaziv mekanik ventilasyon uygulanır. Hasta koma, kardiyak veya solunumsal arrest varsa yukarıda belirtilen yoğun tedaviye ek olarak endotrakeal entübasyon ve invaziv mekanik ventilasyon uygulanır. Mekanik ventilasyon, noninvaziv veya invaziv ventilasyon yoluyla uygulanabilir. Mümkün olduğunca noninvaziv yol tercih edilir. İnvaziv veya noninvaziv olsun, mekanik ventilasyon bir tedavi değildir, fakat solunum yetmezliğinin altındaki neden medikal tedavi ile iyileşene kadar bir çeşit yaşam desteğidir. Mekanik ventilasyon endikasyonları: Uygun medikal tedavi ve oksijen uygulanımına rağmen asidoz (PH<7.35) ve hiperkapni (PaCO2>45-60 mmHg) ve takipne (solunum hızı> 24soluk/dk) varsa, mekanik ventilasyon uygulaması düşünülmelidir. Noninvaziv pozitif basınçlı ventilasyon (NPPV); en popüler noninvaziv ventilasyon uygulama şeklidir. Arteriel kan gazlarını doğru değerlendirme ve tedaviye rehberlik etme açısından büyük önem taşır. Bazal değeri itibariyle PH<7.35 ve hiperkapnisi varsa, NPPV ara yoğun bakım gibi kontrollü bir ortamda uygulanmalıdır. Şüphesiz hasta uyumu tam ve sekresyonlarının müsadeettiği hastalar için bu öneri söz konusudur. Eğer PH<7.25 ise NPPV yoğun bakım ünitesinde uygulanmalı ve entübasyona hazırlıklı olunmalıdır. NPPV yetersizliği; kan gazları ve PH’da 1-2 saat içinde bozulma olması veya kan gazları ve PH’da 4 saat içerisinde düzelme olmaması şeklinde tanımlanır ve bu hastalarda invaziv ventilasyona yönlenilir. Şiddetli asidoz (PH<7.25) ve hiperkapni(PaCO2>60 mmHg), yaşamı tehdit eden hipoksemi (PaO2/FiO2 <200mmHg), Takipne>35 soluk/dk olması da diğer invaziv ventilasyon yönlenim nedenlerini oluşturur. KOAH’da Cerrahi Tedavi: Büllektomi, akciğer hacim küçültme cerrahisi ve akciğer transplantasyonu, özenle seçilmiş hastalarda spirometri, akciğer volümleri, egzersiz kapasitesi, dispne, sağlıkla ilgili yaşam kalitesi ve muhtemelen sağkalımı iyileştirebilir. Büllektomi ameliyatlarında uygun sonuç alınan hastalar, maksimum tedaviye rağmen hızla ilerliyen dispnesi olan, sigarayı bırakmış, normal FVC, FEV1’i beklenenin %40’ından fazla olan, çok az reversibilite, normal difüzyon ve kan gazı, bir hemitoraksın 1/3’ünü geçen bül varlığı, CT’de büyük ve lokalize bir bül ve bülün etrafında normal akciğer parankimi bulunan hastalar olarak belirlenmiştir. KOAH’lı hastalarda akciğer transplantasyonu için aday seçim kriterleri: FEV1≤ beklenenin %25’i (reversibilite yok) ve/veya istirahatte oda havasında PaCO2>55 mmHg, ve/veya USOT gerektirecek boyutlarda giderek bozulan PaCO2 artışı, giderek bozulan pulmoner arter basıncı artışı olarak ortaya konmaktadır. KAYNAKLAR 1) Barnes PJ et al. Asthma and COPD. Elsevierscience. 2002 2) Barnes PJ. Managing Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Science Pres. London 1999: 35, 50. 3) Celli BR. Pharmacotherapy in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Marcel Dekker. 2004: 201217, 239, 265. 4) Celli BR, MacNee W et al. Standarts for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004; 23: 932-946. 5) Erdinç E, KOAH atağı. Ed. Ekim N, Türktaş H. Göğüs Hastalıkları Acilleri. Bilimsel Tıp Yayınevi, Ankara 2000; 231-239. 6) Erdinç E: Kronik obstruktif akciğer hastalığı notları. Toraks Derneği Kış Okulu, 2005 7) GOLD. Executive Summary, NIH.2005 8) Kocabaş A: Kronik obstruktif akciğer hastalığı notları. Toraks Derneği Kış Okulu, 2005 9) Sağlık İstatistikleri 1964-1994. SB APK Dairesi Yayınları, Ankara; 1995. 10) Toraks Derneği KOAH Çalışma Grubu. Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı Tanı ve Tedavi Rehberi. Toraks Dergisi Cilt 1, Ek 2, 2000. 11) Umut S, Erdinç E: Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı. Toraks Kitapları 2000: 33, 83, 199.
