41-43 Propiltiourasil Tedavisin

Türkiye Tıp Dergisi 2002; 9(1): 41-43
Propiltiourasil Tedavisine Bağl› Agranülositoz
Gelişen Bir Olgunun Lityum Karbonat ile Tedavisi
Mustafa CESUR, Şenay ARIKAN, Mehmet ARIKAN, Selma KARAAHMETOĞLU,
Osman MÜFTÜOĞLU
Ankara Numune Eğitim ve Araşt›rma Hastanesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Kliniği, ANKARA
ÖZET
Antitiroid ilaçlar olan propiltiourasil ve metimazol hipertiroidi tedavisinde sıklıkla kullanılan tedavi ajanlarıdır. En önemli yan etkilerinden biri agranülositoz olup ilaç tedavisinin kesilmesi gerekir. Hem agranülositoz tedavisinde hem de hipertiroidi tedavisinde lityum karbonat alternatif bir tedavi seçeneği sağlar. Bu nedenle
propiltiourasil tedavisine bağlı agranülositoz gelişen bu olgu tartışılmıştır.
Anahtar Kelimeler: Hipertiroidi, propiltiourasil, agranülositoz, lityum karbonat
SUMMARY
A Case of Propylthiouracil Induced Agranulocytosis with Lithium Carbonate
Antithyroid drugs propylthiouracil and methimazole are medical agents which are frequently used in hyperthyroidism treatment. One of the most important side effect of them is agranulocytosis in which the drug treatment must be stopped. Lithium carbonate is an alternative treatment which is used either in agranulocytosis
or in hyperthyroidism. Thus using of lithium in a case of agranulocytosis related propylthiouracil is discussed.
Key Words: Hyperthyroidy, propylthiouracil, agranulocytosis, lithium carbonate
GİRİŞ
OLGU
Antitiroid ilaçlar tirotoksikoz tedavisinde s›kl›kla
kullan›lmaktad›r, ancak %1-5 olguda ilaçlara bağl›
yan etkiler gelişir (1). En önemli ve en korkulan yan
etkilerinden biri agranülositoz olup, insidans› %0.21 olarak bildirilmiştir ve bazen fatal seyredebilir (2).
Agranülositoz genellikle tedavinin başlang›c›ndan
itibaren ilk 3 ay içinde meydana gelir (3). Ancak zaman›n› önceden tahmin etmek mümkün değildir. Antitiroid ilaçlardan hem propiltiourasil hem de metimazol agranülasitoza neden olabilir ve tespit edildiği
zaman ilac›n kesilmesi gerekmektedir (3).
K›rkdört yaş›nda erkek olan MA’da 7 y›l önce hipertiroidi tespit edildiği, 1 y›l kadar antitiroid tedavi olarak propisil (propiltiourasil) ve dideral (propranolol)
kulland›ğ› ve tedaviden yarar gördüğünden ilaç tedavilerinin kesildiği öğrenildi. Birkaç ay önce başlayan
titreme, terleme, çarp›nt›, iştah art›ş› ile birlikte 1 ayda 7 kg kaybetme şikayetiyle polikliniğimize başvuran hastaya Gravés hastal›ğ›na bağl› hipertiroidi teşhisi konularak, günde 400 mg propiltiourasil tedavisine
yeniden başlan›lm›şt›. İlk 2 tableti ald›ktan yaklaş›k
30 dakika sonra hastada tüm vücutta titreme ile birlik41
Cesur M, Arıkan Ş, Arıkan M, Karaahmetoğlu S, Müftüoğlu O
te ateş yükselmesi oluştuğundan acil servise başvurmuştu. Bu s›rada yap›lan fizik muayenede; ateş 39°C,
nab›z 140/dakika ritmik, kan bas›nc› 110/60 mmHg,
solunum h›z› 17/dakika olarak tespit edildi. Cildi ince
ve terli olan hastan›n bak›şlar›nda canl›l›k dikkati çekiyordu. Kaşektik görünüyordu. Ellerde ince tremor
belirgindi. Gözlerde bilateral palpebral retraksiyon ve
egzoftalmi vard›. Tiroid palpasyonunda grade 3 hiperplazi, sağ lobda 0.5 x 0.5 cm çap›nda nodül tespit
edildi. Kalp taşikardik ve ritmikti. Diğer sistem incelemeleri normaldi. Egzoftalmi derecesi 112 aral›ğ›nda sağ ve sol göz için 19 hertel olarak ölçüldü.
Laboratuvar Parametreleri
sT3: 5.71 pg/mL (1.80-4.60), sT4: 4.26 ng/dL (0.901.70), sTSH: 0.01 mIU/mL (0.27-4.20) olarak bulundu.
Propiltiourasil tedavisinden önce:
Lökosit: 7000 mm3 (4600-10.200),
Granülosit: 4400 mm3 (2000-6900),
Lenfosit: 2200 mm3 (600-3400),
MID: 400
mm3
(0-1800),
Hemoglobin :13.3 g/dL,
Hemotokrit: %38.5,
Trombosit: 218.000 mm3 (142.000-424.000).
Propiltiourasil tedavisinden 2 saat sonra:
Lökosit: 1500 mm3 (4600-10.200),
Granülosit: 400 mm3 (2000-6900),
Lenfosit: 500 mm3 (600-3400),
MID: 600 mm3 (0-1800),
Hemoglobin :12.3 g/dL,
Hemotokrit: %36.1,
Trombosit: 239.000 mm3 (142.000-424.000).
Biyokimya değerlerinden; alkalen fosfataz 211 U/L
(45-132), GGT 96 U/L (0-50) bulundu. Diğer parametreler normaldi. Antitiroidperoksidaz ve antitiroglobulin yüksekti.
Görüntüleme Yöntemleri
Tiroid ultrasonografisinde tiroid sağ lob boyutlar›
67 x 35 x 18 mm, sol lob boyutlar› 50 x 26 x 25 mm
olup, gland büyümüş olarak değerlendirildi. İstmus
kal›nl›ğ› 11 mm, parankim heterojendi. Her iki tiroid
lobunda solda 6 mm, sağda 4 mm ölçülen 2 adet nodül izlendi. Tiroid sintigrafisinde tiroid bezi hiperplazik olup, sağ lob üst iç kenarda piramidal loba ait aktivite tutulumu izlenmekteydi. Sağ lob aktivite tutulu-
42
mu heterojendi. Hastan›n elektrokardiyografisinde sinüzal taşikardi vard›.
Hastada propiltiourasil kullan›m›na bağl› idiyosenkrazik reaksiyonla agranülositoz geliştiğinden lityum karbonat 900 mg/gün, propranolol 120 mg/gün, süpersatüre potasyum iyodür günde 3 kez 5 damla verildi. Tedavinin 2. gününde ateş kontrol alt›na al›nd›, nötropeni
düzelerek lökosit 4940 mm3, granülosit 3930 mm3 oldu. Serum lityum düzeyleri takip edildi. 0.47 ve 0.74
mEq/L (0.5-1.00) olarak tespit edildi. Tedavinin 6.
gününde sT3: 3.04 pg/mL, sT4: 3.43 ng/dL, sTSH:
0.009 mIU/mL olarak belirlendi ve tedavinin 10. gününde sT3: 3.20 pg/mL, sT4: 1.29 ng/dL, sTSH: 0.01
mIU/mL iken operasyona verilen hastaya bilateral
totale yak›n tiroidektomi uyguland›. Postoperatif lityum karbonat ve propranolol tedavisine devam edildi. Postoperatif 5. günde tiroid fonksiyon testleri tekrarland› ve sT3: 0.618 pg/mL, sT4: 1.35 ng/dL,
sTSH: 0.015 mIU/mL olarak belirlendi. Hasta halen
kliniğimizce takip edilmektedir.
TARTIŞMA
Lityum, nötropenik hastalarda pluripotent stem hücrelerinin primer stimülasyonu ile granülosit üretimini artt›rmas› nedeniyle, özellikle hematolojik malignitelerin kemoterapisinde gelişen nötropeni ve trombositopeniyi düzeltmek amac›yla kullan›l›r (4). Ayr›ca, olanzapine bağl› nötropenide ve klazapine bağl›
nötropenide de kullan›lm›şt›r (5,6). Ancak propiltiourasil ve diğer antitiroid ilaçlara bağl› agranülositoz
tedavisinde kullan›labileceği gösterilememiştir. Antitiroid ilaçlara bağl› gelişen agranülositoz bir idiyosenkrazi reaksiyonudur ve birden fazla immünolojik
mekanizma rol oynar, geçici otoantikorlar›n granülositopeniye neden olduğu düşünülmektedir (2,7). Agranülositozun akut faz›nda miyeloid progenitor hücrelerde büyüme inhibisyonu olur. Bu durum sadece
diferansiye granülositlerde değil miyeloid ve eritroid
progenitor hücrelerde de olur. Kompleman bağlayan
IgM tipi antikorlar hem matür hem de prekürsör hücreleri etkilemektedir (8). Diğer bir mekanizman›n
propiltiourasilin nötrofillerde oksidatif metabolizmas› sonucu oluşan reaktif metabolitler olduğu gösterilmiştir. Üç oksidize metabolit saptan›lm›şt›r: Propiltiourasil-disülfid, propilurasil-2-sülfinat, propilurasil2-sülfonat. Bu metabolitler hipersensitivite reaksiyonlar›ndan biri olan agranülositozdan sorumlu tutulmuşlard›r. Her ne kadar lityumun nötrofil üretimini artt›r›c› etkisi varsa da, psikoz nedeniyle kronik
lityum tedavisi alan hastalarda antitiroid ilaçlar›n sebep olduğu granülositopeniyi engelleyemediğine dair çal›şmalar bulunmaktad›r (9).
Türkiye Tıp Dergisi 2002; 9(1): 41-43
Antitiroid ilaçlara bağl› gelişen agranülositozun tedavisinde “Granulocyte Colony Stimulating Factor
(G-CSF)” kullan›m›n›n granülosit say›s›n› k›sa sürede düzelttiğini bildiren ve tedavide standart protokole girmesini öneren yay›nlar›n varl›ğ›na rağmen, ciddi nötropenide G-CSF’nin etkisiz bulunduğu yay›nlar da mevcuttur (10-13).
Asl›nda antitiroid ilaçlar içinde yer alan lityum özellikle propiltiourasil ve metimazolün kullan›lamad›ğ›
durumlarda hastay› cerrahiye ya da radyoaktif iyot
tedavisine haz›rlamada eskiden beri kullan›lan alternatif bir tedavi ajan›d›r. Antitiroid etki mekanizmas›,
iyoda benzer şekilde tiroid hormonunun aç›ğa ç›k›ş›n› kontrol etmesine bağl›d›r. Olgumuzda da hipertiroidi tedavisinde lityumun bu etkisinden yararlan›lm›ş, antitiroid ilaçlara bağl› agranülositoz olgular›ndaki yeri ise özellikle vurgulanm›şt›r. Olgumuzda lityum karbonat ile granülosit say›s› normale döndüğünden ek olarak G-CSF kullanmad›k. Hastada tedavi süresince herhangi bir infeksiyon ve ilaca bağl›
yan etki oluşmad›. Hastay› k›sa sürede ve güvenli
olarak operasyona verdik. Antitiroid ilaçlara bağl›
gelişen agranülositoz olgular›n›n tedavisinde lityum
karbonat›n önemli bir yeri olduğu görüşündeyiz. Sonuç olarak, lityum karbonat›n seçilmiş olgularda alternatif bir tedavi seçeneği olduğunu düşünüyoruz.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, et al. Williams Textbook of Endocrinology. 9th ed. Pennsylvania: WB Saunders Company, 1998: 444-5.
Werner MC, Romaldini JH, Bromberg N, et al. Adverse effects related to thionamide drugs and their
dose regimen. Am J Med Sci 1989; 297: 216-9.
Bravermen LW, Utiger RD. Werner and Ingbar’s the
Thyroid: A Fundemental and Clinical Text. 6th ed.
Pennsylvania: JB Lippincott Company, 1991:789.
Richman CM, Makii MM, Weiser PA, et al. The effect
of lithium carbonate on chemotherapy-induced neutropenia and thrombocytopenia. Am J Hematol 1984;
16: 313-23.
Gajwani P, Tesar GE. Olanzapine-induced neutropenia. Psychosomatics 2000; 41: 150-1.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Blier P, Slater S, Measham T, et al. Lithium and clozapine-induced neutropenia/agranulocytosis. Int Clin
Psychopharmacol 1998; 13: 137-40.
Waldhauser L, Uetrecht J. Oxidation of propylthiouracil to reactive metabolites by activated neutrophils.
Implications for agranulocytosis. Drug Metab Dispos 1991; 19: 354-9.
Fibbe WE, Claas FH, van der Star-Dijkestra W, et al.
Agranulocytosis induced by propylthiouracil: Evidence of drug dependent antibody reacting with granulocyte, monocytes and haematopoietic progenitor
cells. Br J Haematol 1986; 64: 363-73.
Valenta LJ, Elias AN, Weber DJ. Hyperthyroidism
and propylthiouracil-induced agranulocytosis during
chronic lithium carbonate therapy. Am J Psychiatry
1981; 138: 1605-7.
Miyasaka Y, Yoshimura M, et al. Succesful treatment
of a patient with Graves’ disease on hemodialysis
complicated by antithyroid drug-induced granulocytopenia and angina pectoris. Thyroid 1997; 7: 621-4.
Altunbaş H, Yaz›c›oğlu G, et al. The use of recombinant human G-CSF in the treatment of propylthiouracil-induced agranulocytosis. Int J Clin Pract 1999;
53: 396-7.
Tajiri J, Noguchi S, Okamura S, et al. Granulocyte
colony-stimulating factor treatment of antithyroid
drug-induced granulocytopenia. Arch Intern Med
1993; 153: 509-14.
Fukata S, Kuma K, Sugawara M. Granulocyte colonystimulating factor (G-CSF) does not improve recovery
from antithyroid drug-induced agranulocytosis: A
prospective study. Thyroid 1999; 9: 29-31.
YAZIŞMA ADRESİ
Uzm. Dr. Şenay ARIKAN
Atatürk Sitesi No: 12/12
06450, Oran-ANKARA
e-mail: drcesur@ttnet.net.tr
43